Cómo controlar la amenaza de la

resistencia microbiana?
Dr. Rodolfo E. Quirós
Gerente General
Clínica Ángel Foianini
Santa Cruz de la Sierra-Bolivia
quiros.re@gmail.com
Contenido de la presentación
Multirresistencia: un problema creciente
 Evolución de la multirresistencia
 Situación a nivel internacional
Optimizando el uso de antimicrobianos
 Evolución de la Gestión del uso de antimicrobianos
 Objetivos de un Programa de Gestión del Uso de antimicrobianos
 Situación en la Argentina
Viejos y Nuevos antimicrobianos para el manejo de
infecciones por MMDR
 Resistencia vs Desarrollo de nuevos antimicrobianos
 Viejos antimicrobianos al rescate
 Nuevos antibióticos: Lo que se viene…

2
Multirresistencia: un problema
creciente…
 Evolución de la multirresistencia
 Situación a nivel internacional

3
El problema de la resistencia antimicrobiana

2002
VRSA
2006
CRE
2011
ceftaroline
resistance
4
Resistencia antimicrobiana – Una visión amplia
Se vierten 200.000 ton/año de antimicrobianos al planeta
50% en producción de alimentos 50% en humanos/veterinaria
Animales consumen El ser humano consume
antibióticos y desarrollan antimicrobianos pudiendo
bacterias resistentes en seleccionar bacterias
su intestino resistentes en su
intestino
95% ambulatorio
Las bacterias 5% hospitalario
resistentes pueden Permaneciendo en su
permanecer en la carne hogar o en la comunidad,
de los animales. este individuo puede
Cuando estos alimentos diseminar las bacterias
no son manipulados o resistentes de su intestino Como paciente, este individuo
cocidos adecuadamente puede acceder a un hospital, centro
las bacterias pueden de rehabilitación o geriátrico
diseminarse al ser
humano
Fertilizantes o agua conteniendo Los gérmenes resistentes pueden
heces de animales con bacterias diseminarse directamente a otro
resistentes son utilizados en el paciente, o indirectamente a través
cultivo de alimentos de las manos no higienizadas del
personal de salud
Las bacterias resistentes
pueden diseminarse a otro
Las bacterias resistentes pueden paciente a través de las
permanecer en los vegetales, pudiendo superficies no desinfectadas
ser ingeridas por el ser humano y Los paciente del centro asistencial
permanecer luego en su intestino vuelven a su
casa
Los efluentes hospitalarios pueden
contaminar los cursos de agua que son
luego utilizados para el riego de los cultivos
5
Escenario actual
Problemática del uso de antimicrobianos
Uso excesivo de antibióticos en el ámbito asistencial
 Falacias en el uso de antimicrobianos
 Factor cultural en el uso de antimicrobianos
 Deterioro del nivel de evidencia en las recomendaciones
para su uso (guías clínicas)
Desarrollo creciente de resistencia
Falta de desarrollo de nuevas drogas
6
Impacto del consumo de antimicrobianos

JID 1999; 179: 163–71

250 85
Number of patients with VRE

vancomycin/1000 patient days

200 80

Defined daily doses of

150 75

100 70

50 65

0 60
1990 1991 1992 1993 1994 1995

Patients with VRE DDD vancomycin

7
Carbapenemes: Impacto en selección de MMDR
El consumo de Imipenem se asocia al aumento de
resistencia de P. aeruginosa es estos agentes
El consumo de ertapenem no impacta en el nivel de
resistencia de P. aeruginosa

