ANTI INFLAMATORIOS

NO ESTEROIDEO
-AINES-

Dra. Amelia Villar López

Departamento Acad. Farmacología
Facultad de Farmacia y Bioquímica
Universidad Nacional de Trujillo
 CARACTERISTICAS

Grupo de medicamentos más consumidos

Grupo de medicamentos de mayor oferta
y prescripción frecuente.
A nivel mundial: > 30 millones de
personas toman AINEs.
Alta tasa de medicación.
Grupo heterogéneo de compuestos.
AAS: compuesto prototipo.
INFLAMACION: DOLOR:
Eritema, edema y Acompaña a la
dolor. inflamación y lesión
3 fases: tisular.
A) Vasodilatación local Estimulación local de
y permeabilidad las fibras del dolor y
capilar. mayor sensibilidad
B) Infiltración de (hiperalgesia).
leucocitos y fagocitos. FIEBRE:
C) Degeneración y IL.
fibrosis tisular. TNF alfa.
PGE2 – AMPc.
INF alfa y beta.
 INFLAMACIÓN

Respuesta fisiológica localizada y protectora de los

tejidos vascularizados frente a un daño (trauma,
infecciones, etc.)

Participan:
 mediadores solubles

 componentes celulares.

Etapas:
rubor, dolor, calor y tumor
 INFLAMACIÓN
Normalmente es una respuesta protectora que
mantiene la salud e integridad del organismo

Inflamación excesiva puede causar

enfermedad:
 Artritis Reumatoídea
 Lupus Eritematoso Generalizado
 Diabetes Mellitus
 Ateroesclerosis
 otras
 INFLAMACIÓN
1. Iniciación de la respuesta inflamatoria aguda
2. Respuesta física al daño agudo: Vasodilatación,
permeabilidad vascular, activación y reclutamiento de
neutrófilos, fiebre
3. Mediadores moleculares de la respuesta inflamatoria

aguda
4. Mediadores celulares de la respuesta inflamatoria
aguda
5. Resolución de la respuesta inflamatoria aguda
6. Inflamación crónica
MEDIADORES MOLECULARES DE LA
RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

Proteasas plasmáticas: Sist. de Complemento (C1, C2, C3…

C9)

Mediadores lipídicos: PG, LT, PAF

Péptidos y aminas: Histamina y Serotonina;
Neuropéptidos (Sust P, Péptido Intestinal vasoactivo)
Oxido nítrico (mantención de la estabilidad
hemodinámica)
Citoquinas proinflamatorias: IL1, IL6, FNT-α
 DOLOR
Mecanismo fisiológico de
alarma que se produce
como un resultado de la
transmisión del estímulo
por vías nerviosas y la
modulación endógena de
esta transmisión,
expresándose en una
experiencia sensorial y
emocional suigéneris
NEURONAS SENSITIVAS
ESCALA DEL DOLOR
 AINEs

ffe ion
e e bit
ct
Loss of PGI2 induced inhibition of LTB4 mediated

tiv hi
ec i n
endothelial adhesion and activation of neutrophils

o t ed
pr at
to edi
d 2m
an GI

↑ Leukocyte-Endothelial
cy
P
et n d

Interactions
cr 2 a
n
se E
io
id PG
ac of
ss
Lo
of

Capillary Proteases +
Obstruction Oxygen Radicals

Ischemic Endo/Epithelial
Cell Injury Cell Injury

Mucosal Ulceration
Mecanismo de Acción de los AINE:
Teoría de Vane

CO2H

Ácido araquidónico
COX
AINE

Prostaglandinas

Mediadoras del dolor, la inflamación,

la fiebre y la protección GI

Adaptado de Vane JR Nature New Biol 1971;231:232-235.

Diapositiva I.7
Mecanismo de acción de los AINEs
lipooxigenasa

ácido araquidónico
COX-1 COX-2
“constitutiva” AINES “inducible”

Prostaglandinas Prostaglandinas

Protección de la Mediador del dolor,

Hemostasis
mucosa gástrica inflamación y fiebre

Primer on the Rheumatic Diseases. 11 th ed. Atlanta: Arthritis Foundation, 1997: 422-426; Robinson
DR J Rheumatol 1997;24 (suppl 47): 32-39; Vane JR, Botting RM Inflamm Res 1995; 44:1-10
 COX-1 COX-2
Constitutiva: presente en Inducida en casos de
casi todas las células y inflamación.
tejidos normales; Respuesta inflamatoria.
estomago, riñón, Mediador del dolor, fiebre
plaqueta, endotelio e inflamación.
vascular.
Excreción de Na,
Respuesta fisiológica.
antagonista ADH y
Mediador de la protección liberación de renina.
gástrica. Cromosoma 1.
Hemodinámica renal: 604 aa.
flujo renal, filtración
glomerular.
Cromosoma 9.
599 aa.
 AINEs AINEs Selectivos COX2
Sitio activo PG
H 2
Sitio activo
G2 H2 Valina 523
PG PG


