Protección renal

con los inhibidores

SGLT2: Efectos en
afecciones renales
agudas y crónicas
Exponen:
- Andrea Mª Alonso
Caradonna
- Vigil Calofir
- Nayra Concepción
Peña
- Melania Hernández
Fuentes
SLGT = Sodium-glucosa co-transporter
 Contenido
Ensayos aleatorizados
Disminución Glucosa y peso en DM-2
Resumen Efectos cardiovasculares Ensayos con personas
Introducción Enfermedad Renal diabética con deterioro renal
Inhibidores
01 (inh.) SGLT-2
02
Enf. Renal y uso de Inh.
SGLT-2 03 Pruebas adicionales con
personas con y sin DM-
Conclusión renal 2
Mecanismos Renales de los
Inh. SGLT-2
Diuresis osmótica, natriurética Otros mecanismos
e hipovolemia Precauciones

04
Retroalimentación
tubuloglomerular 05 Lesión renal aguda
Conclusión
Energía tubular e intercambio
de Na+-H
Inflamación y fibrosis
Protección renal con el uso de
inhibidores de la SGLT2
Resumen
“Análisis y revisión de pruebas emergentes
sobre efectos nefroprotectores en DM-2 al usar
inh. de la SGLT2’
Clifford J. Bailey

“Basados en estudios observacionales y en Caroline Day

ensayos clínicos aleatorizados, en su mayoría
en personas con DM-2, pero también se han
estudiado en personas sin afección, delgadas y
normotensas’’ Srikanth Bellary
 Introducción
Indicado para la hiperglucemia y controlar el peso corporal en la DM-2, ahora se reconocen otras
opciones ya que se identifica una reducción del riesgo de aparición y progresión de varias enfermedades
(enf.) cardiovasculares y un incremento de la preservación en la función renal.

La estrategia realizada por el artículo:

- Una búsqueda bibliográfica en MEDLINE, PubMed y Google Scholar de
artículos entre 2010-21 usando términos "sodium glucose transporter inhibi- tor",
"SGLT2 inhibitor" y los nombres genéricos de los fármacos en combinación con
"kidney disease", "acute kidney injury", "chronic kidney disease", "renal
function", "diabetes" y "type 2 diabetes“.
- Criterios de selección: Ensayos clínicos aleatorizados y estudios
observacionales.
- Estudios seleccionados.
Los Inh. de SGLT2 se encontraron en el siglo XIX → Glucósido florizina (glucosuria).
Se buscó más selectividad para inhibir el SGLT2 en lugar del SGLT1 (2012).

El SGLT2 media la reabsorción ( ≥ 90%) de la glucosa filtrada.

Inh.
El SGLT1 media en la captación de glucosa (control glucémico prandial) en los SLGT2
enterocitos y media la reabsorción en la membrana luminal de la parte más distal del
TCP.
.

Glucosuria → aumento de la expresión de SGLT2 y SGLT1.

La SGLT2 actúa por inhibición competitiva reversible: Presentando mayor afinidad que
la glucosa y un tiempo de residencia de varios minutos, impide la reabsorción de hasta
unos 100 g/día de glucosa filtrada (sin hipoglucemia significativa).
Esquema
 Reducción de la glucosa y del peso
Los inhibidores del transpotador SGLT2 inhiben la reabsorción de glucosa en el riñón.

Pérdida constante dependiente de la concentración de azúcar.

Mayor control de la glucemia, descenso de la hemoglobina

glucosilada.

Puede utilizarse en combinación con otros hipoglucemiantes

reduciendo la dosis de insulina u otros.

En ningún caso sustituyen la acción de la insulina.

Ensayos clínicos (media de 3 kg) estudios observacionales

(>6 kg que continúa tras el año).
 Efectos cardiovasculares

Reducen la presión arterial sin el riesgo de provocar hipotensión.

Descenso de muerte cardiovascular, infartos de miocardio no mortales e ictus.

