MODULO II

SECCION 1
“FDA y la Prueba de Disolución”
 INDICE
PAGINA
1. Titulo 1-1
2. Aspectos Históricos 1-3
3. Aspectos Teóricos 1-8
4. Aspectos Generales 1-15
5. Desarrollo y Validación del Método de Disolución 1-26
 Aparatos de disolución 1-29
 Medios de disolución 1-40
 Condición de “Sink” 1-44
 Velocidad de agitación 1-46
 Duración de la prueba 1-47
 Perfiles de disolución 1-48
 Validación del método de disolución 1-49
6. Ejemplos 1-54
7. Interpretación de Resultados 1-73
8. Utilidad de la Prueba de Disolución 1-84
9. Retos 1-89
10. Referencias 1-92

2
2. Aspectos Históricos
 Aspectos Históricos
 1987- Noyes y Whitney publican la teoría de la
velocidad de disolución
 1904 - Nernst y Brunner establecen la relación entre
la constante de la velocidad de disolución y el
coeficiente de difusión.
 1931 - Hixon y Crowell desarrollan la ley de difusión
de raíz cúbica.
 1934 - La Farmacopea Helvética de Suiza, es el
primer cuerpo regulatorio que introduce una
prueba de desintegración para tabletas.

4
 Aspectos Históricos...cont.
 1950 - La prueba de desintegración se oficializa en
la USP XIV.
 1958 - Se desarrolla el método de botella rotatoria
para estudiar las formulaciones de
liberación prolongada.
 En los años 60s
 Se reconoce que la desintegración es un proceso
esencial para la biodisponibilidad.
 El Panel Conjunto USP-NF reconoce la necesidad de
una prueba de disolución estandarizada.
 La USP experimenta con diversas canastillas y
dispositivos de agitación.

5
 Aspectos Históricos ...cont.

 1970 - Aparece el la USP XVIII la primera prueba

oficial de disolución.
 La USP y la FDA enfatizan la necesidad de obtener una
prueba de disolución estandarizada.
 1975 - La USP recomienda dos aparatos para las
pruebas de disolución.
 Aparato 1 (canastilla) y Aparato 2 (paleta)
 1978 - La USP establece el uso de Calibradores
 La USP publica un estudio en colaboración con la PMA
para tres Calibradores: Prednisona (desintegrable), Acido
salicílico (no desintegrable), y Nitrofurantonía
(desintegrable)

6
 Aspectos Históricos...cont.

 1978 - La FDA publica “Guías para la prueba de

disolución” (“Guidelines for disolución testing”).
 1990 - Se incorporan a la USP XXII aparatos 3, 4, y 5
para la disolución de parches transdérmicos
 1995 - La USP XXIII incorpora 2 nuevos aparatos para
productos de liberación prolongada y
renumera los 7 aparatos
 2000 - La FDA publica varias Guías relacionadas con
disolución (http://www.fda.gov/cder/guidance.htm)

7
3. Aspectos Teóricos
 Aspectos Teóricos

 Velocidad de la Disolución: se define

como la cantidad de fármaco que se disuelve
por unidad de tiempo bajo condiciones
estandarizadas de la interface líquida/sólida, la
temperatura y la composición del solvente.

9
 Aspectos Teóricos …cont.
 Ecuación de Noyes-Whitney modificada
por Underwood y Cadwallader (1978)
dM = -kA(Cs-C)
dt
M= masa de sustancia remanente para ser disuelta
A= área superficial del fármaco expuesta al medio de
disolución
Cs = concentración de disolución (solubilidad)
C= concentración del fármaco en el medio al tiempo t
k= constante de velocidad de disolución intrínseca

10
 Aspectos Teóricos …cont.

Ecuación de la Condición “Sink”

 Las condiciones “Sink” existen cuando el volumen del

medio de disolución es de 5 a 10 veces mayor que el
volumen requerido para hacer una solución saturada de
un fármaco (C < 0.15Cs o C << Cs).
Por lo tanto,
dM = -kA(Cs - C) dM = -kACs
dt dt