G
Tirosina 385 PG 2 “bolsillo lateral
PGG 2 hidrófilo”
Arginina 120
 Arginina 120

Acido
Acido Araquidónico
Araquidónico

Mecanismo: Bloqueo del sitio de unión de Ac Araquidóneo en la Enzima

 ¿Cómo trabajan los coxibs?
Isoenzima COX-1 Isoenzima COX-2

Coxib

Prostaglandi
na protectora
GI Sin Hendidura
Canal lateral
hendidu más
ra lateral (sitio de
ancho unión de
Arginina que COX- COX-2)
120 1
Acido
araquidóni Acido
co sin araquidóni
bloqueo co
bloqueado
Lancet 1999;353:307-314
 CLASIFICACION AINEs
Ácidos propiónicos
Ácidos indolacéticos
Ibuprofeno
Indometacina
Naproxeno
Pirrolacéticos
Ketoprofeno
Sulindaco
Fenoprofeno
Tolmetina
Oxicams
Ketorolaco
Piroxicam
Salicilatos
Meloxicam
Acido Acetil Salicílico
Tenoxicam Sales de salicilato: Salicilato de
Pirazoles Sodio, Acetilsalicilato de Lisina,
salsalato
Fenilbutazona
Metamizol Salicilato de metilo
Alcanonas Diflunisal
Nabumetona Ácidos heteroarilacéticos
Diclofenaco
Alclofenaco
Inhibidores COX-2 selectivos
Fenamatos:
Rofecoxib.
ácido Meclofenámico
Valdecoxib.
ácido Mefenámico
Celecoxib.
Ac. Flufenámico
Lumiracoxib.
Etoricoxib.
Otros:
Lumiracoxib
Clonixinato de Lisina
Otros:
Nimesulida
Aines Liberadores de
Etodolaco
Oxido Nitrico:
• Flurbiprofeno
Derivados p-aminofenol • Ketoprofeno
Acetominofen (Paracetamol) • Diclofenaco
• Nitroaspirina
INDICACIONES TERAPEUTICAS

EFECTO ANTIINFLAMATORIO:
Artrititis Reumatoidea
Artritis Reumatoidea juvenil
Artritis Gotosa
Gota aguda
Espondilitis anquilosante
ARTRITIS REUMATOÍDEA
Membrana sinovial normal Sinovitis reumatoídea
 USO CLINICO
EFECTO ANALGESICO:
Dolor agudo y/o crónico
Dismenorrea
Cólicos biliares
Cólicos renouretrales
Mialgias y artralgias
OTROS:
Fiebre
Antiagregante plaquetario
Patología oftálmica
LH

inducción COX2
aumento PGs
 LH
LH

progesterona

supresión COX2
disminución PGs
aumento PGDH
aumento COX2
aumento PGs
disminución PGDH
= apoptosis
= aumento K+ y H+ libre
 ADH

