Síndrome Antifosfolípido

y embarazo
 Anticuerpos Anti-Fosfolípidos
• La primera evidencia de los aFL fue en 1952, con los falsos positivos
para la detección de Sífilis.
• Antígeno: cardiolipina-colesterol-leutina.

• En 1998 en un panel Internacional en Sapporo (Japón), se estableció

los criterios para definir el Síndrome Antifosfolípido (SAF).

• El SAF presenta trombosis arterial y/o venosa, abortos a repetición

y trombocitopenia, al menos en dos determinaciones, con un
intervalo superior a 8 semanas.

• Entre los antígenos que se distinguen para los aFL se encuentran:

ß2GPI, protrombina, anexina, proteína C y S entre otras.
 Anexina
• La pérdida recurrentes de embarazos es un problema frecuente en la
práctica obstétrica.

• Hoy casi cerca del 50% de los casos no se han aclarado, mientras que
la otra mitad se le atribuye a:
• Alteraciones genéticas
• Diabetes
• Infecciones materno Fetal

• Los aFL pueden desencadenar:

• Preclampsia severa
• Retardo en el crecimiento
• Parto prematuro
• Trombosis y abortos espontáneos
 Técnicas para la detección de los Anticuerpos
Anti-Fosfolípidos

• ELISA en fase sólida

• Anticoagulante lúpico (AL)

• Tiempo de Protrombina diluido (dTP)

• Tiempo de coagulación con kaolín (KCT)

• Tiempo de veneno de víbora Rusell

(dRVVT)
 Anexina (Cont)
• Forman una familia de proteínas que tienen afinidad por fosfolípidos y
fue reconocida en 1990.

• Existen cerca de 100 tipos diferentes de anexinas y solo 13 en

mamíferos. Figura 1

• Su estructura esta compuesta por secuencias repetitivas consistente en

70 aminoácidos.

•Anexina II une plasminógeno y activador del plasminógeno, activando

el proceso de la fibrinolisis.

• Las atleraciones adquiridas o congenitas de las anexinas reciben el

nombre de “Anexinopatías”.
 Anexina (Cont)
• La anexina mas estudiada es la V, la cual posee una actividad
anticoagulante, por desplazamiento de las proteínas de la coagulación.

• Se une a los fosfolípidos con ayuda de calcio, además, se une a heparan

sulfato.

• En la unión de la anexina V a la membrana un residuo de triptofano del

domio 3, penetra en ella.

• Participa en la formación del fagosoma, inhibe Fosfolipasas citosolicas

y proteínas kinasas.

• La membrana apical del sincitiotrofoblasto expresa FS, donde se uniria

la anexina V. Figura 2
• Schematic illustration of the fetal-
maternal interface in humans and mice.
The placenta, representing the main
interface between the mother and fetus, is
composed of two parts: the trophoblast of
embryonic origin, and the decidua of
maternal origin.

• In the human placenta, the

syncytiotrophoblast cover of the villi is the
main site for all maternofetal transfer and
secretory functions, and some of the
extravillous cytotrophoblast migrate to an
endovascular location, where they can
form a new vessel lining, in spiral arteries
in particular.

• Red arrows indicate the blood flow to and

from the placenta via maternal arteries or
veins, respectively. V: villous trophoblast;
IVS: intervillous space; CMA: mouse
central maternal artery; S :
spongiotrophoblast; L: labyrinthine
trophoblast; UC: umbilical cord; MD :
maternal decidua.
 Efectos de los aFL en la Anexina V

• Tanto los aFL y la Anexina V tienen afinidad por los

fosfolípidos aniónicos.

