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Alergia a

quimioterapeutic
os
R2 de Alergia e Inmunología
clínica
HOSPITAL GENERAL DE
MÉXICO
Definición
La quimioterapia se basa en la inhibición de la proliferación de células cancerosas
por medio de compuestos que son tóxicos para estas, pero también para las células
sanas, por lo que se asocia a efectos adversos importantes.
Introducción
Los fármacos quimioterapéuticos
Todos los agentes
se han utilizado ampliamente en el
quimioterapéuticos pueden inducir
tratamiento de la enfermedad del
reacciones de hipersensibilidad
cáncer durante aproximadamente
(HSR).
70 años.

Tercera causa de anafilaxia por Platino, taxanos,


fármacos en E. U. epipodofilotoxinas y asparaginasa.

Pagani, Mauro et al. “Hypersensitivity reactions to chemotherapy: an EAACI Position Paper.” Allergy vol. 77,2 (2022): 388-403.
Principales agentes cht mas utilizados
en la practica clínica
Categoría de Medicamentos Indicaciones Tipo de HSR Mecanismo
drogas genéricos normales clínicas inmunopatogeni
co de la HSR

Agentes Ciclofosfamida Leucemia, Raro, Desconocido


alquilantes Ifosfamida linfomas, mieloma generalmente
Melfalán múltiple, cáncer leve. Casos
Busulfán de mama, cáncer graves en muy
Dacarbazina de vejiga pocos pacientes
Tiotépa
Carmustina

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Principales agentes cht mas utilizados
en la practica clínica
Categoría de Medicamentos Indicaciones Tipo de HSR Mecanismo
drogas genéricos normales clínicas inmunopatogeni
co de la HSR
Antraciclinas Doxorrubicina Sarcomas, Raros, a saber, Desconocido
y otros Epirubicina Cáncer de mama, efectos
antibióticos Bleomicina vejiga, pulmón, dermatológicos.
antitumorales tiroides
Antimetabolit 5-fluorouracilo Cáncer Raros, a saber, Desconocida
os Capecitabina gastrointestinal, efectos
Gemcitabina pancreático, dermatológicos.
Fludarabina pulmonar, de
Metotrexato cabeza y cuello,
linfomas,
leucemia
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Principales agentes cht mas utilizados
en la practica clínica
Categoría de Medicamentos Indicaciones Tipo de HSR Mecanismo
drogas genéricos normales clínicas inmunopatogeni
co de la HSR
Enzima Asparaginasa Leucemia Incidencia 6-40%, Anticuerpos
bacteriana linfoblástica reacciones graves específicos IgE e
aguda en <10% IgG implicados
Disruptores Paclitaxel Cáncer de mama, Generalmente Activación directa
del Docetaxel ovario, páncreas, después de la de mastocitos o
citoesqueleto Nab-paclitaxel pulmón, próstata, primera o del
(taxanos) Cabazitaxel gástrico, cabeza y segunda complemento. En
cuello dosis. Frecuente algunos casos
dolor de espalda o están
pelvis. involucradas IgE
específicas

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Principales agentes cht mas utilizados
en la practica clínica
Categoría de Medicamentos Indicaciones Tipo de HSR Mecanismo
drogas genéricos normales clínicas inmunopatogeni
co de la HSR
Epipodofilotox Etopósido Cáncer de Hasta el 40% de Activación directa
inas Tenipósido pulmón, linfomas los pacientes de mastocitos o
tratados, del complemento
generalmente leve
Agentes Carboplatino Cáncer de Hasta un 40% Mediada por IgE,
basados ​en Cisplatino pulmón, ovario, después de al especialmente en
platino Oxaliplatino gastrointestinal, menos 7 los casos más
genitourinario dosis. Grave en graves. Activación
<2% directa de
mastocitos en
otros casos

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Principales agentes cht mas utilizados
en la practica clínica
Categoría de Medicamentos Indicaciones Tipo de HSR Mecanismo
drogas genéricos normales clínicas inmunopatogeni
co de la HSR
Inhibidores de Irinotecán Cáncer de Solo casos Desconocida
la Topotecán pulmón, ovario, anecdoctales
topoisomeras colorrectal
a
Alcaloides de Vincristina Linfomas, pulmón, Solo casos Desconocida
la Vinca Vinblastina cáncer de anecdoctales
testículo

