Farmacos y Enfermedades Neurodegenerativas 2010 A

FARMACOS Y
ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS
Dra. GLADYS MARTIN N.

Cátedra de Farmacología
Enfermedades neurodegenerativas
Enfermedad de Parkinson (sindrome acinetico-rigido) + 55 a
Enfermedad de Hutington (S discinetico) autosomica

dominante
Enfermedad de Alzheimer (nucleos Meynert a corteza) mayores 65:10%
Esclerosis lateral amiotrófica (N motoras asta anterior, corteza

bulbares )
2
Mecanismos responsables de la
muerte neuronal
Vulnerabilidad selectiva
Genética protei: neurn estrés, ppa y apolip E, SOD
Influencias ambientales (traumaticas, infecciosa,
toxinas:rotenona,mptp->mpp)
Metabolismo energetico y envejecimiento
Vasculares Isquemia
Estrés oxidativo y Excitotoxicicidad y apoptosis
3
4
5
6
7
8
9
Exitotoxicidad y estrés oxidativo
Excitotoxicidad asociado a activación de receptores

NMDA
Estrés oxidativo (hipoxia): mecanismo protector esta
comprometido
AA excitatorios ---------› muerte neuronal
Excitotoxicidad resulta de sobrecarga de Ca++IC
-» proteasas, radicales libres, peroxidación lípidos,
formación: NO
Condiciones patológicas (isquemia cerebral)??
----» aumenta liberación de glutamato.
10
EXCITOTOXICIDAD
CAMBIOS I.N. INCLUYEN:

Aumento del Na+, sobrecarga de Ca++, excesiva
producción de NO, de proteasas
Trastornos del metabolismo
energéticoradicales libres, daños Lípidos de
membrana Ca++ ic
 liberación de glutamato (R. NMDA )
11
APOPTOSIS Y NECROSIS
Necrosis: Inflamación, vacuolas y destrucción;

sobrecarga de Ca++ y daño de membrana.
Apoptosis: Cambios núcleo, lento, muerte celular

programada durante desarrollo, durante la vida
(regulación inmune y remodelación de tej) y en
desórdenes neurodegenerativos
Excitotoxicidad y estrés oxidativo----> Apoptosis
12
Terminal Dopaminergic
13
Dopaminergic terminal.
Dopamine (DA) is synthesized in neuronal terminals from

tyrosine by the sequential actions of tyrosine hydroxylase
(TH), producing the intermediary L-dihydroxyphenylalanine
(L-DOPA), and aromatic L-amino acid decarboxylase (AAD).
In the terminal, DA is transported into storage vesicles by a
vesicular membrane transporter (T). Release, triggered by
depolarization and entry of Ca2+, allows dopamine to act on a
variety of postsynaptic GPCRs for DA. The D1 and D2
receptors are important in brain regions involved in PD. The
differential actions of DA on postsynaptic targets bearing
different types of DA receptors have important implications
for the function of neural circuits. The actions of DA are
terminated by reuptake into the nerve terminal (where DA
may be re-stored or metabolized) or uptake into the
postsynaptic cell (where DA is metabolized). Metabolism
occurs by the sequential actions of the enzymes catechol-O-
methyltransferase (COMT), monoamine oxidase (MAO), and
aldehyde dehydrogenase (AD). 3MT, 3-methoxytyramine;
DOPAC, 3,4-dihydroxyphenylacetic acid; HVA, 3-methoxy-4-
hydroxy-phenylacetic acid (see Figure 20-4). In humans, HVA
is the principal metabolite of DA. (From Cooper et al., 1996,
with permission.) 14
EStres oxidativo y vulnerabiidad selectiva en
el metabolismo de Da
15
PARKINSON: ALGUNAS
CARACTERISTICAS
1817-------- parálisis agitante
Después de los 55 años-------- 90% de casos
No responden a terapia --------- 25%
PARKINSON IDEOPATICO------ 75%
Factores ambientales: infecciones, isquemia, tóxicos,
MPTP, fármacos antipsicóticos
Clínica: BRADICINECIA, RIGIDEZ, TREMOR, FACIES
INEXPRESIVA, ALTERACIÓN POSTURAL,
DEMENCIA, SIALORREA GEM
16
EVIDENCIAS DE ENFERMEDAD DE
PARKINSON
Clínica: BRADICINESIA , RIGIDEZ, TREMOR de reposo, trastornos
del equilbrio postural, facies inexpresiva, demencia (30 %)
Se requiere de perdida de 70-80% de Neuronas DA
PATOLOGÍA: perdida N Da (SNpc)- DEPIGMENTACIÓN 

