INHIB I C IÓ N

Á T I C A
ENZIM
Inhibidor:
Ligando que hace disminuir la actividad enzimática, a través de
interacciones con el centro activo u otros centros específicos
(alostéricos).

Esta definición excluye todos aquellos agentes que inactivan a

la enzima a través de desnaturalización de la molécula enzimática

De esta forma, habrá dos tipos de inhibidores:

I. Isostéricos: ejercen su acción sobre el centro activo

II. Alostéricos: ejercen su acción sobre otra parte de la
molécula, causando un cambio conformacional con
repercusión negativa en la actividad enzimática.
INHIBIDORES DESDE EL PUNTO DE SU ACCCION PUEDEN
SER DE DOS TIPOS:
1. Inhibidor reversible: establece un equilibrio con la enzima
libre, con el complejo enzima-sustrato o con ambos:

E+I EI

ES + I ESI

2. Inhibidor irreversible: modifica químicamente a la enzima:

E+I E’

Yodoacetato: bloqueo Cys o Ser

centro activo
 INHIBICIÓN REVERSIBLE

a) El inhibidor se fija al centro activo de la enzima libre,

impidiendo la fijación del sustrato: Inhibición Competitiva

b) El inhibidor se fija a la enzima independientemente de que lo

haga o no el sustrato; el inhibidor, por tanto, no impide la
fijación del sustrato a la enzima, pero sí impide la acción
catalítica: Inhibición No Competitiva

c) El inhibidor se fija únicamente al complejo enzima-sustrato

una vez formado, impidiendo la acción catalítica; este tipo
se conoce como Inhibición Acompetitiva o Anticompetitiva
 INHIBICIÓN COMPETITIVA
S
E ES E+P
I

EI
Las fijaciones de sustrato e
inhibidor son:
mutuamente exclusivas; el
complejo EI no es
productivo
CARACTERISTICAS

 El inhibidor se une al centro activo de la enzima

incapacitándole para aceptar el sustrato.
 El inhibidor tiene una estructura química semejante
a la del sustrato
 Este tipo de inhibición depende de la concentración
del sustrato
 El efecto del inhibidor se puede compensar
aumentando la concentración de sustrato lo que
permite alcanzar la velocidad máxima
 El efecto aparente del inhibidor es disminuir la
afinidad de esta enzima por su sustrato, por lo
tanto la Km aumenta, la velocidad máxima será la
misma
 La asociación enzima-inhibidor es excluyente para
el sustrato.
Succinato deshidrogenasa Inhibidores
competitivos
Inhibidores competitivos
como análogos estructurales
del sustrato
 4-aminobenceno
sulfonamida
4-aminobenzoato
 Ác. Fólico

Methotrexate
 Hidrometilglutaril CoA

Antihiperlípemico
Inhibición competitiva – Representación doble recíproca

1/Vmax

-1/Km
 Por tanto, en la inhibición competitiva,

1. El efecto cinético del inhibidor es el aumento

aparente de la Km

2. La Vmax no aparece modificada; para

concentraciones muy altas del sustrato, v = Vmax,
igual que en ausencia de inhibidor
 INHIBICIÓN NO COMPETITIVA

S
E ES E+P
I I
S
EI ESI
El inhibidor se fija indistintamente
a la enzima libre E
y al complejo enzima-sustrato ES;
ni el complejo EI, ni el complejo
ESI son productivos
CARACTERISITICAS

 El inhibidor no se fija en el centro activo de la

enzima sino en otro sitio de la molécula enzimática.
 Se modifica la eficacia catalítica de la enzima
 La unión del complejo enzima-inhibidor no es
excluyente para el sustrato, pero el complejo EIS
ternario no origina productos de la reacción
 Esta inhibición no afecta Km pero si disminuye la
Vmax.
 El resultado aparente es que hay menos moléculas
enzimáticas dispuestas a actuar sobre el sustrato.
  N acetilglucosamina, análogo de la glucosa
sobre la hexocinasa
 Resultado producción de glucosa 6 fosfato

Ejemplo
 INHIBICIÓN ACOMPETITIVA

S
E ES E+P
I

ESI
El inhibidor sólo puede fijarse al
complejo ES;
el complejo ESI no es productivo
CARACTERISTICAS

 El inhibidor se une solo al complejo ES y

no a la enzima libre. El complejo ternario
ESI tampoco originara producto final.

