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Papel de los transportadores en la Farmacología

Research · June 2015

DOI: 10.13140/RG.2.1.2892.4002

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Olga Clemencia Buriticá Arboleda

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 FACULTAD DE CIENCIAS PARA LA SALUD
PROGRAMA DE MEDICINA

PAPEL DE LOS TRANSPORTADORES DE MEMBRANA EN FARMACOLOGÍA

German Danilo Ojeda Toro. Estudiante XII semestre.

Fecha de presentación: 29 de Mayo del 2015

_________________________________________________________________________________________________

Resumen
En la actualidad, existe un reconocimiento creciente del papel que desempeñan las proteínas de transporte en la
absorción, distribución y eliminación de una amplia variedad de fármacos que se utilizan en la práctica clínica. En
general, podríamos dividir a estas proteínas en dos superfamilias, ABC (ATP Binding Cassette) y SLC (Solute Carrier),
quienes participan en el movimiento bidireccional de fármacos a través de la membrana celular. Su expresión y acciones
coordinadas a nivel de las regiones basolateral y apical de los epitelios en especial en intestino, hígado y riñón, son
determinantes significativos en cuanto a la disposición del fármaco, las interacciones medicamentosas, y la gran
variabilidad de la respuesta a los fármacos, así como su potencial tóxico.

Palabras Clave: Proteínas de transporte, absorción, distribución, eliminación, superfamilias, ABC, SLC, epitelio.
_________________________________________________________________________________________________
1. Introducción
Durante las dos últimas décadas, se han identificado un
gran número de proteínas de transporte de membrana,
las cuales son determinantes importantes en la
absorción, distribución y eliminación de los fármacos.
Estas proteínas de transporte de membrana se pueden
dividir en dos familias, ABC (ATP Binding Cassette) y
SLC (Solute Carrier), que regulan la entrada de
nutrientes esenciales e iones, así como la salida de los
desechos celulares, las toxinas ambientales y otros
productos xenobióticos, funciones que pueden ser
facilitadas o activas. Las proteínas ABC corresponden a
transportadores activos primarios, que son dependientes
de la hidrólisis de ATP para ejercer sus funciones. Según
Fredriksson (1) la superfamilia SLC comprende genes
que codifican trasportadores facilitados y transportadores
activos secundarios, acoplados a iones que residen en
diversas membranas celulares; en el genoma humano se
han identificado 48 subfamilias, con unos 380
transportadores. Como dice Stephen (2) se han descrito
19 familias de transportadores de xenobioticos, dentro de
los cuales encontramos al polipéptido transportador de
aniones orgánicos (SLCO), el transportador oligopéptido
SLC15, el transportador orgánico SLC22, y el
transportador de cationes orgánicos (SLC47). Por otra
parte, según Szakács (3) se han identificado 7
subfamilias de los transportadores ABC. Algunas de ellas
tienen características específicas para medicamentos,
como lo son las subfamilias ABCB, ABCC y ABCG. Los
dos transportadores SLC más conocidos son el de la
Serotonina (SERT) codificado por SLC6A4, y el de la
Dopamina (DAT) codificado por SLC6A3, que operan en
las vías de la farmacocinética y farmacodinamia de
múltiples medicamentos. Los transportadores ABC así
como los SLC tienen una distribución muy amplia en el
cuerpo, y están involucrados en el transporte de una
amplia gama de sustratos. Muchos de estos aumentan la
permeabilidad de los fármacos en las células, y por
tanto el efecto farmacológico o tóxico que pueden
presentar. Para Stephen (2) los transportadores que son
importantes en la farmacocinética, por lo general, se
ubican en el epitelio intestinal, renal y hepático. Desde la
farmacodinamia, los transportadores se podrían
observar como un objetivo farmacológico de los
medicamentos utilizados en la práctica clínica. Por
ejemplo, los transportadores de neurotransmisores son
los objetivos de los medicamentos administrados en los
tratamientos de trastornos neuropsiquiatricos, SERT es
el objetivo de una clase importante de antidepresivos,
los inhibidores selectivos de la receptación de
serotonina. Los transportadores no neuronales también
hacen parte de los objetivos farmacológicos potenciales,
como por ejemplo los transportadores nucleótidos en el
cáncer, los transportadores de colesterol en las
enfermedades cardiovasculares, los transportadores de
glucosa en los síndromes metabólicos y los
antiportadores de Na e H en la hipertensión.
2. Clasificaciones:
Como dice Aliaga (4), dependiendo de la dirección en la
que las proteínas transportadoras movilizan el sustrato a
través de la membrana celular, se pueden clasificar
como transportadores de flujo (flujo de salida, bombean
los sustratos desde el interior de la célula, hacia el
exterior) como los ABC y de afluencia (facilitan la
captación celular o afluencia de sustratos) como muchos
SLC, ya sea por difusión facilitada o por transporte
activo en contra de un gradiente de concentración.
Además, ciertos transportadores SLC exhiben
propiedades de flujo de salida o son bidireccionales.
