Capítulo 5

Nacimiento y muerte celular.

Ciclo celular y apoptosis

OBJETIVO PARTICULAR

Al finalizar el capítulo, el alumno:

H Expresará las funciones generales del núcleo celular en el ciclo celular, así como las características
de la apoptosis, por medio de la lectura y análisis del texto.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Al finalizar la clase, el alumno:

5.1. Identificará correctamente, en su libreta, las fases del ciclo celular, así como los mecanismos que lo
regulan, sin error.
5.2. Señalará en forma precisa las características y mecanismos de la muerte celular en la apoptosis y
necrosis, de acuerdo con su libro.
5.3. Interpretará apropiadamente las fases de la mitosis y su relación con el ciclo celular realizando un
dibujo en su libro de prácticas.
5.4. Interpretará apropiadamente las fases de la apoptosis realizando un dibujo en su libro de prácticas.
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

5.5. Interpretará apropiadamente las fases de la meiosis realizando un dibujo en su libro de prácticas.

I. CICLO CELULAR que es la secuencia cíclica y ordenada de procesos en

INTRODUCCIÓN
Las células eucariotas pasan a través de una secuencia
regular de crecimiento y división llamada ciclo celular,
que la célula crece y se divide en dos células hijas. Esta
secuencia consiste en interfase, mitosis y citocinesis. El
lapso de tiempo requerido para completar un ciclo celu-
lar es el tiempo de regeneración. Las células que no se
están dividiendo no pertenecen al ciclo celular, sino que
están fuera, en fase G0 (del inglés gap, intervalo). La du-

57
58 Prácticas de histología (Capítulo 5)

La célula duplica su tamaño

Células
hijas
Fase G1

El citoplasma
se divide

División

Mitosis
Duplicación del DNA (4n)

Fase S
celular
Se separan Interfase y proteínas asociadas
los dos juegos
de cromosomas

Fase G2
Los cromosomas
empiezan a condensarse

Figura 5--1. Esquema del ciclo celular. La división celular se compone de la mitosis o división del núcleo y la citocinesis o división
del citoplasma. La mitosis ocurre después de completarse las tres fases preparatorias que constituyen la interfase: fases G1, S y G2.

ración del ciclo celular varía según la estirpe celular,
siendo la duración media del ciclo completo de unas 24
h. El ciclo celular se divide en cuatro fases o cuatro esta-
dos metabólicos distintos; estas fases se denominan G1,
S, G2 (interfase) y M (mitosis). La mitosis o periodo de
división o fase M puede durar desde pocas horas hasta
varios días, dependiendo del tipo de célula y de factores
externos como la temperatura o los nutrimentos dispo-
nibles, y se divide a su vez en dos sucesos:
Las moléculas y estructuras citoplasmáticas aumentan
en número; en la fase S, los cromosomas se duplican, y
en la fase G2 comienza la condensación de los cromoso-
mas y el ensamblado de las estructuras especiales reque-
ridas para la mitosis y la citocinesis. Durante la mitosis
los cromosomas duplicados son distribuidos entre los
dos núcleos hijos, y en la citocinesis el citoplasma se di-
vide, separando a la célula materna en dos células hijas
(figura 5--1).