Efectos beneficiosos a las pocas semanas de empezar el tratamiento (con o sin DM,
independiente de enf. renal crónica o el uso concomitante de tratamientos
antihipertensivos)

Existen algunas evidencias de que los inh. SGLT2 también funcionan en pacientes con
fracción de eyección de rango normal y medio.
 Enfermedad renal diabética
Diabetes produce
mayor riesgo de Enfermedad renal
deterioro de la crónica (ERC)
función renal

- Tasa de filtración glomerular (TFG) < 60 ml/min/1,73 m2

- Un ratio de albúmina y creatinina en orina (UACR) con micro (30 -300 mg/g) o
Macroalbuminuria (>300 mg/g)
- Glomerulopatía subyacente (engrosamiento de las membranas basales de los capilares)
- Esclerosis mesangial difusa y esclerosis nodular
- La TFG estimada se reduce con la edad a una velocidad de 1 ml/min/1,73m2 por año pero si el
individuo sufre DM2 con ERC y macroalbuminuria, ésta se triplica.
Enfermedad renal y uso de
inhibidores de SGLT2
Una reducción de la TFG reduce la capacidad de
filtrar la glucosa
↓
La eficacia glucosúrica del inh. SGLT2 se ve
afectada
↓
Hay valores de TFG para los que no está
recomendado el uso
↓
Pero en valores aceptados los estudios aseguran
beneficios cardiorenales
↓
Se ha ampliado el rango de las TFG para el uso
 Criterios de valoración renales
Cómo afecta los Inh. de SGLT2 a la TFG,
albuminuria y creatinina sérica

Estudios de ensayos cardiovasculares observaron:

- TFG → Se reduce más lentamente que en placebo

Inicialmente:
Se reduce la TFG estimada en
ml/min/1,73m2 en 1 -2 semanas y
regresa a valores previos en los
próximos 3 a 9 meses
- albuminuria → menos severa
5
- creatinina sérica → se duplica
- Descenso en la llegada a la etapa terminal en una enf. Renal;
muerte relacionada con fallo renal, trasplante o diálisis
 Ensayos aleatorios grandes con DM 2
(cardiovascular)
Empagliflozina EMPA-REG
Reducción del 46%: muerte por Enf. renal o inicio de terapia de reemplazo, progresión
a TFG estimada (<45) y subidas de creatinina sérica. Reduce la macroalbuminuria en
un 38% (UACR)
Después del descenso inicial en la TFG estimada, se experimentó una reducción
menos pronunciada en comparación con los controles

Dapagliflo Reducción de la TGF estimada <60 ml/min/1,73m2 fue un 46% menos que el control y disminuyó el 21% de nuevos
casos con albuminuria y macroalbuminuria en un 46% (UACR)
zina
Disminución significativa de muerte renal y la progresión hacia la fase final de la Enf. renal.
DECLAR
E TIMI58
Disminución del 40% de la reducción sostenida de TGF estimada con respecto al control, así como la necesidad de
Canaglifl trasplante y muertes por causas renales. Redujo tanto micro y macroalbuminuria en un 27% (UACR)
ozina
CANVAS
Ertugliflo Reducción del 19% en la incidencia de muerte por Enf. renal o inicio de terapia de reemplazo así como subidas de
zina creatinina sérica.

VERTIS
 Ensayos aleatorios grandes con DM 2
(Insuficiencia renal)
Canagliflo • Estudio con un rango de TFG estimada de 30-90 ml/min/1,73 m2 (donde 60% tiene <60 y un 30% < 45, mientras
que el 88% tenía una UACR > 300-5000 mg/g), y con el sistema renina angiotensina (SAAR) bloqueado*. Se
zina logó una disminución del 30% en el aumento de creatinina, fallo renal y muerte cardiovascular.
CREDEN
• Significativa reducción de la pendiente en la TFG estimada, que de mantenerse en población de 63 años con TFG
CE de 56 ml/min/1,73 m2 se estima una tardanza de más de 10 años en alcanzar el fallo renal.