La interacción entre los transportadores situados en las
membranas apicales y basolaterales de las células
epiteliales es crítico en la determinación de la extensión
y la dirección del movimiento de los fármacos en
1
órganos tales como el intestino, el hígado, y el riñón. El
transporte a través de cada uno de estos epitelios puede
ser impedido o facilitado por la distribución en la
membrana de los diversos transportadores de flujo o de
afluencia. Los transportadores que median la
transferencia vectorial de el fármaco a la circulación
sistémica se nombran como transportadores de
absorción, independientemente de si son transportadores
de afluencia o de flujo. En contraste, transportadores
secretores están implicados en la excreción de los
sustratos de la circulación en la bilis, orina o en el lumen
intestinal.
3. Transportadores SLC
“Subfamilias como SLC15, SLC22 y SLCO se considera
que tienen un papel importante en la absorción de
fármacos en el intestino, el hígado, y el riñón, mientras
que los miembros SLC47 median el flujo del fármaco en
la bilis y la orina” (2); la mayoría de estos transportadores
tienen una masa molecular entre 50 y 100 kDa. PEPT1
es un pequeño péptido transportador de baja afinidad, y
alta capacidad intestinal,que también se expresa en
niveles bajos en el riñón. Para Kamal (5), el PEPT2 es un
péptido transportador renal de baja capacidad, aunque su
expresión también ha sido observada en otros órganos,
permite reabsorber ciertos fármacos por vía renal a nivel
de los túbulos proximales, lo que afecta la
farmacocinética sistémica de los mismos. PEPT1/2
influyen en la farmacocinética de fármacos importantes,
incluyendo antivirales, antibióticos β-lactámicos e
inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina
(IECAS). Los transportadores de aniones orgánicos
(OAT) se encuentran principalmente en el riñón; por ello,
su función principal es participar en la eliminación de
xenobióticos, pero algunos se encuentran en el hígado, la
placenta y el cerebro, de gran importancia en la
absorción, distribución y eliminación de ciertos fármacos
tales como: OAT1 para aciclovir, zidovudina,
tetraciclinas, metotrexate, furosemida, ibuprofeno,
indometacina, cimetidina, ranitidina; OAT2 para
eritromicina, cimetidina, alopurinol, teofilina, 5-fluouracilo,
taxol; OAT3 para tetraciclinas, valaciclovir, zidovudina,
cimetidina, furosemida, metotrexate, ibuprofeno,
olmesartan; y OAT4 para tetraciclinas, zidovudina,
metotrexate, ketoprofeno.
“Miembros de la subfamilia SLC22 se especializan en la
translocación de fármacos catiónicos” (2), como por
ejemplo los transportadores de cationes orgánicos OCT1
y 2 (importantes en el transporte de fármacos como:
OCT1 para aciclovir, metformina, cimetidina, quinina,
quinidina y zidovudina; y OCT2 para cimetidina,
ranitidina, metformina, propranolol, pancuronio, quinina,
zidovudina), los que funcionan como uniportadores; el
transportador de cationes orgánicos y camitina (OCTN1),
que opera como un antiportador de protones (importante
en el transporte de quinidina, verapamilo, ergotamina,
gabapentin) y el cotransportador Na+ carnitina (OCTN2),
que también actúa como un antiportador (importante en
el transporte de quinidina, verapamilo, y valproato).
Como dice Koepsell (6), la distribución tisular de estos
transportadores difiere entre especies; en humanos,
OCT1 se expresa ampliamente, pero en mayor medida
en el hígado, un poco menos en el intestino y aún
menos en los riñones. OCT2 está presente en
abundancia en el riñón, mientras que la expresión es
baja en el intestino delgado y ausente en el hígado.
OCTN1 se expresa fuertemente en el riñón, músculo
esquelético, médula ósea y la tráquea, y de forma débil
en el intestino y el hígado. OCTN2 se distribuye de
forma ubicua, con expresión más fuerte en el riñón,
músculo esquelético, corazón, placenta e hígado. La
subfamilia SLCO permite el transporte de aniones
orgánicos polipeptídicos (OATPs), además está
implicada en la captación celular de aniones orgánicos
voluminosos (MW> 450 Da) y de aniones orgánicos
relativamente hidrófobicos. Para Hagenbuch y Gui (7) la
especificidad de los OATPs cubre una amplia gama de
compuestos orgánicos anfipáticos, incluyendo sales
biliares, esteroides conjugados, hormonas tiroideas y
diversos medicamentos (ver Tabla.1). La evidencia
actual sugiere que “estos transportadores actúan como
intercambiadores de aniones orgánicos, aunque su
mecanismo de acción preciso aún está por determinar,
parecen operar como antiportadores bidireccionales
dependientes del pH” (7), estimulados por un medio
extracelular ácido. La distribución tisular de OATPs
difiere para cada una de las isoformas, algunos se
expresan de forma ubicua, mientras que para otros, la
expresión se limita a un solo órgano. “OATP1A2 se
expresa en el riñón, el intestino delgado, y el conducto
biliar; OATP1B1 y OATP1B3 sólo han sido detectados
en el hígado, mientras que OATP2B1 tiene una amplia
distribución tisular, y OATP4C1 se considera que es
específico del riñón” (7). La multitud de compuestos
estructuralmente diversos que son reconocidos por
OATPs sugiere fuertemente la presencia de múltiples
sitios de unión del sustrato.