contracción

PGs
TBXs

contracción contracción
 ADH

PGs
TBXs

isquemia
 ADH

dolor

PGs
TBXs

dolor dolor

isquemia
 ADH

dolor

PGs
TBXs

dolor
dolor

PGs
isquemia
LTs
Effect of NSAID’s on Platelet-Endothelial Interactions
 EFECTOS TERAPÉUTICOS
COMPARTIDOS DE LOS AINEs
Analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios.
Eficacia: dolor leve a moderado.
Principal aplicación: tratamiento de trastorno
músculo esquelético:
AR
OA
Cierre del ducto arterioso.
Tratamiento de dismenorrea primaria.
En mastocitosis sistémica.
Prevención del cáncer de colon.
En el síndrome de Bartter (hipopatasemia,
hiperaldosterismo, hiperplasia yuxtaglomerular).
 FARMACOCINÉTICA
ABSORCIÓN
Adm VO.
Absorción rápida.
Biodisponibilidad muy elevada.
Diclofenaco: metabolismo de primer paso
60%, circulación sanguínea.
Coxib: Cmáx 3 horas
DISTRIBUCIÓN
UPP 90%.
Vd: 0.1 a 0.2 L/kg.
Se concentra de manera especifica en
compartimentos acidos.
Puede desplazar a otros fármacos de su UPP.
Embarazo y neuropatía: < UPP.
Cruzan la barrera placentaria.
Excretan por leche materna.
Diclofenaco alcanza concentraciones estables
en liquido sinovial a pesar de disminuir la C
plasmática.
Celecoxib: UPP 97%.
METABOLISMO
Fundamentalmente hepático.
Pequeña porción se excreta inalterada por el
riñón.
Arilpropiónicos: conjugación.
Indometacina-sulindac-piroxicam: circulación
enterohepática.
Celecoxib: met. cit. P450 2C9.
ELIMINACION
> riñón.
Algunos por heces.
Semivida de eliminación depende de la dosis.
Consideraciones especiales:
Ancianos: prolongación de t1/2.
IR: acumulación de metabolitos.
Hipoproteinemia: > Vd.
 NSAID-associated deaths:
the ‘silent epidemic’
US mortality data for seven selected disorders in 1997
Number of deaths
25,000

20,000

15,000

10,000

5,000

0
m ia ID S
ic ity o m a
h m a
n c er a seCause of death
k a e A ox yel s t ca is e
t A l d
Le u A ID iple m
r v ic a
k in ’s
NS Mult Ce o dg
H Wolfe et al 1999
 RAMs
Gastrointestinales Hepatóxicidad
10 a 40% 5 a 15%
Ulcera Aumento de FA
Perforación Aumento de T
Microsangrado colestásica.
Estenosis esofágica Insuficiencia hepática.
Hemorragia
Gastritis erosiva
Dispepsia/epigastralgia
Diarrea cronica.
 RAMs

25

20

15

10

5
AINEs
0
2000 2001 2002 2003 2004
NSAIDs and the Small Intestine
NSAID-induced small intestinal
ulceration and bleeding were
clinically important.
Upadhyay R, et al. Ann Rheum Dis 1990;49:359-362
NSAIDs are associated with
significant GIT side-effects
NSAIDs
NSAIDs account
account for
for approximately
approximately 20-25%
20-25% of
of all
all
reported
reported drug
drug adverse
adverse events
events
Wolfe et al 1986; Hazleman 1989
ItIt has
has been
been estimated
estimated that
that from
from 15%
15% to
to over
over
40%
40% of of patients
patients taking
taking NSAIDs
NSAIDs experience
experience
upper
upper gastrointestinal
gastrointestinal symptoms
symptoms
Hirschowitz 1994; Singh et al 1996
The
The majority
majority of
of patients
patients develop
develop some
some gastric
gastric
erosions
erosions after
after each
each dose
dose of
of current
current NSAIDs,
NSAIDs,
and
and 10-25%
10-25% ofof chronic
chronic NSAID
NSAID users
users will
will
develop
develop aa peptic
peptic ulcer
ulcer

Elliott et al 1994; Laine 1996; Brown and Yeomans 1999

 NSAIDs can cause
gastroduodenal injury

NSAID damage to the gastric mucosa

Scanning electron micrographs of normal gastric mucosa (left) and
mucosal surface (right) 16 minutes after administration of aspirin
Baskin et al 1976
 Gastric acid plays a central role in
NSAID-associated gastroduodenal damage
PROTECTIVE
AGGRESSIVE FACTORS
FACTORS Acidic Aspirin H. pylori
Mucus layer environment and other Gastric Pepsin
NSAIDs acid
Ionic gradient
Bicarbonate layer Neutral environment

Prostaglandins

Surface epithelial
cells

Mucosal blood
supply Aspirin and
other NSAIDs

Prostaglandin Bicarbonate Mucus

production productionproduction
 AINEs Y EMBARAZO

Aumenta el riesgo de abortos

espontáneos e hipertensión pulmonar
persistente del RN, pero el NO aumenta el
riesgo de malformaciones congénitas,
partos prematuros y bajo peso.

BMJ. 2001, 322. pediatrics. 2001, 107: 519-524.

 Insuficiencia renal: causa poco
frecuente pero evitable de IRA, sobre
todo en ancianos.
Am. J. Epidemiol. 2001. 151: 488-496.