cuerpos de LEWY (inclusiones IC)
NO HAY CUERPOS DE LEWIS, EXPRESIÓN CLÍNICA VARIABLE
17
ENFERMEDAD DE PARKINSON
Parkinsonismo:
Trastros neurodegenerativos
Accidentes CV
Ambientales Intoxicacion
Farmacos: antipsicoticos
antiemeticos
Enfermedad de Parkison: requiere ausencia del 80%
de Da en estriado
18
ETIOLOGIA de la ENFERMEDAD DE
PARKINSON
Predisposición genética
Factores ambientales
Factores desencadenantes:(estrés, infección,
trauma, drogas, toxinas)
Alteraciones neuronales: relación con la edad,
isquemia y pérdida de mecanismos antioxidantes
Pérdida neuronal ( DA 80%):
 DA: locus Níger (SNpc)-cuerpos de Lewy 
estriado
Hiperactividad colinérgica--------- i.neuronas---
estriado
Encefalinas, 5HT, glutamato---- Parkinson
19
Corteza
cerebral DIENCEFALO
Tálamo
Hipotálamo
Cerebro medio Cerebelo
TALLO CEREBRAL:
Protuberancia
Bulbo raquídeo
Médula espinal
20
VIAS DOPAMINERGIAS
21
Vías Dopaminérgicas y sus funciones
1. Procesos de movimiento y ejecución de tareas.

Vía Nigro-estriatal esencial para la modulación de
movimientos ivoluntarios coordinados (D1 y D2).
Enfermedad de Parkinson ---------› degeneración de la
vía (movimientos involuntarios, temblor, rigidez).
2. Atención, ideación y evaluación correcta de la
realidad.
Sistemas mesolimbico y mesocortical--------›
Esquizofrenia
Tratamiento-------› antagonistas DA
3. Fenómenos de autoestimulación
Mecanismos de gratificación en las adicciones.
Motivación.
4. Control de la secreción de hormonas hipofisiarias
Sistema tuberoinfundibular ... Secreción de
prolactina y hormona del crecimiento
5. Control del vomito
22
23
RECEPTORES DOPAMINERGICOS
24
RECEPTORES DOPAMINERGICOS
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VIAS DOPAMINERGIAS
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29

Figure 20-6. Schematic wiring diagram of the basal ganglia.
The striatum is the principal input structure of the basal ganglia and
receives excitatory glutamatergic input from many areas of cerebral
cortex. The striatum contains projection neurons expressing predominantly
D1 or D2 dopamine receptors, as well as interneurons that use acetylcholine
(ACh) as a neurotransmitter. Outflow from the striatum proceeds along two
routes. The direct pathway, from the striatum to the substantia nigra pars
reticulata (SNpr) and globus pallidus interna (GPi), uses the inhibitory
transmitter GABA. The indirect pathway, from the striatum through the
globus pallidus externa (GPe) and the subthalamic nucleus (STN) to the
SNpr and GPi consists of two inhibitory GABAergic links and one excitatory
glutamatergic projection (Glu). The substantia nigra pars compacta (SNpc)
provides dopaminergic innervation to the striatal neurons, giving rise to
both the direct and indirect pathways, and regulates the relative activity of
these two paths. The SNpr and GPi are the output structures of the basal
ganglia and provide feedback to the cerebral cortex through the
ventroanterior and ventrolateral nuclei of the thalamus (VA/VL).
30
31
MECANISMO DE ACCIÓN Y OBJETIVOS DE LOS
FÁRMACOS EN EL TRATAMIENTO DEL
PARKINSON
1.Aumentar la actividad DOPAMINÉRGICA (SNpr)

NIGROESTRIATAL D1 via directa a SNpr/GPi
2 Disminuir actividad COLINÉRGICA en estriado
3. Disminuir via indirecta (D2), via glutamato a
SNpr y GPi
5. Disminuir inhibicion a Talamo (va y vl) via Gaba
6. De esta forma aumentaria actividad de via
glutamatergica aferente a Corteza motora (desde
Talamo)
7.Todos estos cambios conducen a modular la
actividad motora que sale de CORTEZA y va a la
neurona motora en medula  mejoranando la motri
alterada en EP 32
Por que no dar
Dopamina?
33
FÁRMACOS USADOS EN LA ENFERMEDAD PARKINSON
1.Agonistas y precursores dopaminergicos:

LEVODOPA (+ inhibidor DD)
APORFINAS, ERGOLINAS
Nueva generación de A: Pramipexol y Ropinirol
2.Agonistas indirectos (estimulan liberación DA)
AMANTIDINA
PIRIBEDIL
3.Bloquean metabolismo de DA
IMAO: Deprenil, selegilina Rasagilina
ICOMT: Entacapone, tolcapone
4.Anticolinérgicas Benztropina Trihexifenidilo
34
ALGUNOS FÁRMACOS USADOS EN LA
ENFERMEDAD PARKINSON
35
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37
38
FÁRMACOS EN EL PARKINSON:
L-DOPA 1
L-DOPA----  DOPAMINA- HVA-- COMT

dopadescarboxilasa (DD)* -MAO- - - DOPAC
(Piridoxina)
R- D1, D2---------postsinaptico en cuerpo estriado
------presinaptico en sustancia nigra pc.
Solo 1% de la L-DOPA pasa barrera hemato encefálica.
Mayor parte de L-DOPA (95%) pasa a Dopamina en periferia
Inhibidores de DD: carbidopa, benserazida
Es la mas efectiva: 2-6 meses maximo efecto
Sobre Bradicinesia y rigidez
Fenómeno “wearing off”  liberación prolongada: sinemet (LP)
PD tardía L-DOPA  “on-off”
39
40
L-DOPA 2
Efectos colaterales
a) al comienzo: anorexia, nauseas,vomitos

domperidona
b), taquicardia, hipotensión
b) movimientos involuntarios, discinesias y
distonias
c) trastornos psiquiátricos
d) efectos simpático miméticos periféricos
e) fluctuaciones en la respuesta, a partir del
3er año (on/off y wearing off)
f) Sind. Neuroleptico maligno: (susp. Abrupta)
41
L-DOPA 3
Contraindicaciones en: psicosis, trastornos afectivos,

insuficiencia coronaria, arritmias, ulceras, melanomas
Interacciones: IMAO inespecíficos, butirofenonas,

fenotiacinas, metoclopramida
42
L-DOPA VENTAJAS DE SU USO CON
INHIBIDORES DE LA DESCARBOXILASA
1. Dosis de L-DOPA disminuye 75%

2. Aumenta la cantidad y proporción de L-
DOPA que entra a SNC
3. Disminuyen nauseas y vómitos
4. cardiovasculares
5. Aumenta el # de pacientes que mejora
Benserasida o carbidopa
carbiD/levodopa 25/100  sinemet (LP);
benserazida /Madopar 4/1 o 10/1
43
44
45
FÁRMACOS EN EL PARKINSON
Ventajas de los Agonistas dopaminergicos
1. depende en menor de capacidad

funcional de neuronas de la vía nigro
estriatal
2. Potencialmente son mas selectivas en su
acción
3. Duración de la acción mas prolongada
Util en manejo de fluctua. Relacionado a dosis
4. Podrían modificar el curso de la
enfermedad?...al disminuir la liberación de
Da y el estrés oxidativo
46
47
AGONISTAS DOPAMINERGICOS
Bromocriptina: 1. Agon. D2, , P. agon D1 /V.O..
(PARLODEL) Menor tendencia a discinesias, menor
fluctuación on-off
Farmacocinética: 30% abs.vo, T1/2=3h
E. colaterales: hipertension, nauseas, vómitos, hipotensión

ortostatica, colapso cardiovascular (1 eradosis), alucinación,
intolerancia alcohol; trastornos psiquiátricos, discinesias,
arritmias
Indicaciones: refractarios, en on-off
Contraindicaciones: psicosis, úlcera péptica, IM, enf vascular

periférica
48
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
Lisurida: Agon. D2, y 5HT , antag D1

Administración parenteral
Alucinógeno
Pergolide Agon. D1 y D2, V.O.

(Permax) Activa en pacientes insensibles a
bromocriptina
Apomorfina terapia de rescate en Off
Contraindicado ondansetron, si con benzamida (tigan)
49
FÁRMACOS EN ELPARKINSON: AGONISTAS
DOPAMINÉRGICOS NUEVA GENERACIÓN
Selectivos en D2 / accion: 8-24 h.