Proteína Fármacos implicados
OATP1A2 Indometacina, rocuronio, enalapril,
rosuvastatina, levofloxacina,metotrexate
OATP1B1 Rifampicina, atorvastatina, rosuvastatina,
simvastatina, valsartan, olmesartan,
enalapril, caspofungina,
OATP1B3 Digoxina, rifampicina, enalapril,
fluvastatina, rosuvastatina, valsartan,
metotrexate, paclitaxel
OATP2B1 Atorvastatin, pravastatina, pitavastatina,
fluvastatina, rosuvastatina, glibenclamida
OATP4C1 Digoxina, metotrexate
2
Tabla.1“Proteínas que participan en el transporte de ciertos fármacos”¹³,
y por tanto modifican la absorción, distribución, metabolismo y
eliminación de estos.
4. Transportadores ABC
Dentro de los Transportadores ABC que están
involucrados en la translocación de fármacos se pueden
encontrar las siguientes subfamilias: ABCB, ABCC y
ABCG. Debido a su expresión en epitelios, incluyendo
intestino, hígado, y riñón, los transportadores ABC
desempeñan un papel importante en la absorción,
distribución y eliminación de fármacos. Según Sheps y
Ling (8), muchos de ellos también están asociados con
resistencia a múltiples fármacos (MDR), como ocurre en
el tratamiento contra el cáncer, provocando fracasos
terapéuticos. Estos transportadores requieren utilizar
ATP, para así poder generar el flujo de salida. “La
glicoproteína P MDR1 (P-gp) está codificada por el gen
MDR1/ABCB1. Permite reconocer cientos de compuestos
que van desde pequeñas moléculas de 350 Da hasta
polipéptidos de 4000 Da” (9), por lo tanto es
multiespecifica.
P-gp se expresa en muchos tejidos, se encuentra en la
región apical del epitelio intestinal, así como en hígado y
riñón, donde por una parte, reduce la absorción a la
circulación sistémica de fármacos, limitando así la
administración de los mismos por vía oral, y por otra
parte, promueve una mayor eliminación del fármaco
activo por orina y su excreción biliar.
Como dice Stieger (10), existe un familiar cercano a la P-
gp, la bomba de exportación de sales biliares, BSEP/
ABCB11, que se expresa exclusivamente en el hígado,
localizándose en la membrana apical de los hepatocitos.
(2)
Este es el principal responsable de la excreción de
ácidos biliares monovalentes en la bilis y constituye la
principal fuerza impulsora para la generación del flujo
biliar. Su especificidad de sustrato es estrecho y en gran
parte restringido a los ácidos biliares, pero también se ha
observado una pobre tasa de transporte para el taxol,
vinblastina, y pravastatina. Por otro lado, BSEP parece
ser un punto clave en la colestasis inducida por
fármacos. “Fármacos como glibenclamida, rifampicina,
bosentan y troglitazona pueden inhibir BSEP, lo que
conduce a la acumulación intracelular de sales biliares,
disminución del flujo de bilis, y en última instancia la
lesión hepática” (10).
Dentro de la subfamilia ABCC han sido identificadas
proteínas que causan multiresistencia (ver Tabla.2)
(MRP o Multiresistencia por Proteínas,), dentro de estos
transportadores, los más importantes son: “MRP2/
ABCC2,MRP3 / ABCC3 y MRP4 / ABCC4” (11).
MRP2 se encuentra en la membrana apical de las células
polarizadas, destacando su importante función en la
excreción terminal de los fármacos aniónicos y
conjugados. Debido a su localización basolateral, MRP3
media el flujo celular de conjugados glucuronizados y de
fármacos, principalmente desde el intestino y el hígado
a la sangre. La característica notable de MRP4 es su
doble localización de membrana. En los hepatocitos el
transportador se localiza en la membrana basolateral,
mientras que se expresa en la membrana apical de las
células de los túbulos proximales renales.
Para Huls, Brown, y Windass (12), el producto del gen
ABCG2, o sea la proteína de resistencia al cáncer de
mama (BCRP), es el único miembro de esta subfamilia
que está involucrada en el transporte de fármacos. Al
igual que la P-gp, BCRP se expresa en la membrana
apical del intestino, hígado, riñón, placenta, cerebro y
con frecuencia en las poblaciones de células madre,
donde se cree que desempeñan un papel en la
diferenciación y protección contra xenobióticos.