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Epidemiología
PLATINOS (46% en px con >15
infusiones y 27% en >6 )
- HSR en aproximadamente • Oxaliplatino 15% (r. graves en <1%)
el 5 % de los pacientes. • Cisplatino 5%
- La mayoría de las RHS • Carboxiplatino
(>90 %)
no son graves. Taxanos 30% ( <5% c/ premediación)
- Para niños, la L-
asparaginasa cobra
relevancia particular. Asparaginasa 6-43% a partir de la 4° dosis

Epipodofilotoxinas 6.5 % y el 41 %. 


Fármacos con
altapotencialidad para
determinar HSR.

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Clasificación de las reacciones
1. Mecanismos alérgicos y no alérgicos
2. Alérgicas: incluyen las reacciones inmediatas, cuyo
mecanismo es mediado por inmunoglobulinas, y las no
inmediatas mediadas principalmente por células T.
a. Inmediatas: durante la administración del medicamento o en la
primera hora de la exposición al mismo. Primeras 6 horas.
b. Urticaria, rinoconjuntivitis, broncoespasmo y anafilaxia.

3. las reacciones no alérgicas están relacionadas con mecanismos


inmunes inespecíficos.

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Compuesto de platino
( Carboxiplatino, oxaliplatino,
cisplatino)
Los pacientes con antecedentes de reacciones previas al mismo
fármaco culpable mostraron un riesgo 4 veces mayor de HSR.

La exposición en mas severa en la reexposición.

El cambio en la presión arterial y la afectación cardiovascular es


un buen predictor clínico para una verdadera HSR.

Mutaciones BRCA 1-2 (carboxiplatino ), mujer, un intervalo libre


de platino de mas de un año muestran un mayor riesgo.

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Reactividad cruzada
Oxaliplatino

1. Carboxiplatino y cisplatino
comparten 2 grupos de aminas
primarias (NH3) que no
comparten con oxaliplatino.

Cisplatino Carboxiplatino

Cierta tolerancia
Taxanos
1. Los taxanos comparten una estructura muy similar (docetaxel y cabazitaxel provienen de un
precursor común de paclitaxel).

2. Pero pueden diferir en el solubilizante utilizado:

a. Cremophor EL para el paclitaxel o docetaxel.

b. Polisorbato 80 (tween) para cabazitaxel.


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Taxanos
La nanopartícula unida a
albúmina (nab-paclitaxel),
desprovista de Cremopho HSR cruzadas graves entre FR atopia, disfunción
para reacciones paclitaxel y docetaxel respiratoria, obesidad y
anafilácticas previas 90%. postmenopausia,
atribuidas a paclitaxel y
docetaxel.

Los pacientes con ST


negativa y los pacientes
Disminución del riesgo de
con una reacción inmediata
reacción con exposiciones
tiene mayor probabilidad de
repetidas
reanudar la infusión regular
con el tiempo.

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L- Asparaginasa
Convierte la asparagina en ácido aspártico y amoníaco y conduce a
la muerte celular.

Asociado con toxicidades agudas y reacciones de hipersensibilidad.


Hasta el 30 % sofocos, taquicardia o urticaria (Inmunológico o no
inmunológico)

Las preparaciones de L-asparaginasa son enzimas bacterianas


derivadas de Escherichia coli (E. coli) o Erwinia chrysanthemi
(Erwinia).

“Inactivación silenciosa”, con formación de anticuerpos anti


asparaginasa en ausencia de una reacción alérgica clínicamente
evidente.

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L-Asparginasa

La administración intravenosa.

Un intervalo prolongado entre las diferentes administraciones de


quimioterapia

La asociación con el alelo HLA DRB1 07:01 con la hipersensibilidad


a la asparaginasa de E. coli.

El desarrollo de hipersensibilidad clínica se considera un fuerte


indicador de que un paciente individual ha desarrollado anticuerpos
anti-asparaginasa y tendrá una actividad de asparaginasa reducida.

