Republica Bolivariana de Venezuela

Ministerio del Poder Popular para la Salud

Hospital Universitario de Caracas
Postgrado de Reumatología

Farmacología:
Antimaláricos
Caracas, junio 2023
AUTORES:

R1. DRA. MARÍA GABRIELA URDANETA

R2. DRA. JULICAR ROSALES

Antimaláricos

Dra. María Gabriela Urdaneta

Residente de 1º año
 INTRODUCCIÓN
INTRODUCCIÓN

Dr Payne 1894
Lupus discoide
 ESTRUCTURA QUÍMICA
ESTRUCTURA QUÍMICA

4 amino-quinolinas. Núcleo aromático
 Base débil (pKb1 10.2)

Dos Isómeros HCQ (R-S)

Administrados como sales (sulfato
HCQ y fosfato CQ)

Hidrosolubles
 FARMACOCINÉTICA
FARMACOCINÉTICA
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

- Sustratos de citocromo p450: dealquilación.

- Aumentan niveles plasmáticos de digoxina, metoprolol.
- Aumentan riesgo de toxicidad retiniana por tamoxifen.
- Menor absorción gástrica de MTX por cambios de pH.
- Aumentan concentración de CSA.
- IBP disminuyen biodisponibilidad de antimaláricos
FARMACODINAMIA

- Efecto indirecto
- Influencian procesos patogénicos por varias vías
- Modulan respuesta inflamatoria crónica
- Actividad endolisosomal
- Presentación de antígenos
- Señalización intracelular
- NADPH oxidasa - ROS
- Flujo de iones intracelulares
- Proliferación celular
- Función endotelial
INHIBICIÓN DE LA AUTOFAGIA

Evita liberación de glucoronidasa

y fosfatasa ácida de las células
mediadoras de reacción
inflamatoria aguda.
PROCESAMIENTO DE ANTÍGENOS

1. Impiden maduración de lisosomas

2. Inhibe procesamiento intracelular
de Ag
3. Previene presentación de auto Ag
por MHCII
 VÍAS DE SEÑALIZACIÓN

1. Unión a segmentos CpG

2. Bloqueo de la interacción de ARN y ADN con TLR-7
y TLR-9
3. Inhibición de vía cGAS-STING
4. Disminución de IRF3 (factor regulador de
transcripción de IFN)
MANEJO DEL CALCIO INTRACELULAR

- Disminución de la concentración intracelular

de calcio.
- Inhibición de la fosfolipasa A2 mediado por
calcio.
- Descenso de Acido araquidónico disponible.
EFECTO EN NOX 2

1. Altera función del sistema endosomal

2. Inhibe activación de NOX2
3. Disminuye liberación de ROS
4. Disminuye TNFα e IL-8
ACTIVACIÓN DEL INFLAMOSOMA

- Inhibe canales de potasio activados por

calcio
- Menor eflujo de potasio
- Disfunción en la activación de inflamosoma
- Disminución in vitro de la producción de IL-
1, IL-6, TNF en mononucleares.
ACTIVACIÓN INMUNE
Antimaláricos
Cont.-

Dra. Julicar Rosales

Residente de 2º año
 Autoinmunidad

Reduce la inflamación y, por consiguiente, la gravedad de las enfermedades

Mantener la sinovitis crónica y estimular la destrucción de los tejidos articulares IL-12 - IL-15
IL-17 - IL-23
IFN - Factor activador de
CB (BAFF)

LFN

MTX
LFN
MTX
MTX
LFN
LFN
CQ/HCQ

MTX
A través de la
inhibición de la
señalización de
TLR endosomal

Señales intracelulares que conducen tanto a la liberación de

ácido araquidónico como al bloqueo de la secreción de las

AR
citocinas proinflamatorias
 MTX
LFN
CQ/HCQ

LFN
MTX
LFN

AR
 Altera la tolerancia
inmunológica al que
contribuyen a la
inflamación articular
Contribuir a la
principal fuente de
AutoAc

Maduración y
supervivencia de las CB
autorreactivas

Producción excesiva
HCQ
AR
Promueven la supervivencia de las CB y la producción de AutoAc→→→ Inflamación de
órganos →→→ HCQ/CQ (-) TLR9 lo que disminuye IFN y reduce la gravedad de la
enfermedad. HCQ

