Inhibidor enzimático

Los inhibidores enzimáticos son moléculas que se

unen a enzimas y disminuyen su actividad. Puesto que
el bloqueo de una enzima puede matar a un agente
patógeno o corregir un desequilibrio metabólico,
muchos medicamentos actúan como inhibidores
enzimáticos. También son usados como herbicidas y
pesticidas. Sin embargo, no todas las moléculas que se
unen a las enzimas son inhibidores; los activadores
enzimáticos se unen a las enzimas e incrementan su
actividad.

La unión de un inhibidor puede impedir la entrada del

sustrato al sitio activo de la enzima y/u obstaculizar que Modelo estructural de la proteasa del virus del sida
la enzima catalice su reacción correspondiente. La unión unida a un inhibidor de la proteasa, el ritonavir. La
estructura de la proteasa se muestra mediante
del inhibidor puede ser reversible o irreversible.
cintas de color rojo, azul y amarillo, mientras que el
Normalmente, los inhibidores irreversibles reaccionan
inhibidor es representado por una estructura de
con la enzima de forma covalente y modifican su
esferas y varillas cerca del centro de la proteasa.
estructura química a nivel de residuos esenciales de los
Modelo creado a partir del PDB 1HXW (http://www.
aminoácidos necesarios para la actividad enzimática. En rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1HXW).
cambio, los inhibidores reversibles se unen a la enzima
de forma no covalente, dando lugar a diferentes tipos de
inhibiciones, dependiendo de si el inhibidor se une a la enzima, al complejo enzima-sustrato o a ambos.

Muchos medicamentos son inhibidores enzimáticos, por lo que su descubrimiento y mejora es un campo de
investigación activo en la bioquímica y la farmacología. La validez de un inhibidor enzimático medicinal
suele venir determinada por su especificidad (su incapacidad de unirse a otras proteínas) y su potencia (su
constante de disociación, la cual indica la concentración necesaria para inhibir a una enzima). Una alta
especificidad y potencia asegura que el medicamento va a tener pocos efectos secundarios y por tanto una
baja toxicidad.

Los inhibidores enzimáticos también son usados en la naturaleza y están implicados en la regulación del
metabolismo. Por ejemplo, las enzimas en una ruta metabólica pueden ser inhibidas por los productos
resultantes de sus respectivas rutas. Este tipo de retroalimentación negativa retarda el flujo a través de la ruta
cuando los productos comienzan a acumularse y es una manera importante de mantener la homeostasis en
una célula. Otros inhibidores enzimáticos celulares son proteínas que se unen específicamente e inhiben una
diana enzimática. Esto puede ayudar a controlar enzimas que pueden ser dañinas para la célula, como las
proteasas o nucleasas. Un buen ejemplo es el inhibidor de la ribonucleasa, que se une a esta enzima en una
de las interacciones proteína-proteína más fuertes conocidas.1 Como inhibidores enzimáticos naturales
también cabe destacar los venenos, que son usados como defensa contra los depredadores o como forma de
matar a una presa.

Índice
Inhibidores o sustratos reversibles
Tipos de inhibidores reversibles
Descripción cuantitativa de la inhibición reversible
 Medición de las constantes de disociación en un inhibidor reversible
Casos especiales
Ejemplos de inhibidores reversibles
Inhibidores irreversibles
Tipos de inhibiciones irreversibles
Análisis de la inhibición irreversible
Casos especiales
Ejemplos de inhibidores irreversibles
Descubrimiento y diseño de inhibidores
Aplicaciones de los inhibidores
Fármacos
Control metabólico
Inhibidores artificiales
Inhibidores de la acetilcolinesterasa
Herbicidas
Desinfectantes
Venenos naturales
Véase también
Referencias
Enlaces externos

Inhibidores o sustratos reversibles

Los inhibidores reversibles se unen a las enzimas mediante interacciones no covalentes tales como los
puentes de hidrógeno, las interacciones hidrofóbicas y los enlaces iónicos. Los enlaces débiles múltiples
entre el inhibidor y el sitio activo se combinan para producir una unión fuerte y específica. Al contrario de lo
que ocurre con el sustrato y los inhibidores irreversibles, los inhibidores reversibles generalmente no
experimentan reacciones químicas cuando se unen a la enzima y pueden ser eliminados fácilmente por
dilución o por diálisis.