• Redujo el UACR en un 31% a los 6 meses y aumentó en un 30% el número de pacientes con una reducción de la
UACR*.

• El estudio sugiere que los beneficios de los inh. de la SGLT2 sobre la función renal pueden obtenerse
independientemente del estado cardiorrenal o metabólico en la DM 2.

Sotaglifloz • Resultados similares en pacientes con DM 2 y enf. Renal crónica (FG estimada 25-60 ml/min/1,73 m2 )
ina • Actúa en la reducción del 29% en el perfil renal* y un descenso de ≥ 50% en la TFG estimada, diálisis,
SCORED trasplante renal o TFG estimada sostenida (> 30 días).
 Ensayos con y sin DM 2 (Insuficiencia
renal)

• El 67% del estudio tienen DM2 (36% de efectividad renal) y el restante 33%
no (pero su efectividad fue del 50% renal). Algunos pacientes con SAAR
Dapagliflo bloqueado.
zina • También redujo el perfil renal* para estadíos finales.
DAPA-
CKD • El descenso medio anual del FG estimada también fue más lento que con
placebo (-1,67 frente a -3,59 ml/min/1,73 m2).

03
 Pruebas adicionales de poblaciones con y
sin diabetes (Insuficiencia cardiaca)
• Estudio con un rango de TFG estimada hasta 30 ml/min/1,73 m2 . El perfil renal decrece un 39%.
Dapagliflo
• La disminución de la TFG estimada fue menor que con el grupo control.
zina
• Una menor concentración de glucosa y una TFG estimada más lenta
DAPA-HF

• Estudio con un rango de TFG estimada hasta 20 ml/min/1,73 m2 . La serie renal decrece un 50%.
Empagliflo
• La disminución de la TFG estimada fue menor que con el grupo control.
zina
• Una menor concentración de glucosa y una TFG estimada más lenta
EMPERO
R
Efecto protector renal de los inh. SGLT2  independientemente de la enf.
Renal crónica, albuminuria, etnia, edad, sexo, peso o con ECV.
 Diuresis osmótica, natriurética
•
e hipovolemia
Glucosuria  natriuresis modesta y temporal y diuresis osmótica (400 ml/día)
• Natriuresis: poco significativa pero ↑ [aldosterona]
• La glucosuria y la natriuresis no están relacionadas con la baja presión arterial
sostenida pero sí ↑ protección renal. Al principio sí afecta dando una hipovolemia
y hipotensión inicial, pero después la bajada de la tensión arterial no se
correlaciona con la natriuresis, sino que se mantiene por la redistribución de los
fluidos entre los tejidos a favor de una homeostasis.
 Retroalimentación tubuloglomerular
Aumenta osmolaridad
TCP por el Na+ Vasoconstricción del glomérulo

[Na+]

Desequilibrio de Ca+2 *

Nucleotidasa
ATP

* El Ca+2 también afecta a las células

yuxtaglomerulares reduciendo la excreción Adenosina
de renina. La mácula densa expresa SGLT1
(producción de NO que provoca VD local) Receptor A1
 Oxigenación tubular
Hiperglucemia Reabsorción de glucosa (en el túbulo proximal)

Utilización de oxígeno

Reservas de oxígeno a las regiones distales del túbulo

(especialmente la médula renal)

HIF (factores inducibles por hipoxia)

con aumento del hematocrito (Hct) y eritropoyetina (EPO)

¿Entonces cómo se explica que los inh. de SGLT2 que aumentan la disposición de O2,
también aumente la producción de eritropoyetina?
Al alterar el equilibrio lípido-glucosa se altera la señalización de los HIF, favoreciendo
el descenso de sustancias proinflamatorias y factores fibróticos
 Energía tubular
En la Diabetes
exceso de reabsorción de glucosa

glucólisis para la producción de energía en las células tubulares proximales

(en vez de la oxidación de ácidos grasos)

acumulación de lípidos intracelulares

= daños celulares y fibrosis

Inh. SGLT2 evita todo esto reduciendo los daños celulares lipotóxicos
 Inflamación y fibrosis
El tratamiento con un inh. de SGLT2 reduce marcadores circulantes de
inflamación y fibrosis:
• el factor nuclear-κB (NFκB)
• la interleucina 6 (IL-6)
• la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1)
• el receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1)
• la metaloproteinasa de matriz 7
• la fibronectina-1.

