Mecanismo de Metástasis Ósea en Cáncer de Mama

MECANISMO DE
METÁSTASIS ÓSEA EN
CÁNCER DE MAMA
Emily Johanna Hernández Aguilar
Residente de II nivel de Cirugía General
2021
METÁSTASIS ÓSEA EN CÁNCER DE MAMA
• Ca de mama es el ca más común en mujeres.

• El hueso es el sitio más común de metástasis
(75% de estadio IV).
• Disminuye supervivencia ( en especial si es
múltiple: > CX y RT)
• Disminución en la calidad de vida y estado
mental (escasa movilidad y limitación en
realización de actividades cotidianas)
• $ atención médica
Brook N, Brook E, Dharmarajan A, Dass CR, Chan A. Breast cancer bone metastases: pathogenesis and therapeutic targets. Int J Biochem Cell Biol. 2018
Mar;96:63-78. doi: 10.1016/j.biocel.2018.01.003. Epub 2018 Jan 5. PMID: 29309917.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Hipercalcemia maligna (19%): Osteólisis Fracturas patológicas (19% en ausencia de
(PTHpr)  malestar, letargo, nauseas, tto)  cambios en la arquitectura (aumento
estreñimiento, debilidad muscular, de la superficie de erosión, disminución de
disfunción cardiaca o renal, confusión, coma. conexión trabecular y volumen óseo 
pérdida de la integridad  fragilidad.
Compresión medular (10%): disfunción

motora y/o sensitiva, incontinencia, Dolor óseo (80%)
alteración de la marcha y parálisis,
radiculopatía.
(1.8m -12m)
FISIOLOGÍA ÓSEA
Remodelación ósea mantiene estructura,

integridad y movilidad ósea.
Dinámico (regulado por estímulos
bioquímicos locales y sistémicos)
Equilibrio entre resorción (osteoclástica)
y formación (osteoblástica)
RESORCIÓN ÓSEA
Osteoclastos (C. multinucleadas procedentes de
precursores hematopoyéticos de línea
monocito-macrófago).
Movilización de OPC: TNF (inhibe expresión
de CXCL12 ) y S1P (MO  SP).
Diferenciación: PU.1 (factor de transcripción
activa expresión de CSF-1R) y coactivación de
inmunoreceptor basado en tirosina  induce
expresión de factor nuclear kB, AP-1, NFATc1
 genes DC-STAMP, TRAMPA, V-ATP, CLC-
7, catepsina K, MMP-9, receptor de calcitonina e
integrina B3.
RESORCIÓN ÓSEA
Resorción: unión osteoclasto-hueso por
integrinas a sus ligandos (vitronectina,
fibronectina y colágeno), se fosforila
tirosina quinasa 2 rica en prolina (Pyk2)
localización en podosomas (catepsina K,
V-ATP, CLC-7) y formación de zona de
sellado rica en actina 
desmineralización y degradación de
matriz ósea (colágeno tipo I en lagunas de
reabsorción).
Terminación: calcitonina y estrógenos.
FORMACIÓN ÓSEA
Osteoblastos (c. fibroblásticas mononucleares

de origen mesenquimal)
Diferenciación: factores de transcripción
(RUNX2(expresión de genes de
osteocalcina, osteopontina, sialoproteina y
col1A1. Regulación - 1,25DHVitD3 y +
proteínas morfogenéticas óseas: BMP), cbfa1,
osf2), dlx5 (r+ BPM-2) y oxs/SP7 (+ SatB2).
FORMACIÓN ÓSEA
Formación: síntesis (deposición de
colágeno tipo I y proteínas no colágenas
(SPARC, osteonectina, BM-40, OPN, BSP,
OCN: regulado + 1,25dhVitD3) y
mineralización de la matriz ósea (fase
vesicular: acumulación de fosfato y calcio
 cristales de hidroxiapatita) y fibrilar:
liberación y depósito en ECM
circundante).
Regulan osteoclastogenesis.
REMODELACIÓN ÓSEA
REGULADORES SISTÉMICOS Y LOCALES
CSF-1
S1P
Semaforinas
Efrinas
Vitamina D
Glucocorticoides (inhiben OPG)
IGF1
Gp130, IL-6, CT-1
Andrógenos
FISIOPATOLOGÍA DE MTX ÓSEA
Invasión de células tumorales de

origen mamario a hueso desregula
remodelación ósea.
Conduce a lesiones:
-Ostelíticas
-Osteoblásticas
-Mixtas
Microambiente óseo.
LESIONES OSTEOLÍTICAS
Osteomimetismo.
BSP,
Sobreexpresió Cadherina 11: octeoactivina,
n CXCR4 y SRC: coloniza y + Integrinas a y b. catepsina k:
prerecluta PTHrP MMP (degrada
MEC)
CITED2: TGF-β: Adrenomedulin

invasión y a: aumenta RUNX2: regula
ENPP1.
VEGF-A expresión los anteriores.
progresión RANKL.
Factores de la vía RANK: Factores derivados de la matriz

