ANTIBIOTICOS

DR. FAVIO O. SARMIENTO LOPEZ

MEDICO INFECTOLOGO
 HISTORIA
* Dos descubrimientos importantes señalaron el comienzo de una nueva
era en la quimioterapia, y revolucionaron el tratamiento de las
enfermedades infecciosas.
* El primero fue el descubrimiento en 1935 de los efectos curativos del
colorante rojo de Prontosil en las infecciones por estreptococos. Este
fue el precursor de las sulfonamidas.
* El segundo, fue el que dio inicio a la edad de oro de la
antibioticoterapia. El descubrimiento de la penicilina por Fleming en
1929 y en 1940 Florey, Chain y col., demostraron y publicaron un
informe acerca de su enorme potencia y la posibilidad de su extracción
de los sobrenadantes del cultivo del hongo Penicillium notatum.
 DEFINICIONES
* ANTIMICROBIANO: molécula natural (producida por un organismo
vivo, hongo o bacteria), sintética o semisintética, capaz de inducir la
muerte o la detención del crecimiento de bacterias, virus u hongos.

* ANTIBIOTICOS: constituyen un grupo heterogéneo de sustancias con

diferente comportamiento farmacocinético y farmacodinámico, ejercen
una acción específica sobre alguna estructura o función del
microorganismo, tienen elevada potencia biológica actuando a bajas
concentraciones, y la toxicidad es selectiva con una mínima toxicidad
para las células de nuestro organismo.
 DEFINICIONES

BACTERICIDAS/ BACTERIOSTÁTICOS

* Los antibióticos, según el efecto final que ejercen sobre la viabilidad

bacteriana, pueden ser bacteriostáticos (inhiben la replicación
bacteriana) o bactericidas (logran la muerte de la bacteria).
* Este efecto dependerá de la droga considerada, la dosis administrada
y el tipo de microorganismo.
 DEFINICIONES

* ATB Bacteriostáticos: cloranfenicol, macrólidos, sulfonamidas,

trimetoprima, tetraciclinas, nitrofurantoína.

* ATB Bactericidas: betalactámicos, aminoglucósidos,

fluoroquinolonas, metronidazol, rifampicina, polimixina,
vancomicina, rifampicina, fosfomicina, carbapenemes.
 DEFINICIONES
* CIM: es la menor concentración de antibiótico que inhibe
completamente el crecimiento bacteriano visible después de 18 a 24
horas de incubación con un inóculo estándar de 105 ufc/ml.
* CBM: es la menor concentración de antibiótico que mata el 99,9% del
inóculo.
* EPA: es la capacidad del antibiótico de suprimir el nuevo crecimiento
bacteriano pese a que su concentración sérica cae debajo de la CIM.
Este efecto perdura hasta que la concentración de la droga disminuye
en tal forma que las bacterias sobrevivientes comienzan a multiplicarse
en un grado significativo.
Intervalo terapéutico (IT): rango de concentraciones entre las cuales el tratamiento es eficaz
(TE). (Cp = concentración plasmática).
CATEGORIAS GENERALES DE LOS ANTIBIOTICOS
* Los antibióticos se pueden agrupar en 3 categorías generales sobre la
base de la farmacocinética que optimiza la actividad antimicrobiana
(farmacodinámica):

1. Dependiente de la concentración: la magnitud en que la concentración máxima excede a la

CIM (típicamente expresada como una relación pico-CIM) se correlaciona mejor con la
actividad antimicrobiana.
2. Dependiente del tiempo: la duración del intervalo de dosificación en el que la
concentración de antibióticos supera a la CIM (generalmente expresada como el
porcentaje de tiempo con una concentración por encima de la CIM) se correlaciona mejor
con la actividad antimicrobiana.
3. Dependiente de la exposición: cantidad del fármaco administrada en relación con la CIM
(la cantidad del fármaco es el área bajo la curva de concentración-tiempo en 24 horas
[AUC24]); la relación AUC24-CIM se correlaciona mejor con la actividad antimicrobiana.
SEGUN SU MODO DE ACCION SOBRE LA MUERTE
BACTERIANA