8
Impacto mundial de la multirresistencia
Cold Spring Harb Perspect Med 2017

9
Estado de las infecciones por MMDR en EEUU
 EEUU estima que más de dos
millones de personas adquieren
por año una infección por
microorganismos resistentes
 Almenos 23.000 de ellas
fallecerán a causa de la infección
 El
impacto en costos directos
asociados se estima en más USD
MM $20 con un impacto adicional
en costos para la sociedad por
pérdida de productividad de USD
MM 35
10
Estado de las infecciones por MMDR en EEUU
Amenazas urgentes
 Clostridium difficile
 Enterobacterias productoras de Carbapenemasas
 E. coli mcr-1
 Neisseria gonorrhoeae resistente
Amenazas serias
 Acinetobacter spp MDR
 Campylobacter spp resistente
 Candida auris
 Candida spp resistente a fluconazol
 Enterobacterias productoras de BLEE
 Enterococo resistente a vancomicina (EVR)
 Pseudomonas aeruginosa MDR
 Salmonella no typhi resistente
 Salmonella typhi resistente
 Shigella spp resistente
 Staphylococcus aureus meticilno-resistente (SAMR)
 Streptococcus pneumoniae resistente
 Tuberculosis resistente
Amenazas a tener en cuenta
 Staphylococcus aureus vancomicina-resistente
(VRSA)
 Streptococcus Group A resistente a eritromicina
 Streptococcus Group B resistente a clindamicina
11
Estado de las infecciones por MMDR en la Unión Europea
 Como en el resto del mundo en la UE
existe un incremento sostenido de la
incidencia de infecciones por MMDR

 Cada año alrededor de 25.000

pacientes desarrollan una infección por
MMDR en la UE, con 2.500.000 días-
extras de internación

 Estas infecciones generan un costo

adicional y una pérdida de productividad
de alrededor 1.500 millones de euros
por año

12
Vigilancia de Resistencia en Argentina (Malbran 2015)
E. coli E. cloacae

K. pneumoniae Acinetobacter baumanii

13
Estrategias para enfrentar este desafío
 Establecer un sistema de vigilancia
efectivo
 Prevenir
la emergencia y transmisión
de MMDR
 Fomentar el desarrollo de test
diagnóstico rápido
 Optimizarel uso de los
antimicrobianos disponibles
actualmente
 Propiciar
el desarrollo de nuevas
moléculas de antimicrobianos
14
Optimizando el uso de antimicrobianos
 Evolución de la Gestión del uso de antimicrobianos
 Objetivos de un Programa de Gestión del Uso de
antimicrobianos
 Situación en la Argentina

15
Programas para la gestión del uso de
antimicrobianos CID 2007; 44:159–77

Evolución de las publicaciones indexadas por ICHE 2012; 33: 319-438

“antimicrobial stewardship”

1400 1319
Cantidad de publicaciones indexadas (Pu-

1200
1000
800
600
bMed)

400
200 208
0 11 25
0
9 5 0 0 0 5 1 0 1 5
- 19 - 20 - 20 - 20 20
0 6 1 6 1-
1 99 1 99 2 00 2 00 2 0 1

CID 2016; DOI: 10.1093/cid/ciw118

16
Programas para la gestión del uso de antimicrobianos

Objetivos de un Programa para la Gestión del uso de antimicrobianos

Obtener los mejores resultados clínicos en los pacientes sometidos a
tratamientos antimicrobianos de una manera costo-efectiva
Minimizar el riesgo de eventos adversos e interacciones medicamentosas
asociados al uso de antimicrobianos
Alargar la vida útil de los antimicrobianos actualmente disponibles al
reducir la presión de selección y la consiguiente emergencia de
microorganismos multirresistentes
17
Programas para la gestión del uso de antimicrobianos
Proyecto para la Implementación y Evaluación de Programas para la Optimización del
Uso de Antimicrobianos a Nivel Institucional en la República Argentina

Centros Centros
Convocados Capacitados
n= 249 n= 155 (62%)
Centros
Participantes
n= 127 (82%)

Participaron 19 de 23 provincias
Proyecto PROA. XVII Congreso SADI. Mar del Plata 2017 18
Programas para la gestión del uso de antimicrobianos
Proyecto para la Implementación y Evaluación de Programas para la Optimización del
Uso de Antimicrobianos a Nivel Institucional en la República Argentina

Proyecto PROA. XVII Congreso SADI. Mar del Plata 2017 19

Programas para la gestión del uso de antimicrobianos
Proyecto para la Implementación y Evaluación de Programas para la Optimización del
Uso de Antimicrobianos a Nivel Institucional en la República Argentina