• En el SAF los aFL desplazarían a la anexina V de la

superficie fosfolípidica con lo que se desencadenaría los
mecanismos trombogénicos. Figura 3
Figure 3. B, Annexin-V, in the absence of aPL
antibodies, serves as a potent anticoagulant by
forming a crystal lattice over the anionic
phospholipid surface, shielding it from
availability for assembly of the phospholipid-
dependent coagulation complexes. C, In the
absence of annexin-V, aPL antibody-ß2GPI
complexes can prolong the coagulation times,
compared with control antibodies. This occurs via
antibody recognition of domains I or II on the
ß2GPI, which results in dimers and pentamers of
antibody-ß2GPI complexes having high affinity
for phospholipid via domain V. These high-
affinity complexes reduce the access of
coagulation factors to anionic phospholipids. This
may result in a lupus anticoagulant effect in
conditions where there are limiting quantities of
anionic phospholipids. D, In the presence of
annexin-V, aPL antibodies, either directly or via
interaction with protein-phospholipid cofactors,
disrupt the ability of annexin-V to form ordered
crystals on the phospholipid surface. This results
in a net increase of the amount of anionic
phospholipid available for promoting coagulation
reactions. The aPL-cofactor complexes expose
significantly more phospholipids by disrupting the
annexin-V shield than they block by direct
binding. This manifests in the net acceleration of
coagulation in vitro and in thrombophilia in vivo.
 2 Glicoproteína I
• En 1990 se reconoció que los aFL estaban dirigidos contra otras proteínas como la 2
GPI. Figura 4

• Peso molecular de 50 kDa.

• Es altamente glicosilada y con un alto contenido de prolina.

• Concentración plasmática es de 200 ug/ml y en un 40% se encuentra asociada a

lipoproteínas.

•Posee cinco dominios repetidos, de los cuales el 5° tiene una región carboxiterminal,
es altamente catiónico por su gran contenido de lisina y arginina. Figura 5

• Además son críticos los residuos de cisteina en las posiciones 281 y 288.

• La sustitución de estas moléculas de cisteina o del quinto dominio por ingeniería

genética anula la unión de la 2GP-1 a fosfolípidos aniónicos.
 2 Glicoproteína I (cont.)

• Se une a sustancias con carga negativa como fosfolípidos, heparina, lipoproteínas,

y plaquetas activadas.

• La 2GPI es un anticoagulante natural ya que inhibe la vía intrínseca de la

coagulación, la actividad de protrombinasa, y la agregación plaquetaria dependiente
de ADP.

• Estos anticuerpos se asocian más a trombosis venosa. Figura 6

• No existe diferencia con el tipo de inmunoglobulina y el tipo de trombosis con
respecto a los anticuerpos anti-cardiolipina. Figura 7
Figure 5. Structure of human blood plasma ß2GPI. A, Ribbon model of ß2GPI based on crystal structure: the protein is
composed of an extended chain of 5 SCR domains having a "fishhook" appearance. The structure of SCR domain V deviates
from the standard fold of the 4 other domains and forms the putative phospholipid-binding site. ß-Strands are shown in red
and helices in green. (Reprinted from Bouma B, de Groot PG, van den Elsen JM, Ravelli RB, Schouten A, Simmelink MJ,
Derksen RH, Kroon J, Gros P. Adhesion mechanism of human ß2-glycoprotein I to phospholipids based on its crystal
structure. EMBO J. 1999;18[19]:5166–5174, with permission of Oxford University Press). B, The structural data suggest a
simple membrane-binding mechanism in which the cationic patch of domain V has an affinity for anionic phospholipid. The
stretch of Ser311 to Lys317 forms a hydrophobic loop that inserts into the lipid bilayer and positions Trp316 at the interface
region between the acyl chains and the phosphate headgroups of the lipids, thereby anchoring the ß 2GPI in the membrane.
(Reprinted from Bouma B, de Groot PG, van den Elsen JM, Ravelli RB, Schouten A, Simmelink MJ, Derksen RH, Kroon J,
Gros P. Adhesion mechanism of human ß2-glycoprotein I to phospholipids based on its crystal structure. EMBO J.
1999;18[19]:5166–5174, with permission of Oxford University Press).
Figure 6. Anti– 2-glycoprotein I antibodies and thrombosis: OR with 95% CI grouped according to
the type of thrombosis. (A) Arterial thrombosis. (B) Venous thrombosis. (C) Any thrombosis. n.s. indicates
not significant. 4394 patients and 1973 controls.