11
 Aspectos Teóricos …cont.

dM = -kACs
dt
 Generalmente, la velocidad de disolución
aumenta cuando;
 aumenta la constante de velocidad
 aumenta el área superficial A
 aumenta la solubilidad Cs

 Manteniendo A y Cs constantes, la velocidad de

disolución se puede determinar adecuadamente

12
 Aspectos Teóricos …cont.
 La constante de velocidad de disolución intrínseca, k,
varía de fármaco a fármaco y es una función del
coeficiente de disolución, D (cm2/s) del fármaco y el
espesor de la película líquida, l (cm)

k = D cm.s-1
l

 Si se aumenta la intensidad de agitación, el espesor de

la película disminuye progresivamente. Por lo tanto, k
es entonces una función de la prueba.

13
 Esquema del proceso de
Disolución

Partícula del Fármaco

Capa estática
Solución

Cs C
Concentración l

Distancia desde la superficie, x

14
4. Aspectos Generales
 Definición

 Disolución es el proceso mediante el cual

una sustancia sólida entra en un solvente
para dar como resultado una solución o
simplemente es el proceso durante el cual
una sustancia sólida se disuelve.

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 Forma de Desintegración Gránulos Desagregación Partículas
Dosificación o Agregados Finas
Sólida
Disolución
Disolución Mayor
Disolución
Menor Mayor
Fármaco en
Solución
(In vitro o in vivo)

Absorción
in vivo

Fármaco en la
Circulación Sistémica
17
 Prueba de Disolución
 Es una prueba físicoquimica utilizada para
evaluar la calidad de un producto
farmacéutico.

 Se usa para evaluar el control de calidad de

los diferentes lotes de producción.

 Las especificaciones de disolución permiten

la liberación de nuevos lotes dentro del
mercado de venta.

18
 Factores que Influyen en la Disolución de
Formas Farmacéuticas Sólidas

 Características físicas de las formas farmacéuticas

sólidas
 Capacidad de humectación de la forma farmacéutica
 Capacidad de penetración en el medio de disolución
 Proceso de hinchazón
 Desintegración
 Disgregación
 Propiedades físico-químicas del fármaco

19
 Importancia de la Prueba de
Disolución
 Puede ser un indicador del desempeño “in vivo”.
 Sirve como una prueba de control de calidad que
provee evidencia sobre la consistencia física del
producto y el proceso de fabricación.
 Sirve como una herramienta de aseguramiento de
calidad en la evaluación de lote a lote
 Es útil durante las primeras etapas del desarrollo del
producto y de su formulación. Ayuda en la selección
de la formulación más deseable para desarrollo.
 Utilizada ampliamente para probar la estabilidad del
producto.
20
 Importancia de la Prueba de
Disolución ...cont.

 Provee los datos para facilitar la aprobación

inicial y los cambios referentes al escalamiento y
post-aprobación del producto.
 Permite a las entidades regulatorias tomar la
decisión de aprobar cambios menores en la
formulación y procesos de fabricación .
 Es un requisito regulatorio en las pruebas de
evaluación de formas farmacéuticas sólidas .

21
Guías Relacionadas con Disolución

 Guía para la disolución de productos

de liberación inmediata
 Guía para la disolución de productos
de liberación controlada (IVIVC)
 Guía para el sistema de clasificación
biofarmaceútico

http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm

22
Guía para la Disolución de Productos
de Liberación Inmediata

 Esta guía proporciona información sobre el

desarrollo de la metodología de disolución,
establecimiento de especificaciones, y su
aplicación reguladora.

 También proporciona información acerca de los

métodos usados para comparar los perfiles de
disolución e indica cuando los datos de
disolución son suficientes para otorgar una
dispensa biofarmacéutica.

23
 Guía de Disolución para Productos de
Liberación Controlada (IVIVC)
 Describe el desarrollo, evaluación, y aplicación de las
correlaciones in vitro-in vivo.
 Proporciona métodos para evaluar la predicibilidad y
validar IVIVC.
 Describe los procedimientos usados para establecer
las especificaciones de disolución y los criterios de
aceptación.
 Describe los diferentes tipos de dispensas
biofarmacéuticas basadas en IVIVC.