Tipos de inhibidores reversibles

Existen tres tipos de inhibidores reversibles. Se clasifican en base al efecto producido por la variación de la
concentración del sustrato de la enzima en el inhibidor.2

En la inhibición competitiva, el sustrato y el inhibidor no se pueden unir a la misma enzima

al mismo tiempo, como se muestra en la figura de la derecha. Esto generalmente ocurre
cuando el inhibidor tiene afinidad por el sitio activo de una enzima en el que también se une el
sustrato; el sustrato y el inhibidor compiten para el acceso al sitio activo de la enzima. Este
tipo de inhibición se puede superar con concentraciones suficientemente altas del sustrato, es
decir, dejando fuera de competición al inhibidor. Los inhibidores competitivos son a menudo
similares en estructura al sustrato verdadero (ver ejemplos expuestos más abajo).
 En la inhibición no competitiva, el inhibidor se puede unir a la
enzima al mismo tiempo que el sustrato. Sin embargo, la unión del
inhibidor afecta la unión del sustrato, y viceversa. Este tipo de
inhibición se puede reducir, pero no superar al aumentar las
concentraciones del sustrato. Aunque es posible que los inhibidores
de tipo mixto se unan en el sitio activo, este tipo de inhibición resulta
generalmente de un efecto alostérico donde el inhibidor se une a
otro sitio que no es el sitio activo de la enzima. La unión del
inhibidor con el sitio alostérico cambia la conformación (es decir, la
estructura terciaria o la forma tridimensional) de la enzima de modo
que la afinidad del sustrato por el sitio activo se reduce.
La inhibición mixta, es una forma de inhibición mixta donde la
unión del inhibidor con la enzima reduce su actividad pero no afecta
la unión con el sustrato. Como resultado, el grado de inhibición
depende solamente de la concentración de inhibidor.

Descripción cuantitativa de la inhibición reversible

Inhibición competitiva: el
La inhibición reversible puede ser descrita cuantitativamente en términos de la sustrato (S) y el inhibidor
unión del inhibidor a la enzima y al complejo enzima-sustrato, y sus efectos en (I) compiten por el sitio
las constantes cinéticas de la enzima. En el esquema clásico de Michaelis- activo (cavidad de la
Menten mostrado abajo, una enzima (E) se une a su sustrato (S) para formar el enzima).
complejo enzima-sustrato (ES). En la catálisis, este complejo se rompe para
liberar el producto (P) y la enzima (E). El inhibidor (I) puede unirse tanto a (E)
como a (ES) con las constantes de disociación Ki o Ki', respectivamente.

Los inhibidores competitivos se pueden

unir a (E), pero no a (ES). La inhibición
competitiva aumenta el valor de Km (es decir,
el inhibidor interfiere con la unión del
sustrato), pero no afecta a la Vmax (el
inhibidor no obstaculiza la catálisis en (ES)
porque no se puede unir a (ES)).3

Los inhibidores no competitivos tienen

afinidades idénticas por (E) y (ES) (Ki = Ki').
La inhibición no competitiva no cambia la Km
(es decir, no afecta a la unión del sustrato)
pero disminuye la Vmax (es decir, la unión del
inhibidor obstaculiza la catálisis).3 Esquema cinético aplicable a los inhibidores
enzimáticos reversibles.
Los inhibidores de tipo mixto se unen tanto
a (E) como a (ES), pero sus afinidades por
estas dos formas de enzimas son distintas (Ki
≠ Ki'). Por lo tanto, los inhibidores de tipo
mixto interfieren con la unión del sustrato
(incremento de Km) y dificulta la catálisis en
el complejo (ES) (disminución de la Vmax).3
Cuando una enzima tiene múltiples sustratos, los inhibidores pueden mostrar distintos tipos de inhibiciones
dependiendo del sustrato que se considere, ya que el sitio activo posee dos diferentes lugares para la unión
con el sustrato en el mismo sitio activo, uno para cada sustrato. Por ejemplo, un inhibidor puede competir
con el sustrato A por el primer sitio de unión, pero ser un inhibidor no competitivo con respecto al sustrato
B en el segundo sitio de unión.3

Medición de las constantes de disociación en un inhibidor reversible

Según lo observado arriba, un inhibidor enzimático está caracterizado

por sus dos constantes de disociación, Ki y Ki', de la enzima y del
complejo enzima-sustrato, respectivamente. La constante del complejo
enzima-inhibidor Ki puede ser medida directamente por varios métodos.
Un método extremadamente exacto es la calorimetría isoterma de
titulación, en donde el inhibidor es titulado en una solución de enzimas
y el calor liberado o absorbido es medido.4 Sin embargo, la otra
constante de disociación Ki' es difícil de medir directamente, ya que el
complejo enzima-sustrato tiene un periodo de vida muy corto y está
dando lugar a la reacción química para formar el producto. Por lo tanto,
Ki' suele medirse de forma indirecta, observando la actividad
enzimática bajo varias concentraciones de sustrato e inhibidor, y
ajustando los datos5 a una ecuación de Michaelis–Menten modificada:

donde los factores de modificación α y α' son definidos por la

concentración del inhibidor y sus dos constantes de disociación

Diagramas de Lineweaver-Burke
de los diferentes tipos de
Así, en presencia del inhibidor, la efectividad de la enzima Km y Vmax inhibidores enzimáticos
es ahora (α/α')Km y (1/α')Vmax, respectivamente. Sin embargo, la reversibles. La flecha muestra el
ecuación de Michaelis-Menten modificada asume que la unión del efecto producido por el
inhibidor a la enzima alcanza el equilibrio, el cual puede ser un proceso incremento de las
muy lento para los inhibidores con constantes secundarias nanomolares concentraciones de inhibidor.
de disociación. En estos casos, es usualmente más práctico tratar al
inhibidor de unión fuerte como un inhibidor irreversible (ver abajo). Sin
embargo, todavía puede ser posible estimar Ki' cinéticamente si Ki es medido independientemente.5

