VIAS Y FUNCION DEL

LINFOCITO T CD4+
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

1. Conocer Las Vias De Polarizacion Del

Linfocito T CD4+
2. Conocer Las Citocinas Inductoras De Via Th.
3. Conocer Las Citocinas Efectoras De Via Th.
4. Conocer Los Patrones De Alojamiento De
Via Th.
5. Conocer Las Funciones De Las Diferentes
Vias Th.
INTRODUCCION
 EL proceso de diferenciación del linfocito T CD4+, de denomina
POLARIZACIÓN de los linfocitos y se puede dividir en los siguientes
pasos:
 Induccion- las citosinas actúan sobre los linfocitos T activados por las dos
señales de activación, para inducir la transcripción de genes de citosina
característica de subgrupo.
 Compromiso estable- La fijación de los genes de las citosinas de
subgrupo en un estado de transcripción activa y el resto se silencian.
 Amplificacion- las citosinas producidas de subgrupo estimulan la
generación de este e inhiben la diferenciación a otras subpoblaciones.
Las citosinas que dirigen el desarrollo de los subgrupos las
producen las CPA y otras células como las Nk, los basófilos y los
mastocitos inducidas por los microbios que el subgrupo es mas
capaz de combatir.
CARACTERISTICAS DE VIA

 Cada via del linfocito T CD4 se caracteriza por

poseer :
1. Citocinas especificas (inductoras y efectoras)
2. Patrones de alojamiento
3. Quimiocinas reclutadoras
4. Genes de activación específicos
5. Funciones efectoras especificas
Via TH 1 Mφ
LESION TISULAR

CD
5
CCR

4
CD
3
INF-ϒ
β
ORGANOS LINFOIDES
2ARIOS
α 𝜻𝜻 CD40
L
CD
40
CD
3
APC
AG CD CX
CR
Mφ
MIGRACION 28 3
R
RTT
IL-12 CIT

CD
4
CD CCR
5 LINFOCITO
3
TH1
APC β
α 𝜻𝜻 CD40
L CXCL-9,10,11
CD CCL-3,4,5
3
B7 CXC
CD R3
28
CCR7
FUNCIONES:
POLARIZACION 1. Activación clásica de los
TH1 macrófagos
2. Inflamación inmunitaria
3. Eliminación de desechos
4. Reparación tisular
5. Presentación Ag vía MHC I
 LESION TISULAR
Via TH 2 Mφ
IL-4

CD
3
CCR

4
CD
3
IL-5
β IL-13
ORGANOS LINFOIDES
2ARIOS
α 𝜻𝜻 CD40
L CD
40
CD
3
Eφ
AG MIGRACION CD CCR
R
28 4
O
RTT IL-4
CIT CCR8
MAST

CD
4
3
CD CCR
3 LINFOCITO
β
APC
α 𝜻𝜻 CD40
L
CCL-1,5,7,8 TH2
CD
3 CCR
4
B7
28
CD
CCR
ZONA FOLICULAR
8
CCR7 IL-4

CD
CXCL-13 IL-5

4
CD

POLARIZACION
3
IL-13
β
FUNCIONES: TH2 α 𝜻𝜻 CD40
L CD
40
1. Activación de los CD
3
granulocitos. CD LINFOCITO
MIGRACION
2. Recluta y activa 28 B
CXCR
eosinofilos 5
3. Contracción del M. liso FUNCIONES:
4. Hipersecreción de moco Reacción Humoral LINFOCITO
5. Activación ALT. De Producción De Ig E TH2
macrófagos
Via TH 17 Mφ LESION TISULAR