Buena absorción VO. T1/2 mayor que L-DOPA,
concentraciones terapéuticas rápidamente y resp terap.
Efectivos en on-off
Mayor tolerabilidad, menores efectosgastrointestinales
Producen nauseas y fatiga
Pramipexol, Ropinirol
50
alcanza niveles terapéuticos mas rápidamente concentraciones
terapéuticas rápidamente y respuesta terapeutica. T1/2
mayores -
Fluctuaciones terapéuticas son menos frecuentes
Menores efectos colaterales, gi, cv.
Desordenes del sueño, nauseas y fatiga
Trastornos del sueño y somnolencia profunda
NUEVOS: Cabergolina, Rotigotina
51
52
ACCION INDIRECTA
Libera D de terminales, algo anti-muscarínico

Útil en combinación con L-DOPA
Mas efectivos que anticolinérgicos
Efectivos por corto tiempo
Efectos colaterales: hiper-excitabilidad, mareos,
confusión, somnolencia, insomnio, alucinaciones
Amantidina Algún efecto bloqueante de R.
NMDA?
53
FÁRMACOS EN EL PARKINSON: INHIBIDORES DEL
METABOLISMO.
54
55
METABOLISMO DE LA DOPAMINA. IMAO
1. IMAO-B: A) Selegilina (eldepril)HVA

Sinergismo con L-DOPA, buenos resultados
a largo plazo.
Menor dosis de L-DOPA
No hay interacción con tiramina.
Potencial protector neuronal al evitar
producción de peróxidos y radicales libres
Previene el Parkinson por MPTP, al bloquear
su transformación a MPP(metil phenyl pyridium)
interaccion: meperidina, ADT, Inh R 5HT
56
METABOLISMO DE LA DOPAMINA
no dar mas de 10 mg (se hace inespecifico)

Indicaciones:
Estadios precoces de la enf
Paliar fenomenos de perdida de respuesta
con L-Dopa
Metabolitos: anfetamina y metanfetamina
qu producen ansiedad, insomnio.
Rasagilina no produce estos metabolitos
57
58
FÁRMACOS EN EL PARKINSON INHIBIDORES DEL
METABOLISMO . ICOMT
I COMT: Aumentan T1/2 de L- DOPA (L)

L-DOPA--X 3O metil DOPA Selectiva, irreversible
COMT
Entacapone (no SNC) , Tolcapone (snc)

Aumenta % que pasa SNC
Disminuye síntomas de wearing-off
Efectos colaterales:
nauseas, hipotensión ortostática, confusión, alucinaciones.
Hepatotoxicidad: tolcapone
Se administra con Levodopa/carbidopa
59
60
ANTICOLINERGICOS
La base para su uso : la deficiencia de Da nigro-estriatal

produce  actividad colinérgica en estriado. (Circuito
tremorogenico RETICULO-TALAMO-CORTICAL)
BENZTROPINA ( Inh. recaptacion DA)

trihexifenidilo, (artane)
DIFENHIDRAMINA (benadril)
R Muscarinicos
Mejoran temblor, sialorrea, menos rigidez
Efectos colaterales atropino-similares
Indicaciones: 1)sintomatología menor 2) no toleran L-

DOPA 3) no responden a L-DOPA 4) Combinación con
Contraindicaciones glaucoma, hiperplasia prostatica,

obstrucción g. i. 61
62
63
64
CONTROVERSIAS Y NOVEDADES EN EL
TRATAMIENTO DEL PARKINSON:
1 Momento de comienzo de la terapia

2 Discinesias
2 Fluctuaciones en la respuesta: on-off y wearing off
3 Desensibilización de R en tto crónicos: F de vacaciones
4 Preocupación de que l-dopa- estrés oxidativo
5 IMAO B Selegilina
6 ICOMT
7 Tendencia al uso de nuevos agonistas: menos on-off y
discinesias
8 antagonistas de glutamato
9 antioxidantes, Factores de crecimiento neuronal
10 Tratamiento quirúrgico
65
ENFERMEDAD DE HUTINGTON
66
Pérdida de neuronas gabaérgicas en corteza

y estriado -globus pal externe
Disminuye actividad de via indirecta a Gpe y
SNpr. Disminución de la actividad
gabaergica y colinergica
Hereditaria: autosomico dominante (proteina
Huntingtin)
Agonistas NMDA lo inducen
67
Tratamiento:
1) Bloqueantes D2 (depletores Da—tetrabenazina)
2) Agonistas gabaérgicos
3) sintomático (antidepresivos, antipsicoticos)
4) NMDA ANTAGon. (riluzol, memantina)
68
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Déficit cognitivo y de memoria, demencia sin