Los efectos de diferentes tipos de inhibidores enzimáticos reversibles en la actividad enzimática pueden ser
visualizados usando la representación gráfica de la ecuación de Michaelis–Menten, mediante los diagramas
de Lineweaver-Burke o de Eadie-Hofstee. Por ejemplo, en los diagramas de Lineweaver-Burk a la derecha,
las líneas de la inhibición competitiva intersecan el eje-y, ilustrando que tales inhibidores no afectan a la
Vmax. De igual manera, las líneas de la inhibición no competitiva intersecan el eje-x, mostrando que estos
inhibidores no afectan a la Km. Sin embargo, puede ser complicado estimar Ki y Ki' con precisión en estos
diagramas, por lo que es recomendable estimar estas constantes usando métodos más fiables de regresión no
lineal,6 según lo descrito arriba.

Casos especiales
El mecanismo de la inhibición parcialmente competitiva es similar al de la inhibición no
competitiva, excepto que el complejo EIS tiene actividad catalítica, la cual decrece o incluso
aumenta (activación parcialmente competitiva) en comparación al complejo enzima-sustrato
(ES). Esta inhibición suele exhibir un valor más bajo de Vmax, pero un valor de Km
inalterado.3

La inhibición acompetitiva se produce cuando el inhibidor se une sólo al complejo enzima-

sustrato, no a la enzima libre. El complejo EIS es catalíticamente inactivo. Esta forma de
inhibición es rara y causa una disminución tanto en el valor de Vmax como en el de Km.3

La inhibición por sustrato y por producto es donde el sustrato o el producto de una

reacción enzimática inhiben la actividad enzimática. Este tipo de inhibición puede seguir los
patrones competitivos, no competitivos o mixtos. En la inhibición por sustrato hay una
disminución progresiva de la actividad a altas concentraciones de sustrato. Esto puede indicar
la existencia de dos sitios de unión entre sustrato y enzima. Cuando hay poco sustrato, se
ocupa el sitio de alta afinidad y sigue la cinética normal. Sin embargo, a altas
concentraciones, el segundo sitio de inhibición se ocupa, inhibiendo a la enzima.7 La
inhibición por parte del producto es a menudo una característica reguladora en el metabolismo
y puede ser una forma de retroalimentación negativa.

La inhibición lenta y fuerte se produce cuando el complejo enzima-inhibidor EI inicial

experimenta una isomerización a un segundo complejo más fuertemente unido, EI*, pero el
proceso total de la inhibición es reversible. Esto se manifiesta como un lento aumento en la
inhibición enzimática. En estas condiciones, la tradicional cinética de Michaelis–Menten da un
valor falso para Ki, el cual depende del tiempo. El verdadero valor de Ki puede ser obtenido a
través de un análisis más complejo de las constantes de rango de encendido (kon) y apagado
(koff) para la asociación del inhibidor (véase la inhibición irreversible para más información).3 7