Asma inducida por AAS

Med Clin (Barc) 2001. 107: 274-275

Hepatopatias: relación dosis

Paracetamol<Naproxeno<Diclofenaco
Therapy 2001. 56: 51-55.
Hepatotoxicity with NSAIDs
•Hepatotoxicity with NSAIDs is uncommon.
• Mild increases in liver tests
 1% (most NSAIDs)
 15% (diclofenac)
• Mechanism of toxicity with NSAIDs is idiosyncratic reaction
(not related to dose or duration) rather than intrinsic
hepatotoxicity
OTC NSAIDs:
Ibuprofen: rare
Naproxen: rare
Ketoprofen: rare
Aspirin: rare but some intrinsic hepatotoxicity
 Necrolisis Tóxica Epidérmica
Síndrome de Steven Jhonson

Reacciones graves y casi siempre mortales.

Piroxicam > Paracetamol > Naproxeno

4 mortales 3 mortales 1 mortal

Eritema multiforme (Piroxicam e Ibuprofeno)
“REPORTES EN CUBA”
Renales 5 a 12% Alergias
Disminución de la FG 2.5 a 5%
Retensión hidrosalina Broncoespasmo
IRA Urticaria
Nefropatía intersticial Angioedema
aguda.
Anafilaxia
Nefropatía por
analgésicos. Erupción
Steven Jhonson
Vértigo
Confusión
Anemia aplásica
sordera
 INTERACCIONES
Acetaminofen – Etanol.
Aminoglucosidos – AINEs.
Antihipertensivos – AINEs.
Anticoagulantes orales (hep) – Salicilatos.
Fenitoina – salicilatos.
Acido valproico – salicilatos.
Sulfonilureas – Salicilatos.
Analgesicos – corticoides. > Ulcera
gástrica.
Analgesico – Etanol.
 Antiacidos

Hepatina
warfarina salicilatos
Bilirrubina Disminuye la
Fenilhidantoina excreción
Naproxeno de uratos
Tiopental
Tiroxina
triyodotironina

Incremento de C plasm.
> t1/2, efecto
terapéutico.
> toxicidad
 Significant risk factors for developing

gastroduodenal complications
NSAID use
Oral cortiosteroids
Warfarin
Previous peptic ulcer
Dyspepsia in past
year
Heart failure
Diabetes
Current smoking

0 1 2 3 4 5 6 7 8 Odds ratio

Weil et al 2000
 LOS COXIBS SE
CARACTERIZAN
Tan eficaces como los AINEs
convencionales.
Considerablemente menos gastro lesivos.
No inhibir la agregación plaquetaria.
No afectar la terapia anticoagulante.
Exhibir efectos renales comparables con
los AINEs clásicos.
¿PRESENTAR MAYOR RIESGO
CARDIOVASCULAR?.
SER SUSTANCIALMENTE MAS CAROS
 Celecoxib versus diclofenac in long-term
management of rheumatoid arthritis:
randomised double-blind comparison

Celecoxib showed sustained anti-inflammatory

and analgesic activity similar to diclofenac, with
a lower frequency of upper gastrointestinal
ulceration or gastrointestinal adverse events,
and tolerability was better.

Lancet 1999; 354: 2106–11

 Investigator-Reported Thrombotic
Cardiovascular Events in the VIGOR Study
Compared with Phase IIb/III OA Study
3.5

3.0
Cumulative Incidence %

Rofecoxib (VIGOR)
2.5 Ibuprofen, Diclofenac,
Nabumetone (OA)
2.0 Rofecoxib (OA)
1.5

1.0 Naproxen (VIGOR)

0.5

0.0
0 2 4 6 8 10 12 14
Months of Follow-up
FDA files
ASPIRINA
ASPIRINA ASPIRINA

t1/2= 3 horas t1/2= 15

horas
Role of Lipoxins in Anti-inflammatory effects of Aspirin
Prevención neoplasia colon
RAMs
• Gastrointestinal: Hemorragia, dolor abdominal,
epigastralgia, pirosis, gastritis, vómito, náusea.
• Sangre: Hematomas, gingivorragia, epíxtasis,
anemia, hematuria
• Piel: Edema, eritema fijo, rash
• Visión: Hipercromía, inyección conjuntival
• SNC: Cefalea, hipoacusia
• Hipersensibilidad: Angioedema, edema de la
glotis, urticaria, disnea
• Otros: Síndrome de Reyé (ataxia, bradicardia)
 Concentración sérica de
Salicilatos mg/dL