TNF
BAFF
TNF

LES
 HCQ

HCQ

Libera Ca2+ del RE

SSp
Reduce la inflamación y, por consiguiente, la gravedad de las enfermedades
 Alteraciones en la actividad
autofágica

Autoinmunidad

Erosión ósea
Afecta la presentación de Producción
MHC de clase II insostenida de Ig
Actividad de los osteoclastos

Contribuye a la generación de Desarrollo de

CT autorreactivas CB autoreactivas
Inflamación sinovial

Mayor secreción de citoquinas

Aumento de Th17 proinflamatorias (IL-17 e IL-6),
HCQ Disminución Treg reducción de los niveles de TGF-β
Reduce la inflamación y, por consiguiente, la gravedad de las enfermedades LES y AR
Resumen
CD
Monocitos Producción de Producción de citoquinas
MΦ 7 citoquinas Regulación de moléculas
11 BAAF
8 coestimuladoras
1

TLR 7 y TLR 9 a través

de la inhibición 4 Inhibe el
lososomal procesamiento de Ag
Señalización y
Activación de
activación
CT
2 6
Presentación de Presentación de Procesamiento de
5 Ag 9 Ag 10 Ag

Producción de
3 citoquinas
Respuesta celular innata Respuesta celular adaptativa
 Impacto de la HCQ en
Enfermedades Reumáticas Autoinmunes
 Absorción GI con Dosis
Administración distribución a - 200 a 400mg en
VO músculos, hígado, Enf. Reumáticas
bazo, pulmones, - y Trastornos
riñones, glándulas dermatológicos.
pituitaria y - 200 a 1200 en Ca.
suprarrenal y - 200 a 800 en
tejidos que diversas
contiene enfermedades
melanina. infecciosas.

Terapia única o
combinada con
esteroides o DMARD
 Estudios:
- 2001: Primer estudio publicado. Se observó que un grupo de pacientes fallecidos por LES tenían menos concentraciones séricas de HCQ Vs
pacientes con LES vivos. Lo que sugirió el aumento de la sobrevida.
- 2006. Ruíz-Irastorza y Cols. Estudio con 232 pacientes con LES, donde se evidenció una disminución del riesgo de muerte en un 14-50%
en los pacientes tratados con HCQ.
- 2007. LUMINA. Estudio de cohorte multiétnico de pacientes con LES en tratamiento con HCQ, con un seguimiento por 39 meses, donde se
evidenció una disminución de riesgo de muerte mayor en el 30%.
- 2012. Petri et al. Pacientes con LES demostró efectos protectores contra futuros eventos trombóticos.

LES
Disminuye respuesta inflamatoria.
Disminuye severidad y frecuencia de exacerbaciones.
Mejora supervivencia a largo plazo.

Recomendaciones ACR/EULAR 2019

Todo paciente con LES debe de recibir HCQ a menos que se
encuentre contraindicado. A una dosis de 5mg/Kg ≈ 400mg/d.
 Estudios:
- Monoterapia para casos leves y combinado con otros DMARD como MTX, LFN, SFZ, AZA.
- 2005. Silva et al. Combinaciones de CQ con MTX son eficaces para controlar las reacciones inflamatorias. La terapia combinada con HCQ y
MTX ha demostrado ser popular en los últimos años y existe evidencia de que las manifestaciones conjuntas de la enfermedad de la AR se
controlan más eficazmente con ambos fármacos en comparación con estos fármacos solos.
- 2007. Eklund et al. Pacientes con AR que recibieron HCQ, SFZ y MTX solos o en combinación. A los 6 meses de tratamiento, se encontró
efectividad con evidencia radiológica de mejoría en el daño articular.