Ejemplos de inhibidores reversibles

Puesto que las enzimas han evolucionado para unirse a sus sustratos fuertemente, y la mayoría de los
inhibidores reversibles se unen al sitio activo de las enzimas, es poco sorprendente que algunos de estos
inhibidores sean muy similares en estructura a los sustratos de sus dianas. Como ejemplo de estos imitadores
de sustratos caben destacar los inhibidores de la proteasa, una clase muy efectiva de fármacos
antirretrovirales usados para tratar el VIH. La estructura del ritonavir (figura de la derecha), un inhibidor de
la proteasa, consiste en un péptido con tres enlaces peptídicos. Dicha estructura se asemeja a la proteína que
es el sustrato de la proteasa del VIH, por lo que ambos compiten por la unión al sitio activo de la enzima.8
Los inhibidores enzimáticos son a menudo diseñados para imitar el estado de transición o intermedio de una
reacción catalizada por una enzima. Esto asegura que el inhibidor cambie el estado de transición
estableciendo un efecto en la enzima, lo que resulta en una afinidad de unión mejor (baja Ki) que los diseños
basados en sustratos. Un ejemplo de un inhibidor en ese estado de transición es el fármaco antiviral
oseltamivir, que imita la naturaleza plana del anillo del ion oxonio en la reacción de la neuraminidasa, una
enzima del virus.9
 Sin embargo, no todos los inhibidores
están basados en la estructura del
sustrato. Por ejemplo, la estructura de
otro inhibidor de la proteasa del VIH, el
tipranavir, (representada a la izquierda),
no está basada en un péptido y no tiene
similitudes estructurales obvias con la
proteína sustrato. Estos inhibidores no
peptídicos pueden ser más estables que
Estructura molecular del
los inhibidores que contienen enlaces
tipranavir, un inhibidor de
peptídicos porque estos no son sustratos
proteasa de carácter no para las peptidasas, con lo que son
peptídico. menos propensas a ser degradadas en la Estructura molecular del
célula.10 ritonavir, un inhibidor de
proteasa de carácter
En el diseño de fármacos es importante considerar las concentraciones de peptídico.
sustrato a las cuales se expondrá la enzima en cuestión. Por ejemplo,
algunos inhibidores de proteínas quinasas tienen estructuras químicas que
son similares al adenosín trifosfato, uno de los sustratos de esta enzima. Sin embargo, ciertos fármacos que
son simplemente inhibidores competitivos tendrán que competir con altas concentraciones de ATP en la
célula. Las proteínas quinasas también pueden ser inhibidas por competencia en el sitio de unión donde la
quinasa interactúa con sus proteínas sustrato, y la mayoría de las proteínas presentes en el interior de una
célula se encuentran a concentraciones mucho menores que las concentraciones de ATP. En consecuencia, si
dos inhibidores de proteínas quinasas se unen en sus sitios activos con afinidad similar, pero solo uno tiene
que competir con el ATP, entonces el inhibidor competitivo en el sitio de unión de la proteína inhibirá a la
enzima más eficientemente.11

Inhibidores irreversibles
Los inhibidores irreversibles normalmente modifican una enzima covalentemente, con lo que la inhibición
no puede ser invertida. Los inhibidores irreversibles suelen contener grupos funcionales reactivos como
mostazas nitrogenadas, aldehídos, haloalcanos o alquenos. Estos grupos electrofílicos reaccionan con las
cadenas de aminoácidos para formar uniones covalentes. Los residuos modificados son aquellos que
contienen en sus cadenas laterales nucleófilos como por ejemplo un grupo hidroxilo o un grupo sulfhidrilo.
Esto incluye a los aminoácidos serina (como en el DFP, a la derecha), cisteína, treonina o tirosina.12

Tipos de inhibiciones irreversibles

La inhibición irreversible es diferente de la inactivación enzimática reversible. Los inhibidores irreversibles

son generalmente específicos para un tipo de enzima y no inactivan a todas las proteínas. No funcionan
destruyendo la estructura proteínica, sino alterando específicamente la estructura tridimensional del sitio
activo inhabilitándolo. Por ejemplo, el pH y las temperaturas extremas causan la desnaturalización de casi
todas las proteínas, pero este no es un efecto específico. De forma similar, algunos tratamientos químicos no
específicos destruyen la estructura de la proteína: por ejemplo, si son sometidas a una elevada concentración
de ácido clorhídrico, el cual hidrolizará los enlaces peptídicos que mantienen unidos los aminoácidos de las
proteínas.13

Los inhibidores irreversibles dan lugar a una inhibición dependiente del tiempo y, por ello, su potencia no
puede ser caracterizada mediante la determinación del valor IC50. Esto se debe a que la cantidad de enzima
activa a una concentración dada de inhibidor irreversible será diferente dependiendo del tiempo de pre-
incubación del inhibidor con la enzima. Por ello, en lugar del
valor IC50, se utiliza el parámetro kobs/[I],14 donde kobs es el
primer valor observado de la tasa de inactivación (obtenido al
representar en una gráfica log (actividad) VS. tiempo) e [I] es la
concentración de inhibidor. El parámetro kobs/[I] es válido
siempre y cuando el inhibidor no se encuentre a
concentraciones saturantes (en cuyo caso tendríamos que kobs =
kinact).14

Análisis de la inhibición irreversible

Reacción del inhibidor irreversible

diisopropilfluorofosfato (DFP) con una
Esquema de la cinética enzimática de los serín-proteasa.
inhibidores irreversibles.

Como se muestra en la figura de la izquierda, los inhibidores

irreversibles forman inicialmente un complejo reversible y no
covalente con la enzima (EI o ESI), que reaccionará posteriormente para producir una modificación
covalente en lo que se denomina el "complejo del punto muerto" EI*. La tasa a la cual se forma EI* es
llamada tasa de inactivación o kinact. Puesto que la formación de EI puede competir con ES, la unión de los
inhibidores irreversibles puede ser prevenida por competencia tanto con el sustrato como con un segundo
inhibidor reversible. Este efecto de protección es una buena evidencia de una reacción específica del
inhibidor irreversible con el sitio activo.15