1. Mitosis o división nuclear (cariocinesis). Es la

división celular en que una célula progenitora se
divide en dos células hijas idénticas. Esta fase se
divide en profase, metafase, anafase y telofase.
En mitosis es donde se visualizan los cromoso-
mas al microscopio al ser paralizados con colchi-
cina. Tiene una duración promedio de 1 h.
2. Citocinesis o división citoplasmática para gene-
rar dos células hijas. Habitualmente, pero no
siempre, la citocinesis acompaña a la mitosis en
una secuencia coordinada de procesos.
A excepción de los gametos (del griego gametes, espo-
so, y gamete, esposa), cada célula somática de un indivi-
duo posee un número idéntico de cromosomas (46 sen-
cillos o 23 pares en el ser humano). Un miembro del par
proviene de cada progenitor. Cada miembro del par se
denomina homólogo, y así el ser humano tiene 23 pares
de homólogos. El número original de cromosomas de
una célula se denomina número diploide (del griego di,
doble, y ploos, pliegue). La continuidad del número cro-
mosómico de una especie es mantenida por la mitosis.
Interfase
Es el periodo durante el cual la célula crece, replica su
DNA y se prepara para la siguiente división. Este perio-
do está comprendido entre divisiones celulares y es la
fase más larga del ciclo celular, ocupando casi 95% del
ciclo. Consta de varias fases (G1, S y G2).
Fase o intervalo G1 (gap 1)
Es la primera fase del ciclo celular en la cual existe cre-
cimiento celular con síntesis de proteínas y de RNA. En
esta fase tienen lugar las actividades de la célula: secre-
ción, conducción, endocitosis, etc. Comenzando a par-
tir de la citocinesis de la división anterior, la célula hija
resulta pequeña y posee un bajo contenido de ATP, re-
sultante del gasto efectuado en el ciclo anterior, por lo
que en este periodo se produce la acumulación del ATP
necesario y el incremento de tamaño celular. Este pe-
riodo transcurre entre el fin de una mitosis y el inicio de
la síntesis de DNA. En esta fase la célula es diploide o
 Nacimiento y muerte celular. Ciclo celular y apoptosis
2n. Tiene una duración de entre 6 y 12 h; durante este
tiempo la célula duplica su tamaño y su masa debido a
la continua síntesis de todos sus componentes como re-
sultado de la expresión de los genes que codifican las
proteínas responsables de su fenotipo particular. Es el
periodo que más variación de tiempo presenta, pudien-
do durar días, meses o años. Las células que no se divi-
den nuevamente (como las neuronas o las del músculo
esquelético) pasan toda su vida en este periodo, que en
estos casos se denomina G0.
Intervalo S o fase S
Es la fase de síntesis o replicación del DNA, la segunda
fase del ciclo. Comienza cuando la célula adquiere el
tamaño suficiente y el ATP necesario. Con la duplica-
ción del DNA, el núcleo contiene el doble de proteínas
nucleares y de DNA que al principio. Tiene una dura-
ción de unas 6 a 8 h.
Fase G2
Es el tiempo que transcurre entre la duplicación del
DNA y el inicio de la mitosis. Dado que el proceso de
síntesis consume una gran cantidad de energía, la célula
entra nuevamente en un proceso de crecimiento y ad-
quisición de ATP que proporcionará energía durante el
proceso de mitosis. En esta fase continúa la duplicación
de proteínas y RNA, y el contenido de DNA es tetraploi-
de o 4n. Si se observa al microscopio, se perciben cam-
bios en la estructura celular que indican el principio de
la división celular. Tiene una duración de entre 3 y 4 h.
Los organismos multicelulares se derivan de una sola
célula o cigoto. Las divisiones múltiples de ésta y sus
descendientes determinan la formación, desarrollo y
crecimiento del individuo. Sin embargo, en organismos
unicelulares la división celular es en realidad una verda-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
dera reproducción, ya que por este proceso se producen
dos células hijas idénticas a la célula progenitora (figura
5--2).
MITOSIS
La mitosis es el proceso de segregación de cromosomas
y la división de las células eucariotas y células somáti-
cas (células no germinales). Este proceso asegura que
59
Organismo diploide Organismo diploide
unicelular multicelular
Gametos
Fecundación haploides
Mitosis
Cigoto
diploide
Mitosis
Mitosis
Mitosis
Organismos Organismo
A diploides diploide B
Figura 5--2. Esquema de la división celular. A. Organismos
unicelulares. La división celular es una verdadera reproduc-
ción, ya que por este mecanismo se producen dos células
hijas. B. Organismos multicelulares. Éstos derivan de una
sola célula o cigoto, la cual da origen al organismo completo,
por medio de divisiones múltiples y repetidas.
cada célula que nace de otra célula tenga los mismos da-
tos genéticos que la célula madre. La mitosis cumple la
función de distribuir los cromosomas duplicados de tal
modo que cada nueva célula obtenga una dotación com-
pleta y similar a la célula progenitora y a su célula her-
mana de cromosomas. La capacidad de la célula para
llevar a cabo esta distribución depende del estado con-
densado de los cromosomas durante la mitosis y del en-
samble de microtúbulos denominado huso mitótico. En
los estadios tempranos de la mitosis, cada uno de los
cromosomas consiste en dos copias idénticas, llamadas
cromátides, que se mantienen juntas por sus centróme-
ros. Al mismo tiempo se organiza el huso, cuya forma-
ción se inicia a partir de los centrosomas. Tanto en las
células animales como en las vegetales, el entramado
del huso está formado por fibras que se extienden desde
los polos hasta el ecuador de la célula. Otras fibras están
unidas a las cromátides al nivel de los cinetocoros (pro-
teínas asociadas con los centrómeros).
La profase finaliza con la desintegración de la envol-
tura nuclear y la desaparición de los nucleolos. Durante
la metafase (del griego meta, después), las cromátides,
dirigidas por las fibras del huso, se mueven hacia el cen-
tro de la célula. Al final de la metafase se disponen en
el plano ecuatorial. Durante la anafase (del griego ana,
60 Prácticas de histología (Capítulo 5)