CD
4
CD
3 IL-17
ORGANOS LINFOIDES β
2ARIOS α 𝜻𝜻 CD40
L
CD
CD 40
IL-1 3

AG Il-6 CD
R
28
PMN
RTT
IL-23 CIT
MIGRACION
CCR
6

CD
TGF-β

4
CD
3 LINFOCITO
β
APC
α 𝜻𝜻 CD40
L
CCL-20 TH17
CD
3
B7 CCR
CD 6
28
CCR7

POLARIZACION
TH17
FUNCIONES:
1. Activación de neutrófilos
2. Liberación de péptidos
catiónicos
3. Reparación epitelial.
Via THFh ZONA FOLICULAR

CD
4
CD
3 IL-21
β
ORGANOS LINFOIDES
2ARIOS
α 𝜻𝜻 CD40
L CD
40
CD
3

AG CD
ICO
S
LINFOCITO
R
28 ICOSL B
CXCR
RTT IL-2 CIT
MIGRACION 5

CD
4
CD
3 LINFOCITO
β
APC
α 𝜻𝜻 CD40
L CXCL-13
TH Fh

CD
3 ICO
S
B7
CD CX
28 CR
5
CCR7

POLARIZACION
TH Fh FUNCIONES:
Reacción Humoral
Producción De Ig G
IgA, Ig E
 CUADRO RESUMEN VIAS DE CELULA T
via genes C induct C Efect Alojam funcion
Th1 T-bet IL-12 INF-γ CXCR-3 Activacion de Macrofagos
Digestion
STAT-1 Il-18 CCR5 Inflam Inm
STAT-4 INF-α⁄β CXCL-9.10.11 Elim desch y rep tisular
CCL-3,4,5 Presentacion via MHC I
Th2 GATA-3 Il-4 Il-4 CCR3 Activacion Granulocitos
Prod AC IG E
STAT-6 Il-25 IL-5 CCR4 Contraccion M liso
Il-33 IL-13 CCR8 Hipersecr moco
LET CCL-1, 5,7,8,11,13,17,15 Act alt de Macrof
Activ de eosinof
Th17 RORyT IL-1 IL-17 CCR6 Activacion de PMN
Prod de defensinas y
STAT-3 Il-6 IL-22 CCl-20
catelicidinas
Il-23 Reparacion epit.
TGF-β
Th Fol BCL-6 Il-2 IL-21 CXCR-5 Activacion linfocito B
Reaccion humoral
ICOSL CXCL-13
DIFERENCIACIÓN DE LA
CÉLULA T
INTRODUCCIÓN

