Bloqueadores canales de Calcio

1C 2
NH3+ COO-
I II III IV
NH3+

COO-
NH3+
 COO-


L-Type Ca2+ Channel
NH3+
COO-
El músculo liso vascular responde a la entrada de Ca 2+
por canales L-type para la contracción

Ca2+

L-Type

(contracción graduada dependiente de Calcio

Células cardíacas responden a los canales L-type Ca2+
Para contracción y generación de potencial

Ca2+ Ca2+

L-Type L-Type

Ca2+ Ca2+

Ca2+

Céls contráctiles Céls respuesta lenta

(aurículas, ventrículos (nodo sinusal y AV)
 Bloqueadores Calcio
• Músculo liso vascular
– Vasodilatación
• Células cardíacas
– Disminución fuerza contracción
– Reducción descarga sinusal
– Bloqueo AV
 Bloqueadores Calcio
Verapamil + +++ +++ Hipotensión
Vasodilatación Inótropo (-) Bloqueo AV Efectos adversos
Bradicardia
ICC
Constipación

Diltiazem ++ ++ ++ Hipotensión
Edema
Bradicardia

Dihidropiridinas +++ 0a+ 0 Hipotensión

Nifedipina Cefalea
Amlodipina Edema
 Efectos diferenciales de bloqueadores Calcio

Dihidropiridinas: vasodilatadores No -dihidropiridines: equipotentes

Tejido cardiaco y vasculatura

Vasodilatación Moderan
periférica FC

Vaodilatación
SN
coronaria
AV
y periférica
Reflejo potencial Coronaria
aumenta SN VD
FC,contractilidad AV
y demanda O2 Reducen
inotropismo
 Bloqueadores Calcio
Usos clínicos
• Angina
• Espasmo Coronario
• Hipertensión arterial
• Arritmias supraventriculares
 V-Heft II
60
enalapril
50 47
Hidralazina-isosorbide 42
40 36
% Mortalidad

31
30 **p =
** 25
0.016
20 18
13
9
10

0
1 Año 2 Años 3 Años 4 Años

N Engl J Med 1991;325:303-10

 Otros vasodilatadores

• Péptido auricular natriurético

• Prostaciclina
• Anti-endotelina
Inótropos y vasodilatadores directos

Utiles para el control de los síntomas

pero no mejoran significativamente el
curso de la enfermedad
cardiovascular
 Angiotensinógeno

Renina

Angiotensina I
Inhibidores ECA Bradiquinina

Enzima Convertidora

Péptidos inactivos
Angiotensina II

Vasoconstricción
Receptor  Aldosterona
AT 1
 Act.simpática
 Inhibidores enzima convertidora
Beneficios fisiológicos

Vasodilatación arterial y venosa

•  presión arteria pulmonar diastólica
•  presión de capilar pulmonar
•  presión fin diástole VI
•  resistencia vascular sistémica
•  presión arterial sistémica
 Inhibidores enzima convertidora
Beneficios clínicos en IC
• Aumenta capacidad ejercicio
• Mejora clase funcional
• Atenúa remodelamiento VI
• Disminuye la progresión ICC
• Disminuye necesidad de hospitalización
• Mejora calidad de vida
• Mejora sobrevida
 CONSENSUS I

0.7
0.6 Placebo
Enalapril 31%
0.5 p=0.001reducción
Probabilidad de muerte

0.4 40%
p=0.002 reducción
0.3
0.2
0.1
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Meses
CONSENSUS Study Group
N Eng J Med 1987
 Angiotensinógeno
Renina
Inhibidores ECA Bradiquinina
Angiotensina I
Enzima Convertidora
Proteasa quimasa
Angiotensina II Péptidos inactivos

Receptor
AT 1

Vasoconstricción  Aldosterona  Act.simpática Hipertrofia VI Apoptosis

y arterias

Retención Na
Fibrosis VI,vasos
 Angiotensinógeno
Renina
Inhibidores ECA Bradiquinina
Angiotensina I
Enzima Convertidora
Proteasa quimasa
Angiotensina II Péptidos inactivos

Receptor
Antagonista Receptor AT1
AT 1

Vasoconstricción  Aldosterona  Act.simpática Hipertrofia VI Apoptosis

y arterias
Antialdosterónicos
Retención Na
Fibrosis VI,vasos
 Inhibidores ECA

Usos Clínicos
–Hipertensión arterial
–Insuficiencia cardíaca
–Disfunción VI
 Inhibidores ECA

Efectos adversos
– Hipotensión arterial
– Hiperkalemia
– Insuficiencia renal
– Tos
– Otros: angioedema, agranulocitosis
 Inhibidores sistema RAA
• Inhibidores ECA
• Bloqueadores receptores A1 de
angiotensina
• Antialdosterónicos
ANTIALDOSTERÓNICOS