Cromosomas
condensados
Célula Interfase
madre
G2
2
3
S M1 4
5
6
G1

Células
Cromatina hijas

A B
Figura 5--3. A. En la interfase los cromosomas son visibles dentro del núcleo sólo como delgadas hebras de material filamentoso
llamado cromatina. Por medio del proceso de mitosis, los cromosomas se distribuyen de manera que cada nueva célula obtiene
la mitad del material genético. Cuando comienza la mitosis, los cromosomas condensados, que ya se duplicaron durante la inter-
fase, se hacen visibles bajo el microscopio óptico. Finalmente, la división celular mitótica produce dos células hijas genéticamente
idénticas a la célula original. 1. Mitosis. 2. Profase. 3. Metafase. 4. Anafase. 5. Telofase. 6. Citocinesis. B. Fisión binaria en bacte-
rias: este mecanismo de reproducción celular es asexual, y se muestra una bacteria dividiéndose por la mitad (citocinesis).

en oposición) se separan las cromátides hermanas y mi-
gran a los polos opuestos. Durante la telofase (del grie-
go telos, finalización) se forma una envoltura nuclear
alrededor de cada grupo de cromosomas, el huso co-
mienza a desintegrarse y los cromosomas se desenro-
llan para entrar nuevamente a interfase. El plano de la
división celular se establece en la fase G2 tardía del ciclo
celular, cuando los microtúbulos del citoesqueleto se
reorganizan en una estructura circular conocida como
banda de preprofase. Aunque esta banda desaparece al
comenzar la profase, determina la ubicación futura del
ecuador y de la placa celular. Los microtúbulos de la
banda se reensamblan luego en el huso, en una zona cla-
ra que se origina alrededor del núcleo en el curso de la
profase (figura 5--3).
MEIOSIS
Su nombre deriva del griego meiosis, reducción (de
meion, menor). Es un proceso de reducción cromosómi-
ca a la mitad, pero sin perder la información genética
que mantiene los rasgos estructurales y funcionales del
organismo. En la meiosis I (etapa reduccional) se redu-
ce el número diploide (4n) de cromosomas a la mitad o
haploide (2n), pero los cromosomas aún son dobles. En
la meiosis II (etapa ecuacional) se mantiene el número
cromosómico haploide (del griego haploos, único) con-
seguido en la etapa anterior, pero los cromosomas son
simples (1n). La n significa 23 cromosomas simples.
La meiosis proporciona a través de la reproducción
sexual una variabilidad genética gracias al sobrecruza-
miento, mientras que la reducción evita que haya un alto
número de cromosomas en la fecundación con el mismo
material genético que las células progenitoras, lo que les
da ventaja genética a los organismos superiores que se
perpetúan por reproducción sexual.
En las células germinales, la meiosis es el proceso de
división celular en el que se forman los gametos haploi-
des a partir de las células germinales diploides. En la fe-
cundación, los gametos (óvulos y espermatozoides) ha-
ploides se fusionan, restableciéndose en el cigoto el
número diploide.
Las células somáticas son diploides durante casi todo
el ciclo de vida, mientras que los gametos son haploides.
Los errores en la meiosis son responsables de las princi-
pales anomalías cromosómicas.
La meiosis tiene una primera división reduccional,
meiosis I o primera división meiótica, y una segunda di-
visión ecuacional, meiosis II o segunda división meió-
tica.
En estas dos etapas consecutivas no existe la etapa S
entre ellas, por lo que no se duplica el material genético,
sino que se reduce. A partir de una célula 4n se obtienen
cuatro células 1n.
En la especie humana, a partir de cada espermatocito
primario diploide se forman, en el hombre, cuatro es-
permátides haploides, que posteriormente se diferen-
cian en cuatro espermatozoides (figura 5--4).
Por otra parte, en la mujer, cada ovocito primario di-
ploide formará un solo ovocito haploide; los núcleos ha-
ploides restantes forman los cuerpos o corpúsculos po-
lares, que se desintegran (figura 5--5).
 Nacimiento y muerte celular. Ciclo celular y apoptosis 61