 La inmunidad celular es la función efectora de

los linfocitos T, que actúa en la defensa frente a
los microorganismos que sobreviven y se
replican dentro de los fagocitos y células no
fagocíticas.
 La inmunidad humoral neutraliza y elimina los
microorganismos extracelulares y las toxinas
que son accesibles a los anticuerpos pero no es
eficaz frente a los microorganismos del interior
de la célula infectada.
 Los linfocitos T reconocen antígenos proteicos
de microorganismos intracelulares procesados
unidos con MHC I.
 Las respuestas inmunitarias celulares
suponen:
 El desarrollo de linfocitos T efectores a partir de los
vírgenes en los órganos linfoides periféricos.
 La migración de estos a los focos de inflamación.
 La activación de leucocitos mediada por citocinas o
la destrucción directa de células infectadas.
 TIPOS DE REACCIONES
CELULARES
 1- La respuesta inmunitaria adaptativa de
microorganismos que residen dentro de los
fagocitos esta mediada por linfocitos T CD4
efectores Th1 que activan a los fagocitos para
que destruyan los microorganismos
ingeridos.
La especificidad de la respuesta se debe a los
linfocitos T, aunque la función efectora real
esta mediada por los fagocitos.
 2- La respuesta frente a los microorganismos que infectan
y se replican en el citoplasma de células no fagocíticas esta
mediada por los linfocitos T c citotóxicos CD8+
destruyendo a las células infectadas y los reservorios de la
infección.
 3- La respuesta frente a los parásitos helmínticos esta
mediada por linfocitos Th2 que estimulan la síntesis de Ig
E, activando eosinófilos y mastocitos.
 4-Algunos Linfocitos T CD4 que se activan en los órganos
linfáticos secundario no salen de estos sino que migran a
los folículos linfoides donde ayudan a los linfocitos B ( TH
fh).
 Las características definitorias de los
diferentes subgrupos de linfocitos T son:
 las citosinas que producen
 los factores de transcripción que expresan
 los diferentes patrones de alojamiento (debido a
expresión de receptores de quimiocinas y
moléculas de adhesión).
 EL proceso de diferenciación de denomina polarización de los
linfocitos y se puede dividir en los siguientes pasos:
 Induccion- las citosinas actúan sobre los linfocitos T activados por las
dos señales de activación, para inducir la transcripción de genes de
citosina característica de subgrupo
 Compromiso estable- La fijación de los genes de las citosinas de
subgrupo en un estado de transcripción activa y el resto se silencian
 Amplificacion- las citosinas producidas de subgrupo estimulan la
generación de este e inhiben la diferenciación a otras subpoblaciones.
Las citosinas que dirigen el desarrollo de los subgrupos las
producen las CPA y otras células como las Nk, los basófilos y
los mastocitos inducidas por los microbios que el subgrupo
es mas capaz de combatir.
 LINFOCITOS EFECTORES TH1
CD4+
 El subgrupo TH1 lo inducen los microbios que ingieren los
fagocitos a los cuales activan ; siendo la principal defensa del
anfitrión en las reacciones de inmunidad celular.
 La diferenciación T h1, esta dirigida sobretodo por las
citosinas IL-12 e INF α / β IL-18, y tiene lugar en respuesta a
los microbios que activan células dendríticas, macrófagos y
células Nk.
 Los linfocitos T h1 se caracterizan por la síntesis de INFγ, que
favorece la diferenciación adicional de Th1(en conjunto con
IL-12) inhibiendo la proliferación de Th2.
 Otras citosinas producidas por los linfocitos Th1 son factor de
necrosis tumoral, TNF, e IL-10
 Los microorganismos que provocan esta línea de
maduración, estimulan via interacciones con los
receptores toll a macrófagos y células dendríticas
para que secreten IL-12,IL-18, e interferones tipo I.
 Otros activan a las células NK para que sinteticen
IFN γ que actua sobre macrófagos que
producen IL-12.
 Los linfocitos T pueden potenciar las señales de
los macrófagos uniéndose a ellos via CD40L
 La base molecular de la diferenciación en
linfocitos Th1 supone la interacción de las
citocinas IFN γ,IL-12 y factores de