AR
Mejoría clínica significativa y la capacidad funcional en
pacientes con AR.
Previene la degradación del cartílago, que provoca la
destrucción de las articulaciones.
Re-enlentece la progresión de la enfermedad previeniendo un
mayor daño articular.
 Estudios:
- 1996. Estudio retrospectivo, mostró que HCQ podía mejorar síntomas secos, artralgias y mialgias, así como VSG y mejora en niveles
cuantitativos de IgG.
- Estudio que incluyó 32 pacientes mujeres con un seguimiento por 2 años, se le suspendió el tratamiento súbitamente a los 12 meses
refiriendo empeoramiento de los síntomas secos sin diferencia en el test de Schirmer.
- 2014. Estudio aleatorizado controlado con placebo, incluyó 120 pacientes, no se encontró mejoría significativa posterior a 6 meses de
tratamiento.
- 2017. Metanálisis que incluyó 4 estudios para un total de 215 pacientes, en donde no se reportó mejoría de los síntomas en las pacientes
que HCQ Vs. Placebo.

SS Beneficios en los síntomas clásicos.

Mejora los síntomas extraglandulares.
Las pautas de práctica clínica de la Sjögren's Syndrome
Foundation, se emplea para tratar el dolor
musculoesquelético al disminuir niveles de Ig, VSG y la
producción de IL-6.
Mejora significativamente la producción de saliva al disminuir
los niveles elevados de colinesterasa.
 Estudios:
- Restrospectivo que incluyó 114 pacientes, la HCQ mostró reducir de manera significativa la incidencia de eventos trombóticos durante un
seguimiento de 10 años.
- Estudio que demostró la disminución de títulos de Ac circulantes a largo plazo en SAF p y secundario.
- 2008. Rand et al. Capacidad de reducir las pronunciadas propiedades trombogénicas de los Ac AFL.  

SAF
Favorece la inhibición de la agregación y adhesión plaquetaria.
Inhibe la COX 1 y por tanto la síntesis de TXA2 lo que
disminuye el riesgo de Trombosis.
Reduce de manera significativa los riesgos trombogénicos de
los Ac AFL, al igual que la unión a β2GPI IgG a la capa
fosfolipídica.
Reduce la liberación de los gránulos plaquetarios, así como la
expresión de glicoproteínas IIb-IIIa inducida por Ac AFL.
 Estudios:
- No existen estudios sistemáticos.
- Estudio retrospectivo que reportó 8 pacientes con VAA tratados con HCQ (6 ANCAc y 2 ANCAp) de los cuales 4 disminuyeron el dolor
articular, 2 disminuyeron actividad de la enfermedad y 2 disminuyeron dosis de prednisona.
- Reporte de casos en las últimas 3 décadas donde se recomienda el uso en vasculitis urticarial normo o hipocomplementémica hasta con
un 50% de efectividad.
- Estudio que incluyó 64pacientes con artritis de células gigantes, doble ciego, aleatorizado y controlado, no reportó diferencias en recaídas
en pacientes tratados con 400mg Vs 200mg al ser comparados con esteroides como monoterapia.

VAA
Induce apoptosis en LT de memoria CD4+CD45RO+ y
disminuye los niveles del BAAF los cuales son los mecanismos
encontrados en VAA
 Estudios:
- Estudios clínicos han demostrado el beneficio sobre la disminución del daño renal secundario a NL.
- Kasitanon y Cols. Indicaron que al combinarse con MM se podía conseguir remisión.
- Estudio de casos y controles que incluyó 28 pacientes con NL + proteinuria persistente (0,5 a 2,0g/24h) a pesar del uso de Losartan
potásico, demostró una reducción de la proteinuria en un 50% respecto a la proteinuria inicial, 42,9% en pacientes con HCQ + Losartan Vs
14,3% en pacientes con Losartan.
- 2010 y 2011. Efecto protector sobre el daño renal, el cual es un factor importante que influye en la mortalidad de estos pacientes al igual
que los eventos trombovasculares.

GMN
Evita la progresión y severidad de la NL
Estudios:
- Revisión retrospectiva informó la eficacia de la HCQ en el tratamiento para la Morfea en 84 pacientes. Todos recibieron HCQ como
monoterpia durante 6 meses. 43% tuvo respuesta completa y 38% parcial. Total >50%.
- Estudio con DM amiopática de 41 pacientes, solo 6 (14,6%) fueron tratados de manera satisfactoria con HCQ en monoterapia, el resto
requirió MTX, MM, AZA o gammaglobulina IV. Datos similares en otro estudio con 115 pacientes.
- 2013. Reporte de caso en pacientes con alopecia totalis tuvo excelente respuesta pero una serie de casos posteriores de 8 paciente el
tratamiento fue ineficaz.
- En psoriasis no se ha demostrado beneficios.