Proyecto PROA. XVII Congreso SADI. Mar del Plata 2017 20

Programas para la gestión del uso de antimicrobianos
Proyecto para la Implementación y Evaluación de Programas para la Optimización del
Uso de Antimicrobianos a Nivel Institucional en la República Argentina

Tabla 1. Análisis regresión lineal múltiple (stepwise)

Variable Coeficiente ES T p VIF
Constante 27,938 2,359
Infectólogo tiempo completo 7,293 2,578 2,83 0,0056 1
Instituciones con >110 camas 5,370 2,655 2,02 0,0457 1

Tabla 2. Análisis regresión lineal (comparación de cada dominio vs el resto)

Variable Coeficiente p R2
Estrategias de intervención para asegurar el PROA 0,438 0,000 0,49
Sistema de monitoreo del PROA 0,395 0,000 0,30
Capacitación al personal y educación a pacientes y familiares 0,623 0,000 0,29
Liderazgo y coordinación del PROA a nivel institucional 0,369 0,000 0,22

Proyecto PROA. XVII Congreso SADI. Mar del Plata 2017 21

Programas para la gestión del uso de antimicrobianos
Proyecto para la Implementación y Evaluación de Programas para la Optimización del
Uso de Antimicrobianos a Nivel Institucional en la República Argentina

Tabla 3. Distribución de los criterios de apropiabilidad estratificados según el puntaje

alcanzado en la autoevaluación
Centros con Centros con
puntaje <p75 puntaje ≥p75
Criterios de apropiabilidad Dif. IC95% p
(n=83) (n=28)
% n % n

Profilaxis quirúrgica ≤24 hs 52,3 (333/637) 64,2 (140/218) 11,9 5,1 a 20,0 0,003
Registro del motivo de la prescripción
87,6 (4083/4663) 92,5 (1592/1722) 4,9 3,3 a 6,5 0,000
en la historia clínica
Adherencia de la prescripción a guías
clínicas o recomendaciones 47,0 (2193/4663) 77,6 (1336/1722) 30,6 28,1 a 33,0 0,000
institucionales
Revisión periódica de la prescripción
por parte del infectólogo y/o 46,8 (2184/4663) 69,4 (1195/1722) 22,6 20,0 a 25,2 0,000
farmacéutico clínico

Proyecto PROA. XVII Congreso SADI. Mar del Plata 2017 22

Programas para la gestión del uso de antimicrobianos
Proyecto para la Implementación y Evaluación de Programas para la Optimización del
Uso de Antimicrobianos a Nivel Institucional en la República Argentina

Tabla 4. Distribución del consumo de antibióticos por grupo terapéutico en UCIs

Médico-Quirúrgicas
Centros con puntaje <p75 Centros con puntaje ≥p75
(n=56; 13.270 días-paciente) (n=19; 6.298 días-paciente)
Grupo de antibiótico Dif. IC95% p
Tasa (DDD c/100 días- Tasa (DDD c/100 días-
DDDs DDDs
paciente) paciente)
Cefalosporinas 1G 1208 8,8 263 4,2 -4,6 -3,92 a -5,34 0,000
Cefalosporinas 3G+4G 2631 19,2 364 5,8 -13,4 -12,5 a -14,3 0,000
Piperacilina-tazobactam 5271 38,4 865 13,7 -24,7 -23,3 a -26,1 0,000
Carbapenémicos 8511 62,0 1560 24,8 -37,3 -35,5 a -39,1 0,000
Fluoroquinolonas 8077 58,9 813 12,9 -46,0 -44,4 a -47,5 0,000
Glicopéptidos 3993 29,1 903 14,3 -14,8 -13,5 a -16,1 0,000
Aminoglucósidos 5875 42,8 2463 39,1 -3,7 -1,8 a -5,6 0,000
Total 35565 259,2 7231 114,8 -144,4 -140,6 a -148,2 0,000

Proyecto PROA. XVII Congreso SADI. Mar del Plata 2017 23

Viejos y Nuevos antimicrobianos para el
manejo de infecciones por MMDR…
 Resistencia vs Desarrollo de nuevos
antimicrobianos
 Viejos antimicrobianos al rescate
 Nuevos antibióticos: Lo que se viene…