Gen MRP Fármacos
ABCC MRP Vincristina,doxorubicina,cisplatin,
2 2 metotrexate, ritonavir,
saquinavir,grepafloxacina,glutatiónconj
ugado
ABCC MRP Glucuronido conjugado (morfina,
3 3 acetaminofen, etinillestradiol),
metotrexate
ABCC MRP Metotrexate, leucovorin, topotecan, 6-
4 4 mercaptopurina, 6-tioguanina,adefovir,
tenofovir, ceftizoxime,cefazolina,
cefotaxime, cefmetazole,
hidroclorotiazida, furosemida,
olmesartan
Tabla.2 “Proteínas que causan multiresistencia”
5. Papel de los transportadores de membrana en la
absorción intestinal de fármacos
La absorción de fármacos desde el tracto
gastrointestinal es un factor crítico en la determinación
de la biodisponibilidad oral de los mismos. Los
enterocitos del intestino delgado están equipados con
una serie de transportadores de afluencia en la
membrana luminal, que permiten la absorción de
componentes de los alimentos y de los medicamentos.
Aunque se sabe menos sobre el posterior transporte de
sustratos en el torrente sanguíneo, los transportadores
ABC en la membrana baso lateral podría facilitar este
paso. Sin embargo, como una primera barrera contra los
xenobióticos, el intestino también tiene una alta
expresión de los transportadores ABC en el borde de
cepillo de la membrana de los enterocitos, que puede
bombear eficazmente los fármacos de nuevo a la luz
intestinal, limitando así la extensión de la absorción del
fármaco.
3
“Un número de proteínas de transporte de SLC se han
descrito en el borde de cepillo de la membrana de los
enterocitos humanos, incluyendo PEPT1, OATP1A2,
OATP2B1,OCTN1 y OCTN2” (13). Los niveles de
expresión de algunos de estos transportadores parecen
variar a lo largo del tracto gastrointestinal; sin embargo,
varios estudios han permitido determinar que el PEPT1
se encuentra sobre todo en intestino delgado. PEPT1
reconoce diversos fármacos similares a él (ver Tabla.3),
y “se ha utilizado para mejorar la biodisponibilidad oral de
fármacos poco absorbidos tales como análogos de
nucleósidos” (13). Un ejemplo es el aciclovir, la
biodisponibilidad oral del cual fue mejorada por la
implementación de un éster valina (Valaciclovir), que es
un sustrato similar a PEPT1.
Según Russel (13), la absorción de fármacos catiónicos
(por ejemplo, quinidina, verapamilo, ergotamina,
gabapentin, valproato) a partir de la luz intestinal está
mediada por OCTN1 y OCTN2. Las mutaciones en los
genes que codifican para estos transportadores se han
asociado con la enfermedad inflamatoria intestinal y
polimorfismos que podrían afectar la absorción de estos
fármacos catiónicos.
OAT P1A2 yOATP2B1 son responsables de la
captación de una amplia gama de fármacos anfipáticos
(ver Tabla 1). Sólo OATP1A2, es capaz de mediar la
captación de fexofenadina. “Los transportadores ABC, P-
gp, MRP2 y BCRP, se encuentran localizados en el
borde de cepillo de las membranas del epitelio intestinal,
realizando una función de porteros, lo que limita la
biodisponibilidad oral de muchos fármacos” (12). La
modulación de su actividad con inhibidores selectivos
podría ser una estrategia útil para aumentar la
biodisponibilidad oral de ciertos fármacos. Según
Oostendorp (1), algunos de los ejemplos de fármacos
inhibidores de la P-gp y BCRP son los inhibidores de la
proteasa del VIH (ritonavir, indinavir, saquinavir,nelfinavir)
y los inhibidores de la bomba de protones de
bencimidazol (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol y
rabeprazol).
Como dice Andrew Finch (1), las interacciones entre los
transportadores ABC y las enzimas que metabolizan
fármacos son de importancia, tal como la interacción
entre P-gp y el citocromo P450 (CYP) 3A4, ya que
comparten los mismos sustratos.
Por otra parte “se requieren mayores estudios sobre los
trasportadores de esteroides OSTα/OSTβ” (13). Los
genes que codifican estos transportadores son únicos en
el genoma humano y del ratón y no pertenecen a las
familias transportadoras SLC o ABC. OSTα/OSTβ se
expresan en niveles relativamente altos en el intestino
delgado y su especificidad es principalmente restringida
a las moléculas de esteroides incluyendo glucósidos
cardíacos como la digoxina.
La expresión de MDR1/P-gp varía a lo largo del tracto
gastrointestinal aumentando gradualmente desde el
estómago y el duodeno, y con niveles más altos en el
colon. MPR3 se encuentra en mayor expresión en el
duodeno, íleon y colon, y menos en el yeyuno.
La distribución regional de estos transportadores a lo
largo del tracto gastrointestinal podría ser de influencia
en el sitio de la absorción del fármaco.
Proteína Fármaco
PEPT1 Ampicilina, amoxicilina, cefaclor,
cefadroxil, cefixime, enalapril, temocapril,
temocaprilat, valaciclovir, valganciclovir
Tabla.3 “Fármacos que comparten características con PEPT1” (13).