La regulación del crecimiento y de la división celular

Espermatocito
DNA 4 n y primario es muy compleja. La división celular se activa por las
46 cromosomas después de la señales de transducción intracelulares que a su vez han
dobles replicación
de DNA sido puestas en marcha por la estimulación de los facto-
Meiosis I res de crecimiento sobre sus receptores.
DNA 2 n y 23 Espermatocito El ciclo celular está bajo un control genético muy
cromosomas secundario estricto en el que interviene un complejo entramado de
dobles
genes y proteínas que aseguran la normal proliferación
Meiosis II y división celular.
(22 + x) (22 + Y) Una de las características que definen a las células tu-
DNA 1 n morales es su capacidad para entrar en el ciclo celular
y 23 y progresar en condiciones en las cuales una célula nor-
cromosomas
simples Espermátides mal estaría en periodo quiescente G0. La regulación del
ciclo celular es fundamental para mantener el equilibrio
homeostático entre crecimiento celular, diferenciación,
Figura 5--4. Esquema de la meiosis en el hombre. A partir
de cada espermatocito primario diploide 4n se obtienen cua- supervivencia y muerte celular.
tro espermátides haploides 1n, que posteriormente se dife- En el adulto, algunas células están continuamente en-
rencian en cuatro espermatozoides (dos X y dos Y). trando en ciclo celular; tal es el caso de las células hema-
topoyéticas, que están convenientemente activadas por
los factores de crecimiento, pero otras pasan largo tiem-
po en periodo G0, como las células hepáticas (1 a 2
CONTROL DEL CICLO CELULAR años), e incluso toda la vida, como ocurre con las neuro-
nas.