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Clasificación y manejo
• Reacciones de grado 1: controle
el nivel de asparaginasa sérica
en tiempo real dentro de los 7
días para identificar la
inactivació n.
• Reacciones de grado 2 a 4
después de la administració n
intravenosa o intramuscular:
cambie la preparació n de
asparaginasa, sin necesidad
definitiva de verificar los
niveles de asparaginasa.
Manejo de la inactivación silenciosa

La inactivación silenciosa se puede identificar mediante la evaluación de la actividad


de la asparaginasa sérica, preferiblemente medida en 2 muestras independientes.

Mida el nivel de actividad de la asparaginasa sérica dentro de los 7 días posteriores a


la primera dosis de pegaspargasa en la inducción y después de cada reintroducción
después de una brecha en la asparaginasa. se define como un nivel del día 7 por
debajo de 0,1 UI/mL y/o un nivel del día 14 por debajo del LLQ.

Erwinia : un nivel de actividad posterior a la dosis de 48 horas por debajo del LLQ en
un programa de tres veces por semana.
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Patogenia
• Hipersensibilidad mediada por IgE tipo
Los I
compuestos • Requiere exposición previa
• ST a menudo son positivos
de platino • La reactividad de ST se correlaciona
(cisplatino, con el riesgo de reacción durante la
desensibilización.
carboplatino • Solo se describen casos anecdóticos
, de RHS tardías que probablemente se
oxaliplatino) deban a mecanismos mediados por
células T,

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Patogenia
• Paclitaxel (incluida la formulación sin
disolventes nab-paclitaxel), docetaxel y
cabazitaxel
• 95 % HSR en la primera o la segunda

Taxanos infusión, y las reacciones más graves los


primeros minutos.

: • Activación directa del complemento por


cremophor y el polisorbato.
• Algunos casos: mecanismo mediado por
IgE en base a la positividad de ST.
• Los taxanos pueden aislarse del polen del
tejo, avellanos y sus nueces.

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Patogenia
• Se deriva de una proteasa
polipeptídica bacteriana.
• Ocurren durante la primera hora de la
L administración.
• Puede ser una reacción de tipo I
asparginas mediada por IgE, según la positividad
a de ST.
• La activación del complemento
mediada por IgG o IgM también
puede estar implicada.

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Patogenia
• Son agentes antimitóticos.
• Las HSR generalmente ocurren después de
la exposición repetida a los agentes,
aunque se han observado HSR durante la
primera administración.
Las • Mecanismos inmunológicos como no
epipodofilotoxina inmunológicos.
s, el etopósido y • El tenipósido y el etopósido intravenoso
el tenipósido se disuelven respectivamente en
cremophor y polisorbato (Tween).
• El etopósido oral no está asociado con
reacciones de hipersensibilidad, lo que
sugiere que el solvente puede ser el
responsable

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Presentación clínica
Durante o unas pocas horas después del final de la infusión.

Reacciones no inmediatas.

Enrojecimiento y/o prurito, urticaria, angioedema y eritema generalizado, son


los síntomas más comunes.

Vías respiratorias y/o gastrointestinales

Otros: escalofríos y fiebre ( anticuerpos monoclonales), dolor de espalda y


pecho, probablemente provocados por la cascada proinflamatoria  e
hipertensión (taxanos).

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Presentación clínica

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Pruebas cutáneas e ID
Platinos y probablemente para los taxanos.

Las reacciones pueden ser causadas por fármacos utilizados para la


premedicación, como los esteroides o los antagonistas de los receptores de
serotonina 5HT3.
• ST positivos en pacientes con sospecha de RHS a paclitaxel y docetaxel.
• Carboplatino ST es positivo hasta en el 100 %
• Oxaliplatino oscila entre el 26 % y el 100 %.
• ST con cisplatino son limitados.

ST positiva tienen más probabilidades de experimentar HSR durante la


desensibilización.