6. Localización de transportadores en el hígado y su
papel en la eliminación de fármacos
El hígado tiene una notable capacidad para extraer
eficientemente fármacos que se encuentran unidos a
proteínas de la circulación de la sangre. La captación
hepática de fármacos es seguida con frecuencia por la
Fase I y II de biotransformación, y el flujo de salida del
metabolito (s) en la bilis, contribuyendo al efecto de
primer paso hepático. Los transportadores de flujo y
afluencia de la membrana de los hepatocitos se
expresan a nivel sinusoidal (basolateral) y canalicular
(apical) y han sido reconocidos como determinantes
críticos en la eliminación de fármacos. Para Nies,
Schwab y Keppler (1), dentro de los transportadores de
fármacos de afluencia que se encuentran en la
membrana sinusoidal encontramos a: OATP1B1,
OATP1B3, OATP2B1, OAT2 y OCT1. En particular
OATP1B1 es reconocido como un transportador
importante de muchos medicamentos clínicamente
relevantes, como los macrólidos, estatinas (inhibidores
de la HMG-CoA reductasa), glitazonas
(tiazolidinedionas), ARA II e IECAS. Debido a que la
actividad de estos transportadores es a menudo una
limitante de la velocidad en la eliminación hepatobiliar,
su inhibición y la variabilidad genética son factores
críticos en la variación interindividual de la disposición y
exposición a los fármacos.
“Un estudio reciente destacó la fuerte asociación de
SLCO1B1 con un aumento del riesgo de miopatía
inducida simvastatina” (13). Estos genotipos y sus
variantes están asociados con una mayor concentración
de estatinas en la sangre, y por tanto se asocian a los
efectos indeseables generados por estos fármacos.
OAT2 se expresa de forma moderada y podría estar
implicado en la captación hepática de ciertos aniones
orgánicostales como salicilato e indometacina. OCT1
4
media la afluencia de ciertos tipos de cationes orgánicos
en los hepatocitos; sin embargo, también puede facilitar
el flujo de salida de fármacos catiónicos de nuevo hacia
la sangre, en función de un gradiente electroquímico.
Los transportadores de salida que se encuentran
expresados en la membrana canalicular representan el
paso final en el transporte vectorial de fármacos y sus
metabolitos, de la sangre a la bilis.
Como dice Konig and Muller (1), la excreción de
fármacos catiónicos a través de la membrana canalicular
está mediada por Mate1 y MDR1/P-gp. La metformina es
un buen sustrato de Mate1, aunque el fármaco se excreta
principalmente en la orina por secreción tubular activa.
MRP2 y BCRP son los principales responsables del flujo
canalicular de fármacos aniónicos no conjugados y
conjugados. La localización de MRP3 y MRP4 en la
membrana sinusoidal permiten que diversos fármacos
vuelvan a la circulación para que puedan someterse a
eliminación renal.
7. Transportadores y la eliminación renal de fármacos
La acción renal a nivel de los fármacos implica procesos
pasivos, incluyendo la filtración glomerular y la difusión
simple, así como la secrecióny reabsorción mediada por
transportadores a nivel del túbulo proximal. La secreción
renal puede ser considerado como un proceso vectorial
que implica la captación de sustancias de la sangre a
través de la membrana basolateral de las células
tubulares proximales, seguido de un flujo de salida a
través del borde en cepillo de la membrana hacia la
orina. “En la membrana basolateral, existen
transportadores de afluencia que permiten la captación
de aniones y cationes orgánicos, y por tanto su influencia
en la reabsorción de fármacos y en la participación en
las interacciones medicamentosas” (1). Por acción de
estos transportadores muchos medicamentos tienden a
acumularse en la célula causando a veces nefrotoxicidad.
El gran número de transportadores de flujo expresados
en el borde en cepillo de la membrana de las células
tubulares proximales permiten asegurar un rápido flujo de
salida de compuestos potencialmente tóxicos, a través de
la orina.
La absorción de fármacos aniónicos en la membrana
basolateral del túbulo proximal renal está regulada por
OAT1 y OAT3. “OAT1 tiene una mayor afinidad por
aniones orgánicos hidrófilos con pequeños pesos
moleculares como adefovir, cidofovir y tenofovir” (13).
OAT3 también transporta algunos aniones orgánicos
anfipáticos incluyendo bencilpenicilina, pravastatina y
olmesartán, e incluso algunos medicamentos catiónicos,
tales como cimetidina y ranitidina. Según VanWert (1),
dentro de las interacciones medicamentosas graves
podemos mencionar la interacción entre el metotrexate y
los AINES debido a la competencia por OAT1 y la
captación mediada por OAT3.
El primer paso en la secreción tubular de fármacos
catiónicos está mediada por OCT2, la metformina es
transportada por OCT2, incluso con una mayor afinidad
que por OCT1. Según Wang (20), la coadministración
de cimetidina con metformina ha demostrado que
reduce el aclaramiento renal de la metformina, lo que
conduce a un aumento clínicamente relevante en su
concentración plasmática.