transcripción T-bet, STAT1 y STAT4.
 La principal función de los linfocitos Th1 es
activar a los macrofagos contra
microorganismos intracelulares, ya que
estimula las actividades microbicidas de los
mismos.
 Los linfocitos Th1 efectores expresan
moléculas de adhesión y receptores de
quimiocinas que favorecen su migración hacia
focos de infección y los retiene en ellos.
( CXCR3 y CCR5) abundando donde los
microorganismos desencadenan fuertes
reacciones inmunitarias innatas.
 Tambien se expresan grandes cantidades
para los ligandos de la selectinas E y P.
 Una vez que entran en este foco son
activados por el antígeno, sintetizando mas
citocinas y quimiocinas estimulando una
migración mucho mayor de leucocitos
(inflamación inmunitaria).
 Una vez en los tejidos y activados por los
antígenos, los linfocitos T mas afines son
reclutados para permanecer en ellos y los
demas retornan al espacio vascular.
 Los monocitos son atraidos desde la sangre hacia los tejidos
siendo expuestos a señales Th1 activándolos en macrófagos
via CD40 e INFγ; produciéndose la activación de factores de
transcripción nuclear NF-kB,AP-1,STAT1, IRF-1.
 Son funciones de los macrófagos activados (via clasica):
 La digestión enzimática via intermediarios reactivos del oxigeno,
nitrógeno y enzimas lisosómicas.
 La estimulación de la inflamación por la secreción de citocinas
(TNF, Il-1, PAF, Pg’s, Ltx’s).
 Eliminación de los tejidos muertos y la reparación por estimulo de
fibroblastos, síntesis de colágeno ,TGFβ.
 Ejecusion de presentacion antigenica asociada a MHC I.
 LINFOCITOS EFECTORES TH2
CD4+
 Los linfocitos T Th2 es el mediador de la defensa independiente
del fagocito , en la que eosinofilos y mastocitos desempeñan
funciones centrales. se caracterizan por la síntesis de IL-4 e IL-
5,siendo su principal inductor de maduración la IL-4.
 Al inicio de la inducción se cree pueden estar involucradas la IL-
25, IL-33 y la Linfopoyetina Estromal Timica.
 La diferenciación a Th2 se produce en respuesta a helmintos y
alergenos ; pudiendo surgir en respuesta a antigenos que
produzcan una estimulación persistente o repetida del linfocito T
sin demasiada inflamacion.
 La Il-4 activa el factor de transcripción GATA-3 y STAT6,
estimulando la producción de citosinas Il-4, IL-5 e Il-13.
 Los helmintos y los alergenos producen
estimulación crónica de los linfocitos T con poca
inflamación o activación de los macrófagos.
 Los linfocitos T CD4 estimulados por el antígeno
secretan pequeñas cantidades de IL-4; Si el
antígeno es persistente, la concentración local
de IL-4 aumenta gradualmente y si no
desencadena la inflamación con síntesis de IL-12
ocurre la diferenciación a Th2.(efecto al que
contribuyen los mastocitos y eosinofilos).
 La principal función efectora de los linfocitos
Th2 es favorecer las reacciones inmunitarias
mediadas por Ig E, eosinófilos y mastocitos
frente a infecciones por helmintos.
 Los linfocitos Th2 secretan IL-4, IL-13
estimulando la síntesis de Ig E que opsonizan a
los helmintos.
 La IL-5 activa directamente a los eosinófilos los
cuales liberan sus gránulos destruyendo a los
helmintos.
 Los mastocitos si expresan receptores de Ig E
pueden ser activados por helmintos
recubiertos por ellos dando lugar a su
degranulación.
 Los anticuerpos estimulados por las citocinas
Th2 son capaces de neutralizar a los
microorganismos y sus toxinas pero no
favorecen la fagocitosis ni activan bien el
complemento.
 La IL-4 y la Il-13 son capaces de activar macrófagos
para que expresen receptores de la manosa
favoreciendo la síntesis de colágeno y la fibrosis
(activación alternativa de los macrófagos); asi
mismo promueven la expresión de moléculas de
adhesión al endotelio y la secreción de quimiocinas.
 Las citocina Th2 ademas participan en el bloqueo de
la entrada y la expulsión de microorganismos (IL-13
hiperproducción de moco,IL-4 Estimula la peristálsis
del tubo digestivo.
 Los linfocitos TH2 expresan los receptores
para quimiocinas CCR3, CCR4, CCR8 que se
expresan mucho en tejidos mucosos.
 SUBPOBLACION TH17