antecedentes
Atrofia de cerebro, pérdida de neuronas

(colinérgicas) en cerebro anterior corticales y
subcorticales, y en hipocampo R. Nicotinicos 
(Nucleo Meynert)
 Relacionado con péptido -amiloide (42 AA) agregan

y precipitan extracelular  “placas de amiloide”
péptido -amiloide su fosforilación alteración de
neurofibrillas
69
70
TRATAMIENTO:
1) precursores de ACH --lecitina
2) I-ACHE: F,
Mejoria cognitiva
Tacrina* hepatotoxico
donepezil, Rivastigmina, galantamina
3) otros: antinflamatorios,
4) Ant NMDA (riluzol, memantina)
71
72
73
74
Esclerosis lateral amiotrofica
Lesiones en neurona motora asta anterior y

neuronas corticales eferentes.
Debilidad progresiva, atrofia muscular,
espastisidad, disfagia, compromiso respiratorio.
Relacionado con radicales libres, autoinmunidad?,

receptores glutamato, SOD (muta)
TRATAMIENTO:
Riluzol, Memantina
Baclofen
75
ESTRATEGIAS NEUROPROTECTORAS
GENERALES
Compuestos reductores: ascorbato,

glutation, SOD y cofactores, tocoferol.
Inhibidores de proteasas
Antagonistas del Ca++
Antagonistas de R. Glutamatergicos (NMDA)
Antinflamatorios
Factores de crecimiento neuronal
76
The shared characteristic of all neurodegenerative
disorders is the selective and progressive loss of
neurons in specific brain structures. At the present
time there are effective symptomatic therapies for
several of the disorders, but few treatments that can
substantially slow the underlying degenerative
processes.
PD is characterized by the progressive loss of

dopaminergic neurons in the substantia nigra pars
compacta, producing abnormalities in the control of
movement. The symptomatic therapy of PD is often very
successful, producing effective control of many of the
signs and symptoms. The single most effective therapy is
levodopa, but long-term use of this agent is associated
with undesirable side effects, wearing off, and
dyskinesias. There also is uncertainty about the impact
of levodopa on progression of the disease. An alternative
77
agonists such as pramipexole or ropinirole.
There are also useful adjunctive therapies for PD, including inhibitors of the
that prolong the action of levodopa, as well as drugs acting at acetylcholine
other sites.
AD is associated with accumulation of abnormal aggregates of the protein b

as neuronal degeneration with neurofibrillary tangles, and leads to progres
memory and cognition. Many different brain regions are affected, but there
severe degeneration of cholinergic neurons in the basal forebrain. Most cur
based on augmenting cholinergic transmission through inhibition of acety
This approach is modestly effective, producing partial improvement in mem
symptoms that may improve the quality of life of affected patients significan
HD is an autosomal dominant disorder caused by a mutation in the protein

defect leads to progressive motor and cognitive symptoms. At present the
treatment for the primary disorder, although antidepressant and antipsycho
may be useful to control specific symptoms.
.
78
HD is an autosomal dominant disorder caused by a mutation in the protein huntingtin. The defect
leads to progressive motor and cognitive symptoms. At present there is no effective treatment for
the primary disorder, although antidepressant and antipsychotic medications may be useful to
control specific symptoms.
ALS (or Lou Gehrig's disease) is a progressive degenerative disease of spinal motor neurons
leading to weakness and eventually paralysis. It is the most rapidly progressive of the common
neurodegenerative disorders and often is fatal within 2 to 3 years of onset. The only therapy
established to alter the course of ALS is the drug riluzole, which acts through inhibition of
glutamate release as well as other mechanisms. The effect of this treatment is modest,
prolonging survival by about 3 months.
An important goal of much current research in the pharmacology of neurodegenerative disorders

is identification of drugs that can slow the underlying degenerative process. A number of
candidate mechanisms have been identified that are shared among these disease, and there are
clinical trials currently in progress seeking evidence of efficacy.
79
FAMACOTERAPIA DE LA
ESPASTICIDAD 1.
RELAJANTES MUSCULARES DE ACCION
CENTRAL
Modifican el arco reflejo tensor
Modulan excitación e inhibición
A) Diacepan y Baclofen: inhibición presinaptica de
la moto neurona a través del GABA
B) Clorfenesina, carisoprodol, carbamato,