La especificidad por parte de la OATP4C1 se limita a
sólo unos pocos medicamentos que se excretan
principalmente por el riñón. Ejemplos importantes son el
metotrexate, los glucósidos cardíacos, digoxina y
ouabaína, así como las hormonas tiroideas.
Masereeuw y Russel (1), mencionan que en el borde en
cepillo de la membrana del túbulo proximal,
encontramos cuatro transportadores ABC que median el
flujo de salida activo de diferentes fármacos, entre ellos
encontramos a: MDR1/P-gp, MRP2, MRP4 y BCRP. P-
gp probablemente proporciona la vía de flujo de salida
de la digoxina y una serie de fármacos catiónicos
hidrófobos. MRP2 y MRP4 están involucrados en el flujo
de fármacos aniónicos y fármacos conjugados. Varias
variantes genéticas de Mate1 y MATE2-K se ha descrito
recientemente que podrían contribuir a la variabilidad en
el manejo renal de diversos fármacos catiónicos tales
como metformina, plomo, oxaliplatino, conllevando a
una gran acumulación y generando nefrotoxicidad por el
fármaco. “PEPT1 y PEPT2, se encuentran a lo largo del
túbulo proximal renal, sin embargo, PEPT2 presenta alta
afinidad, por péptidos similares, permitiendo su
reabsorción” (22) (Ver Tabla.4).
Proteína Fármaco
PEPT2 Amoxicilina, bestatina,
cefaclor, cefadroxil,
valganciclovir
Tabla.4 “Fármacos similares a PEPT2” (21).
Así como las enzimas que metabolizan los fármacos,
reducen la exposición a xenobióticos a través de una
acción directa y aumentando la excreción, los
transportadores pueden funcionar también para modular
las concentraciones intracelulares de los compuestos,
por lo tanto si se altera la fisiología celular se
presentarán secuelas toxicológicas.
8. Papel de los transportadores a nivel cerebral
SLC1 y SLC6 juegan un papel importante en la
recaptación de ácido gama-aminobutírico (GABA),
glutamato, dopamina y otros neurotransmisores. Estos
transportadores pueden servir como objetivos
5
farmacológicos de los medicamentos neuropsiquiátricos.
Para Stephen (2), los miembros de la familia SLC6
permiten la recaptación selectiva de neurotransmisores
en las neuronas presinápticas tales como el
transportador de dopamina (DAT, SLC6A3), el
transportador de serotonina (SERT, SLC6A4), y varios
transportadores selectivos de la recaptación de GABA
(GAT1, GAT2 y GAT3). GAT1 es el transportador de
GABA más importante en el cerebro, se expresa en
neuronas gabaérgicas y también se encuentra en gran
medida en las neuronas presinápticas.GAT3, sólo se
encuentra en el cerebro (en gran medida en las células
gliales). GAT2 se encuentra en los tejidos periféricos,
incluyendo el riñón y el hígado, y dentro del SNC en el
plexo coroideo y meninges. “La presencia de GAT2 en el
plexo coroideo y su ausencia en las neuronas
presinápticas sugiere que este transportador puede jugar
un papel primordial en el mantenimiento de la
homeostasis de GABA en el fluido cerebroespinal” (2).
GAT1 es el objetivo terapéutico de tiagabina fármaco
antiepiléptico, que actúa incrementando los niveles de
GABA en la hendidura sináptica de las neuronas
gabaérgicas, mediante la inhibición de la recaptación de
GABA. GAT3 es el objetivo para los derivados del ácido
nipecótico que son anticonvulsivantes. Transportadores
SLC6A2 se encuentran en los tejidos del sistema
nervioso central y periférico, participan en la regulación
de muchas funciones neurológicas, incluyendo la
memoria y el estado de ánimo, y sirven como objetivo
terapéutico de la desipramina, un fármaco antidepresivo.
Los transportadores SLC6A3 (DAT), se encuentran
principalmente en el cerebro en las neuronas
dopaminérgicas, especialmente en las neuronas
presinápticas, involucrados en funciones como control del
estado de ánimo, la conducta, la recompensa, y la
cognición. Dentro de las sustancias que interactúan con
DAT encontramos la cocaína, las anfetaminas y ciertas
neurotoxinas. “Transportadores SLC6A4 (SERT) se
encuentran en los tejidos periféricos y en el cerebro
desempeñando un claro papel en la reabsorción y
eliminación de serotonina” (2). El transportador de la
serotonina ha sido una de las proteínas de transporte
más estudiadas en el genoma humano, ya que: 1- Es el
objetivo específico de los antidepresivos inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina ISRS (por
ejemplo, fluoxetina y paroxetina) 2- Es uno de los varios
objetivos terapéuticos de los antidepresivos tricíclicos
(ejemplo, amitriptilina) 3- Variantes genéticas de SERT se
han asociado con muchos trastornos neurológicos y del
comportamiento.