24
Resistencia vs Desarrollo de nuevos agentes

25
Desafíos actuales para el manejo de MMDR
Tipo de MMDR Nivel de Dificultad de
diseminación tratamiento
Bacterias Gram positivas
SAMR comunidad ++++ +
SAMR hospitalario +++ ++
EVR ++ +++
Bacterias Gram negativas
Enterobacterias productoras de BLEE ++++ +++
Enterobacterias c/serin-carbapenemasas +++ ++++
Enterobacterias c/metalobeta-carbapenemasas + +++
Acinetobacter spp +++ +++
Pseudomonas aeruginosa +++ +++
26
Desarrollo de nuevos agentes
 En 2004 la IDSA propuso la aplicación
de incentivos para estimular la
inversión de la industria farmacéutica Década Año Droga Laboratorio
# de
en la investigación y el desarrollo de agentes
nuevos antimicrobianos 1980-1989 1982 Colistin/Polimixina PFIZER
1985 Imipenem MERCK
 En 2010 la IDSA propuso otra 1988 Vancomicina PFIZER 3
iniciativa para el desarrollo de 10 1990-1999 1993 Piperacilina/Tazobactam PFIZER
nuevos antimicrobianos sistémicos 1996 Meropenem ASTRA ZENECA
para el año 2020, a través del Fosfomicina ZAMBON 3
descubrimiento de nuevas clases de 2000-2009 2000 Linezolid PFIZER
drogas, al igual que la exploración de 2001 Caspofungina MERCK
posibles nuevas moléculas de clases 2003 Daptomicina CUBIST
ya existentes 2005 Micafungina ASTELLAS
Tigeciclina PFIZER
2006 Anidulafungina PFIZER
2007 Doripenem SHINGOI 7
2010-2020 2010 Ceftarolina CEREXA
2014 Ceftolozane/Tazobactam CUBIST
2015 Ceftazidima/Avibactam CEREXA 3

Infectious Diseases Society of America. Bad Bugs, No Drugs. As Antibiotic Discovery Stagnates, A Public Health Crisis
Brews. IDSA, Alexandria; 2004 Clinical Infectious Diseases 2010; 50:1081
Viejos antimicrobianos al rescate

Clinical Infectious Diseases 2012; 54: 268–74

 Revisión sobre la disponibilidad de agentes antimicrobianos para el

tratamiento de infecciones por microorganismos multirresistentes en
38 países
 22 de 33 antimicrobianos seleccionados estuvieron disponibles en
menos de 20 países
 Los motivos económicos fueron la principal causa para discontinuar
la comercialización de estos agentes
 14 de los 33 antimicrobianos son potencialmente activos contra
microorganismos Gram positivos y/o Gram negativos