Espironolactona ALDOSTERONA

Depósito
Retención Na+ Edema Colágeno
Retención H2O
Fibrosis
Arritmias - miocardio
Excreciónn K+
- vasos
Excreciónn Mg2+
 SARA
Spironolactone (RALES trial)
 Several pathways of Ang II
generation
Local Ang II synthesis is independent of ACE
Angiotensinogen
(Liver)

Renin Chymase
inhibitor
Angiotensin I
Bradykinin
ACE
Peptides inhibitor
Angiotensin II
Valsartan
AT 1 receptor blocker

AT 1 AT 2

de Gasparo et al. Pharmacol Rev 2000; 52:415

 Different roles of AT1 and AT2
receptors
Angiotensin II

AT 1 AT 2

Vasoconstriction Vasodilation
Vascular proliferation Antiproliferation
Aldosterone secretion Apoptosis
Cardiac myocyte proliferation
Increased sympathetic tone

de Gasparo et al. Pharmacol Rev 2000; 52:415

 Antiadrenérgicos
• Inhibidores adrenérgicos centrales
– 2 agonistas: clonidina, metildopa
• Antagonistas terminación simpática
– Guanetidina, reserpina
• Antagonistas receptor  periférico
– Prazosin, terazosin, doxazosin
• Antagonistas receptor ß adrenérgico
• Antagonistas receptores  y ß adrenérgico
 Antagonistas ß adrenérgicos
No selectivos ß1 selectivos
Sin actividad Propranolol Atenolol
ß - agonista Nadolol Metoprolol
Timolol Esmolol
Labetalol Bisoprolol
Con actividad Penbutolol Acebutolol
ß - agonista Pindolol
Antagonistas  y ß adrenérgicos

Carvedilol
Bucindolol
 Beta blocleadores
• Beta bloqueadores disminuyen consumo de
oxígeno miocárdico
– Frecuencia cardíaca
– Contractililidad
– Tensión sistólica
• Beta bloqueadores mejoran perfusion del
subendocardio por aumentar el tiempo de
perfusión diastólica
 Bloqueadores ß adrenérgicos

Efectos adversos
– Broncoespasmo (no selectivos)
– Bloqueo AV
– Insuficiencia cardíaca
– Raynaud
– HDL, TGC, “Hipoglicemia”
 Bloqueadores ß adrenérgicos

Usos clínicos
– Cardiopatía isquémica
– Miocardiopatía hipertrófica
– Hipertensión arterial
– Taquiarritmias
– Insuficiencia cardíaca
-bloqueadores y función ventricular en ICC
Hall et al. JACC 1995;25:1154
 -bloqueadores en ICC
• Beneficios clínicos
– Disminución síntomas
– Mejoría función ventricular
– Aumentan capacidad ejercicio
– Disminución mortalidad
 US Carvedilol Programme
Survival
Carvedilol
1.0

blockers in
(n=696)

0.9

0.8
Placebo
(n=398)
heart failure –
0.7 Risk reduction=65%
all-cause mortality
p<0.001
0.6

0.5
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Days Packer et al (1996)
Survival Mortality (%)
1.0
CIBIS-II 20
MERIT-HF
Placebo
Bisoprolol 15
0.8

10 Metoprolol CR/XL

Placebo
Risk reduction=34% Risk reduction=34%
0.6 5
p=0.0062
p<0.0001
0 0
0 200 400 600 800 0 3 6 9 12 15 18 21
Time after inclusion (days) Months of follow-up
CIBIS-II Investigators (1999) The MERIT-HF Study Group (1999)
 SNS RAA

Frecuencia
Vasoconstricción
Contractilidad Retención sodio y agua

Cardiotóxico
MVO2

Daño miocitos
SNS RAA

HIPERTROFIA
MIOCITOS

Tamaño miocitos
Expresión proteínas fetales
Apoptosis
 Disfunción ventricular

Activación SNS-RAA

Hipertrofia Isquemia
Remodelamiento Depleción energía

Apoptosis Necrosis

Muerte celular
 Antagonistas receptor ß
adrenérgico

Usos clínicos
– Cardiopatía isquémica
– Hipertensión arterial
– Taquiarritmias
 Terapia Antiadrenérgica
 Bloqueo
Activación Simpática

1 2 1
receptores receptores receptores
Metoprolol
Bisoprolol

Propranolol

Carvedilol

Efectos clínicos
 REDUCCIÓN DE
MORTALIDAD
• Bloqueo Angiotensina
• Bloqueo receptor Beta adrenérgico
• Bloqueo Aldosterona
 Farmacología Cardiovascular

NO

SNS RAA

Canales Plaquetas
Calcio, Na Coagulación

Volumen
 Futuros objetivos en
Farmacología cardiovascular
• Estrés oxidativo
• Vasopeptidasa
• Receptores ATII
• Receptores Adenosina A1
• Citokinas