9. Papel de los transportadores de membrana en el
desarrollo de resistencia a fármacos anticancerosos
Para Aller y Weng (9), la Glicoproteína P se sobre
expresa en las células tumorales después de la
exposición a agentes citotóxicos contra el cáncer, lo cual
disminuye la disponibilidad de estos fármacos en su
lugar de acción. “Otros transportadores, que han sido
implicados en la resistencia a medicamentos contra el
cáncer incluyen: la proteína de resistencia al cáncer de
mama (BCRP), los transportadores de aniones
orgánicos y varios transportadores de nucleósidos” (12).
La sobreexpresión de MRP4 se asocia con la resistencia
a los análogos de nucleósidos antivirales.
El impacto de los transportadores en la quimioterapia
del cáncer puede ser visto desde dos perspectivas: la
disminución de la toxicidad y el aumento de la actividad
tumoricida. La P-gp se descubrió a mediados de la
década de 1970 en las células de roedores, que
adquirieron una menor sensibilidad a los fármacos
contra el cáncer. Desde entonces mucho esfuerzo se ha
dirigido hacia el desarrollo de inhibidores de la P-gp
como estrategia para superar la resistencia a los
medicamentos antitumorales. Sin embargo, “las terapias
dirigidas (por ejemplo, inhibidores de la tirosina cinasa)
que son sustratos para la P-gp, han sido eficaces in
vitro, pero no se ha traducido con éxito in vivo” (9).
Los folatos son esenciales para el crecimiento celular y
el desarrollo del tejido y deben obtenerse de fuentes
exógenas porque los mamíferos no pueden sintetizar
estos derivados de novo. Los folatos participan en rutas
biosintéticas esenciales que producen los bloques de
construcción para el ADN y el ARN, así como ciertos
aminoácidos. Los folatos son aniones a pH fisiológico y
no atraviesan las membranas biológicas por difusión.
“Los principales transportadores de folato son el
portador de folato reducido (RFC) (SLC19A1) y el
transportador de folato acoplado a protones (PCFT)
(SLC46A1)” (2). Por lo tanto, hay que tener en cuenta
que los antifolatos como el metotrexate se administran
por vía intravenosa para el tratamiento del cáncer,
porque son sustratos para estos dos transportadores.
10. Papel general que juega el transportador
Glicoproteína P
Es un transportador de flujo, que juega un papel
importante en la movilización de fármacos en muchos
órganos. En el intestino, la Glicoproteína P transloca los
fármacos de nuevo a la luz intestinal, disminuyendo su
absorción. Como dice Andrew Finch¹ (1), las fármcos
que inducen la Glicoproteína P, como rifampicina,
pueden reducir la biodisponibilidad de algunos otros
medicamentos. Los inhibidores de la Glicoproteína P, tal
como verapamilo, aumentan la biodisponibilidad de
fármacos susceptibles. Muchos, pero no todos, de los
fármacos que son transportados por la Glicoproteína P
también son metabolizados por el citocromo P450 3A4.
“Sustratos importantes de la Glicoproteína P incluyen
bloqueadores de canales de calcio, ciclosporina,
6
dabigatrán etexilato, digoxina, eritromicina, loperamida,
inhibidores de la proteasa y tacrolimus” (15). La
predicción de interacciones clínicamente importantes es
difícil debido a las diferencias interindividuales en el
transporte de fármacos.
La glicoproteína P se sobreexpresa en las células
tumorales después de la exposición a agentes citotóxicos
contra el cáncer, pero también se expresa en una
variedad de tejidos normales, no tumorales con funciones
excretoras (intestino delgado, hígado y riñón) y en la
barrera hematoencefálica, placenta, y testículos.
Andrew Finch¹ (1), menciona que además del citocromo
P450 (CYP), se cree que la expresión concomitante de
Glicoproteína P va ser una importante adaptación
evolutiva contra sustancias potencialmente tóxicas,
como un transportador de flujo que limita la
biodisponibilidad de los fármacos administrados por vía
oral mediante el bombeo de nuevo hacia el lumen del
fármaco. Esto promueve la eliminación del fármaco en la
bilis y la orina y protege un número de tejidos tales como
el cerebro, testículos, placenta y linfocitos.
Según Aller y Zhuo (9), el revestimiento de las células
epiteliales del intestino delgado no es sólo un sitio para la
absorción de los fármacos, sino también una barrera
importante para la absorción de xenobióticos. La
Glicoproteína P se encuentra en la membrana apical de
todo el intestino desde el duodeno hasta el recto, con una
alta expresión en los enterocitos del intestino delgado.
Reduce la disponibilidad oral de fármacos que son sus
sustratos.
Al igual que las enzimas implicadas en el metabolismo de
fármacos, los sustratos de Glicoproteína P pueden actuar
como inhibidores o inductores de su función. Para
Andrew Finch (1), la inhibición de la P-glicoproteína
puede resultar en una mayor biodisponibilidad del
fármaco susceptible, y la inducción de la P-glicoproteína
reduce su biodisponibilidad.
Una vez que un fármaco ha alcanzado la circulación
sistémica, la Glicoproteína P limita aún más la
penetración a ciertos tejidos. “La Glicoproteína P también
es importante en la barrera hematoencefálica, generando
una especie de defensa contra la penetración de las
toxinas y de fármacos en el sistema nervioso central” (1).