Analysis in relation to the isotype showed IgG anti–2-glycoprotein I antibodies were significantly associated
with thrombosis in 20 (61%) of 33 cases, IgM in 7 (47%) of 15 cases, IgA in 3 (100%) of 3 cases, and the
G/A/M isotypes (when no distinction was possible) in 4 (44%) of 9 cases. There were 10 studies that included
multivariate analysis: 2 of them confirmed that IgG anti–2-glycoprotein I antibodies were independent risk
factors for venous thrombosis.
 Anti-Protrombina
• En 1959 Loeliger et al, describió un anticuerpo que prolongaba los tiempos de
coagulación, porque se unen al complejo protrombina/fosfolípido. Figura 8

• Al absorber el plasma con BaSO4 concluyo que la protrombina era uno de sus
cofactores.

• En 1984 Edson et al, fue el primero en demostrar la existencia de los anticuerpos

antiprotrombina, también Fleck et al, encontro un 74% en pacientes con
Anticoagulante Lupico.

• Existen diferentes epitopes en la protrombina. Figura 9

• Presentan una alta asociación con trombosis Figura 10

 Fig 9. Different pathways of prothrombin
activation. (*) Indicates active site exposure.
Inverted "Y" indicates -carboxyglutamic acid.

Entre los epitopes se encuentran en:

• Protrombina
• Pretrombina 1 (Carboxilo terminal de la Protrombina)
•Fragmento 1 (Segmento amino-terminal de la protrombina)
• Fragmento 1.2 (Segmento amino-terminal de la protrombina)
• Como reconoce la región amino terminal de los factores Vitamina K dependiente también
reconoce a la proteína C y S.
• También Plasminógeno.
Figure 10. Antiprothrombin antibodies and thrombosis: OR with 95% CI grouped according to the type of
thrombosis. (A) Arterial thrombosis. (B) Venous thrombosis. (C) Any thrombosis. n.s. indicates not significant.
4394 patients and 1973 controls.

Overall, 17 (37%) of 46 associations were significant: 3 of 11 associations with arterial thrombosis, 7 of 18

with venous thrombosis, and 7 of 17 with any thrombosis reached significance. Analysis in relation to the
isotype showed IgG antiprothrombin antibodies were associated with thrombosis in 11 (26%) of 24 cases, the
M isotype in 2 (14%) of 14 cases, and the G/A/M isotypes in 4 (50%) of 8 cases. There were 8 studies that did
a multivariate analysis: 2 of them confirmed that antiprothrombin antibodies were independent risk factors for
thrombosis and 3 others showed that they added to the risk borne by lupus anticoagulants or anticardiolipin
antibodies.
 Trabajos a Futuro

• Anticuerpos anti-proteína S, en pacientes con LES

• Anticuerpos anti-2GPI en LES.
• Anticuerpos aPT como riesgo de TVP
• Anticuerpos aFL en pacientes con Stroke
• Anticuerpos anti-2GPI y fosfatidilserina como predictores de trombosis arterial
• Anticuerpos anti-2GPI y aPT afectan la formación del coágulo

• Anticuerpos aFL en abortos recurrentes.

• Anticuerpos anti-Fosfatidilserina en mujeres con hijos prematuros
• Anticuerpos anti-proteína S, en pacientes Abortos
• Anticuerpos anti-anexina V en pacientes con trombosis
• Inhibición competitiva de la unión de la anexina a cardiolipina y generación de
trombina en pacientes no seleccionados con trombosis venosa
• Polimorfismo C-1T incrementa los niveles de anexina V
•Pacientes: No embarazadas (n:50, 30  10 años)
• Primer trimestre (10 sem gestación, n:30, 30  6 años)
• Segundo trimestre (24 sem, gestación, n: 50, 30  5 años)
• Tercer trimestre (33-34 sem, n: 40, 30 v 6 años)
• Antes del parto (n:53, 30  5 años)
• 3 a 5 días postparto (n: 67, 30  5 años)
• Pacientes 146 mujeres con 2 o más perdidas fetales, 99 controles
• Pacientes con niños pprematuros, 290 controles

