Interaction between Metformin, Folate and Vitamin B12

and the Potential Impact on Fetal Growth and Long-Term

Metabolic Health in Diabetic Pregnancies
Interacción entre metformina, folato y vitamina B 12 y el impacto potencial en
el crecimiento fetal y la salud metabólica a largo plazo en embarazadas
diabeticas

Manon D. Owen/ Bernadette C. Baker/ Eleanor M. Scott/ and Karen

Forbes

Junio 2021
 UNIVERSIDAD NACIONAL JOSÉ FAUSTINO SÁNCHEZ
CARRIÓN
FACULTAD DE BROMATOLOGÍA Y NUTRICIÓN
INTERACCIÓN ENTRE METFORMINA, FOLATO Y VITAMINA B 12 Y EL
IMPACTO POTENCIAL EN EL CRECIMIENTO FETAL Y LA SALUD
METABÓLICA A LARGO PLAZO EN EMBARAZADAS DIABETICAS
DOCENTE: ORCON ALIAGA, GLORIA
CURSO: SOPORTE FARMACOLOGICO Y
NUTRICIONAL FACULTAD: BROMATOLOGIA Y
NUTRICIÓN
PRESENTADO POR:
-HAÑARI PACHECO ,HEIDY
-LICITO RAMIREZ,ESTHEFANI
-SALAS CHAVEZ, MELANIE
CICLO: IX
Contenido
7 Metabolismo de carbono en el embarazo

1 Resume
n
¿La metformina está afectando el
8 desarrollo fetal y placentario al alterar el
Palabras
2 claves ciclo del metabolismo de un carbono?

¿La metformina influye en la programación

3 Introducción 9 fetal al alterar el metabolismo de un carbono?

Metformina en el
4 embarazo Investigaciones
10 Suplementos vitaminicos

Transporte placentario de
5 metformina 11
Conclusiones

6 Metabolismo de carbono
12 Referencias
Bibliográficas
OBJETIVO
S
OBJETIVO GENERAL

Explicar la interacción de metformina con la Vitamina B12 y Folato en el

embarazo

OBJETIVO ESPECIFICO

Conocer la importancia del folato y vitamina B12 en el

embarazo. Conocer como actúa la metformina en las

mujeres gestantes
PALABRA CLAVE
Metformina Medicamento recetado más frecuentemente para la
DM2.
Diabetes Enfermedad en la que los niveles de glucosa de la sangre están muy
altos.
Placenta Organo que se desarrolla dentro del útero durante el
embarazo.
Folato Necesaria para la maduración de proteínas estructurales y
hemoglobina.

Vitamina B12 Vitamina hidrosoluble esencial para el funcionamiento normal del

cerebro, del sistema nervioso, y para la formación de la sangre y de
varias proteínas.
PALABRA CLAVE
Metabolismo de los glúcidos a los procesos bioquímicos
Metabolismo de un carbono de formación, ruptura y conversión de los glúcidos en
los organismos vivos.

Proceso complejo en virtud del cual a partir de una única

Crecimiento fetal célula se forma un ser pluricelular con órganos y tejidos bien
diferenciados.

LGA Grande para la edad

gestacional.
SGA Pequeño para su edad
gestacional.
 RESUME C

N O
Bajo peso al
N nacer

Estudios U

Folatos
Vit. B12 INTERFIERE: S Obesidad infantil
Metabolismo de un
CONCLUSIÓN 2 carbono.
Metilación de ADN y la Isíntesis de
purinas/pirimidinas de los ácidos
ó
nucleicos.
 INTRODUCCIÓ
N Diagnostica: 24 a 28 semanas
233 del embarazo.
millones 1 de cada 6 nacimientos.
mujeres (16,8 millones).

60 millones
edad reproductiva

Preeclampsia
Hipoglucemia neonatal
Muerte fetal tardía
DIABETES
Necesidad de cesárea
Entrar a cuidados
intensivos neonatales. Paises bajos
DM 2
Metformina en el
embarazo
MECANISMO DE
ACCIÓN
INVESTIGACIONE
S
Metformin in Gestational Diabetes: The Offspring
Follow- Up (MiG TOFU): Body composition at 2 years
of age Janet A. Rowan, et al
(2011)
La metformina atraviesa la placenta, por lo
que es importante evaluar los efectos
potenciales sobre el crecimiento de los
niños.

