USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

Inhibidores de las betalactamasas

Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Los inhibidores de las beta-lactamasas (IBL) son compuestos farmacolgicos con poca actividad antimicrobiana intrnseca; mas son inhibidores de muchas betalactamasas, por lo que combinados a los antibiticos betalactmicos, restauran la propiedad antimicrobiana que stos han perdido debido a la presencia de las enzimas Beta-lactamasas, las que se constituyen en el principal mecanismo de resistencia a las penicilinas. Estructura qumica y clasificacin Los inhibidores de beta-lactamasas, son sustancias con una estructura Beta-lactmica que tiene una ligera accin antimicrobiana. Se han desarrollado principalmente tres inhibidores de betalactamasas: el cido clavulnico, el sulbactam y el tazobactam. Ver Figuras 1, 2 y 3. En nuestro pas se comercializan cuatro combinaciones de aminopenicilinas + IBL estas son: - Ampicilina + sulbactam. - Amoxicilina + cido clavulnico. - Amoxicilina + sulbactam - Piperacilina + tazobactam Mecanismo de Accin Actan por dos mecanismos: ligndose de manera irreversible por su alta afinidad con el sitio cataltico de las betalactamasas, previniendo de esta manera la hidrlisis de las penicilinas; y mediante la fijacin directa a las PBP bacteriana, lo cual incrementa la actividad antibacteriana de la penicilina. Por esta razn se los denomin en un principio "antibiticos suicidas" . Son inhibidores potentes de la mayor parte de las beta-lactamasas plasmdicas y de algunas de las betalactamasas cromosmicas. Mecanismo de Resistencia De acuerdo al mecanismo farmacolgico previamente descrito, las bacterias " no inactivan" a los inhibidores de beta lactamasas. Mas no debemos olvidar que existen bacterias multiresistentes como Enterobacter, C freundii, Morganella, Serratia, Providencia y Ps. aeruginosa que producen betalactamasas cromosmicas inducibles que no son inactivadas por estos inhibidores. Espectro Antimicrobiano El espectro antimicrobiano de los Inhibidores de Betalactamasas, se observa de acuerdo al betalactmico con el que ha sido combinado. No hay que olvidar que la adicin del Inhibidor de beta lactamasas, ampla la cobertura de las penicilinas semisintticas a gran parte de grmenes anaerobios. Favor ver Tabla 1. La combinacin Amoxicilina+sulbactam tiene la misma cobertura que cualquiera de las aminopenicilinas combinadas con IBL Farmacocintica A modo general, la farmacocintica de los inhibidores de betalactamasas es muy
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Penicilinas + IBL

Espectro Antimicrobiano
S aureus (productor de penicilinasas). H. influenzae, N. gonorrheae, H. ducreyi, M. catarrhalis ( productores de betalactamasas), bacteroides y prevotella. El clavulnico inhibe las betalactamasas de cepas de E coli, Klebsiella y Proteus. Similar al anterior. Ampicilina + IBL es activa contra Acinetobacter. Similar a los anteriores. La mayora de cepas de Ps aeruginosa resistentes a piperacilina , lo son tambin a la combinacin con tazobactam.. No induce la produccin de beta-lactamasas.

Amoxicilina + Acido Clavulnico

Fig. 1.- El Acido Clavulnico

Ampicilina + Sulbactam

Piperacilina + Tazobactam

Tabla 1. Espectro antimicrobiano de las penicilinas combinadas con los inhibidores de betalactamasas. parecida a la de las penicilinas. Cabe indicar que la combinacin ampicilina + sulbactam cuando se administra por va oral se emplea en forma de un ster de sulbactam con ampicilina al que se lo denomina sultamicina, por lo que las estearasas intestinales las hidrolizan liberando los dos componentes en proporcin equimolar , con el consecuente aumento de la biodisponibilidad de la ampicilina a casi el doble de la formulacin no combinada. Un resumen de las caractersticas farmacocinticas de los inhibidores de betalactamasas se resumen en la Tabla 2. Efectos secundarios Fig. 3.- El Tazobactam Como todas las penicilinas, son escasos
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Fig. 2.- El Sulbactam

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Sulbactam Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 80% 60 mg ( 1 g IV) 1,1 h 30% 0,20 L/ kg Heptico < 25% Renal 75%