28
Nuevos antimicrobianos: lo que se viene…
Tabla 1. Nuevos antibióticos aprobados y/o en desarrollo
Clase antibiótica Droga Actividad microbiológica Indicación clínica principal Fase de
SAMR EVR BLEE KPC NDM IPPBc ITUc IAB IResp NACh NAH NAVM desarrollo
Cefalosporinas Ceftarolina fosamil +a — — — — S — — — S — — Aprobado FDA
Ceftobiprole + +b — — — S — — — S — — III
Cefalosporinas + inhibidor Ceftolozane/tazobactam — — + ± — — S S — — S S Aprobado FDA
de betalactamasas Ceftazidime/Avibactam — — + + — S S — — — — S Aprobado FDA
Aztreonam/Avibactam — — + + + S S — — — — S III
Monobactam BAL30072 — — + + + ND ND ND ND ND ND ND I
Carbapenem grupo 1 Panipenem — + b
+ — — — S S — S S S III
Tebipenem — — + — — — — — S S S S II
Carbapenem grupo 2 Doripenem — — + ± — S — S — — S S Aprobado FDA
Biapenem — +b + ± — — S — — S S S II
Carbapenem grupo 3 Razupenem + + + ± ± S — — — — — — II
Tomopenem + — + ± ± S — — — — S — II
Inhibidores de ME1071 — — + + + — — — — — — — I
Betalactamasas MK-7655 — — + + — — S S — — — — II
Lipoglicopéptidos Dalbavancin + + S — — — — — — III
Oritavancin +a + — — — S — — — — — — III
Telavancin + + — — — S — — — — S S Aprobado FDA
Aminoglucósidos Plazomicin +a — + + + — S S — — — — II
Oxazolidinone Radezolid + + — — — S — — — S — — II
Tedizolid + + — — — S — — — — — — III
Quinolone Delafloxacin + — + — — S — — — — — — II
Nemonoxacin + + + — — — — — — S — — III
Tetraciclinas Eravacycline + + + + — — — S — — — — II
Omadacycline + + + + — S — — — S — — III
Polimyxin CB-182,804 — — + + + ND ND ND ND ND ND ND I
Pleuromutilin BC-3781 + + — — — S — — — — — — II
a Activo contra VRSA-hVISA; b Activo conta E. faecalis; IPPBc; Infección complicada de piel y partes blandas; ITUc: Infección complicada del tracto urinario; IABc: Infección
intrabdominal; IResp: Infección del tracto respiratorio; NACh: Neumonía adquirida en la comunidad con hospitalización; Neumonía aquirida en el hospital; NAVM: Neumonía asociada
a ventilación mecánica

29
AAC 2013; 57(12): 6305–6310

30
JAC 2014; 69: 2713–2722

31
ACTIVIDAD IN VITRO DE CEFTOLOZANO/TAZOBACTAM (C/T) FRENTE A ENTEROBACTERIAS RESISTENTES A
CEFALOSPORINAS DE ESPECTRO EXTENDIDO (CEE) CONTEMPORÁNEAS DE ARGENTINA.
F. Pasteran1, M. Rapoport1, E. Albornoz1, A. Carena2, W. Vasen3, P. Pessacq4, P Scapellato5,
F. Herrera2, C/T Grupo6, A. Corso1
XVII Congreso SADI. Mar del Plata 2017
Tabla1. Cuadro comparativo de sensibilidad entre Piperacilina/Tazobactam y Ceftolozano/
Tazobactam† en Enterobacterias resistentes a cefalosporinas de espectro extendido (CEE)
ENTEROBACTERIAS PIPERACILINA+TAZOBACTAM CEFTOLOZANO+TAZOBACTAM
RESISTENTES A CEE % de Sensibilidad % de Sensibilidad CIM50 (mg/L) CIM90 (mg/L) RANGO (mg/L)
Por sitio de infección:
Abdominal (25) 58 88 0.5 3 0.38 - 24
Sangre (23) 62 86 0.75 3 0.38 - 4
Orina (14) 92 100 0.5 1 0-38 - 2
Por especie bacteriana:
E. coli (33) 87 100 0.5 1 0.38 - 2
K. pneumoniae (25) 42 80* 1 3 0.5 - 24
Otras (4)1 50 50 - - 0.5 - 4
Por mecanismo de resistencia:
BLEE:2
CTX-M-1/15 (25) 58 88 0.75 3 0.25 - 4
CTX-M-2 (15) 77 93 0.75 2 0.25 - 24
CTX-M-9/14 (5) 100 100 - - 0.38 - 0.75
OTRAS (15)3 78 89 1 1 0.38 - 3
AmpC pls DHA (2)4 0 50 - - 1 -3
TOTAL (62) 68 90* 0.75 2 0.25 - 24
CLSI: S <= 2, R >=8 mg/L; *p < 0.05 Chi2 (con corrección de Yates); 1 E. cloacae (3), K. oxytoca (1). 2 Beta-lactamasa de espectro extendido.
3
CTX-M-8/24 (1), CTX-M-11/25 (1), CTX-M-1/15+CTX-M-9/14 (1), CTX-M-2+PER-1/8 (1), PER-1/8 (2), PER-2 (1), SHV (2), variante no asignada
de CTX-M (6). 4 Cefalosporinasa tipo AmpC de naturaleza plasmídica 32
ACTIVIDAD IN VITRO DE CEFTOLOZANO/TAZOBACTAM (C/T) FRENTE A ENTEROBACTERIAS RESISTENTES A
CEFALOSPORINAS DE ESPECTRO EXTENDIDO (CEE) CONTEMPORÁNEAS DE ARGENTINA.
F. Pasteran1, M. Rapoport1, E. Albornoz1, A. Carena2, W. Vasen3, P. Pessacq4, P Scapellato5,
F. Herrera2, C/T Grupo6, A. Corso1
1
Laboratorio Nacional de Referencia en Antimicrobianos, INEI-ANLIS “Dr. Carlos Malbrán” 2Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas,
CEMIC 3Hospital de Gastroenterología “Dr. B.Udaondo” 4Hospital Rodolfo Rossi 5Hospital Donación “F. Santojanni” 6Grupo de trabajo de
ceftolozano/tazobactam (pie de página)