• La gran mayoría de las investigaciones usan ELISAs “Home Made”, encontrándose

una diferencia en resultados
• Al comparar kits comerciales v/s ELISAs “Home Made”, para la detección los
anticuerpos Anti-2 GPI no muestran ventajas.
• No existen kits comerciales para la detección de anticuerpos antiprotrombina
• Existen al menos 3 ELISAs para detección de anticuerpos:
• Protrombina
• Protrombina + Fosfatidilserina
• Protrombina + Fosfatidilserina + Calcio
• Placas -Irradiadas o Poliestireno
 LUPUS Y
EMBARAZO
EDUARDO ALMENDRAS CALDERON
 LES
• El LES es una enfermedad autoinmune
multisistémica de causa desconocida,
caracterizada por la producción de diversos
autoanticuerpos que afecta
mayoritariamente a mujeres en etapa
reproductiva con fertilidad habitualmente
conservada.

Saavedra Salinas MÁ, et al. Guías de práctica clínica para la atención del embarazo en
mujeres con enfermedades reumáticas autoinmunes del Colegio Mexicano de
Reumatología. Parte 1. Reumatol Clin. 2015.
27
http://dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2014.11.005
El riesgo de un desenlace maternofetal adverso se puede reducir cuando
el embarazo es planeado, sobre todo cuando la enfermedad esté
controlada y puedan usarse medicamentos de riesgo mínimo durante la
gestación.

Mayor tasa de recaída de la enfermedad (entre el 58 y el 65%)

28
Saavedra Salinas MÁ, et al. Guías de práctica clínica para la atención del embarazo en
mujeres con enfermedades reumáticas autoinmunes del Colegio Mexicano de
Reumatología. Parte 1. Reumatol Clin. 2015.
29
http://dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2014.11.005
Algoritmo de manejo

30
En la mujer con LES ¿cuáles son las opciones de anticoncepción más
seguras?
En la mujer con LES ¿cuáles son las opciones de anticoncepción más
seguras?
 La anticoncepción con progestágenos (por diferentes vías de administración) es segura y efectiva
para todo tipo de pacientes con LES con diferentes grados de actividad, y puede ser administrada
en pacientes con anticuerpos antifosfolípidos positivos [GR C].
 El dispositivo intrauterino con progestágenos es seguro y efectivo, cuando se desea un método
anticonceptivo a largo plazo (por lo menos 5 años) en mujeres con LES [GR C].
 La anticoncepción de urgencia a base de progestágenos es segura en la mujer con LES [GR C].
 Se pueden utilizar métodos anticonceptivos de barrera combinados (preservativo y espermicida).
 El método de anticoncepción definitivo (quirúrgico) es seguro y efectivo; en pacientes con LES, su
uso está recomendado en aquellas pacientes con paridad satisfecha [GR C].

32
¿Cuáles son las acciones que se deben implementar en el periodo preconcepcional?

• Embarazo de alto riesgo

• Planificación y vigilancia medica preconcepciones estrecha e individualizada para cada paciente
• Remisión antes del embarazo por lo menos 6 meses
• No recibir medicacion teratogénica en los ultimos 6 meses
• Evaluación preconcepcional de:
• Anticuerpos antifosfolipidicos
• Anti DNAdc
• Ac anti-RO, anti-La
• Hipertensión arterial pulmonar grave
Si la paciente llega embarazada y • Enfermedad pulmonar restictiva
CONTRAINDICADO • IC
activa a la consulta, debe tratarse
inmediatamente la reactivación y • IR (creatinina > 2,8 mg/dl)
explicarle el alto riesgo que tiene de • Antecedentes de Preclampsia grave
desarrollar complicaciones • ACV dentro de 6 meses anteriores
maternofetales • Sx de HELLP

33
Factores de
riesgo de
actividad de
LES

Se ha reportado una tasa de actividad de LES en

pacientes embarazadas de 1,2 persona/año vs. 0,4
persona/año en no embarazadas (p < 0,0001)22 [NE
IIb].