 Como resultado la velocidad máxima

disminuye ya que no todos los complejos
ES van a producir reacción pero la Km
aparentemente disminuye porque aumenta
la estabilidad del complejo ES por la
presencia del inhibidor.
 La pendiente se mantiene
 INHIBICIÓN IRREVERSIBLE

- Los inhibidores irreversibles reaccionan con un grupo

químico de la enzima, modificándola covalentemente

- A diferencia de la inhibición reversible, el efecto de los

inhibidores irreversibles depende del tiempo de actuación
del inhibidor.

- Los inhibidores irreversibles son, por lo general, altamente

tóxicos.
TIPOS DE INHIBIDORES IRREVERSIBLES

1. Reactivos de grupos -SH

2. Organofosfóricos

3. Ligandos de metales

4. Metales pesados
Reactivos de grupos -SH, 1

(a) Agentes alquilantes

Yodoacetato

(b) Compuestos insaturados

N-Etil maleimida (NEM)

Reactivos de grupos -SH, 2
(c) Formadores de mercáptidos

p-Hidroximercuribenzoato

(d) Oxidantes

Promueven la oxidación de dos tioles a un disulfuro

 Organofosfóricos

DFP:
diisopropil - Actúan sobre enzimas serínicas
fluorofosfato - Únicamente sobre la Ser activa
- Insecticidas: Parathion, Malathion
- Inhibidores de la Acetilcolinesterasa
- Neurogases
 INHIBIDORES SUICIDAS
(Inhibidores activados enzimáticamente)

- Se trata de moléculas que se unen al centro activo de manera

específica, igual que el sustrato o los inhibidores competitivos

- Una vez unidos al centro activo, la enzima transforma la

molécula en una especie química muy reactiva que modifica
covalentemente a la enzima, inactivándola

- Tienen por tanto (a) la especificidad del inhibidor competitivo

y (b) la potencia de los inhibidores irreversibles
Modo de acción de los inhibidores suicidas

1 2 3
E+I EI EI* E’ + I*

1. El inhibidor se fija a la enzima igual que el sustrato o un

inhibidor competitivo convencional

2. La acción catalítica de la enzima convierte al inhibidor I

en una especie altamente reactiva I*

3. I* modifica covalentemente a la enzima, inactivándola

de forma definitiva al igual que un inhibidor irreversible.
 Ejemplos de inhibidores suicidas, 1
- Sistema de la b-lactamasa bacteriana

La utilización masiva de antibióticos b-lactámicos

(penicilinas, sus derivados semisintéticos y cefalosporinas)
ha conducido a la aparición de resistencias a los mismos.

Los microorganismos resistentes a estos antibióticos lo son

por producir una enzima, la b-lactamasa, que inactiva a los
antibióticos b-lactámicos.
Penicilina (activa)

b-Lactamasa

Ác.peniciloico (inactivo)
Muy a menudo los preparados de penicilinas o penicilinas
semisintéticas se formulan añadiendo un inhibidor suicida
de la b-lactamasa, el ácido clavulánico

b-Lactamasa

Ác.clavulánico
Esta molécula
reacciona con la
serina activa de la
b-lactamasa,
produciendo su
inactivación
Ejemplos de inhibidores suicidas, 2
- Sistema de la monoamino oxidasa (MAO) cerebral

Los estados depresivos, en general, están relacionados con un

descenso en la concentración de neurotransmisores adrenérgicos
(dopamina, serotonina, noradrenalina, etc.) en determinadas
regiones del cerebro.

Una de las enzimas encargadas de la degradación de estos

neurotransmisores es la monoamino oxidasa (EC 1.4.3.4).

Por tanto, la inhibición de la monoamino oxidasa se emplea como

terapéutica de los estados depresivos. Se han desarrollado muchos
inhibidores suicidas de la MAO
 Noradrenalina

Monoamino
oxidasa

La MAO es una flavoproteína:

tiene un grupo prostético
flavínico (FAD) fundamental
para la catálisis. Los inhibidores
suicidas de la MAO inactivan
al cofactor FAD.

Dihidroxifenilglicol