La hiperuricemia se relaciona con un aumento de la fibrosis intersticial renal, los

Inh. de SGLT2 actúan reduciendo el ácido úrico plasmático al aumentar la
eliminación renal de urato por la competencia de la glucosa extra por el
transportador de urato GLUT9b.
 Otros mecanismos

Los Inh. de SGLT2 reducen la presión arterial sin aumentar la frecuencia

cardíaca (se deduce que puede reducir un exceso de activación simpática).
Al reducir la insuficiencia cardíaca se reduce la congestión venosa y la
contrapresión en el drenaje venoso renal.
Precauciones
El uso rutinario de los Inh. de SGLT2 no ha incrementado
las infecciones del tracto urinario y ha disminuido la
precaución con respecto a la lesión renal aguda (LRA)

Precauciones asociadas con el uso del Inh. de SGLT2:

• Infecciones micóticas genitourinarias

• Nocturia inicial e hipotensión ortostática
• Hipovolemia y deshidratación
• Cetoacidosis atípica (normoglucémica)
• Gangrena de Fournier
• Ajustar el tratamiento concominante de otros
hipoglucemiantes y antihipertensivos
 Lesión renal aguda
El uso de un inh. SGLT2 en la DM2 reduce el riesgo de insuficiencia renal aguda (IRA)
en un 30-40%.
Muchos de los factores que pueden precipitar la IRA parecen tener poca relación directa
con el uso de un Inh. de SGLT2.
Se demuestra un impacto potencialmente perjudicial como la hipovolemia o la
cetoacidosis.

• La hipovolemia significativa (si la hay) presenta un riesgo potencial de LRA (¡OJO! diurético y
adecuada hidratación).
• La cetoacidosis es infrecuente, pero presenta otro riesgo de LRA y subraya la necesidad de garantizar
una insulinización suficiente.
• En personas con una ↓↓ TFG, el descenso inicial acentúa el riesgo de una reacción adversa aguda
(contraindicado si TFG estimada es < 45 ml/min/1,73 m2).
• Ralentiza el deterioro de TFG, beneficios sobre la insuficiencia cardíaca, reduce daño tubular, reduce
infiltrado inflamatorio… todos los efectos beneficiosos ya mencionados reducen la susceptibilidad a la
LRA y su mejor pronóstico.
 Conclusión
Los daños en el glomérulo suelen comenzar con la
hiperfiltración en prediabéticos y fases tempranas de
la DM-2. Esto pone en marcha cambios
profibróticos, una disminución de la TFG y
alteraciones funcionales de la enfermedad renal
diabética. Los Inh. de SGLT2 reducen la reabsorción
de glucosa, proporcionando efectos nefroprotectores.

Como opinión personal…

GRACIAS
POR SU
ATENCIÓN
 Bibliografía consultada

● CJ. Balley, Caroline Day, Srikanth Bellary (2022) Renal protection whith

SGLT2 inhibitors: Effects in acute and chronic kidney disease.

https://doi.org/10.1007/s11892-021-01442-z

● https://www.alamy.es/imagenes/ret%C3%ADculo-endoplasm%C3%A1tico-l

iso.html

● http://agrega.juntadeandalucia.es/repositorio/31012017/47/es-an_201701311

2_9122943/NDOIAND-20071211-0010/memtrans.html

● https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/N%C3%BAcleo-celular