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Pruebas cutáneas
Ciclofosfamid
a

ST dieron positivo en algunos


pacientes con HSR a otros fármaco L-
pero el valor diagnóstico y predictivo Procarbazina
asparaginasa.
de estos resultados es INCIERTO :

Los mejores resultados se obtienen


cuando las TS se realizan en el
intervalo de 6 semanas a 6 meses
después de la reacción alérgica.
Metotrexato Gemcitabina

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Pruebas cutáneas e intradérmicas
DROGA PRICK TEST (mg/ml) INTRADERMICA (mg/ml)

Paclitaxel 1:10 (6) 1:1000 (0,001 [0,006])


1:100 (0,001 [0,006])
1:10 (0,6)
Docetaxel 1:1 (1) 1:100 (0,04 [0,01])
1:10 (0,4 ([0,1])
Carboplatino 1:1 (10) 1:100 (0,1)
1:10 (1)
Cisplatino 1:1 (10) 1:10 (0,1)
1:1 (1)
Oxaliplatino 1:1 (5) 1:100 (0,05)
1:10 (0,5)
1:1 (5) -algunos autores han encontrado falsos
positivo

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Pruebas cutáneas e intradérmicas
DROGA PRICK TEST (mg/ml) INTRADERMICA (mg/ml)

L- asparginasa Una gota de reconstituir 0,01 ml de reconstituir 5000 KU


5000 KU

Metrotexato 1:1 (10) 1:100 (0,1)


1:10 (1)
1:1 (10)
Procarbazina 1:1 (5) 1:100 (0,05)

Gemcitabina 1:1 (10) 1/1000 (0,0038)


1/100 (0,038)
1/10 y 1/1.

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Pruebas cutáneas INDICACIONES
ST para pacientes con reacciones
inmediatas graves.

ST para la estratificación de riesgo de


pacientes con HSR a platinos y taxanos. Se debe realizar una
prueba intradérmica,
ST para la evaluación de la reactividad ya que la SPT suele ser
cruzada entre fármacos de la misma negativa.
clase
ST parece predictivo de reacciones
alérgicas al carboplatino y al oxaliplatino.
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Prueba de provocación de drogas
(DPT)
La técnica diagnóstica estándar
de oro.
•Para el diagnóstico de HSR a CHT
• Para estudiar pacientes que reciben más de un fármaco simultáneamente
•Para validar otras pruebas de diagnóstico.
• Para evitar que los pacientes no hipersensibles se sometan a
procedimientos innecesarios de desensibilización rápida (RDD).
• Pacientes con reacciones inmediatas, incluidos algunos casos de anafilaxia
leve (siempre que la evaluación del riesgo sea favorable) y reacciones
tardías (siempre que no sean SCAR).

El 64% (58/91) y el 67% (229/341)  de todas las DPT


realizadas fueron negativas, y solo el 4% (4/91)  y el 5%
(17/341) de todas DPT realizados mostraron una reacción
severa.

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Prueba de provocación de drogas
(DPT)
Contraindicaciones
Falta de acceso a
instalaciones adecuadas,
personal con experiencia
en alergia a
medicamentos o recursos Otra alternativa de QT
específicos que
garanticen planes de
gestión de riesgos
adecuados. 

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Prueba de provocación de drogas
(DPT)
ENFOQUE ESTANDAR:
Infusión en condiciones
estándar (Protocolo según
Instrucciones del
MOMENTO: Utilizar la Fabricante y
fecha del próximo Recomendaciones
tratamiento programado, si Institucionales disponibles
es demasiado breve (<1 en www.ema.europa.eu o
mes) puede generar products.mhra.gov.uk.). 
falsos negativos. También
se debe supervisar la
sesión de QT próxima a la
CPT .

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Prueba de provocación de drogas
(DPT)
ENFOQUE CAUTELOSO: En pacientes con reacciones
iniciales graves, reacciones de aparición rápida muy
inmediatas o evaluaciones de riesgo más altas:
• Comenzar con el 25 % (en cualquier caso, no menos del 10 %) de
la tasa de flujo objetivo y aumentar progresivamente a 1/1 de forma
escalonada cada 30 min. 
• Sugerimos que los pacientes que no reaccionen a un "DPT de
enfoque cauteloso" deben someterse a un "DPT de enfoque
estándar" para su próxima sesión de quimioterapia, para confirmar
la tolerancia

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Prueba de provocación de drogas
(DPT)
REGIMEN DE
PRECAUCIONES: PREMEDICACIONES:
QUIMIOTERAPIA:
• Algunos autores • No se recomiendan, • También se deben
recomiendan ya que pueden administrar los
suspender los ayudar a inducir una medicamentos
bloqueadores beta y falsa tolerancia adicionales
los IECA antes del temporal o pueden requeridos (otros
procedimiento.  ocultar los síntomas. antineoplásicos,
leucovorina, etc.),