Enfermedades Dermatológicas
 Estudios:
- 2010. Informes recientes han sugerido que la HCQ puede prevenir el daño cardíaco que resulta en la cicatrización del sistema de
conducción fetal.
- 2010. Izmirli et al. Estudiaron a 50 niños con enfermedad cardíaca y 151 niños control nacidos de madres lúpicas con Ac Ro/La y
determinaron que el 14 % de los niños con enfermedad cardíaca habían estado expuestos a HCQ en comparación con el 37 % de los
controles. El análisis multivariable llevó a estos autores a concluir que el OR para desarrollar enfermedades cardíacas asociadas con el uso
de HCQ era de 0,46.

Lupus neonatal
2% de madres con Ac Anti Ro pueden tener hijos con Bloqueo
cardíaco congénito primario, característica irreversible del
Síndrome de Lupus Neonatal.
Disminuir el paso transplacentario del Ac Anti Ro.
Hay una pequeña cantidad de estudios publicados.
- 1997. Primer estudio. Administra CQ intraarticular en 15 pacientes aleatorizados con OA de rodilla, se encontró que 9 pacientes lograron
resultados satisfactorios, otros 4 mostraron una mejoría leve y solo 2 de 15 no demostraron mejoría.
- 200. Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 88 pacientes tratados con 400mg HCQ Vs. Paracetamol. Se encontró
que el grupo de HCQ mejoró el dolor y VSG pero no estadísticamente significativo.
- 2012 y 2013. Estudio piloto aleatorizado de 38 pacientes y 44 pacientes, respectivamente, donde recibió 400mg de HCQ. Los pacientes
con HCQ no tuvieron una mejoría estadísticamente significativa al presentar FR +. Mientras que en el segundo estudio los pacientes
tuvieron mejoras estadísticamente significativas en la puntuación WOMAC total y en las tres subcategorías.
- 2014. Ensayo controlado aleatorizado con 166 pacientes con OA de rodilla (GIII y IV por KL) y dolor persistente a pesar AINEs, recibieron
400 mg de HCQ Vs placebo. El grupo con HCQ tuvo una serie de resultados estadísticamente significativos: disminución en EVA, WOMAC y
uso menos de analgésicos convencionales.

OA
 CQ e HCQ en
Otras enfermedades no reumáticas
 Efectos Antipalúdico
- Se una al DNA interfiriendo en la síntesis de Proteínas del parásito.
- Es captado por las vacuolas del parásito en el eritrocito.
- ↑pH de las vesículas interfiriendo en el metabolismo fosfolipídico.
- Inhibe la etapa eritrocitaria del desarrollo del plasmodio produciendo toxicidad sobre el parásito.
 Efectos Antivirales
- Aumenta el pH del sistema endosomal y la red trans-Golgi (TGN).
- Inhibe la entrada celular de numerosos virus disminuyendo la replicación de virus como el virus del
dengue, chikungunya, VHA y C, influenza A, Zika, el SARS-CoV2.

Hasta ahora no se ha probado la eficacia en humanos y los

resultados aún están en controversia.
 Efectos contra el Cáncer
Ensayos clínicos, requiere dosis altas para lograr efectos antitumorales (supervivencia, crecimiento,
migración, proliferación de las células tumorales, inhibiendo la angiogénesis y la MT) en monoterapias o
en combinación con RT y/o QT.
 Otros efectos
- Acción protectora al presentar propiedades antioxidantes y protege del daño de los radicales libres
inducidos por RUV: estabiliza el ADN, regula la transcripción del ARN, reduce IL y la presentación
antigénica en la piel irradiada.
- Efecto hipolipemiante: incrementa la calidad de los receptores de los LDL y de la excresión de
lípidos.
- Acción hipoglicemiante: aumenta la secreción de insulina y la sensibilidad de la insulina.
Efectos secunadarios
Efectos secundarios
REVERSIBLES
Retinopatía - Premaculopatía.
Neuromuscular - Cambios pigmentarios mínimos.
- Pérdida de campos visuales.
- Depósito de fármaco en la córnea (asintomático).
Cardiotoxicidad - Retinopatía verdadera.