ANTIMICROBIANOS CON EFECTO CONCENTRACIÓN

DEPENDIENTE
* Muestran actividad bactericida dependiente de la concentración, es
decir, a medida que la concentración pico máxima se incrementa por
encima de la CIM luego de su administración, mayor es la tasa y
extensión de la actividad bactericida.
* Es una relación prácticamente lineal.
* Ejemplo: aminoglucósidos, quinolonas, metronidazol, anfotericina,
polimixinas. En general, todos poseen efectos post antibiótico.
SEGUN SU MODO DE ACCION SOBRE LA MUERTE
BACTERIANA
ANTIMICROBIANOS TIEMPO DEPENDIENTE
* La actividad bactericida es dependiente del tiempo, durante el cual la
concentración de la droga libre permanece por encima de la CIM del
patógeno. Son ejemplos penicilinas, cefalosporinas, macrólidos,
clindamicina, fluconazol.
EFECTO EN EL MEDIO ACIDO (PUS)
* Cloranfenicol, rifampicina, metronidazol.
CONCENTRACIÓN INTRACELULAR
* Quinolonas (Salmonella spp), macrólidos (Chlamydia spp,
Mycoplasma spp, Legionella spp), tetraciclinas (doxiciclina,
minociclina), TMS (P. carinii/jiroveci) isoniacida (micobacterias).
CLASIFICACION DE LOS ANTIMICROBIANOS
CLASIFICACION DE LOS ANTIBIOTICOS SEGUN SU
ESPECTRO

Antibióticos de amplio espectro:

* Actúan sobre una amplia gama de bacterias grampositivas y
gramnegativas, y también contra Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia,
Espiroquetas y Actinomycetos. Ej: tetraciclinas, cloramfenicol.
Antibióticos de espectro limitado:
* Actúan sólo contra cocos grampositivos y gramnegativos, bacilos
grampositivos y espiroquetas. Ejemplo: penicilina.
Antibióticos de espectro reducido:
* Actúan sólo contra un sector limitado de gérmenes.
CLASIFICACION DE LOS ANTIBIOTICOS
SEGUN EL MECANISMO DE ACCION
ANTIBIOTICOS QUE AFECTAN LA BIOSINTESIS DE
LA PARED BACTERIANA
* La pared bacteriana es una estructura que protege a la célula de los
cambios osmóticos del medio externo, le confiere forma y rigidez, y
contiene elementos patogénicos característicos de cada especie.
* La composición química de la pared celular varía de una bacteria
grampositiva a una gramnegativa.
* Sabemos que la pared de las bacterias grampositivas está formada por
una capa de 50 a 100 moléculas de espesor de peptidoglicano, mientras
que el peptidoglicano de las bacterias gramnegativas es sólo de una o
dos moléculas de espesor, además de una capa externa de
lipopolisacáridos, que está ausente en las especies grampositivas.
ANTIBIOTICOS QUE AFECTAN LA BIOSINTESIS DE
LA PARED BACTERIANA

* El peptidoglicano está formado por largas cadenas de polisacáridos en

las cuales se alternan en forma lineal N-acetilglucosamina (NAG) y
ácido N-acetilmurámico (NAM).
* Estas largas cadenas están unidas en forma cruzada por puentes
peptídicos mediante enlaces amida con los grupos D-alanina del ácido
N-acetilmurámico.
ANTIBIOTICOS QUE AFECTAN LA BIOSINTESIS DE
LA PARED BACTERIANA

* La síntesis de la pared bacteriana se ha dividido en 3 etapas:

1. La primera es intracitoplasmática y consiste en la síntesis de las

unidades NAG y NAM.
2. La segunda etapa es intramembranosa; las unidades NAM y NAG se
acoplan mediante un lípido transportador que es el 1-
decaprenilfosfato.
3. La última etapa es extramembranosa y consiste en la incorporación
del nuevo peptidoglicano al ya existente, es decir se forman los puentes
peptídicos extracitoplasmáticos.
ANTIBIOTICOS QUE AFECTAN LA BIOSINTESIS DE
LA PARED BACTERIANA