Los pasos de unión e inactivación de esta reacción son analizados incubando la enzima con el inhibidor y
midiendo la actividad que va quedando a lo largo del tiempo. La actividad irá disminuyendo de forma
paulatina con tiempo, generalmente siguiendo una dinámica de decaimiento exponencial. Ajustando estos
datos a una ecuación de rango podemos obtener la tasa de inactivación a esta concentración de inhibidor.
Esto se hace a diferentes concentraciones de inhibidor. Si un complejo EI reversible está involucrado el
rango de inactivación será saturable y al ajustarla a esta curva obtendremos los valores de kinact y Ki.15

Otro método que es ampliamente utilizado en estos análisis es la espectrometría de masas. En este caso, la
medida exacta de la masa de la enzima nativa sin modificar y de la enzima inactivada, nos da el aumento en
la masa causado por la reacción con el inhibidor, con lo que obtenemos la estequiometría de la reacción.
Para llevar a cabo esta técnica suele ser necesario el uso de un espectrómetro de masas MALDI-TOF. Una
técnica complementaria a esta es la huella peptídica, que implica la digestión de proteínas nativas o
modificadas con una peptidasa como la tripsina. Esto genera una serie de péptidos que pueden ser
analizados usando un espectrómetro de masas. El péptido que cambie su masa después de llevar a cabo la
reacción con el inhibidor será aquel que contenga el sitio de la modificación.16

Casos especiales
No todos los inhibidores
irreversibles forman uniones
covalentes con la enzima que
tienen como diana. Algunos
inhibidores reversibles se unen
tan fuertemente a su objetivo
que son prácticamente
irreversibles. Estos inhibidores
de unión fuerte suelen mostrar
una cinética similar a la de los
inhibidores irreversibles que
forman enlaces covalentes. En
estos casos, algunos de estos
Mecanismo químico para inhibición irreversible de la ornitina descarboxilasa
inhibidores se unen rápidamente por medio de DFMO. El piridoxal 5'-fosfato (Py) y la enzima (E) no se
a la enzima formando un muestran.17 (Adaptado del artículo que figura en la referencia).
complejo EI de baja afinidad,
que después experimenta una
reacción más lenta hacia un complejo EI* muy fuertemente unido (ver la imagen arriba). Este
comportamiento cinético es denominado unión lenta.18 Este lento reajuste posterior normalmente implica
un cambio conformacional cuando la enzima se pliega alrededor de la molécula inhibidora. Como ejemplos
de inhibidores de unión lenta cabe destacar algún fármaco importante como el metotrexato,19 el
alopurinol20 y la forma activada del aciclovir.21

Ejemplos de inhibidores irreversibles

El diisopropilfluorofosfato (DFP) se muestra como un

ejemplo de inhibidor irreversible de la proteasa en el
apartado "Inhibidores irreversibles" arriba a la derecha. La
enzima hidroliza el enlace entre el fósforo y el flúor, pero el
residuo de fosfato se mantiene unido a una serina en el
centro activo, inactivándolo.22 Además, el DFP también
reacciona con el centro activo de la acetilcolinesterasa en la
sinapsis de las neuronas, lo que lo convierte en una potente
neurotoxina, con una dosis letal a partir de cantidades
inferiores a 100 mg.23
Tripanotión reductasa donde se muestran dos
La inhibición suicida es un tipo común de inhibición
moléculas unidas al centro activo: la inferior
irreversible donde la enzima convierte al inhibidor en una
es un inhibidor unido de forma irreversible y la
superior un inhibidor unido de forma sustancia reactiva en su centro activo. Un ejemplo de esto es
reversible. Creado mediante PDB 1GXF (htt el inhibidor de biosintetizadores de poliaminas α-
p://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=difluorometilornitina o DFMO, que es un análogo del
1GXF). aminoácido ornitina, y es usado para tratar la
Tripanosomiasis Africana (enfermedad del sueño). La
ornitina decarboxilasa puede catalizar la descarboxilación
del DFMO sustituyendo a la ornitina, como se muestra en la figura del apartado anterior. Sin embargo, esta
reacción de descarboxilación es seguida por la eliminación del átomo de flúor, lo que convierte a este
intermediario en una imina, una especie altamente electrofílica. Esta forma reactiva del DFMO reacciona
posteriormente con un residuo de cisteína o lisina en el centro activo para inactivar la enzima
irreversiblemente.17
Puesto que la inhibición irreversible implica a menudo la formación inicial de un complejo EI covalente, a
veces es posible que un inhibidor pueda unirse a una enzima de diversas formas. Como ejemplo cabe
destacar el caso de la enzima tripanotión reductasa perteneciente al protozoo y parásito humano
Trypanosoma cruzi, donde dos moléculas de un inhibidor llamado mostaza quinacrina, presentan la
capacidad de unirse a su centro activo. La molécula superior se une de forma reversible, pero la de abajo se
une de forma covalente al reaccionar con un residuo de aminoácido a través de su grupo de mostaza
nitrogenada.24