Hiperpigmentación

Erupción cutáneo

Trastornos GI Al inhibir la capacidad de degradación lisosomal y

posiblemente la endocitosis en los fotorerreceptores de las
células del Epitelio Pigmentario de la Retina (en el iris,
coroides, cuerpo ciliar y finalmente retina) → atrapamiento
de HCQ en el RPE → conduce a acumulación de lipofuscina
↑ Enzimas musculares → pérdida de visión.
Miotoxicidad

Otros
Efectos secundarios
FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE RETINOPATÍA POR HCQ
Retinopatía - Dosis diarias > 5mg/Kg/d ≈ 400mg/d.
Neuromuscular - Dosis diaria > 6,5mg/Kg/d.
- Uso prolongado > 5 años.
- Dosis acumulada de 600 a 1000g.
Cardiotoxicidad - ERC St 3-5.
- Uso concomitante de tamoxifeno por > 6 meses.
Hiperpigmentación

Erupción cutáneo

Trastornos GI

↑ Enzimas musculares
Miotoxicidad

Otros
Efectos secundarios
Retinopatía
- Cefalea, Insomnio, Confusión mental, Sordera y tinnitus, Nerviosismo e irritabilidad, Debilidad, Vértigos
Neuromuscular
y Convulsiones.

(< 1 % de aparición)
Cardiotoxicidad - EKG anormal
- Miocardiopatía
Hiperpigmentación

Erupción cutáneo
Alteración de la actividad degradante de los lisosomas →
acumulación de glucógeno y fosfolípidos → miocito produce una
Trastornos GI
vascularización del citoplasma → desarrollo de miopatía cardiaca y
fibrosis miocárdica.
Efectos de estabilización de la membrana en el músculo cardíaco →
alteraciones de la conducción con bloqueo AV y ensanchamiento del
↑ Enzimas musculares QRS → actividad proarrítmica.
Miotoxicidad
Los efectos adversos crónicos están relacionados con el tratamiento
a largo plazo con una alta dosis acumulada de HCQ.
Otros
Efectos secundarios
Retinopatía
Neuromuscular

(3 % de aparición)
Cardiotoxicidad - Prurito.
- Erupciones (exfoliativas, liquenoides, maculopapulares,
Hiperpigmentación
morbiliformes, urticariales)
Erupción cutáneo - Angioedema.
- Exacerbación de la psoriasis (eritrodermia exfoliativa).
Trastornos GI - Aumento de la pigmentación de la piel.
- Decoloración del cabello.
- Sequedad de la piel.
- Alopecia.

↑ Enzimas musculares
Miotoxicidad

Otros
Efectos secundarios
Retinopatía
Neuromuscular

Cardiotoxicidad

Hiperpigmentación (12 % de aparición)

- Anorexia.
Erupción cutáneo - Diarrea.
- Acidez estomacal.
Trastornos GI - Náuseas.
- Vómitos.
- Pérdida de peso.
- En raras ocasiones, úlceras gastrointestinales/sangrado.
↑ Enzimas musculares - Función hepática anormal.

Miotoxicidad

Otros
Efectos secundarios
Retinopatía
Neuromuscular

Cardiotoxicidad

Hiperpigmentación

Erupción cutáneo

Trastornos GI

↑ Enzimas musculares
Reacción de tipo miasténico
Miotoxicidad
Hematológico: Raros, sobredosis.
- Leucopenia, Agranulocitosis, Anemia aplásica y Leucemias.
Otros
Misceláneas: Raro
- Muerte y Anafilaxia.
Efectos secundarios
Retinopatía PRINCIPAL
Neuromuscular Menos común

Cardiotoxicidad Poco frecuente

Hiperpigmentación Menos frecuente

Erupción cutáneo Menos frecuente

Trastornos GI Menos común

↑ Enzimas musculares Poco frecuente

Miotoxicidad Poco frecuente

Otros Poco frecuente

 Referencias
bibliográficas

2020 The Authors. Published under the terms of the CC BY 4.0 license EMBO Molecular
Medicine 12: e12476 | 2020
 Referencias
bibliográficas
 Referencias
bibliográficas

www.nature.com/nrrheum. Published online 07 february 2020

 Referencias
bibliográficas
 Referencias
bibliográficas
 Referencias
bibliográficas
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