El feto desarrolla resistencia

a la leptina e insulina.
Adiposidad subcutánea.

Circunferencias del brazo

medio superior y pliegues
subescapulares y de bíceps.

https://diabetesjournals.org/care/article/34/10/2279/26987/Metformin-in-Gestational-Diabetes-The-Offspring
INVESTIGACIONE
S
Metformin in gestational diabetes: the offspring fo
llow-up (MiG TOFU): body composition and metab
Janet A. Rowan, et al
olic outcomes at 7–9 years of age (2018)

Los niños fueron evaluados a los 7 años y

a los 9 años

A los 7 años, no hubo diferencias

en las medidas

A los 9 años, eran más grandes:

Peso, circunferencias de brazo y
cintura, cintura, altura, IMC, pliegue
tricipital.

https://diabetesjournals.org/care/article/
INVESTIGACIONE
S
Liv Guro Engen Hanem, et Ijas, H., et al.
al. (2019) (2015)

Síndrome de ovario
poliquístico: IMC más alto. 12 y
18
Mayor peso.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30704873/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25039582/
Investigacione Aumentar el riesgo de
obesidad infantil.
s

Enfermedades
cardiometabolicas.
 Transporte
transplacentario
de metformina
FARMACOCINETICA Pharmacokinetics of
Metformin during
Pregnancy
Eyal, S., et al.
(2010)
ABSORCIÓN: limitada

METABOLISMO: No hay.

DISTRIBUCIÓN:
EXCRECIÓN:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2872944/
 DATO
S
El transportador responsable de la captación de metformina desde
la circulación materna hacia la placenta aún no se ha determinado.

Transportador de norepinefrina
(NET Transportador de serotonina
) (SERT)
) Nuevo transportador
OCT3 de cationes orgánicos
tipo 2 (OCTN2)
Captación y distribución interfaz fetal de
de metformina fetal la placenta

Aumenta con la
edad
gestacional
Estudio
Un metabolismo
de carbono
UN METABOLISMO DE
CARBONO
VITAMINA B12 Metabolismo de un
carbono Reacciones de
metilación
FOLATO Transferencia de 1C para la
biosíntesis de ADN, ARN.
Metilación
proteína
Histona
Metabolismo Sintesis
de un metionina/purin
carbono a
Homeostasis
redox
mitocondrial

Gregory S. Ducker & Joshua D. Rabinowits (2016). One-Carbon Metabolism in Health and
FIGURA 2: Metabolismo de un
carbono

MAT: Metionina
adenosiltransferasa SAM: S-
adenosilmetionina
DNMTs: ADN metiltransferasa
SAH: S adenosil L homocisteina
SAHH: adenosilhomocisteina
MTRR: Metiltransferasa
reductasa
MTHFR: metilentetrahidrofolato reductasa
MTHD1: metilentetrahidrofolato deshidrogenasa
1 THF: Tetrahidrofolato
FOLATO VITAMINA B12

Folato Homocisteín
Estabilidad genómica
a
Metabolismo cellar
desarrollo
neurologico y
hematológico
Vitamina Homocisteín
B12 a

5- metil-THF
Apoptosis

gonadotropina coriónica
humana
 Un metabolismo
de carbono en el
embarazo
 VITAMINA
B12 Riesgo de restricción de
crecimiento
Niveles séricos totales intrauterino riesgo de
normal (≥250 pmol/L) parto prematuro
bajo (150–249 pmol/L) Muerte neonatal
deficiencia aguda (<149 Bajo peso al nacer
pmol/L)

Deficiencia de Vitamina
B12

Aníbal. et al. (2016) Biomarcadores y Algoritmos para el

Diagnóstico
de Deficiencia de Vitamina B12
 FOLAT Folato

O niveles de homocisteina
Nacimientos SGA
Afecta a la
OM <10 nmol/l de folato serico placenta
S o
Folato
<340 nmol/l de folato
en globulos rojos. Adecuado peso al
nacer La disfunción
Rebeca Jones et al. (2017)
placentaria se asocia con expresión alterada de
microARN en mujeres embarazadas con bajo nivel
de folato.