Descubrimiento y diseño de inhibidores

La investigación y desarrollo de nuevos fármacos es un largo proceso en el cual el primer paso casi siempre
es el descubrimiento de un nuevo inhibidor enzimático. En el pasado, la única forma de descubrir estos
nuevos inhibidores era mediante el sistema de prueba y error: probando un elevado número de compuestos
contra la enzima a la cual se quiere inhibir y esperando conseguir alguno que sea efectivo. Esta
aproximación, si bien se basa en la fuerza bruta, sigue logrando actualmente un gran éxito gracias a nuevos
sistemas de barrido, como la química combinatoria, que rápidamente producen un gran número de
compuestos novedosos, y a la tecnología basada en la investigación de procesamiento de alto-rendimiento,
mediante la cual se pueden revisar rápidamente estas enormes bibliotecas químicas de inhibidores útiles.25

Más recientemente, se ha comenzado a aplicar un nuevo tipo de investigación alternativa: el diseño racional
de fármacos que usa la estructura tridimensional del sitio activo de una enzima para predecir qué moléculas
podrían ser inhibidores.26 Una vez realizada la predicción, se prueban y se selecciona el mejor. Este nuevo
inhibidor es usado después para tratar de obtener una estructura de la enzima en un complejo enzima-
sustrato para mostrar cómo se une la molécula al sitio activo. Esta estructura es después inspeccionada y se
llevan a cabo ciertos cambios en la estructura del inhibidor con el fin de optimizar la unión con la enzima.
Este ciclo de prueba y optimización se repite de forma sucesiva hasta obtener un inhibidor lo
suficientemente potente, es decir, cuando se alcanza un valor de la constante de disociación que esté en
torno a <10-9 M.27

Aplicaciones de los inhibidores

Los inhibidores enzimáticos pueden ser encontrados en la naturaleza, pero también son diseñados y
producidos como parte de la farmacología y la bioquímica. Los venenos naturales son a menudo inhibidores
enzimáticos que han evolucionado para defender a una planta o animal contra sus depredadores. Estas
toxinas naturales incluyen algunos de los compuestos más venenosos conocidos hasta hoy. Los inhibidores
artificiales son a menudo usados como medicamentos, pero también existen algunos utilizados como
insecticidas (como el malathion), herbicidas (como el glifosato) o desinfectantes, (como el triclosán).

Fármacos

Los inhibidores enzimáticos son utilizados

principalmente como fármacos en el tratamiento de
diversas enfermedades. Muchos de estos inhibidores
son capaces de actuar sobre enzimas humanas y así
corregir determinadas patologías. Sin embargo, no
todos los fármacos son inhibidores enzimáticos.
Algunos de ellos, tales como los fármacos anti-
epilépticos, alteran la actividad enzimática de forma
indirecta, aumentando o disminuyendo la síntesis de
dicha enzima. Estos efectos son denominados
inducción e inhibición enzimática y consisten en
alteraciones en el patrón de expresión génica, lo cual
no está relacionado con el tipo de inhibición
enzimática discutido aquí. Otras drogas interactúan con
otras dianas celulares que no son enzimas, como los
canales iónicos o los receptores de membrana.28 29

Un ejemplo de inhibidor enzimático terapéutico es el

sildenafil (Viagra), utilizado como tratamiento de la
disfunción eréctil. Este compuesto es un potente Estructura del sildenafil (Viagra).
inhibidor de la fosfodiesterasa-5 (IPDE-5) específica
de GMPc, una enzima que degrada una molécula de
señalización celular, el GMPc.30 Esta molécula de
señalización es la responsable de la relajación del
músculo liso y permite el flujo de sangre hacia el
interior de los cuerpos cavernosos del pene, lo cual
causa la erección. El sildenafil inhibe la actividad de la
enzima que degrada la señal, el GMPc, uniéndose al Comparación de la estructura del ácido fólico, un
mismo sitio que éste debido a su similitud estructural. coenzima (izquierda), con la estructura del
Esto permite que el GMPc no sea degradado y pueda metotrexato, un fármaco anti-cancerígeno
permanecer activo durante períodos más largos de (derecha).
tiempo.30

Otro ejemplo de similitud estructural entre inhibidores

y sustratos enzimáticos es que el que se muestra en la
figura de la derecha, entre el metotrexato, un fármaco,
y el ácido fólico, un coenzima. El ácido fólico es la
forma oxidada del sustrato de la dihidrofolato
reductasa, una enzima implicada en la biosíntesis de
timidina, purinas y aminoácidos. El metotrexato es un
potente inhibidor de esta enzima que, al estar
relacionada con la síntesis de nucleótidos, presenta una
toxicidad específica de aquellas células con una rápida
tasa de crecimiento. Por ello, el metotrexato se utiliza a
menudo como fármaco anticancerígeno en
quimioterapia. 31