XVII Congreso SADI. Mar del Plata 2017

FIG.2: Distribución de CIM de ceftolozano/tazobactam
S I R

% acumulado

% FIG.3: % S comparativo de C/T y otros antimicrobianos

mg/L

IMP AMK TIG CEFTOL PIP GEN AMS TMS CIP

MERO ERTA (EXC. TAZO TAZO AMC
ITU) 33
Ceftolozano/Tazobactam: PK/PD

Infect Dis Ther 2017; 6: 137–148

Fig. 2 Simulated ceftolozane PK/PD target attainment [32.2% T > [MIC target (1-log kill)] at steady state by renal function group across MIC values following administration
of the approved dose regimens. Histograms show MIC distributions. a P. aeruginosa [MIC90, 1 mg/L (United States), 16 mg/L (European Union)]. b Enterobacteriaceae
[MIC90, 1 mg/L (United States), 2 mg/L (European Union)]. CrCl creatinine clearance, ESRD end-stage renal disease, HD hemodialysis, MIC minimum inhibitory
concentration, PD pharmacodynamics, PK pharmacokinetics 34
Ceftolozano/Tazobactam: Indicaciones
CID 2015;60(10):1462–71

CI, confidence interval; NI, noninferiority margin MITT: microbiological intent-to-treat; ME: microbiologically
evaluable (ME) population

35
Ceftolozano/Tazobactam: Indicaciones
Lancet 2015; 10.1016/S0140-6736(14)62220-0

36
Análisis costo-utilidad ceftolozano/tazobactam

BMC Infectious Diseases (2017) 17:314

Table 2. Summary of results

Ceftolozane/ Piperacillin/ Incremental Ceftolozane/tazobactam -
tazobactam tazobactam Piperacillin/tazobactam
Total costs per patient (USD 2015) $36,413 $36,028 $385
Total QALYs (undiscounted) per patient 11.82 11.74 0.08
Total QALYs (discounted) per patient 9.19 9.13 0.06
Hospitalization days saved per patient 0.25
Incremental Cost Effectiveness Ratio (Cost per discounted QALY gained)
Global $6128
Results using only nosocomial isolates $3825
Results for high risk patients (aged 65 years, requiring an ICU stay or $6037
catheter-associate infection) using nosocomial isolates
Results when lifetime health care expenditure for health survivors is $2842
excluded
37
Comentarios finales
 Elcontrol de la emergencia y transmisión de MMDR requiere de
estrategias articuladas tanto en el ámbito institucional como a nivel
nacional
 Si bien el nivel de desarrollo de los PROAs en nuestro país continúa
siendo pobre, aquellas instituciones con puntajes más altos muestran
mejores indicadores de apropiabilidad y consumo
 Dado que la emergencia de nuevos mecanismos de resistencia ha
superado a la introducción al mercado de nuevas moléculas, resulta
necesario usar en forma apropiada aquellas que se licencian
 Resulta necesario conocer los alcances y las limitaciones de estos
nuevos agentes, para asegurar un uso apropiado de los mismos y
poder alargar así lo más posible su vida útil
38
MUCHAS GRACIAS!!!
39