Especificaciones basadas en IVIVC tienen un significado fisiológico

24
Guía para el Sistema de Clasificación
Biofarmacéutico

 Describe la metodología, evaluación, y

aplicación de BCS

 Proporciona métodos para evaluar la

solubilidad, permeabilidad, y disolución de los
fármacos

 Describe los diferentes tipos de dispensas

biofarmaceúticas basadas en BCS

25
5. Desarrollo y Validación del
Método de Disolución
Desarrollo del Método de Disolución

 Información General:
 El desarrollo del método se debe hacer
utilizando aparatos de disolución calibrados y
siguiendo las recomendaciones descritas en las
diferentes guías de la FDA y en los siguiente
Capítulos de la USP <711>, <724>, <1087>, y
<1088> para Disolución, Liberación de
Fármacos, Disolución Intrínseca, y Evaluación
de Formas Farmacéuticas; In Vitro e In Vivo,
respectivamente.

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 Variables Importantes
 Selección del aparato de disolución
 Selección del volumen y medio de disolución
 Condiciones de “Sink”
 Selección de la velocidad de Agitación
 Temperatura (37oC)
 Duración de la Prueba
 Perfiles de Disolución
 Especificaciones y limites de Aceptación
 Selección y validación del método analítico

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 Aparatos de Disolución

 Aparatos de disolución de la USP

 Aparato 1 - Canastilla
 Aparato 2 - Paleta
 Aparato 3 - Cilindro Oscilante
 Aparato 4 - Celda de Flujo Continuo
 Aparato 5 - Paleta sobre Disco
 Aparato 6 - Cilindro
 Aparato 7 - Soporte de Oscilación
Vertical
29
 Selección del Aparato
 Los aparatos de disolución más empleados son el aparato 1
(método de canastilla) y el aparato 2 (método de paleta).
 Los métodos de canastilla y paleta son simples, robustos,
estándares, y se usan mundialmente. Estos métodos son
suficientemente flexibles para usarse en las pruebas de
disolución de una gran variedad de productos farmacéuticos.
 Los otros aparatos de la USP o métodos alternativos deben
usarse si es necesario basados en la superioridad para un
producto/ forma farmacéutica en particular.
 Los aparatos de disolución descritos en la USP se pueden
usar con procedimientos de muestreo manual o automático.
30
 Selección del Aparato

 Generalmente, la selección del aparato

depende de la forma farmacéutica:
Aparato 1: Productos de liberación oral inmediata (IR)/ extendida
(ER), retardada (RR)(e.g., cápsulas de gelatina
dura y blanda, tabletas sin cubierta, tabletas con
cubierta simple, y cubierta entérica)
Aparato 2: Productos IR, CR, ER, RR
Aparato 3: Productos CR, ER, RR
Aparato 4: Productos CR, ER, RR
Aparato 5: Productos transdérmicos (e.g., parches)
Aparato 6: Productos transdérmicos
Aparato 7: Productos transdérmicos y ER

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Aparato 1 - Canastilla

32
Aparato 2 - Paleta

33
Aparato 3 - Cilindro Oscilante

34
 Aparato 4
Celda de Flujo Continuo

35
Aparato 5 - Paleta sobre Disco

36
Aparato 5 - Cilindro

37
 Aparato 7
Soporte de Oscilación Vertical

38
 Aparato 7
Diferentes Soportes de Oscilación Vertical

39
 Medio de Disolución
 Durante el desarrollo, la FDA recomienda que la
disolución se evalúe en condiciones fisiológicas, si es
posible. Esto permitirá relacionar los resultados de
disolución con el comportamiento del producto in vivo.