Folato Altera Expresión

Folato
genetica placentaria
Vitamina
B12

Zou R. et al. (2020) Niveles de folato materno durante METFORMINA

el embarazo y el desarrollo cerebral de la
descendencia en la infancia tardía.
 ¿La metformina está
afectando el desarrollo fetal y
placentario al alterar el ciclo
del metabolismo de un
carbono?
VITAMINA
B12
Alteración absorción Vit.
B12 nivel elevado
METFORMINA
Homocisteína Trastornos en
la motilidad intestinal

Metaboliza Vitamina
B12
Metformina HoloTC

Transporte de Vit. B12 Feto

Vit. B12 Largo de la gestación
Figura Aspectos fisiológicos de la cobalamina o vitamina B12.
Modificado y autorizado: Andrès E, Loukiji NH, Noel E,
Graber SE, Scheffel U., Hodkinson B., McIntyre PA Kaltenbach G, Abdelgheni MB, Pe-rrin AE et al. Vitamin B12
Transporte placentario de vitamina B12 en la rata (cobalamin) deficiency in elderly patients.
preñada
VITAMINA
B12
Resistencia la insulina
Vitamina B12
Vitamina B12 Obesidad

Alteración del
P. Lípidos Adiposidad
Alteración del metabolismo de
Vitamina B12 lípidos
IL 6
Colesterol Total
FNT-
Colesterol LDL alfa
Leptina
Colesterol adiponec
adipocitos humanos tina e IL-
Homocisteina 500
1β - 3000 mg/día (duración y
METFORMINA dosis) Atraviesa la placenta
Sara Finer, et al. La insuficiencia de vitamina Vitamina B12
B12 induce la biosíntesis de colesterol al limitar
la s-adenosilmetionina y modular la metilación
de los genes SREBF1 y LDLR.
 FOLAT
O Concentración de Folato en
Estudios demuestran que plasma
la terapia con metformina
Glóbulos rojos
Niveles de Hcy
(Homocisteina)
TIEMPO DE
TRATAM IEN TO DOSIS CON
PERSONAS EFECTO
CON M ETFORM IN A
METFORMINA

Baja disponibilidad
18 mujeres con
Limita el crecimiento
500 mg Ácido
SOP(síndrome de 6 meses
dos veces fólico
ovario poliquístico)
fetal
al día sérico - 20%

Al reducir la actividad del

mTOR
Esmaeilzadeh et al. (2017).El efecto del tratamiento con metformina en los niveles séricos de homocisteína, ácido fólico y vitamina B12 en
pacientes con síndrome de ovario poliquístico. Recuperado el 2022 de,https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5586097/
FOLAT
O
Transporte de Receptor de folato α (FRα/FOLR1)
folato Transportador de folato reducido
placentario (RFC)
Transportador de folato acoplado a
protones (PCFT/HCPI)

Esencial para
el crecimiento
fetal

Presencia de estos
inactivación de Letal
transportadores en la placenta
FRα

Caviedes et al. (2016). Relación entre la expresión de transportadores de folato en placentas humanas a término y peso al nacer.
Placenta. 2016; 38 :24–28. doi: 10.1016/j.placenta.2015.12.007. Recuperado el 2022,https://
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S014340041530103X
¿La metformina influye en la
programación fetal al alterar
el metabolismo de un
carbono?
 Metabolismo de carbono inducido por
metformina

SAM: S-adenosilmetionina
DNMTs: ADN metiltransferasa
SAH: S adenosil L
homocisteina SAHH:
adenosilhomocisteina
MAT: Metionina adenosiltransferasa
MTRR:Metiltransferasa reductasa
THF: Tetrahidrofolato
MTHD1: metiltetrahidrofolato
deshidrogenasa 1
MTHFR: metiltetrahidrofolato reductasa
DHFR: Dihidrofolato reductasa
Suplemento
s
vitamínicos
SUPLEMENTACIÓ
N
la suplementación Efectos adversos de la metformina en
de B12 y folato la descendencia

VITAMINA B12

6 a 25 Efecto protector feto

µg
SUPLEMENTACIÓ
N VITAMINICA
Mujeres
con
DM2
Antes de la concepción -
FOLATO 5 12 semanas de
mg/día gestación

Resistencia a la insulina
infantil Asma infantil
FOLATO Desarrollo neurocognitivo infantil
anormal Lesiones premalignas y malignas
SUPLEMENTACIÓ
N VITAMINICA
Bajo peso al nacer
FOLATO Partos
prematuros
Malformaciones
fetales (Defectos
del tubo
Políticas de fortificaciónneural,espina
2,0-2,4 mg/1.000
de alimentos con acidobífida)
g
folico.