clorzoxasona, mefenesina
Son depresores inespecíficos de arcos
reflejos poli sinápticos (excitatorios e inhibitorios)
80
FAMACOTERAPIA DE LA
ESPASTICIDAD II
Diazepan
Facilita la acción del GABA en la medula espinal
Indicaciones: espasmos por sección medular,
traumáticos y otras etiologías.
BACLOFEN
Agonista GABA-B: hiperpolarizacion----->inhib
presin-neurotransmisores excitatorios (glutama,
sust.P) dolor.
Tolerancia a efecto terapéutico. VO, T1/2=4h
Indicaciones: esclerosis múltiple, distonia focal,

traumatismos
81
82
FAMACOTERAPIA DE LA
ESPASTICIDAD III (mecanismo periferico)
DANTROLENO
Bloquea aclopamiento de excitación-contraccion
Inhib. Contraccion al disminuir Ca liberado de
reticulo sarcoplasmico
Accion preferencial sobre fibras rapidas
Produce debilidad muscular
Administracion : vo e iv
Indicaciones: paraplejicos, hemiplejicos, clonus,
paralisis cerebral, casos de esclerosis multiple
Hipertermia maligna
Toxicidad: hepatitis fatal (0,1%), hepatitis
sintomatica (0,5%)
83
e les sea de Utilidad
Buena Suerte
84
85
PARKINSON
Aumentar la actividad DOPAMINÉRGICA

NIGROESTRIATAL
2 Disminuir actividad COLINÉRGICA en estriado
3. producir aumento I GABAERGICO a SNpr
4. Disminucion E GLuTamatergica a SNpr
5. Disminucio de I Gaba que va a talamo
6. aumento estimulos excitatorios a corteza
7. Todos estos cambios conducen a una aumento de
la actividad motora que sale de CORTEZA y va a la
neurona motora en medula  mejoanando la motri
alterada en EP GEM
86
Por que no dar
Dopamina?
87
88
FÁRMACOS USADOS EN LA

AMANTIDINA
PIRIBEDIL
IMAO: Deprenil, selegilina
4.Anticolinérgicas Trihexifenidilo
GEM 89
90
AMANTIDINA
PIRIBEDIL
4.Anticolinérgicas Trihexifenidilo
GEM
91
Neurona presináptica
Señal neural
Captación de dopamina
Liberación de dopamina
Señal neural
Dopamina uniéndose
a su receptor
Neurona postsináptica
92
PARKINSON
1. Aumentar la actividad DOPAMINÉRGICA

NIGROESTRIATAL
2 Disminuir actividad COLINÉRGICA en
estriado
3. Lo que produce aumento GABAERGICO
4. Todos estos cambios conducen a una
disminución de la hiperactividad motora que
sale de CORTEZA y va a la neurona motora
en medula  controlando la hipertonicidad
descrita en la EP
GEM
93

AMANTIDINA
PIRIBEDIL
4.Anticolinérgicas trihexifenidilo
GEM
94
95
96
L-DOPA 1
L-DOPA----  DOPAMINA- HVA-- COMT

dopadescarboxilasa (DD)* -MAO- - - DOPAC
(Piridoxina)
R- D1, D2---------postsinaptico en cuerpo estriado
------presinaptico en sustancia nigra pc.
Solo 1% de la L-DOPA pasa barrera hemato encefálica.
Mayor parte de L-DOPA (95%) pasa a Dopamina en periferia
Inhibidores de DD: carbidopa, benserazida
Es la mas efectiva: 2-6 meses maximo efecto
Sobre Bradicinesia y rigidez
Fenómeno “wearing off”  liberación prolongada
PD tardía L-DOPA  “on-off”
97
L-DOPA 2
Efectos colaterales
a) al comienzo: anorexia, nauseas,vomitos domperidona

b), taquicardia, hipotensión
b) movimientos involuntarios, discinesias y distonias
c) trastornos psiquiátricos
d) efectos simpático miméticos periféricos
e) fluctuaciones en la respuesta, a partir del 3er año
(on/off y wearing off)
f) Sind. Neuroleptico maligno: (susp. Abrupta)
98
L-DOPA 3
Contraindicaciones en: psicosis, trastornos afectivos,

insuficiencia coronaria, arritmias, ulceras, melanomas
Interacciones: IMAO inespecíficos, butirofenonas,

fenotiacinas, metoclopramida
99
100
L-DOPA VENTAJAS DE SU USO CON
INHIBIDORES DE LA DESCARBOXILASA
1. Dosis de L-DOPA disminuye 75%