La glicoproteína P tiene un papel modesto en la
eliminación de fármacos. Se expresa en la membrana
luminal de las células del túbulo proximal en los riñones.
La Glicoproteína P es un importante mediador de
interacciones farmacológicas. Para Andrew Finch (1), la
farmacocinética de un principio activo puede alterarse
cuando se co-administra con compuestos que inhiben o
inducen la Glicoproteína P, como es el caso de
claritromicina, eritromicina, ritonavir y verapamilo que
son fármacos inhibidores. Los inductores incluyen
rifampicina y la hierba de San Juan.
Aller y Zhou (9), mencionan que la Glicoproteína P está
implicada en el transporte de fármacos de diferentes
clases incluyendo: fármacos antineoplásicos; por
ejemplo, docetaxel, etopósido, vincristina; bloqueadores
de los canales de calcio, por ejemplo amlodipino;
inhibidores de la calcineurina como ciclosporina,
tacrolimus, digoxina; antibióticos como macrólidos,
claritromicina o inhibidores de la proteasa. La
loperamida es un medicamento antidiarreico y también
es un opiáceo potente, pero no tiene efectos opioides en
el sistema nervioso central a las dosis habituales. Esto
se debe a que la Glicoproteína P impide el transporte a
través de la barrera hematoencefálica.
“La administración concomitante de loperamida y un
inhibidor potente de la Glicoproteína P, tal como
verapamilo, pueden estar asociados con depresión
respiratoria” (1). La inducción o inhibición de la
Glicoproteína P intestinal parece ser una de las
principales interacciones medicamentosas subyacentes
que conducen a la reducción de las concentraciones de
digoxina o por el contrario a elevarlas. La rifampicina y
la hierba de San Juan inducen la Glicoproteína P y con
ello disminuyen las concentraciones de digoxina.
“El tratamiento eficaz del VIH puede verse obstaculizado
por la Glicoproteína P situada en las membranas
celulares” (1). Los mecanismos potenciales incluyen los
siguientes: la Glicoproteína P intestinal limita la
absorción de los inhibidores de la proteasa del VIH;
además estos fármacos son sustratos de la
Glicoproteína P por lo que este limita su transferencia a
través de la barrera hematoencefálica lo que puede
contribuir a la persistencia viral y la eficacia reducida;
además la Glicoproteína P también se expresa en las
células CD4, el principal objetivo de los fármacos anti-
VIH.
Según Andrew Finch (1), dabigatrán etexilato es un
sustrato de la Glicoproteína P, existe la posibilidad de
interacciones con otros medicamentos relacionados con
la P-glicoproteína. Los inhibidores de la Glicoproteína P,
como ketoconazol, amiodarona, verapamilo, ticagrelor y
claritromicina, pueden aumentar las concentraciones
plasmáticas máximas de dabigatrán y, posteriormente,
llevar a un riesgo significativamente mayor de
hemorragia severa.
11. Conclusiones
Ø Las proteínas de transporte de membranas se
encuentran presentes en todos los órganos.
7
 Estas proteínas controlan la afluencia de
nutrientes e iones esenciales y el flujo de salida
de los desechos celulares, toxinas ambientales, y
otros xenobióticos.
Ø Transportadores ABC y SCL expresados en el
intestino, el hígado, y el riñón son cada vez más
reconocidos como determinantes importantes de
la disposición de medicamentos e interacciones
farmacológicas.
Ø Existen múltiples transportadores de fármacos en
el organismo, los cuales presentan especificidad
alta o baja por diversos sustratos farmacológicos
Ø La presencia de esta variedad de transportadores
de fármacos, permiten llevar a cabo la
farmacocinética y farmacodinamia de muchos
principios activos
Ø Los transportadores de membrana juegan un
papel crítico en el desarrollo de resistencia a los
fármacos anticancerígenos.
Ø Muchos ejemplos han surgido en la literatura que
describen el impacto de las proteínas de
transporte sobre la farmacocinética y and relevance of PEPT2 in drug disposition,
farmacodinamia de diversos principios activos
Ø En los últimos años las empresas farmacéuticas
y las autoridades reguladoras de fármacos se
han dado cuenta de la necesidad de incluir los
estudios de estos transportadores en las
primeras etapas del desarrollo de fármacos, en
particular, para predecir el impacto de las
interacciones medicamentosas y los
polimorfismos genéticos.
Ø Una gran cantidad de información se ha
acumulado sobre la estructura y la función de
proteínas transportadoras, pero aún queda
mucho por resolver en cuanto a sus mecanismos
moleculares, y sus relaciones entre estructura,
función y regulación.
Ø La Glicoproteína P es un transportador de flujo
presente en muchos órganos y juega un papel
importante en el transporte de varios fármacos,
así como en su absorción, distribución
metabolismo y eliminación. Además participa en
múltiples interacciones medicamentosas, algunas
de las cuales pueden ser fatales.
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