 La FDA recomienda que se utilicen medios acuosos

dentro del rango de pH de 1.2 a 6.8. Generalmente los
siguientes medios se prueban:
 HCl 0.1 N (pH 1.2)
 Buffer de acetatos USP a pH 4.5
 Buffer de fosfatos a pH 6.8
 Fluido gástrico simulado a pH 1.2 (sin enzimas)
 Fluido intestinal simulado a pH 6.8 (sin enzima)
40
 Medio de Disolución …cont.
 El uso de agua como medio de disolución no se
recomienda porque las condiciones de prueba como el
pH y la tensión superficial pueden cambiar
dependiendo de donde se obtuvo el agua, y también
pueden cambiar durante la prueba debido a la
influencia de los ingredientes activos e inactivos.

 El uso de enzimas en los fluidos simulados gástrico e

intestinal dependerá del producto y se debe justificar.
Por ejemplo para cápsulas de gelatina se usan
enzimas (pepsina para el gástrico y pancreatina para
el intestinal) para disolver la película que puede
formarse e impide la disolución del fármaco.
41
 Medio de Disolución …cont.
 El uso de solventes orgánicos no se recomienda.

 Para productos insolubles o poco solubles en agua,

el uso de medios de disolución con agentes
surfactantes es recomendado

 Generalmente, el volumen del medio de disolución

es 500, 900, o 1000 mL) y la temperatura 37oC

 El medio debe ser deaerado, al menos que se

demuestre que la formulación no es sensitiva a la
presencia de aire en el medio
42
 Surfactantes
 Para productos-IR que requieran más de 60 minutos
para ser completamente disueltos, se debe
considerar el uso de surfactantes.

 Surfactantes se usan para solubilizar fármacos que

son poco solubles en agua.

 Se deben probar varias concentraciones del

surfactante y se debe seleccionar la concentración
mínima.

 Concentraciones bajo CMC son efectivas para

aumentar solubilidad
43
 Condición de “Sink”
 Las condiciones de “Sink” son
recomendadas pero no mandatorias

 Sink es cuando Ct<<Cs

Ct = concentración a tiempo
Cs = concentración de saturación o máxima solubilidad

 Para mantener las condiciones de “Sink”,

típicamente Ct debe ser menor del 10% de
Cs

44
 Condición de “Sink”

 Bajo condiciones de “Sink” la constante de velocidad

de disolución (dc/dt = K) se puede calcular fácilmente
y representa un proceso cinético de orden cero

45
 Velocidad de Agitación

 En general, condiciones de agitación moderada

deben mantenerse durante la prueba de
disolución para tener un poder discriminatorio
máximo y para poder identificar productos que
tendrán un comportamiento inadecuado en vivo

 Para el método de canastilla, la velocidad de

agitación recomendada es de 50 a 100 rpm y
para el método de paleta es de 50 a 75 rpm

46
 Duración de la Prueba de Disolución
 Durante el desarrollo, se construyen perfiles de disolución con
múltiples tiempos de muestreo.

 Se deben seleccionar suficientes tiempos de muestreo para

caracterizar adecuadamente la curva ascendente y la meseta de la
curva de disolución.

 Generalmente, la duración de la prueba para productos de liberación

inmediata es de 30 a 60 minutos. Durante el desarrollo se deben
tomar muestras cada 10-15 minutos hasta que más del 80% del
fármaco este en solución. Pruebas con una duración menor de 30
minutos se deben justificar.

 Para productos de liberación prolongada se deben tomar muestras

cada 2 horas hasta que por lo menos el 80% del fármaco este en
solución.
47
 Perfiles de Disolución
 Por lo general, los tiempos de la prueba de disolución
y las especificaciones se establecen en base a la
evaluación de los datos del perfil de disolución.
 Después de que se ha validado la metodología de
disolución,
 Para productos de liberación inmediata solo se requiere
que la prueba tenga un tiempo de muestreo.
 La prueba de dos puntos puede ser requerida para
fármacos de liberación inmediata de índice terapéutico
estrecho
 Para productos de liberación prolongada se requieren
por lo menos 3 puntos de muestreo cubriendo el perfil de
disolución.
48
 Validación del Método de Disolución

 En general, los siguientes parámetros de

validación deben considerarse:
 La prueba de aptitud del sistema de disolución
 La idoneidad del sistema de prueba usando
calibradores
 Validación de los procedimientos manual y
automático
 Validación de cualquier etapa determinante en la
prueba de disolución
 Validación del método analítico

49
 Validación del Método de Disolución…cont.
 Durante el desarrollo de la metodología de disolución, el
aparato y las condiciones de la prueba deben validarse
adecuadamente.