2. Aumenta la cantidad y proporción de L-
DOPA que entra a SNC
3. Disminuyen nauseas y vómitos
4. cardiovasculares
5. Aumenta el # de pacientes que mejora
Benserasida o carbidopa
carbiD/levodopa 25/100  sinemet (LP);
benserazida /Madopar 4/1 o 10/1
101
102
FÁRMACOS EN EL PARKINSON
Ventajas de los Agonistas dopaminergicos
1. No depende de capacidad funcional de

neuronas de la vía nigro estriatal
2. Potencialmente son mas selectivas en su
acción
3. Duración de la acción mas prolongada
Util en manejo de fluctua. Relacionado a dosis
4. Podrían modificar el curso de la
enfermedad?...al disminuir la liberación de
Da y el estrés oxidativo
103
104
AGONISTAS DOPAMINERGICOS
Bromocriptina: 1. Agon. D2, , P. agon D1 /V.O..
(PARLODEL) Menor tendencia a discinesias,
menor fluctuación on-off
Farmacocinética: 30% abs.vo, T1/2=3h
E. colaterales: hipertension, nauseas, vómitos,
hipotensión ortostatica, colapso cardiovascular
(1eradosis), alucinación, intolerancia alcohol;
trastornos psiquiátricos, discinesias, arritmias
Indicaciones: refractarios, en on-off
Contraindicaciones: psicosis, úlcera péptica, IM,
enf vascular periférica
105
Lisurida: Agon. D2, y 5HT , antag D1

Administración parenteral
Alucinógeno
Pergolide Agon. D1 y D2, V.O.

(Permax) Activa en pacientes insensibles a
bromocriptina
Apomorfina terapia de rescate en Off
Contraindicado ondansetron, si con benzamida (tigan)
106
Selectivos en D2 / accion: 8-24 h.

Buena absorción VO. T1/2 mayor que L-DOPA,
concentraciones terapéuticas rápidamente y resp terap.
Efectivos en on-off
Mayor tolerabilidad, menores efectosgastrointestinales
Producen nauseas y fatiga
Trastornos del sueño y somnolencia profunda
se puede comenzar y alcanzar niveles terapéuticos mas
rápidamente
Fluctuaciones terapéuticas son menos frecuentes
Menores efectos colaterales, gi, cv.
Desordenes del sueño, nauseas y fatiga
107
ACCION INDIRECTA
Libera D de terminales, algo anti-muscarínico

Útil en combinación con L-DOPA
Mas efectivos que anticolinérgicos
Efectivos por corto tiempo
Efectos colaterales: hiper-excitabilidad, mareos,
confusión, somnolencia, insomnio, alucinaciones
Amantidina Algún efecto bloqueante de R.
NMDA?
108
METABOLISMO DE LA DOPAMINA.
109
METABOLISMO DE LA DOPAMINA. IMAO
1. IMAO-B: A) Selegilina (eldepril)HVA

Sinergismo con L-DOPA, buenos resultados
a largo plazo.
Menor dosis de L-DOPA
No hay interacción con tiramina.
Potencial protector neuronal al evitar
producción de peróxidos y radicales libres
Previene el Parkinson por MPTP, al bloquear
su transformación a MPP(metil phenyl pyridium)
interaccion: meperidina, ADT, Inh R 5HT
110
METABOLISMO DE LA DOPAMINA
no dar mas de 10 mg (se hace inespecifico)

Indicaciones:
Estadios precoces de la enf
Paliar fenomenos de perdida de respuesta
con L-Dopa
Metabolitos: anfetamina y metanfetamina
qu producen ansiedad, insomnio.
RAsAgilina no produce estos metabolitos
111
112
FÁRMACOS EN EL PARKINSON INHIBIDORES DEL
METABOLISMO DE LA DOPAMINA. ICOMT
I COMT: Aumentan T1/2 de L- DOPA (L)