34
 EL EMBARAZO EN LES
AUMENTA
EL RIESGO
La paciente embarazada con LES
no debe abandonar el tratamiento
• Eventos trombóticos (enfermedad vascular
cerebral, tromboembolismo cerebral y trombosis
venosa profunda)
• Infecciones graves
• Trombocitopenia
• Embarazo en pacientes con nefropatía
lúpica preexistente aumenta la
actividad de la enfermedad renal
(valorada por SELENA 2 K); 47,5 vs.
13,4% (p = 0,0001)
• La frecuencia de preeclampsia en
pacientes con LES es del 7,6% y de
eclampsia del 0,8%. (Ia)
• Síndrome HELLP del 0,5-0,9%
35
36
 PRECLAMPSIA Y ECLAMPSIA

En un metaanálisis se reportó que la frecuencia de preeclampsia en pacientes con LES es del 7,6% y de
eclampsia del 0,8%.
•La presencia de afección renal activa en el momento del embarazo es factor de riesgo para el
desarrollo de preeclampsia pero no de eclampsia [NE Ia].

FACTORES DE RIESGO:
•Antecedente de nefritis lúpica clase histológica (OMS) iii y iv
•Antecedente de preeclampsia
•Síndrome de HELLP
•Hipertensión arterial preexistente
•Presencia de anticuerpos antifosfolípidos y LES activo

37
 NEFRITIS Y EMBARAZO

Smyth, Andrew, ét al. A Systematic Review and Meta-Analysis of Pregnancy Outcomes in Patients with Systemic Lupus Erythematosus and
Lupus Nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 5: 2060 –2068, 2010. doi: 10.2215/CJN.00240110

38
DIFERENCIAL PRECLAMPSIA Y
EMBARAZO

Saavedra Salinas MÁ, et al. Guías de práctica clínica para la atención del embarazo en
mujeres con enfermedades reumáticas autoinmunes del Colegio Mexicano de
Reumatología. Parte 1. Reumatol Clin. 2015.
39
http://dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2014.11.005
En toda mujer embarazada con LES, si no existe contraindicación, se recomienda el uso
de dosis bajas de aspirina para reducir el riesgo de desarrollar preeclampsia[GR A].

ROBERGE,S, et al. Prevention of perinatal death and adverse perinatal outcome using low-dose aspirin: a meta-analysis. Ultrasound
Obstet Gynecol 2013; 41: 491–499

40
 Administración temprana de dosis bajas diarias de aspirina (50-150 mg) reducen el riesgo de
desarrollar preeclampsia

ROBERGE,S, et al. Prevention of perinatal death and adverse perinatal outcome using low-dose aspirin: a meta-analysis. Ultrasound
Obstet Gynecol 2013; 41: 491–499

41
Tratamiento de LES en
Embarazo

A. Ugarte, I. Villar, G. Ruiz-Irastorza. Manejo del embarazo en pacientes con lupus eritematoso sistémico Revista
Clínica Española, 2012, Volume 212, Issue 10, Pages 491-498

42
Tratamiento de LES en
Embarazo
Hidroxicloroquina
• Disminuye el riesgo de exacerbaciones, pero no influye en el
desenlace fetal(Ib)
•Se recomienda el uso de hidroxicloroquina para evitar recaídas del
LES durante el embarazo [GR A].

Megan E, et al. Hydroxychloroquine in Lupus Pregnancy. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54,
No. 11, November 2006, pp 3640–3647 DOI 10.1002/art.22159.2006, American College of
Rheumatology

43
Tratamiento de LES en
Embarazo
Hidroxicloroquina
• Disminuye el riesgo de exacerbaciones, pero no influye en el
desenlace fetal(Ib)
•Se recomienda el uso de hidroxicloroquina para evitar recaídas del
LES durante el embarazo [GR A].

Megan E, et al. Hydroxychloroquine in Lupus Pregnancy. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54,
No. 11, November 2006, pp 3640–3647 DOI 10.1002/art.22159.2006, American College of
Rheumatology

44
 Tratamiento de LES en
• Prednisona Embarazo
– No previene recaidas (IIb)
– Puede aumentar el riesgo de más de 20 mg/d en pacientes embarazadas con
LES aumenta de preeclampsia y diabetes gestacional (IV).