Prevalencia de
nacimientos con DTN
Segun Hertrampf &
a 43 %
Cortés
Castaño et al.(2017). Folatos y Embarazo, conceptos actuales: ¿Es necesaria una suplementación con Acido Fólico?. Revista chilena de pediatría,
88(2), 199-206. https://dx.doi.org/10.4067/S0370-41062017000200001.Recuperado el 2022 de ,https://www.scielo.cl/scielo.php?
script=sci_arttext&pid=S0370-41062017000200001
CONCLUSIONE
S
La metformina es una terapia de primera línea para la diabetes en muchos países
que mejora enormemente el control glucémico.

El efecto antifolato y reductora de la vitamina B12 puede imponer efectos

transgeneracionales adversos en la descendencia de mujeres embarazadas con DM2
y DMG al afectar el metabolismo de un carbono lo cual ocasiona una restricción
en el crecimiento de la placenta y el feto generando nacimientos SGA (bajo peso
para edad gestacional).

Al no existir criterios estándar para el diagnóstico de DMG ni pruebas de rutina

para medir el estado vitamínico de las usuarias de metformina durante el
embarazo ,el feto se convierte vulnerable a los estímulos nocivos durante la etapa
de gestación.
 CONCLUSIÓN DEL
GRUPO
La metformina es un medicamento de administración oral que se indica a
pacientes con diabetes mellitus no dependiente de insulina para disminuir las
concentraciones de glucosa en la sangre; aumenta la sensibilidad a la insulina y
disminuye la resistencia a ésta. También afecta a la absorción de vitamina B12
causando problemas como anemia perniciosa, disminución del coeficiente
cognitivo,tambien afecta al folato generando defectos del tubo neural.
REFERENCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
Gregory S. Ducker & Joshua D. Rabinowits (2016). One-Carbon Metabolism in Health and Disease. Recuperado
el 2022 de; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5353360/

Esmaeilzadeh et al. (2017).El efecto del tratamiento con metformina en los niveles séricos de homocisteína,
ácido fólico y vitamina B12 en pacientes con síndrome de ovario poliquístico. Recuperado el 2022 de,https://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5586097/

Caviedes et al. (2016). Relación entre la expresión de transportadores de folato en placentas humanas a
término y peso al nacer. Placenta. 2016; 38 :24–28. doi: 10.1016/j.placenta.2015.12.007. Recuperado el
2022,https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S014340041530103X

Castaño et al. (2017). Folatos y Embarazo, conceptos actuales: ¿Es necesaria una suplementación con Acido
Fólico?. Revista chilena de pediatría, 88(2), 199-206. https://dx.doi.org/10.4067/S0370-41062017000200001
.Recuperado el 2022 de ,https://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0370-41062017000200001
REFERENCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
Janet A. Rowan, et al (2011). Metformin in Gestational Diabetes: The Offspring Follow-Up (MiG TOFU): Body
composition at 2 years of age. Recuperado el 2022 de,
https://diabetesjournals.org/care/article/34/10/2279/26987/Metformin-in-Gestational-Diabetes-The-Offspring

Janet A. Rowan, et al (2018). Metformin in gestational diabetes: the offspring follow-up (MiG TOFU): body
composition and metabolic outcomes at 7–9 years of age. Recuperado el 2022 de,
https://diabetesjournals.org/care/article/34/10/2279/26987/Metformin-in-Gestational-Diabetes-The-Offspring

Liv Guro Engen Hanem, et al. (2019). Intrauterine metformin exposure and offspring cardiometabolic risk
factors (PedMet study): a 5-10 year follow-up of the PregMet randomised controlled trial. Recuperado el
2022 de, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30704873/

Ijas, H., et al. (2015). Seguimiento de un estudio aleatorizado de metformina e insulina en la diabetes
mellitus gestacional: crecimiento y desarrollo de los niños a la edad de 18 meses. Recuperado el 2022 de,
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25039582/

Eyal, S., et al. (2010).Pharmacokinetics of Metformin during Pregnancy. Recuperado el 2022

de, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2872944/
¡Gracias
!