* Los ATB que actúan sobre la pared bacteriana impiden los sucesivos
pasos de la síntesis de la pared bacteriana; como consecuencia de esta
interferencia, la célula bacteriana sin pared no resiste los cambios
osmóticos, se hincha y estalla.
* Por eso, los ATB beta-lactámicos (penicilinas, cefalosporinas),
bacitracina, vancomicina, teicoplanina y fosfomicina son bactericidas
pues matan a la célula bacteriana en el momento de la división por lo
tanto no actúan cuando la célula está estática.
 ANTIBIOTICOS QUE AFECTAN LA MEMBRANA
CITOPLASMATICA

* La membrana plasmática cumple funciones importantes para la

vitalidad de la bacteria.
* Entre sus propiedades incluye el actuar como barrera de
permeabilidad selectiva, controlando de esta forma la composición del
medio interno celular.
* Los antibióticos utilizados en clínica, que actúan modificando la
membrana celular, son las polimixinas y los polienos (nistatina y
anfotericina B).
 ANTIBIOTICOS QUE AFECTAN LA MEMBRANA
CITOPLASMATICA
* Actúan como detergentes o tensioactivos catiónicos y provocan una
grave alteración de la membrana celular, modificando la
permeabilidad y permitiendo el escape de aminoácidos intracelulares,
purinas, pirimidinas y otras moléculas fundamentales para la vida
celular.
* Las polimixinas actúan de este modo, interactuando sobre los
fosfolípidos de la membrana celular, mientras que la nistatina y la
anfotericina B son activos frente a hongos, se unen a un grupo esterol
de la membrana que solamente contienen los microorganismos contra
los cuales se utilizan estos ATB.
 ANTIBIOTICOS QUE AFECTAN LA MEMBRANA
CITOPLASMATICA

* Las bacterias más susceptibles son las que tienen en su membrana un

mayor contenido de fosfolípidos (gramnegativas).
* La insensibilidad o resistencia está en relación con la impermeabilidad
de la pared celular para estos fármacos, como el caso de las
grampositivas que tienen una pared celular muy gruesa.
* Todos estos antibióticos son líticos, incluso en bacterias en reposo y
tienen cierto potencial tóxico, especialmente la anfotericina B, ya que
son capaces de unirse con los lípidos de membranas citoplasmáticas de
las células de los mamíferos.
 ANTIBIOTICOS QUE AFECTAN LA BIOSINTESIS
PROTEICA PROCARIOTA
* Se pueden dividir en dos grupos, según inhiban la transcripción o la
traducción proteica.
1. Inhibición de la transcripción: Consiste en la inhibición de la
subunidad beta de la enzima ARN polimerasa ADN dependiente, que
lleva a la inhibición de la síntesis del ARN mensajero; éste transmite la
información del ADN, que es necesaria para la formación proteica
normal.
2. Inhibición de la traducción: Se logra mediante la unión de la molécula
del ATB a la subunidad 30S o 50S del ribosoma bacteriano.
 ANTIBIOTICOS QUE AFECTAN LA SINTESIS DE
ACIDOS NUCLEICOS BACTERIANOS
* La biosíntesis del ADN bacteriano es inhibida por dos mecanismos:

1. Mediante la inhibición de una topoisomerasa, llamada ADN girasa,

enzima esencial para la replicación del ADN. La ADN girasa posee dos
subunidades, A y B; la subunidad B cumple la función de enrollar las
cadenas de ADN, paso necesario para acomodar el núcleo dentro de la
bacteria mediante la reducción de su tamaño. Cuando este
superenrollado ha finalizado, la subunidad A sella el corte en el ADN.
Por ejemplo: las quinolonas inhiben la actividad de esta enzima.
 ANTIBIOTICOS QUE AFECTAN LA SINTESIS DE
ACIDOS NUCLEICOS BACTERIANOS

* La biosíntesis del ADN bacteriano es inhibida por dos mecanismos:

2. Mediante la formación de compuestos tóxicos para las bacterias,

resultante del poder reductor de los anaerobios sobre el radical
"nitro" de los ATB nitroimidazólicos. Los productos de reducción del
grupo "nitro" se conjugan con el ADN, produciendo su
desestabilización y por lo tanto provocando la muerte celular.
ANTIBIOTICOS QUE INHIBEN VIAS METABOLICAS
(QUIMIOTERAPICOS)
* Las sulfamidas son análogos del ácido paraaminobenzoico, y por tanto,
compiten por la enzima dihidropteroatosintetasa, impidiendo así la
formación de ácido dihidropteroico, precursor del ácido fólico.
* Estos antibióticos no afectan a las células humanas, que obtienen ácido
fólico de la dieta.
* De este grupo se usa en clínica, sulfametoxazol (asociado a
trimetoprima), sulfisoxazol, suladiazina, sulfacetamida, etc.
* Las diaminopirimidinas, como la trimetoprima y la pirimetamina,
compiten por la enzima dihidrofolatoreductasa que cataliza la
conversión de ácido dihidrofólico en ácido tetrahidrofólico.
ANTIBIOTICOS QUE INHIBEN VIAS METABOLICAS
(QUIMIOTERAPICOS)
* El trimetoprima tiene mucha menos afinidad por la
dihidrofolatoreductasa humana, que, sin embargo, puede llegar a
afectarse con dosis altas o en pacientes con alteraciones hemáticas
preexistentes.
* El cotrimoxazol es la combinación de trimetoprima y sulfametoxazol en
proporción 1:5, y por tanto, actúa en dos etapas de la síntesis de ácido
folínico, pudiendo llegar a tener efecto bactericida por la sinergia ente
sus 2 componentes.
* Otras combinaciones utilizadas son las formadas por pirimetamina y
sulfadiazina para el tratamiento de toxoplasmosis, o pirimetamina y
sulfadoxina para el paludismo.
SINTESIS DEL ACIDO FOLICO
 INTERACCIONES ENTRE LOS ANTIBIOTICOS

* Existen 3 categorías de los efectos in vitro debidos a las interacciones

entre antimicrobianos.
1. Sinergismo: Cuando la actividad debida a los antimicrobianos en
combinación, es mayor que la suma de los efectos individuales de cada
uno de ellos.
2. Antagonismo: Disminución de la actividad de un fármaco en presencia
de otro.
3. Indiferencia o Adición: Cuando la acción combinada de 2
antimicrobianos no produce un efecto mayor que el predecible por las
actividades individuales de cada droga.
 MECANISMO COMUNES DE RESISTENCIA A LOS ANTIBIOTICOS

Mecanismo Ejemplo
Pérdida de la porina D2 de la membrana externa en Pseudomonas aeruginosa resistente a
Disminución de la permeabilidad de la pared celular
imipenem
Producción de beta-lactamasas que inactivan a las penicilinas en Staphylococcus
aureus, Haemophilus influenzae y Escherichia coli resistentes a las penicilinas
Inactivación enzimática
Producción de enzimas inactivadoras de los aminoglucósidos en enterococos resistentes a
la gentamicina
Disminución de la afinidad de las proteínas de unión a la penicilina por los antibióticos
beta-lactámicos (p. ej., en Staphylococcus aureus resistente a la meticilina [SARM]
y Streptococcus pneumoniae con sensibilidad reducida a la penicilina)
Disminución de la afinidad del RNA ribosómico metilado objetivo de los macrólidos,
Cambios de objetivo clindamicina y quinupristina en S. aureus resistente a MLSB
Disminución de la afinidad de los precursores alterados de la pared celular por la
vancomicina (p. ej., en Enterococcus faecium)
Disminución de la afinidad de la DNA girasa por las fluoroquinolonas en S.
aureus resistente a fluoroquinolonas
Aumento de la actividad de la bomba de expulsión de los Aumento de la expulsión de tetraciclinas, macrólidos, clindamicina o fluoroquinolonas
antibióticos (p. ej., en S. aureus)
Desarrollo de mutantes bacterianos que pueden sobrevivir con productos (como la
timidina) presentes en el ambiente, y no sólo con productos sintetizados dentro de la
Evitar la inhibición antibiótica
bacteria (p. ej., en determinadas bacterias expuestas a trimetoprima/sulfametoxazol
[TMP/SMX])
MLSB = macrólidos, lincosidos, estreptogramina B.
GRACIAS