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Prueba de provocación de drogas
(DPT)
FARMACOS CONCOMITANTES

• Siempre que sea necesaria otra DPT para


medicamentos no citotóxicos (premedicación u otros)
debe realizarse un día antes de la QT.
• Si se sospecha de mas de un QT implicado, realizar
DPT el mismo día pero con el mayor intervalo de
tiempo posible.
• Si se sospecha de una reacción tardía aumentar el
intervalo a días de diferencia.
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Prueba de provocación de drogas
(DPT)
CEGADOR

• En sospecha de que los síntomas


podrían ser de origen psicológico,
deben realizarse el mismo día
para no generar retrasos de la QT.
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Prueba de provocación de drogas
(DPT)
PROTOCOLO DE REINICIO:

Una DPT positiva,


• Una vez que los síntomas se controlen después de un tratamiento adecuado
y el paciente esté asintomático.
• La infusión puede reiniciarse inmediatamente (aproximadamente dentro de los
30 minutos posteriores a la DHR) a 1/4 de la tasa de infusión final durante 15
minutos.
• Luego aumentar a la mitad de la tasa de infusión inicial hasta que se
administre todo el medicamento ("protocolo de reinicio").
• Un fenómeno de tolerancia temporal tras la reacción DPT positiva permite a
los pacientes recibir con seguridad el resto del tratamiento. Si esto falla
(prácticamente nunca), se puede intentar una desensibilización de una bolsa
sobre la marcha
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Prueba de provocación de drogas
(DPT)
HACER UN REGIMEN:

Pacientes con DPT negativa


• Pacientes reactivos al platino, pueden necesitar seguimiento durante las
próximas administraciones, incluida la ST preventiva
• Si han pasado mas de 6 meses entre la reacción inicial al platino
probablemente estén experimentando una negativización de la ST.
• Por lo tanto, en estos pacientes, un enfoque puede ser volver a realizar la
prueba después de la primera DPT negativa, administrando la siguiente
sesión de platino en condiciones de DPT y después de repetir ST.
• ST. Los pacientes que se sometieron a un DPT con un "enfoque cauteloso"
también necesitan un seguimiento con un DPT estándar antes del
desetiquetado
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Pruebas in vitro
Solo hay un caso de IgE específica para taxanos reportado; sin embargo, esta técnica se ha
utilizado ampliamente y con éxito para los platinos.

Los autores concluyeron que tanto la ST positiva como la IgE específica al oxaliplatino son buenas
herramientas para confirmar la hipersensibilidad al oxaliplatino, pero los resultados negativos son
menos útiles. 

La prueba de activación de basófilos (BAT) solo se ha utilizado en un número limitado de


casos con platino. BAT cuando la ST es negativa y el BAT está disponible.

La determinación de triptasa para la anafilaxia (tanto dependiente de IgE como no


dependiente de IgE).

Se encontró que la IgE total es predictiva de una reacción de hipersensibilidad a los platinos
en dos poblaciones diferentes.

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Premedicación
Se dice que la premedicación es eficaz y se ha recomendado para la prevención de
reacciones de hipersensibilidad a epipodofilotoxinas, asparaginasa y doxorrubicina,

Es eficaz para prevenir las reacciones moderadas y graves a la infusión de taxanos,


disminuyendo la incidencia al 2-4 % de los casos.

No tuvo un efecto en el paclitaxel.

Dexametasona 20 mg y clorfeniramina 10 mg intravenosos 1 h antes de la


quimioterapia.

La premedicación no es efectiva en el caso de RHS mediadas por IgE verdaderas.

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Desensibilización
1. Proporciona una tolerancia temporal a los medicamentos
2. Reacciones inmediatas, incluida la anafilaxia y reacciones retardadas no graves
seleccionadas.
3.  RDD (administración rápida) protege de las HSR graves y permite que los pacientes
reciban la medicación deseada en cuestión de minutos u horas, lo que evita más
retrasos en el tratamiento.
4. La estratificación del riesgo es una parte crítica de la calificación y el éxito de RDD.