 Se puede considerar que la disolución es un sistema que

consta de tres componentes principales:
 El analista
 El aparato de disolución, y
 El procedimiento analítico/instrumentación

 Para que la prueba de disolución se realice adecuadamente,

los tres componentes deben interactuar de una manera
optima. De lo contrario, se pueden obtener resultados
erróneos.
50
 Validación del Método de Disolución …cont.

 Analista: Los siguientes puntos deben considerarse:

 Carencia de entrenamiento académico
 La técnica del analista puede afectar los resultados
 Ensamble adecuado del aparato
 Desgasificación del medio
 Preparación del medio
 Introducción de la muestra
 Muestreo en la zona apropiada a su debido tiempo
 Preparación y filtración de la muestra
 Preparación y manejo del estándar
 Calibración y manejo de los instrumentos analíticos

51
Validación del Método de Disolución …cont.

 Aparato: Los siguientes puntos deben considerarse:

 Tirantez de la banda del motor
 Interrupciones de electricidad
 La placa inferior y la placa superior deben ser planas
 Verticalidad del eje
 Vaivén del eje
 Imperfecciones de la canastilla
 Limpieza de la canastilla
 Limpieza del vaso
 Imperfecciones del vaso
 Vibración
 Fluctuaciones de temperatura
52
Validación del Método de Disolución …cont.
 Método Analítico: La validación del método analítico
es el proceso en el que se establece que las
características de desempeño analítico sean
apropiadas.

 Los parámetros usados para la validación de un

método analítico son los siguientes:
 Exactitud
 Precisión
 Especificidad
 Límite de Detección/Cualificación
 Linealidad
 Rango
 Tolerancia/Robustez
53
6. Ejemplos
 Ejemplo No. 1
Desarrollo del Método de Disolución

 Información General:
Control Inc. esta desarrollando un método de disolución para un
nuevo producto de liberación inmediata. Las siguientes
condiciones de disolución se evaluaron:
 Aparatos : Aparatos 1 o 2 de la USP
 Vasos de disolución: USP o PEAK
 Volumen /Temperatura: 900 ml del medio a 37oC
 Medios: Fluido gástrico simulado, buffer de acetatos pH 4.5
agua, fluido intestinal simulado, buffer de fosfatos pH 7.5,
y medio con surfactante (SDS 0.2% en HCl 0.01N )
 Velocidades de agitación: 50, 75, o 100 rpm
 Tiempos de muestreo: 15, 30, 45, 60 y 120 minutos
 Método analítico: HPLC

55
 Ejemplo No. 1 …cont.
Importancia de la Selección del Medio de Disolución

Diferentes medios dan diferentes resultados

56
 Ejemplo No. 1…cont.
Importancia de la Selección del Medio de Disolución

Diferentes medios dan diferentes resultados

57
 Ejemplo No. 1…cont.
Importancia de la Selección del Medio de Disolución

Diferentes medios dan diferentes resultados

58
 Ejemplo No. 1…cont.
Comparación de Perfiles usando Vasos de Diferente
Diseno ( USP y PEAK)

1
2
1
2

59
 Ejemplo No. 1…cont.
Comparación de Perfiles usando Vasos de Diferente
Diseno ( USP y PEAK)

USP PEAK
1
2
1
2

60
 Ejemplo No. 1 …cont.
Comparación de Perfiles de Disolución Bajo Diferentes
Condiciones de Disolución

61
 Ejemplo No. 1…cont.
Aparato 1, 100 rpm, Buffer de acetatos pH 4.5,

Efecto de variabilidad de la prueba

62
 Ejemplo No. 1…..cont.
Desarrollo del Método de Disolución

Pregunta:
¿Cuales serían las condiciones de
disolución mas apropiadas para
este producto ?