En el año 2001, Paul M. Nurse, Leland H. Hartwell y R. Puntos de restricción del ciclo celular
Timothy Hunt ganaron el premio Nobel de Medicina y
Fisiología por descubrir las ciclinas y las cinasas depen- El ciclo celular está finamente regulado. Esta regula-
dientes de ciclinas o CDC (CDK, por sus siglas en in- ción ocurre en distintos momentos y puede involucrar
glés). la interacción de diversos factores, entre ellos la falta de
nutrimentos, y los cambios en temperatura o en pH pue-
den hacer que las células detengan su crecimiento y su
división. Cuando las células normales cesan su creci-
miento por diversos factores, se detienen en un punto
DNA 4 n y 46
cromosomas tardío de la fase G1 denominado punto de restricción R
Ovocito primario
después de la dobles o primer punto de control del ciclo celular. En algunos
replicación de casos, antes de alcanzar el punto R, las células pasan de
DNA
Meiosis I la fase G1 a un estado especial de reposo, llamado G0,
en el cual pueden permanecer durante días, semanas o
DNA 2 n y 23
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Ovocito cromosomas años. Una vez que las células sobrepasan el punto R, si-
secundario dobles guen necesariamente a través del resto de las fases del
ciclo y luego se dividen.
Meiosis II El punto de restricción G2 --M se presenta al final de
la fase G2, en la cual la célula debe comprobar dos con-
Ovocito DNA 1 n y 23 diciones antes de proseguir: que ha duplicado la masa
maduro cromosomas
(22 + X) simples celular para dar lugar a dos células hijas y que ha com-
Cuerpos polares
pletado la replicación del DNA una sola vez (tetraploide
(22 + X) o 4n).
Figura 5--5. Esquema de la meiosis en la mujer. Cada ovo-
El punto de restricción M regula la fase de mitosis.
cito primario diploide 4n formará un solo ovocito haploide 1n; Sólo permite continuar con la división celular si todos
los núcleos haploides restantes forman los cuerpos o cor- los cromosomas están alineados sobre el huso mitótico
púsculos polares que se desintegran. y éste está intacto (figura 5--6).
62 Prácticas de histología
Punto de CDC2 + ciclina E
restricción R
o de control G1
CDC2 + ciclina A
CDC4/6 +
ciclina D
G1
S
M G2
Punto de
control M
Punto de
control
CDC1 + ciclina B/A G2 --M
Figura 5--6. Modelo del motor CDC--ciclina durante el ciclo
celular en células eucariotas y de los puntos de restricción.
El punto de restricción R se manifiesta en la fase G1. El
punto de restricción G2 --M se presenta al final de la fase G2.
El punto de restricción M se ubica en la mitosis y sólo permi-
te continuar con la división celular si todos los cromosomas
están alineados sobre el huso mitótico y éste está intacto.
CICLINAS
Las ciclinas son una familia de proteínas que, como lo
indica su nombre, son sintetizadas y destruidas durante
una determinada fase del ciclo celular. Hasta la fecha se
han descrito las siguientes ciclinas: A, B1, B2, C, D1,
D2, D3, E, F, G1, G2, H, I, K, T1 y T2. Todas ellas con-
tienen una región común conocida como cyclin box, de
aproximadamente 150 aminoácidos, que es un dominio
relativamente conservado y es responsable de la unión
y activación de las CDC. Las mutaciones en esta región
inhiben tanto la unión como la activación.
Las ciclinas C, D y E (o ciclinas de G1) son proteínas
de vida corta que funcionan principalmente durante la
fase G1 y en la transición de G1 --S, siendo destruidas por
la vía de la ubicuitina.
CINASAS DEPENDIENTES
DE CICLINA (CDC)
Las cinasas anexan un grupo fosfato a las proteínas. Las
CDC y las ciclinas son las principales controladoras del
ciclo celular, provocando que la célula pase de G1 a S o
(Capítulo 5)
de G2 a M. Las CDC son una familia de proteínas cina-
sas que se unen a ciclinas específicas y son activadas por
ellas. Hasta la fecha se han descrito al menos nueve
CDC: CDC2 (también llamada CDC1, p34 o FPM, fac-
tor promotor de la fase M o factor promotor de la madu-
ración, formado por la CDC y las ciclinas que desenca-
denan la progresión del ciclo celular como ciclina B),
CDC2, CDC3, CDC4, CDC5, CDC6, CDC7, CDC8 y
CDC9. Las CDC4, CDC5 y CDC6 forman complejos
con las ciclinas de la familia D y funcionan durante la
fase G0/G1 del ciclo.
Una de las funciones de los complejos ciclina
D/CDC4 es fosforilar la proteína del retinoblastoma
(Rb) y activar así la expresión de genes necesarios para
la entrada en la fase S. La CDC2 puede unirse también
a miembros de la familia de la ciclina D, pero más
comúnmente se asocia con las ciclinas A y E, y están im-
plicados en el inicio de la fase S, es decir, en la replica-
ción del DNA. Así, el complejo ciclina A/CDC2 con-
trola la síntesis de DNA.
II. MUERTE CELULAR PROGRAMADA
(APOPTOSIS)
INTRODUCCIÓN
La apoptosis es una muerte celular programada o suici-
dio celular controlado genéticamente; el envejecimien-
to celular que causa apoptosis también es programado.
Esta forma de muerte es diferente de la muerte no apop-
tósica o muerte por necrosis. La apoptosis tiene un papel
importantísimo para el desarrollo embriológico de
prácticamente todos los tejidos y órganos. Dentro de la
apoptosis es posible distinguir diversas fases: fase D1,
en la que se produce la expresión de nuevos genes y pro-
teínas que inducen la siguiente fase, o fase F, donde se
produce la fragmentación del DNA, y previa a la fase
D2, donde finalmente se produce la fragmentación de la
célula en los denominados cuerpos apoptósicos. El ras-
go característico de la muerte celular por apoptosis son
las membranas celulares intactas, a pesar de que la célu-
la se está destruyendo por dentro. Las células apoptósi-
cas son eosinófilas con HE.
La apoptosis es inducida por p53 (el guardián del ci-
clo celular) a través de la transcripción de genes como
Bax. Otros inductores de apoptosis son FAS/APO--1/
CD95, los cuales corresponden a receptores de mem-
brana de los factores de necrosis tumoral (FNT) y de
 Nacimiento y muerte celular. Ciclo celular y apoptosis 63