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Desensibilización RDD
Pacientes que han tenido un tipo I (ST positiva, independientemente del grado de las HSR iniciales )

Resultados de la prueba son negativos pero la evaluación del riesgo es desfavorable (es decir, no es posible
someterse a DPT o implicaría un riesgo inaceptable.

Síndrome de liberación de citoquinas.

Reacciones mixtas o una HSR tipo IV, excluyendo SCAR, como el síndrome de Steven-Johnson, necrólisis
epidérmica tóxica, eosinofilia relacionada con medicamentos con síntomas sistémicos, aguda pustolosis
exantemática generalizada.
La enfermedad del suero no es una indicación de RDD. 

Solo debe realizarse cuando no existe una terapia alternativa.

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Desensibilización RDD

Tratar los síntomas del


paciente durante la
HSR inicial
(antihistamínicos en
caso de síntomas
cutáneos, aspirina y
montelukast para Algunos autores han
La premedicación NO
prevenir el utilizado omalizumab,
INDICADA
broncoespasmo, datos insuficientes.
inhibidores de la COX-
1, esteroides y opioides
para los síntomas
sistémicos que incluyen
escalofríos, escalofríos,
fiebre y dolor. 

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Desensibilización RDD

Si los pacientes
experimentaron
reacciones que
En caso de
requieren repetir la
reacciones No hay vuelta atrás Debe evaluarse si
RDD con los mismos
A pesar de la irruptivas, el RDD se a los pasos las reacciones
Reacciones son medicamentos, el
premedicación, las detiene, luego el anteriores y la persisten con las
cutáneas, seguidas Durante el último protocolo debe
reacciones ocurren tratamiento resolución del 80% limitaciones de la
de las respiratorias y paso del protocolo. modificarse
durante y después farmacológico de los síntomas es velocidad o/y la
gastrointestinales. prolongando el paso
de la RDD. depende de la suficiente para reducción de la
anterior a cuando
severidad de la reanudar la infusión.  dosis.
ocurrieron las
reacción.
reacciones
agregando un paso
adicional.

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Desensibilización rápida
Para los platinos, según el esquema de estratificación de riesgo propuesto por Otani y
colaboradores, la elección del protocolo se basa en las pruebas cutáneas. Los pacientes con
pruebas cutáneas positivas tendrán un procedimiento de desensibilización de 12 pasos, y en
aquellos con pruebas negativas se realizará un procedimiento de desensibilización de 8 pasos, con
pruebas cutáneas previas antes de cada desensibilización. Después de tres pruebas cutáneas
negativas consecutivas y tolerancia de la desensibilización sin reacciones de avance (reacciones
de hipersensibilidad ocurridas durante el protocolo de desensibilización), se puede continuar el
procedimiento de manera ambulatoria con una velocidad de infusión del 50%.

Para los taxanes, los resultados de seguridad son variables, sin embargo, el protocolo propuesto
por BWH-DFCI (Brigham and Women's Hospital-Dana Farber Cancer Institute) ha sido el más
frecuentemente utilizado con seguridad reportada

Pagani, Mauro et al. “Hypersensitivity reactions to chemotherapy: an EAACI Position Paper.” Allergy vol. 77,2 (2022): 388-403.
Plaquitaxel
Reacciones infusiónales
Reacción inesperada que no puede ser explicada por el perfil de toxicidad conocido del
fármaco.

No son producidas por un mecanismo inmunológico

Sales de platino, los taxanos, doxorrubicina liposomal, Lasparraginasa, etopóxido,


procarbacina, metotrexate, citarabina y bleocimicina.

Signos y síntomas más frecuentes son flushing; picor; alteraciones en la frecuencia


cardiaca y presión arterial; disnea y dolor torácico; dolor abdominal o en la espalda;
nauseas, vómitos y/o diarrea; fiebre y/o escalofríos; diversos tipos de rash cutáneo;
opresión en la garganta; hipoxia; convulsiones; mareo y/o síncope.
El uso de premedicación o enlentecimiento de la pauta de administración puede prevenir
la aparición.

SIR graves (grado 3 o mayor), se requiere la suspensión inmediata de la infusión y


tratamiento específico
GRAC
IAS

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