63
 Ejemplo No. 1….cont.
Desarrollo del Método de Disolución

 Escriba su respuesta:
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________

64
 Ejemplo No. 2
Desarrollo del Método de Disolución

 Información General:
Control Inc. esta desarrollando un método de disolución para un
producto oral de liberación controlada (tabletas 2.5 mg) Las
siguientes condiciones de disolución se evaluaron:
Aparatos : Aparatos 1 o 2 de la USP
Vasos de disolución: USP o PEAK
Volumen /Temperatura: 900 ml del medio a 37oC
Medios: Fluido gástrico simulado, buffer de acetatos pH 4.5
agua, fluido intestinal simulado, buffer de fosfatos pH 7.5, y medio
con surfactante (SDS 0.2% en HCl 0.01N )
Velocidades de agitación: 50, 75, o 100 rpm
Tiempos de muestreo: 1, 3 y 5 horas
Método analítico: HPLC

65
 Ejemplo No.2
Selección del Medio de Disolución

66
 Ejemplo No.2 …cont.
Selección de la Velocidad de Rotación

67
 Ejemplo No.2 …cont.
Selección de la Velocidad de Rotación

68
 Ejemplo No.2 …cont.
Selección de la Velocidad y el Vaso de Disolución

USP PEAK
69
 Ejemplo No. 2…cont.
Variabilidad : Comparación de 6 lotes

Lote 1
Lote 2
Lote 3
Lote 4
Lote 5
Lote 6

70
 Ejemplo No. 2…..cont.
Desarrollo del Método de Disolución

Pregunta:
El fabricante propone las siguientes
condiciones de disolución: Aparato 2,
vasos PEAK, 75 rpm, buffer de acetatos
USP (pH 4.5) a 37oC.
¿ Basados en los datos, usted aceptaría
el método de disolución que fabricante
propone?
71
 Ejemplo No. 2….cont.
Desarrollo del Método de Disolución

 Escriba su respuesta:
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________

72
 7. Interpretación de los
Resultados de Disolución
 Interpretación

 Se aceptarán los requisitos de disolución si

el % de fármaco disuelto cumple con las
especificaciones de disolución establecidas
por la FDA y el criterio de aceptación
descrito en la correspondiente Tabla de
Aceptación de la USP.

74
 Tablas de Aceptación de la USP
 Se debe continuar con la prueba de
disolución a través de las tres etapas a
menos que los resultados coincidan con la
etapa 1 o la etapa 2 de la Tabla de
Aceptación correspondiente.

 Los valores 5%, 15%, y 25% de la Tabla de

Aceptación son los porcentajes del contenido
declarado de tal manera que esos valores y
Q, están en los mismos términos.

75
 Valor de Q
 Q, se define como la cantidad de ingrediente
activo (fármaco) disuelto expresado como
como un porcentaje del contenido declarado

 No se requieren valores de Q que excedan el 80%,

debido a que se necesitan hacer ajustes para la
valoración y los rangos de uniformidad de
contenido

 Los valores típicos de Q, están en el rango del 70

al 80%.

76
 Tabla de Aceptación
(Muestra Unitaria: IR Cápsulas, tabletas sin
cubierta y tabletas con cubierta simple)
________________________________________
Nivel Número Criterio de Aceptación
Probado
________________________________________
S(1) 6 Cada unidad no deberá ser menor que Q + 5%

S(2) 6 El promedio de 12 unidades [S(1) + S(2)]

deberá ser igual o mayor que Q, y ninguna
unidad deberá ser menor que Q -15%

S(3) 12 El promedio de 24 unidades [S(1) + S(2) + S(3)]

deberá ser igual o mayor que Q, no más de 2
unidades deberán ser menor de Q-15%, y no
unidad deberá ser menor que Q -25%
77
 Tabla de Aceptación
(Muestra Combinada: IR Cápsulas, tabletas sin
cubierta y tabletas con cubierta simple))