Otro tipo de inhibidores enzimáticos son utilizados con Estructura tridimensional del complejo formado por
el fin de inhibir aquellas enzimas necesarias para la la penicilina G unida a la transpeptidasa de
supervivencia de patógenos. Por ejemplo, las bacterias Streptomyces. Generado mediante PDB 1PWC (htt
presentan una gruesa pared celular compuesta p://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1PW
principalmente de un polímero denominado C).
peptidoglicano. Ciertos antibióticos como la penicilina
y la vancomicina inhiben a la enzima responsable de la
producción y el entrecruzamiento de las hebras de peptidoglicano,32 lo cual da lugar a una pérdida de fuerza
de la pared celular y, por consiguiente, a la lisis de la célula, incapaz ahora de resistir la elevada presión
osmótica. En la figura se puede apreciar una molécula de penicilina unida a su diana, la transpeptidasa de la
bacteria Streptomyces R61 (la proteína se muestra en un formato de cintas y la penicilina en un formato de
esferas y barras). También se utilizan otro tipo de toxicidades selectivas mediante antibióticos que
aprovechan las diferencias presentes en la estructura de los ribosomas o en la síntesis de ácidos grasos. El
diseño de fármacos se ve muy facilitado en estos casos en los que la enzima diana es esencial para la
supervivencia del patógeno y no está presente o es muy diferente en humanos.32
Control metabólico

Los inhibidores enzimáticos son también importantes a nivel del control metabólico. Muchas de las rutas
metabólicas que tienen lugar en la célula son inhibidas por metabolitos que controlan la actividad enzimática
mediante procesos de regulación alostérica o inhibición por sustrato. A modo de ejemplo cabe destacar la
regulación alostérica de la glucólisis. Esta ruta catabólica consume glucosa y produce ATP, NADH y
piruvato. Una de las etapas clave en la regulación de la glucólisis es la reacción catalizada por la
fosfofructoquinasa-1 (PFK1). Cuando los niveles de ATP aumentan, el ATP se une a un sitio alostérico de la
PFK1, con lo que se reduce la actividad de la enzima, la glucólisis se inhibe y los niveles de ATP se reducen
de nuevo. Este control por retroalimentación negativa (feedback negativo) ayuda a mantener los niveles de
ATP constantes en la célula. Sin embargo, las rutas metabólicas no están únicamente reguladas por medio de
la inhibición, la activación enzimática es igualmente importante. La enzima PFK1 presenta activadores
alostéricos, como son la fructosa 2,6-bifosfato y el ADP.33

La inhibición enzimática fisiológica también puede ser producida por inhibidores proteicos específicos. Este
mecanismo se puede observar en el páncreas, donde se sintetizan multitud de precursores de enzimas
digestivas denominadas zimógenos. Muchos de ellos son activados por la tripsina, una proteasa, por lo que
es muy importante inhibir la actividad de la tripsina en el páncreas con el fin de prevenir fenómenos de
autodigestión. Uno de los mecanismos para mantener la tripsina inactiva es la producción de un potente y
específico inhibidor de tripsina en el páncreas. Este inhibidor se une con una alta afinidad a la tripsina,
previniendo así su actividad.34 Aunque el inhibidor de tripsina es una proteína, no es hidrolizado por la
propia tripsina, ya que elimina las moléculas de agua de su centro activo y desestabiliza el estado de
transición.35 Otros ejemplos de inhibidores enzimáticos fisiológicos son el inhibidor barstar, cuya función
es inhibir la actividad de una ribonucleasa bacteriana denominada barnasa,36 y los inhibidores de las
protein-fosfatasas.37

Inhibidores artificiales

Inhibidores de la acetilcolinesterasa

La acetilcolinesterasa (AChE) es una enzima que se

encuentra en los animales, desde los insectos hasta los
humanos. Es esencial en la actividad que desempeñan
las neuronas, ya que su función consiste en la ruptura
del neurotransmisor acetilcolina en sus constituyentes,
acetato y colina.38 39 Es un caso único entre los
neurotransmisores, ya que la mayoría de ellos, como la Con el fin de disuadir a los depredadores de
serotonina, la dopamina o la noradrenalina, son semillas, las legumbres incorporan inhibidores de
reabsorbidos en la brecha sináptica. Existe un amplio tripsina, que interfieren con la digestión.
número de inhibidores de la AChE que son utilizados
tanto en el campo de la medicina como en el campo de
la agricultura. Algunos de estos inhibidores son reversibles, como el edrofonio, la fisostigmina, y la
neostigmina,40 los cuales son utilizados en el tratamiento de la miastenia gravis y en la aplicación de
anestesia. Los pesticidas del tipo carbamato son otro ejemplo de inhibidores reversibles de la AChE. Como
ejemplo de inhibidores irreversibles de la AChE caben destacar los insecticidas organofosforados, como el
malathion, el paratión y el clorpirifós.40

