Ciclo del ácido cítrico:

Ruta oxidativa final de la glucosa y de la mayoría de los

combustibles metabólicos.
Su función es oxidar el grupo acetilo del Acetil CoA a
CO2, al mismo tiempo que se reducen los
transportadores de e- NAD+ y FAD.
Se dividen en 8 etapas
En cada vuelta del ciclo:
• Entra un grupo acetilo (2 C), que es oxidado
completamente, saliendo del ciclo 2 moléculas de
CO2.
• 3 moléculas de NAD+ son reducidas a NADH + H+
• Una molécula de FAD es reducida a FADH2.
• Se forma una molécula de GTP
• Luego el FADH2 y el NADH+H+, se oxidan mediante la
cadena de transporte electrónico mitocondrial
generando ATP
Reacción 1. Citrato sintasa: Condensación del acetilo
y el oxalacetato. Es una reacción exergónica (-32,2
Kj/mol).
Reacción semejante a la condensación aldólica. El carbono metilo
Del acetilo pierde un protón por un residuo de histidina del enzima. El
carbanión resultante realiza ataque nucleofílico al carbono carbonílico del
oxalacetato. La reacción genera un compuesto muy inestable citroil-CoA,
que se hidroliza mientras está unido al enzima.
Reacción 2. Aconitasa: Isomerización a isocitrato. La aconitasa
contiene como grupo prostético un centro Fe4S4 (con Fe no-
hemo),

Deshidrat. Adic.Nucleof

la deshidratación del citrato se produce fuera de los átomos de

carbono del grupo acetilo que se adicionan al oxaloacetato en la
etapa 1.
Mecanismo de reacción de aconitasa

El citrato, un alcohol terciario, es convertido en isocitrato, un

alcohol secundario. La isomerización se efectúa en 2 etapas. La
etapa inicial es una deshidratación E2 de un β-hidroxiácido. La
2da etapa es una adición nucleo filica conjugada de agua con el
enlace C=C.
Centro activo de aconitasa: ferro-sulfurado:
Actúa en la unión al sustrato y en la catálisis

Tres residuos Cys del enzima unen 3 átomos de Fe, el cuarto

está unido a uno de los grupos carboxilo del citrato.
Un residuo básico :B, en el enzima ayuda a posicionar el
citrato en el centro activo.
ETAPA 3: DescarboxiIaciòn oxidativa.
El isocitrato, es oxidado por NAD para dar una
cetona, que pierde CO2 para producir α-ceto
glutarato.
Reacción 3. Isocitrato deshidrogenasa: primera
decarboxilación (deshidrogenación a oxalsuccinato
y decarboxilación espontánea de éste). ΔG´º= - 20,9 KJ/mol

El oxalosuccinato aparece entre corchetes debido a que no se disocia del enzima

Reacción 4: transformación de α-cetoglutarato en succinil CoA,
proceso de varios pasos que se cataliza por un complejo de
enzimas. α-cetoglutarato deshidrogenasa (segunda
descarboxilación)
Un α-cetoácido pierde CO2 en una etapa catalizada por pirofosfato
de tiamina.(similar al piruvato)
El complejo multienzimático consta De las siguientes enzimas:
• (E1): α-oxoglutarato deshidrogenasa
• (E2): Dihidrolipoil transsuccinilasa
• (E3): Dihidrolipoil deshidrogenasa
Reacción 5. Succinil-CoA sintetasa: Fosforilación a nivel de sustrato
Reacción de la succinil-CoA sintetasa
1) Formación del succinil fosfato, un anhídrido mixto de “alta energía”.
2) Formación del fosforil-His, un intermediario de “alta energía”.
3) Transferencia del grupo fosforilo al GDP, formandose GTP
Reacción 6: Succinato deshidrogenasa: oxidación dependiente
de flavina. Enzima (flavoproteína)
Contiene FAD unido covalentemente a un residuo de histidina y
está fuertemente unida a la membrana interna mitocondrial.
El enzima es fuertemente inhibido por malonato,
análogo estructural del succinato y es un
ejemplo clásico de inhibidor competitivo.
• Reacción 7. Fumarasa (Fumarasa hidratasa): hidratación reversible del doble enlace C-C. la
adición nucleofílica conjugada de agua a fumarato produce L-malato.
• La oxidación con NAD da entonces oxalo acetato catalizada por malato deshidrogenasa

ΔG´º = - 3,8 kJ/mol

Etapa 7-8:
Regeneración de oxaloacetato. Catalizada por la enzima
fumarasa, la adición nucleofílica conjugada de agua a fumarato
produce L-malato
La oxidación con NAD da entonces oxalo acetato catalizada por
malato deshidrogenasa
Reacción 8. Malato deshidrogenasa: Oxidación del grupo -OH
del L-malato a cetona en una reacción dependiente de NAD+.
La oxidación con NAD da entonces oxalo acetato catalizada
por malato deshidrogenasa

La concentración de oxalacetato formado en el equilibrio es muy

pequeña, sin embargo la reacción catalizada por la citrato sintasa
es muy exergónica (ΔG´º = -31,5 kJ/mol) debído a la hidrólisis del
enlace tioester del citril-CoA, esto hace que la formación de
citrato sea exergónica, incluso a concentraciones fisiológicas
pequeñas de oxalacetato
Reacción global::
Acetil-CoA + 3NAD++ FAD + GDP+Pi + H2O
---2CO2+3NADH+3H++FADH2+GTP+CoA-SH