________________________________________
Etapa Número Criterio de Aceptación
estudiado
_______________________________________
S(1) 6 La cantidad disuelta promedio no deberá ser
menor que Q + 5%
S(2) 6 La cantidad disuelta promedio [S(1) + S(2)]
deberá ser igual o mayor que Q +5%
S(3) 12 La cantidad disuelta promedio [S(1) + S(2) + S(3)]
deberá ser igual o mayor que Q

78
 Productos de Liberación Prolongada
Tabla de Aceptación No. 1
Etapa Número Criterio de Aceptación
Estudiado
_____________________________________
L(1) 6 Ningún valor individual deberá estar fuera de los rangos
establecidos y ningún valor individual para el tiempo final de la
prueba , deberá se menor que el establecido.
L(2) 6 El valor promedio de 12 unidades [L(1) + L(2)] deberá estar dentro
de cada uno de los rangos establecidos y no deberá ser menor que
la cantidad establecida para el tiempo final de la prueba ; los valores
individuales deberán ser menores al 10% del valor establecido al
tiempo final de la prueba
L(3) 12 El valor promedio de 24 unidades [S(1) + S(2) + S(3)] deberá estar
dentro de cada uno de los rangos establecidos y no deberá ser
menor que la cantidad establecida para el tiempo final de la prueba; no más
de 2 de las 24 unidades deberán desviarse mas del 10% del rango
declarado de la cantidad establecida para el tiempo final de la prueba
, y ninguna de las unidades deberá desviarse mas del 20% del
contenido declarado en cada uno de los rangos establecidos, o
liberar menos del 20% dela cantidad declarada al tiempo final de la79prueba.
 Productos de Liberación Prolongada
Tabla de Aceptación No. 1
Etapa Número Criterio de Aceptación
Estudiado
_____________________________________
L(1) 6 Ningún valor individual deberá estar fuera de los rangos establecidos
y ningún valor individual para el tiempo final de la prueba , deberá se menor
que el establecido.
L(2) 6 El valor promedio de 12 unidades [L(1) + L(2)] deberá estar dentro
de cada uno de los rangos establecidos y no deberá ser menor que la cantidad establecida
para el tiempo final de la prueba ; los valores individuales deberán ser menores al
10% del valor establecido al tiempo final de la prueba
L(3) 12 El valor promedio de 24 unidades [S(1) + S(2) + S(3)] deberá estar
dentro de cada uno de los rangos establecidos y no deberá ser menor que la
cantidad establecida al tiempo final de la prueba; no más de 2 de las 24 unidades
deberán desviarse mas del 10% del rango declarado de la cantidad establecida al
tiempo final de la prueba , y ninguna de las unidades deberá desviarse mas del 20%
del contenido declarado en cada uno de los rangos establecidos, o liberar menos del 20%
dela cantidad declarada al tiempo final de la prueba.

80
 Productos de Liberación Retardada
(Cubierta Entérica-Etapa Acida)
Tabla de Aceptación No. 2
________________________________________
Etapa Número Criterio de Aceptación
Probado
_______________________________________
A(1) 6 Ningún valor individual deberá exceder 10% disuelto

A(2) 6 La cantidad disuelta promedio [A(1) + A(2)] no

deberá ser mayor del 10% y ningún valor individual deberá ser
mayor del 25%

A(3) 12 La cantidad disuelta promedio [A(1) + A(2) + A(3)] no

deberá ser mayor del 10%, y ningún valor individual deberá ser
mayor del 25%
81
 Productos de Liberación Retardada
(Cubierta Entérica-Etapa de Solución Reguladora)
Tabla de Aceptación No. 3
________________________________________
Etapa Número Criterio de Aceptación
Probado
_______________________________________
B(1) 6 Cada unidad no deberá se menor de Q +5%