• Se recomienda el uso de glucocorticoides no fluorinados en pacientes

embarazadas con LES para tratar la actividad de moderada a grave [GR
D]. NO DEXAMETASONA Y BETAMETASONA

• Los antiinflamatorios no esteroideos ( naproxeno, ibuprofeno e

indometacina) pueden ser usados en el embarazo para el control de las
manifestaciones articulares, solo evitar su uso en el tercer trimestre, para
prevenir complicaciones fetales,especialmente el cierre prematuro del
conducto arterioso

45
 Tratamiento de LES en
Embarazo
– La azatioprina puede ser usada • Cambio a azatioprina
durante el embarazo en pacientes
con LES, en caso de actividad de (antes del embarazo) en
moderada a grave previa al aquellas pacientes que
embarazo ) [GR D]: toman micofenolato de
– Mantenerla si la estuviera
mofetilo u otro
recibiendo antes del embarazo
– Iniciarla en el embarazo, siempre y
inmunosupresor y desean
cuando se considere necesario quedarse embarazadas.

46
 Tratamiento de LES en
Embarazo
• Metotrexato y leflunomida están contraindicados en forma absoluta
durante el embarazo.
• Ciclofosfamida durante el primer o segundo trimestre de la gestación
se reportó pérdida fetal en el 100% de los casos.
• El uso de micofenolato de mofetilo y ciclofosfamida en pacientes
embarazadas con LES solo debe reservase en los casos de actividad
grave que ponga en riesgo la vida de la madre.
• El uso de gammaglobulina intravenosa (iv) en el embarazo de
pacientes con LES es seguro y efectivo y representa una opción de
tratamiento en aquellas pacientes con pérdidas fetales recurrentes.

47
Tratamiento
de LES en Es recomendable que las pacientes con
Embarazo LES que se embarazan continúen con el
tratamiento que tomaban antes del
embarazo, siempre y cuando no se trate de
fármacos con contraindicación absoluta
durante el embarazo.

• Individualizar tratamiento según aactividad y valorar

gravedad y efectos adversos
• Evitar el uso de pulsos de metilprednisolona excepto en
situaciones con riesgo alto de pérdida de la vida
48
Morbilidad Fetal

49
 ¿Cuál
es la frecuencia y los factores de riesgo asociados a
pérdida fetal?
• La frecuencia de abortos
espontáneos fue del 14% y de
muerte fetal del 12%.
• Nefritis lúpica se ha reportado
una frecuencia del 16% de
abortos espontáneos, del 3,6%
de óbitos y del 2,5% de muerte
neonatal.

50
BAJO PESO AL NACER

• Anticuerpos anti- La (OR: 11,4; IC 95%: 1,1 -

115,1; p = 0,03)
• Hipertensión (OR: 37,7; IC 95%: 3,6 - 189,7; p
= 0,02)
• Fenómeno de Raynaud (OR: 12,2; IC 95%: 2,1 -
69,7; p = 0,005)
• Actividad de la enfermedad (OR: 4,1; IC 95%:
1,3 -13,1; p = 0,01) se asociaron a restricción del
crecimiento
• intrauterino40 [NE III].

51
 ¿Cómo se realiza el
seguimiento durante el embarazo y el puerperio
inmediato?
• El reumatólogo debe evaluarla cada 4 a 6 semanas
• El gineco-obstetra cada 4 semanas hasta la semana 20 de gestación, cada 2 semanas hasta la semana 28 de
gestación y semanalmente hasta la resolución del embarazo [GR D].
• Al inicio del embarazo se deben determinar:
– C3
– C4
– CH50
– anticuerpos anti-Ro
– anti-La
– anti-Sm
– anti-DNAdc
– anticardiolipina,
– Anticoagulante lúpico

• Durante el embarazo se recomienda realizar mensualmente:

– Biometría hemática completa
– Bioquímica sanguínea
– Electrólitos séricos
– Examen general de orina
– Relación creatinina/proteína urinaria,
– C3,C4, CH50 y anti-DNAdc1

– Ultrasonografía fetal entre las semanas 7 y 13 de gestación, y mensualmente después de la semana 16 de gestación, para
determinar anomalías fetales y monitorizar el crecimiento

52