crecimiento nervioso (NGF). El ligando específico de
Fas, FasL, es una proteína de membrana. Fas se expresa
en muchos tejidos y particularmente en los linfocitos,
donde inducen la apoptosis una vez terminada la res-
puesta inmunitaria.
NF--LB es un factor de transcripción que produce la
inducción de diversos genes celulares (citocinas y sus
receptores) y que podría también desempeñar un impor-
tante papel en la apoptosis. Cuando NF--LB produce
heterodímeros p50/p65 se genera la activación de la
transcripción de Bcl--2, pero no cuando se generan ho-
modímeros p50/p50, que reprimen su expresión.
La activación de endonucleasas es dependiente de
Ca++ y Mg++ y genera la digestión enzimática (endonu-
cleólisis) y, por lo tanto, los fragmentos de DNA. En
este sentido es importante el papel de las enzimas fija-
doras de calcio, como la calmodulina, que a través de la
activación de la adenilatociclasa generan un aumento de
AMPc y de la actividad proteincinasa que generan la
muerte celular.
2. Degradativa: se degradan los ácidos nucleicos y
hay más cambios en la membrana celular. Los
cuerpos apoptósicos son fagocitados por macró-
fagos, impidiendo la salida del contenido celular
al exterior y evitando inflamación. En esta fase se
activan las endonucleasas, que se encargan de
fragmentar el DNA; además, se producen cam-
bios marcados en el citoesqueleto y se condensa
la cromatina.
3. Limpieza: los macrófagos (células fagocíticas
que captan partículas extrañas como polvo y car-
bón) eliminan todas las células apoptósicas, sin
que eso afecte al tejido circundante, atraídos por
ligandos específicos; en el caso de los epitelios,
las células vecinas fagocitan los cuerpos apoptó-
sicos (figura 5--7).
NECROSIS Y APOPTOSIS

Fases de la apoptosis Dos formas de muerte celular son comunes en el orga-

En la apoptosis pueden diferenciarse varias fases:
1. Efectora: adopción sin retorno del compromiso
hacia la muerte. Se caracteriza por el aumento en
el contenido de calcio (Ca++) intracelular, que
origina la activación de ciertos grupos enzimáti-
cos (endonucleasas y proteasas--caspasas), junto
con cambios en el citoesqueleto celular, produ-
ciendo cambios en el tamaño y forma celular.
nismo: necrosis y apoptosis. Las características morfo-
lógicas de ambas permiten, en la mayoría de los tejidos,
establecer claras diferencias. En la apoptosis destacan
las alteraciones morfológicas del núcleo frente a las del
citoplasma, a la inversa de lo que ocurre en la necrosis
en general. A diferencia de la apoptosis, la necrosis es
una forma de muerte celular que resulta de un proceso
accidental, y que es consecuencia de la destrucción pro-
gresiva de la estructura con alteración definitiva de la
función normal en un daño irreversible. Este daño es de-
sencadenado por cambios ambientales como isquemia,