Herbicidas
El glifosato es un herbicida no selectivo de amplio espectro, desarrollado para la eliminación de hierbas y
arbustos, en especial de aquellos de naturaleza perenne. Es absorbido por las hojas y no por las raíces. Se
puede aplicar a las hojas, inyectarse a troncos y tallos, o asperjarse a tocones como herbicida forestal. La
aplicación de glifosato mata las plantas debido a que suprime su capacidad de generar aminoácidos
aromáticos. Su modo de acción se basa en la inhibición de la enzima 5-enolpiruvil-siquimato-3-fosfato
sintetasa (EPSPS), enzima responsable de la síntesis de los aminoácidos aromáticos fenilalanina, tirosina y
triptófano. Esta ruta bioquímica no se encuentra presente en animales pero es consumo en humanos.41

Desinfectantes

El triclosán es un potente agente antibacteriano y fungicida, actuando como biocida a nivel de diversas
dianas en el citoplasma y la membrana celular.42 No obstante, a bajas concentraciones, el triclosán actúa
como agente bacteriostático principalmente a nivel de la inhibición de la síntesis de ácidos grasos. El
triclosán se une a la proteína transportadora enoil‐acil reductasa (ENR), codificada por el gen FabI. Esta
unión aumenta la afinidad de la enzima por el NAD+, lo cual desemboca en la formación de un complejo
ternario estable de ENR-NAD+-triclosán incapaz de participar en la síntesis de ácidos grasos (moléculas
imprescindibles en la construcción y mantenimiento de las membranas celulares). El ser humano no posee la
enzima ENR, de modo que no se ve afectado por el triclosán.42

Venenos naturales

Tanto algunos animales como algunas plantas son capaces de sintetizar una amplia gama de sustancias
venenosas de diverso origen: metabolitos secundarios, péptidos y proteínas, que pueden actuar como
inhibidores enzimáticos. Las toxinas naturales suelen ser pequeñas moléculas orgánicas con tanta diversidad
que probablemente existan inhibidores para la mayoría de los procesos metabólicos.43 Dicha inhibición
puede producirse a diferentes niveles en la célula: inhibición de receptores de membrana, de canales iónicos
o de proteínas estructurales. Por ejemplo, el paclitaxel (taxol), una molécula orgánica obtenida del tejo
(Taxus), se une con una elevada afinidad a los dímeros de tubulina, impidiendo así el proceso de
polimerización de los microtúbulos, crucial, entre otras cosas, en la división celular.44

Muchos de estos venenos naturales actúan como neurotoxinas capaces de causar parálisis que pueden llevar
a la muerte, pudiendo ser utilizados como estrategia defensiva frente a los depredadores o como sistema de
caza en la captura de presas. Algunos de estos inhibidores naturales, a pesar de sus características tóxicas,
son muy valorados por sus potenciales usos terapéuticos cuando son administrados en dosis adecuadas.45
Como ejemplo de neurotoxina cabe destacar los glicoalcaloides, obtenidos a partir de las plantas
pertenecientes a la familia Solanaceae (entre las que se incluyen la patata, el tomate y la berenjena), que son
inhibidores de la acetilcolinesterasa. La inhibición de esta enzima causa un aumento descontrolado de los
niveles del neurotransmisor acetilcolina, lo que conlleva parálisis muscular y muerte. La neurotoxicidad
también puede ser el resultado de la inhibición de receptores, como en el caso de la atropina, obtenida a
partir de la especie Atropa belladonna, que funciona como un antagonista competitivo de los receptores
muscarínicos de acetilcolina.46

Aunque muchas de las toxinas naturales son metabolitos secundarios, algunas son péptidos o proteínas.
Como ejemplo cabe destacar a la toxina peptídica alfa-amanitina, encontrada en los hongos de la especie
Amanita phalloides, que es un potente inhibidor enzimático capaz de impedir la actividad de la ARN
polimerasa II en la transcripción del ADN.47 Otra toxina peptídica es la microcistina, encontrada en ciertas
algas y capaz de inhibir ciertas protein-fosfatasas.48 Esta toxina puede contaminar las reservas de agua si
las algas que la producen alcanzan determinados niveles de concentración. Se ha demostrado su alto
potencial carcinogénico y su capacidad de causar hemorragia hepática aguda y muerte tras una exposición a
altas dosis.49
Las proteínas también pueden llegar a ser venenos naturales, como es el caso del inhibidor de tripsina
(discutido anteriormente) encontrado en algunas legumbres. Menos comunes son las enzimas tóxicas. Este
tipo de enzimas actúan como inhibidores irreversibles de dianas enzimáticas que modifican químicamente
sus sustratos enzimáticos. Un ejemplo es el ricino, una proteína tóxica extremadamente potente, que se
encuentra en la planta Ricinus communis. Esta enzima es una glicosidasa que inactiva a los ribosomas.
Como el ricino es un inhibidor catalítico irreversible, esto permite que tan solo una molécula de ricino pueda
matar una célula.50

Véase también
Regulación alostérica
Ensayo enzimático
Almoxatona

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