• PTHTrp: expresión AKT y extracelular: MMP (2 y 9).
CXCR4: supervivencia y Papel indirecto regulando biodisponibilidad
migración + RANKL y - OPG. de otras moléculas claves (IGF:
• COX2: PGE2 expresión de proliferación, VEGF, factor de crecimiento
RANKL vía MAPK. placentario).
• EMMPRIN/CD147 expresión
de RANKL (inductor de MMP y
VEGF)
Factores fisiológicos:
• Estrógeno regula negativamente resorción ósea
al inhibir RANKL. Si se une a receptor a
promueve osteólisis.
• Vit D reduce MTX por expresión de E-
cadherina. El receptor aislado VDR induce
proteína tirosina fosfasa 1 que promueve
formación de lesiones osteoblásticas.
• Déficit de calcio y vit D resulta en
hiperparatiroidismo secundario resorción ósea.
LESIONES OSTEOBLASTICAS Y MIXTAS
PDFG implicado en lesiones

ostelíticas y osteoblásticas
Endotelina 1 regula negativamente
DKK-1 que promueve formación
ósea vía Wnt/B catenina.
Positivamente induce
osteoclastogenesis.
MECANISMO DE METÁSTASIS ÓSEA
METÁSTASIS ÓSEA
TERAPIAS ACTUALES Y EMERGENTES
Actualmente disponibles bifosfonatos e
inhibidores RANK/RANKL.
Terapia sistémica (TE, quimioterapia y
agentes biológicos: anti HER2, inhibidor
de mTOR, CDK 4/6) son alternativas.
Nuevas dianas terapéuticas: inhibidores de
catepsina K, de SRC, bloqueo de TGF-B,
inhibidor de CXCR4 e inhibidores de
antagonistas de integrina a y b.
TERAPIAS ACTUALES
BIFOSFONATOS: antiresortivos (apoptosis de osteoclastos)
1era generación: Etidronato y 2da generación: pamidronato, alendronato,

clodronato  convertidos en ibandronato, zoledronato y risedronato  inhiben
análogos tóxicos de ATP la farnesil pirofosfato sintasa (síntesis de
(AppCC12p) que inhibe consumo colesterol a partir de mevalonato) que previene
de oxigeno mitocondrial. prenilación de GTPasa (adición de moléculas
hidrofóbicas a una proteína).
No impacto en supervivencia pero mejor beneficio clínico.

EA: ONM, esofagitis, GI, renal.
TERAPIAS ACTUALES
INHIBIDORES DE RANK/RANKL:
denosumab.
Anticuerpo que se une a RANKL e inhibe
la señalización mediada por el mismo.
Antiresortivo (control sintomático).
> a zolendronato.
Bien tolerado (hipocalcemia, dolor y
ONM).
TERAPIAS EMERGENTES
INHIBIDORES DE CATEPSINA K (odanacatib): Interfiere en trafico vesicular osteoclasto.
INHIBIDORES SRC: sarcatinib, desatinib.
BLOQUEO DEL TGF-B : TBRI, LY2109761, BMP-7.
INHIBIOR DE RECEPTOR DE QUIMIOCINAS TIPO 4: no señalización CXCL12/CXCR4.
ANTAGONISTAS DE INTEGRINAS A Y B: (PSK1404 o GLPG0187). También antiangiogénico.
TARGET TERAPÉUTICO
CONCLUSIONES
• MTX ósea por ca de mama: incurable y

morbimortalidad significativa asociada.
• Proceso complejo entre c. mamarias
diseminadas y moléculas derivadas de
los huesos.
• Terapia dirigidas interrumpen
señalización inapropiada.
• Enfoque multifacético.

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MECANISMO DE

• Ca de mama es el ca más común en mujeres.

Compresión medular (10%): disfunción

Remodelación ósea mantiene estructura,

Osteoblastos (c. fibroblásticas mononucleares

Invasión de células tumorales de

CITED2: TGF-β: Adrenomedulin

Factores de la vía RANK: Factores derivados de la matriz

PDFG implicado en lesiones

1era generación: Etidronato y 2da generación: pamidronato, alendronato,

No impacto en supervivencia pero mejor beneficio clínico.

INHIBIDORES SRC: sarcatinib, desatinib.

BLOQUEO DEL TGF-B : TBRI, LY2109761, BMP-7.

INHIBIOR DE RECEPTOR DE QUIMIOCINAS TIPO 4: no señalización CXCL12/CXCR4.

ANTAGONISTAS DE INTEGRINAS A Y B: (PSK1404 o GLPG0187). También antiangiogénico.

• MTX ósea por ca de mama: incurable y

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