Enzimas líticas Pérdida de Cuerpos Cuerpos

microvellosidades apoptósicos apoptósicos
y uniones
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Cambios nucleares Fragmentación Fagocitosis

A B C D

Figura 5--7. Esquema de la apoptosis o muerte celular programada. Este proceso celular es dependiente de energía; al realizarse
de manera controlada, no afecta a las células en vecindad. A. Cuando comienza este proceso, se sintetizan enzimas líticas y se
producen cambios estructurales, lo que se llama cebamiento. B. Las células pierden contacto con sus vecinas, su citoplasma y
núcleo se retrae, y los cromosomas se fragmentan. C. Se forman los fragmentos apoptósicos por fragmentación celular; el núcleo
también se fragmenta. D. Las células vecinas fagocitan los cuerpos apoptósicos.
64 Prácticas de histología
Apoptosis Normal Necrosis
Plasmalema Fragmentos Fuga de Fragmentación
intacto apoptósicos material del plasmalema
nocivo
Figura 5--8. Apoptosis y necrosis: esquema comparativo.
Centro, célula normal. A la derecha, signos de necrosis; a
la izquierda, cambios celulares de apoptosis con cuerpos
apoptósicos y conservación de organelos hasta estadios
avanzados del proceso.
temperaturas extremas y traumatismos. En la necrosis
se observan numerosas células vecinas sometidas a este
proceso, cubriendo una extensión variable con desinte-
gración. La destrucción de la membrana celular permite
el escape al exterior de elementos tóxicos que provocan
un proceso inflamatorio que tendrá efecto nocivo en el
organismo según la extensión del proceso, y la cromati-
na sufre una dispersión irregular (figura 5--8).
FAMILIAS DE MOLÉCULAS
RELACIONADAS CON LA APOPTOSIS
Receptores de muerte
Las moléculas implicadas en el proceso de apoptosis
que se han mantenido a lo largo de la evolución desarro-
llan un programa de apoptosis iniciado por señales que
provienen del interior celular. Cuando la célula es po-
tencialmente peligrosa para el sistema donde se encuen-
tra integrada, se pone en marcha la maquinaria de apop-
tosis para eliminarla. Los mamíferos han desarrollado
mecanismos para llevar a cabo esta forma de apoptosis,
que es especialmente importante dentro del sistema in-
munitario. En la apoptosis instructiva tienen un papel
fundamental los receptores de muerte, situados en la su-
perficie de la célula y que reciben la señal de ligandos
de muerte específicos para cada uno de ellos. Los recep-
tores pueden dar la señal directamente a las caspasas en
pocos segundos, disparando así el programa de apopto-
(Capítulo 5)
FasL TNF
Mitocondria
Apoptosis
TNF--R1
Fas
TRADD
FADD
Degradación
Cas8 Caseff de proteínas
Citocromo C
DNasa Muerte
celular
Figura 5--9. Esquema de la vía de receptores transmem-
brana. Se muestran las dos familias de receptores de muer-
te: proteína CD95 (APO--1/Fas) y receptor 1 del factor de
necrosis tumoral (TNFR1). Estas vías establecen conexio-
nes con el espacio extracelular recibiendo señales proapop-
tósicas desde el exterior y activan el sistema de caspasas
efectoras (Caseff) para inducir la apoptosis.
sis. Los receptores de muerte pertenecen a la superfami-
lia del receptor del factor de necrosis tumoral (en espa-
ñol, FNT, y en inglés, TNF) (TNFR1), cuyos miembros
tienen en común un dominio extracelular rico en cisteí-
na. Otro rasgo común a todas estas moléculas señaliza-
doras de apoptosis es la presencia de una secuencia si-
tuada en su dominio intracitoplasmático, y que serviría
para acoplar al receptor con el resto de la maquinaria
apoptósica. La vía de receptores transmembrana esta-
blece conexiones con el espacio extracelular, recibien-
do señales proapoptósicas desde el exterior y de las cé-
lulas adyacentes. Existen dos familias de receptores de
muerte (figura 5--9):