B(2) 6 La cantidad disuelta promedio [B(1) + B(2)] deberá

ser igual o mayor que Q y ningún valor individual deberá ser
menor que Q -15%

B(3) 12 La cantidad disuelta promedio [B(1) + B(2) + B(3)]

deberá ser igual o mayor que Q, no mas de 2
unidades deberán ser menor de Q -15% y ningún valor
individual deberá ser menor de Q - 25%
82
 Productos de Liberación Retardada
(Productos Transdérmicos: Parches)
Tabla de Aceptación No. 4
________________________________________
Número
Etapa Probado Criterio de Aceptación
_______________________________________
L(1) 6 Ninguna unidad deberá estar fuera del rango
establecido
L(2) 6 El valor promedio [L(1) + L(2)] deberá estar dentro del
rango establecido. Ningún valor individual deberá estar
fuera por mas del 10% del valor promedio del rango establecido
L(3) 12 El valor promedio [L(1) + L(2) + L(3)] deberá estar
dentro del rango establecido. No mas de 2 unidades deberán estar
fuera por mas del 10% del valor promedio del rango establecido y
ningún valor individual deberá estar fuera por mas del 20% del valor
promedio del rango establecido

83
8. Utilidad de la Prueba de
Disolución
 Utilidad de la Prueba de Disolución

 Guía el desarrollo de nuevas formulación y

procesos de fabricación
 Ayuda a seleccionar excipientes
 Sirve para caracterizar la calidad del producto
durante las diferente etapas de desarrollo
 Sirve para controlar la calidad de lote a lote
 Sirve para evaluar la estabilidad del producto
 Asiste en cumplir los requisitos compendiales

85
 Utilidad de la Prueba de Disolución ...cont.
 Ayuda a controlar parámetros de manufactura
 presión de compresión
 densidad de la capa
 solvente residual
 nivel de humedad
 Ayuda a evaluar e interpretar posible riesgos in
vivo debido a:
 cambios en el lugar de fabricación
 cambios en formulación
 cambios en proceso
 nuevas potencias

86
 Utilidad de la Prueba de Disolución ...cont.
 Ayuda a controlar la calidad de los productos
 Uniformidad entre lotes
 Controla la calidad durante la vida de almacenamiento
 Productos de liberación extendida (ER): evidencia de
liberación lenta y controlada
 En ciertos casos se puede utilizar para dispensar los
estudios de bioequivalencia :
 aprobación de otras potencias
 aprobación de ciertos cambios en el proceso de fabricación
 aprobación de ciertos cambios en formulación
 aprobación de cambios de lugar de producción

87
 Utilidad de la Prueba de Disolución ...cont.

 Productos de liberación controlada (MR, ER, CR):

 Provee evidencia de características de liberación
retrasada en productos con cubierta entérica (e.g.,
disolución de dos etapas)
 Provee evidencia de un perfil de liberación que es
lento y controlado
 Provee seguridad que no existe vaciamiento de
dosis en productos-ER
 Provee información necesaria para poder
establecer correlaciones in vitro-in vivo

88
9. Retos
 Retos

 Desarrollar un método de disolución

in vitro que sea;
 Robusto, y eficiente
 Capaz de detectar cualquier cambio
relevante en formulación, proceso, etc.
 Capaz de discriminar formulaciones
 Refleje adecuadamente el desempeño del
producto in vivo
 Util en desarrollo de IVIVC

90
 Retos…cont.
 Considerar puntos múltiples de muestreo para
ciertos productos de liberación inmediata que se
disuelven lentamente.
 Desarrollar métodos de disolución apropiados
para productos de baja solubilidad y productos
especiales como parches, ungüentos, etc.
 Usar nuevos métodos estadísticos para comparar
el comportamiento del producto de prueba y el de
referencia.
 Revisar/establecer especificaciones apropiada de
disolución entre FDA/USP para todas los
productos sólidos orales de liberación inmediata.
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 Referencias
 Guidance for Industry: Dissolution Testing of
Immediate Release Solid Oral Dosage Forms
(http://www.fda.gov/cder/guidance.htm)
 Fundamentos de la USP sobre Disolución 2000
- Manual de Instrucción
 U.S. Pharmacopeia National Formulary;
USP24/NF19, 2000
 Dissolution, Bioavailability & Bioequivalence,
Abdou, H., Mack Printing Company, 1989

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