Letal
150
Grave Intoxicación
Zumbidos
100
Hiperventilacion central
Leve
50

ANTIINFLAMATOTIO
Hemorragia
gástrica,
Transt coagulacion,
Hipersen.
10
ANALGESICO
ANTIPIRETICO
0
ANTIPLAQUETARIO
 PARACETAMOL
Puede utilizarse en lugar de AAS.
Bien tolerado.
A dosis altas no tiene efecto en el aparato
cardiovascular ni en el respiratorio.
No irrita el estomago.
No modifica el equilibrio acido base.
No altera el tiempo de hemorragia ni acido úrico.
DOSIS
325 a 1000 mg c/4 a 6 horas.
Dosis max. 4 g/d.
Niños: 10 mg/kg c/6 horas.
RAMs
Necrosis hepática
 PARACETAMOL: DIFERENCIA CON LA
ASPIRINA
No afecta la agregación plaquetaria
(ventaja o desventaja).
No RAMs gástrico.
No contraindicados en asmáticos.
Se puede usar en los tres trimestres del embarazo.
No causa síndrome de Reye.
Menor numero de interacciones.
Riesgo de hepatóxicidad grave.
 Intoxicación aguda
 Consumo crónico a dosis altas.
 Effects of NSAIDs and
Acetaminophen on Gastric Mucosa
Cmax
0 Cmax
Acetaminophen
Cmax
20

Mean Percent
40 Rofecoxib
Inhibition of Gastric
Mucosal PGE2 60 Celecoxib

80 Naproxen
Cmax
100
0 0.01 0.1 1 10 100

Drug Concentration (M)

Cryer, B and Feldman, M. (Abstract in press Am J Gastro)
 METAMIZOL
INDICACIONES:
Fiebre resistente a otros tratamientos
Dolor leve a moderado (postoperatorio)
DOSIs:
Adultos: 0.5 a 1 g VIM.
Niños: 10 a 12 mg/kg VIM.
RAMs:
Alergia cutánea: hipotermia.
Depresión medular (en especial en serie blanca con
AGRANULOCITOSIS); muy rara en la infancia.
Posibilidad de shock anafiláctico.
PRECAUCIONES: CONTRAINDICACIONES
Embarazo (1 a 3º Niños < 6 meses.
trimestre) Síndromes febriles
Ulcera. prolongados.
Insuficiencia renal. Discrasias sanguínea.
Insuficiencia hepática. Hipersensibilidad.
ICC.
Hipertensión.
 DICLOFENACO
AAA
Disminuye las CC intracelular de Ac
araquidónico libre en leucocitos.
Notable fenómeno de primer paso: nivel
sérico solo se detecta 50% de pa adm.
Se acumula en el liquido sinovial, lo cual
explica que la duración del efecto es
mayor que su t1/2.
USOS
Tratamiento sintomático a largo plazo de
AR, AR y espondilitis. Dosis: 100 a 200
mg/d.
Lesiones músculo esqueléticas agudas:
hombro con dolor agudo, dolor post
operatorio y dismenorrea.
Inflamación post operatoria de cataratas en
solución oftálmica.
RAMs
20% de pacientes y 2% interrumpir su uso.
 IBUPROFENO
200 a 800 mg.
Dosis de 2400 mg equivale 4 g AAS antiinflamatorio.
AR y OR 3200 mg/d en fracciones habituales de
1200 a 1800 mg.
Dolor leve a moderado: dismenorrea: 400 mg c/6h.
Puede consumirse con leche o alimentos para
reducir sus efectos TGI.
RAMs
5 a 15% de los mas comunes en el TGI.
La incidencia es menor que AAS, indometacina.
 NAPROXENO
Único AINEs comercializado como
isómero único.
T1/2 12 a 14 horas, pero la depuración se
incrementa a dosis mayores de 500 mg.
Se excreta casi por completo por orina.
UPP 90%.
Se adsorbe en su totalidad.
RAMs
La incidencia en el TGI y SNC es casi
igual a indometacina, pero mejor tolerado.
PIROXICAM
Dosis alta inhibe la migración leucocitaria PMN,
disminuyendo la producción de radicales de
oxigeno e inhibe la función linfocitaria.
A dosis recomendada es equivalente a AAS,
indometacina o naproxeno en el tratamiento a
largo plazo de la AR o OA.
Ventaja: > t1/2, una vez/d.
Dosis: 20 mg/d.
9.5 veces > UP y hemorragica que otros AINEs.
Toxicidad TGI 20%.
 KETOROLACO
Potente analgésico.
Moderada eficacia antiinflamatoria.
Inhibe la agregación plaquetaria y puede iniciar
la formación de ulceras gástricas.
USOS
Dolor post operatorio: VO, IM o IV.
No mas de 5 días.
No dolor crónico.
Cuadro inflamación de ojo.
RAMs
Somnolencia, mareos, cefaleas, dolor TGI,
dispepsi, nauseas, etc.
Gracias … !!!