1. Proteína CD95 (APO--1/Fas).
2. Receptor 1 del factor de necrosis tumoral
(TNFR1).
Familia de las caspasas
En el mecanismo molecular que controla la apoptosis
actúan varios agentes; de ellos, uno de los más impor-
tantes y mejor estudiados es el complejo de cisteíno--as-
pártico proteasas denominadas caspasas. Se han descri-
to 11 caspasas en células humanas que provocan una
degradación proteica bien definida hasta llegar a la for-
mación de cuerpos apoptósicos. Algunas caspasas son
“iniciadoras” y otras “efectoras” del proceso catalítico,
y actúan sobre endonucleasas, que son las responsables
directas de la fragmentación del DNA. La cadena de ac-
tivación por corte proteica tiene sucesivos cortes depen-
dientes de la ubicación del ácido aspártico que se repite
 Nacimiento y muerte celular. Ciclo celular y apoptosis
en la estructura de la enzima. Se han descrito hasta 40
sustratos en la catálisis, proceso que en células cultiva-
das demora entre 30 y 40 min. La activación de las cas-
pasas, que existen en calidad de procaspasas inactivas,
se produce por diversas vías en las que participan varios
complejos moleculares.
La apoptosis se desarrolla por vías
dependiente e independiente de
caspasas
La muerte independiente de caspasas puede resultar del
estímulo causado por la permeabilización de la mem-
brana lisosomal (LMP) con la subsiguiente liberación
de catepsinproteasas. La vía dependiente de caspasas
tiene dos rutas principales:
a. La vía intrínseca involucra a MOMP (mitochon-
drial outer membrane permeabilization), la cual
resulta en el ensamblaje del complejo de activa-
ción de caspasas a través de caspasa 9 y de Apaf
1 (el apoptosoma).
b. La vía extrínseca involucra la estimulación de
miembros de la familia de los receptores de TNF,
CD95 (Fas)--Apo1, TRAIL (receptores de muerte).
Existen dos vías de señalización de apoptosis donde in-
terviene la mitocondria en el panorama de muerte celu-
lar:
1. La primera de las vías es por medio de MOMP,
que ocasiona la formación de un poro formado
por las proteínas de la familia de Bcl--2, Bax y
CUESTIONARIO
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Responda brevemente las siguientes preguntas
1. ¿En cuántas fases se divide el ciclo celular?
2. ¿Qué es la interfase y cuáles son sus etapas?
3. ¿En qué consiste la fase o intervalo G1 (gap 1)?
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Bak, activadas por su dominio BH3 en respuesta
a una señal de apoptosis, resultando en la libera-
ción de proteínas del espacio intermembranal de
la mitocondria incluyendo a citocromo C, Smac/
DIABLO y Omi/HtrA2. El citocromo C activa a
APAF--1, la cual se oligomeriza y forma el apop-
tosoma, el cual activa a la caspasa 9. La caspasa
9 activa a las caspasas ejecutoras. El inhibidor de
las caspasas (IAPs) bloquea la función de la cas-
pasa 9 y es bloqueado por Smac y Omi.
2. La segunda ruta de muerte celular es desencade-
nada por especies reactivas de oxígeno (ERO),
que cambian la permeabilidad de la membrana
interna provocando edema y ruptura de la matriz;
este tipo de muerte provoca un proceso semejan-
te a la muerte por necrosis. Aunque las eviden-
cias indican que estas dos rutas de apoptosis a tra-
vés de la mitocondria son distintas, se cree que
puede haber un traslape entre ellas.
APOPTOSOMA
En todos estos sistemas, el complejo formado por recep-
tores, adaptadores y procaspasa 9 se denomina apopto-
soma. Es la formación de este complejo lo que da lugar
a la activación de la procaspasa 9. En el caso de Apaf--1,
para llevar a cabo el proceso de formación de este apop-
tosoma es necesaria la presencia de ATP y de citocromo
C. De esta forma, la liberación de citocromo C por parte
de la mitocondria puede mediar la activación de la pro-
caspasa 9.