Clavulnico 75% 4 mg (125 mg OR) 1h 22% 0,20 L/kg Heptico 50% Renal 40%, Biliar

Tazobactam --34 mg ( 0,5 g IV) 1h 25% 0,25 L/kg Heptico < 40% Renal 60%

Tabla 2. Farmacocintica de los Inhibidores de Beta-lactamasas. los efectos secundarios de los inhibidores de betalactamasas. Se han descrito en un porcentaje menor al 5%, la presencia de nuseas, vmitos diarrea, exentema morbiliforme, urticaria, alteracin de las pruebas heptica. Cabe mencionar que con la combinacin de clavulnico puede aparecer hepatitis colestsica reversible. Interacciones Medicamentosas No se han descrito interacciones medicamentosas con los Inhibidores de betalactamasas. Indicaciones teraputicas Las indicaciones mdicas de las combinaciones se sintetizan a: 1. Aminopenicilinas + IBL. Las combinaciones de ampicilina o amoxicilina ms IBL amplifican sobremanera sus indicaciones en un amplio espectro de infecciones comunitarias en las que la presencia de betalactamasas plasmdicas inactivan las aminopeniclinas. Se recomiendan en infecciones respiratorias altas y bajas: sinusitis, otitis, bronquitis, neumona comunitaria y necrosante. Infecciones urinarias altas y bajas: pielonefritis, cistitis. Infecciones de piel y tejidos blandos: erisipelas, celulitis, abscesos, piomiositis, infecciones necrosantes de piel y tejidos blandos, pie diabtico, mordeduras de animales y humanas. Infecciones del sistema nervioso central: meningitis, abscesos cerebrales. Infecciones hpatobiliares: colangitis, colecistitis, abscesos hepticos microbianos. Infecciones odontognicas. Infecciones por grmenes anaerobios. 2. Ureidopeniclinas + IBL. El espectro de indicaciones cubre al grupo de patologas anteriormente descritas, aadidas a infecciones nosocomiales donde la presencia de bacterias multiresistentes es la norma como: neumona asociada al uso del ventilador, infecciones intraabdominales, infecciones plvicas, sepsis nosocomial y sepsis polimicrobiana. No debemos olvidar que la combinacin de piperacilina tazobactam, al contrario de otros beta-lactmicos de similar espectro, no es inductor de betalactamasas. Dosis y vas de administracin En la Tabla 3, resumimos las dosis tanto de adultos como de nios, intervalos de administracin y modificaciones a las mismas ante la presencia de insuficiencia renal o heptica de las penicilinas semisintticas combinadas con inhibidores de beta-lactamasas de uso en nuestro pas

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PENICILINAS + INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS Antibitico Adultos Nios Ampicilina + Sulbactam Insuficencia Renal FG > 50 FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios 6-12 aos Insuficiencia Renal FG >50 FG 10-50 FG <10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficencia Renal FG < 30 Insuficiencia Heptica Grupo Dosis 500/250 mg a 1/0,5g 50 mg/kg/da componente de ampicilina 1/0,5 g 1/0,5 g 1/0,5 g No realizar modificaciones 0,5-1g 10-20 mg/kg/da 0,5-1g 1g 0,5 No realizar modificaciones 4 /0,5 g No se recomienda su administracin 3/0,375 g No realizar modificaciones Intervalo q 6-8 h q 6-8 h Va IV o PO IV o PO

q8h q 12 h q 24 h q8-12h q8-12h q8h q12h q 24h q 6- 8h

IV o IM IV o IM IV o IM IV IV IV o IM IV o IM IV o IM IV

Amoxicilina + Clavulnico

Piperacilina + Tazobactam

q12h

IV

Tabla 3. Dosis, intervalos de administracin y modificaciones de las penicilinas semisintticas combinadas con inhibidores de beta-lactamasas.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Antibiticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. Chambers H. Penicillins. En Principles and practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 149-159 Drobnic L., Inhibidores de betalactamasas. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 191-200 Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial Therapy Inc. Juregui L. Inhibidores de las beta-lactamasas. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 101-112 Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004. Petri W. Penicilinas, cefalosporinas y otros antibiticos beta-lactmicos. En Bases Farmacolgicas de la teraputica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1207-1236 Wright A. The Penicillins. Mayo Clinical Procedures. 1999;74: 290-307

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