 Los linfocitos TH17 constituyen una tercera

subpoblación recientemente descubierta, cuya
citocina característica es la IL-17.
 Su principal función es el reclutamiento de
leucocitos sobretodo neutrófilos y la inducción de
reacciones inflamatorias.
 Se diferencian mediante estimulación por el
antígeno en presencia de IL-1. IL-6 IL-23, las cuales
pueden ser acompañadas por TGF-β,
 La IL-4 y el INF γ inhiben la diferenciación TH17.
 EL desarrollo de linfocitos TH17 depende de los factores de
transcripción RORγt y STAT 3
 Sus funciones son:
 Induccion de una inflamacion rica en neutrófilos (produciendo TNF
y CSF-G)
 Estimulos de la producción de sustancias antimicrobianas como
las defensinas
 Ayuda en la función de barrera de los epitelios al estimular
acciones reparativas e inducción de la producción de péptidos
antimicrobianos (IL-22)
Los linfocitos TH17 expresan CCR6 que reconoce CCL-20 que
producen células tisulares y macrofagos en infecciones bacterianas y
micoticas.
IL-17
IL-23
IL-6
 TABLA RESUMEN VIAS DEL LINFOCITO T
via genes C induct C Efect Alojam funcion
Th1 T-bet IL-12 INF-γ CXCR-3 Activacion de Macrofagos
Digestion
STAT-1 Il-18 CCR5 Inflam Inm
STAT-4 INF-α⁄β CXCL-9.10.11 Elim desch y rep tisular
CCL-3,4,5 Presentacion via MHC I
Th2 GATA-3 Il-4 Il-4 CCR3 Activacion Granulocitos
Prod AC IG E
STAT-6 Il-25 IL-5 CCR4 Contraccion M liso
Il-33 IL-13 CCR8 Hipersecr moco
LET CCL-1, 5,7,8,11,13,17,15 Act alt de Macrof
Activ de eosinof
Th17 RORyT IL-1 IL-17 CCR6 Activacion de PMN
Prod de defensinas y
STAT-3 Il-6 IL-22 CCl-20
catelicidinas
Il-23 Reparacion epit.
Th Fol BCL-6 Il-2 IL-21 CXCR-5 Activacion linfocito B
ICOSL CXCL-13 Reaccion humoral
 LINFOCITOS T DE MEMORIA

 Las respuestas inmunitarias mediadas por

linfocitos T frente a un antígeno
habitualmente dan lugar a la generación de
linfocitos T de memoria específicos de
antígeno.
 Estos linfocitos T de memoria son
responsables de respuestas mas rápidas y
amplificadas cuando entran en contacto de
nuevo con el mismo antígeno.
 Los linfocitos Tm son heterogéneos y pueden derivar
de los linfocitos TCD8 TCD4 antes de su subdivisión y
después de las misma Th1 y Th2.
 Los mecanismos que determinan si un linfocito T
estimulado se convertirá en una celula efectora de vida
corta o en una de memoria de vida larga no se han
establecido y las señales que dirigen el desarrollo de las
células de memoria tampoco se han establecido.
 Además los Tm se pueden subdividir en dos
poblaciones generales según sus propiedades de
alojamiento preferencial y funciones efectoras.
 Linfocitos Tm Centrales que expresan CCR7 y
selectina L, alojados en los ganglios linfáticos y
biblioteca inmunologica; teniendo baja capacidad de
realizar funciones efectoras, pero con respuestas
proliferativas rápidas que generan muchos linfocitos
efectores.
 Linfocitos Tm efectores no expresan CCR7 ni
selectinas L se alojan en los tejidos periféricos en
especial mucosas, después de la estimulación
antigénica sintetizan citocinas efectoras aunque no
proliferan mucho.
 Este ultimo grupo generan una respuesta inicial
rápida; pero la erradicación completa depende
de grandes números de efectores que se
generan a partir de los Tm centrales.
 El mantenimiento de los linfocitos Tm depende
de citocinas como la IL-7,IL-15 experimentando
una proliferación de bajo nivel que mantiene a
las poblaciones durante periodos de tiempo
prolongados que no precisa de antígenos ni de
MHC.
 Son propiedades de las células de memoria:
 Expresion de mayores cantidades de proteínas
antiapoptoticas como Bcl-2 y Bcl-x1
 Responden con mayor rapidez a la estimulación
antigénica
 Su numero es mayor que el comprado con las
poblaciones de células virgenes
 Capacidad de migrar a los tejidos periféricos y
responder a los antigenos en estas localidades
 Exhiben una proliferación lenta mantenidas por IL-7 e
IL-15.