Entacapone y Tolcapone (snc)
Aumenta su % que pasa SNC
Disminuye síntomas de wearing-off
Efectos colaterales: nauseas, hipotensión
ortostática, confusión, alucinaciones.
Hepatotoxicidad: tolcapone
Se administra con Levodopa/carbidopa
113
ANTICOLINERGICOS
BENZATROPINA; PROCICLIDINA, trihexifenidilo
La base para su uso : la deficiencia de Da nigro-estriatal

 actividad colinérgica en estriado
Mejora temblor y sialorrea

Efectos colaterales atropino-similares
Indicaciones: 1)sintomatología menor 2) no toleran L-
DOPA 3) no responden a L-DOPA 4) Combinación con
Contraindicaciones glaucoma, hiperplasia prostatica,
obstrucción g. i.
114
115
CONTROVERSIAS Y NOVEDADES EN EL TRATAMIENTO DEL
PARKINSON:
1 Momento de comienzo de la terapia
2 Discinesias
2 Fluctuaciones en la respuesta: on-off y wearing
off
3 Desensibilización de R en tto crónicos: F de
vacaciones
4 Preocupación de que l-dopa- estrés oxidativo
5 IMAO B Selegilina
6 ICOMT
7 Tendencia al uso de nuevos agonistas: menos
on-off y discinesias
8 antagonistas de glutamato
9 antioxidantes, Factores de crecimiento neuronal
10 Tratamiento quirúrgico 116
117
Pérdida de neuronas gabaérgicas en corteza

y estriado -globus pal externe
Disminución de la actividad gabaergica y
colinergica
Hereditaria: autosomico dominante
Agonistas NMDA lo inducen
118
Tratamiento:
1) Bloqueantes D2 (depletores Da—terabenazina)
2) Agonistas gabaérgicos
3) sintomático (antidepresivos, antipsicoticos)
4) NMDA ANTAGon.
119
Déficit cognitivo y de memoria, demencia sin
antecedentes
Atrofia de cerebro, pérdida de neuronas
(colinérgicas) en cerebro anterior corticales y
subcorticales, y en hipocampo R. Nicotinicos 
Relacionado con péptido -amiloide (42 AA)
agregan y precipitan extracelular  “placas de
amiloide”
péptido -amiloide su fosforilación alteración de
neurofibrillas
TRATAMIENTO: 1) precursores de ACH 2) I-ACHE: F,
Tacrina*, donepezil,rivastigmina, galantamina 3)
otros: antinflamatorios, Ant NMDA (riluzol,
memantina)
120
TRATAMIENTO:
1) precursores de ACH --lecitina
2) I-ACHE: F,
Mejoria cognitiva
Tacrina* hepatopoxi0
donepezil, ivastigmina, galantamina
3) otros: antinflamatorios,
4) Ant NMDA (riluzol, memantina)
121
122
123
Esclerosis lateral amiotrofica
Riluzol
Baclofen
124
ESTRATEGIAS NEUROPROTECTORAS
Compuestos reductores: ascorbato,

glutation, SOD y cofactores, tocoferol.
Inhibidores de proteasas
Antagonistas del Ca++
Antagonistas de R. Glutamatergicos (NMDA,
Mglu)
Antinflamatorios
Factores de crecimiento neuronal GEM
125
The shared characteristic of all neurodegenerative
disorders is the selective and progressive loss of neurons
in specific brain structures. At the present time there are
effective symptomatic therapies for several of the
disorders, but few treatments that can substantially slow
the underlying degenerative processes.
PD is characterized by the progressive loss of

dopaminergic neurons in the substantia nigra pars
compacta, producing abnormalities in the control of
movement. The symptomatic therapy of PD is often very
successful, producing effective control of many of the
signs and symptoms. The single most effective therapy is
levodopa, but long-term use of this agent is associated
with undesirable side effects, wearing off, and
dyskinesias. There also is uncertainty about the impact of
levodopa on progression of the disease. An alternative to
treatment with levodopa is the use of dopamine 126
agonists such as pramipexole or ropinirole.
There are also useful adjunctive therapies for PD, including inhibitors of the
that prolong the action of levodopa, as well as drugs acting at acetylcholine
other sites.
AD is associated with accumulation of abnormal aggregates of the protein b

as neuronal degeneration with neurofibrillary tangles, and leads to progres
memory and cognition. Many different brain regions are affected, but there
severe degeneration of cholinergic neurons in the basal forebrain. Most cur
based on augmenting cholinergic transmission through inhibition of acety
This approach is modestly effective, producing partial improvement in mem
symptoms that may improve the quality of life of affected patients significan
HD is an autosomal dominant disorder caused by a mutation in the protein

defect leads to progressive motor and cognitive symptoms. At present the
treatment for the primary disorder, although antidepressant and antipsycho
may be useful to control specific symptoms.
.
127
HD is an autosomal dominant disorder caused by a mutation in the protein huntingtin. The
defect leads to progressive motor and cognitive symptoms. At present there is no effective
treatment for the primary disorder, although antidepressant and antipsychotic medications may
be useful to control specific symptoms.
ALS (or Lou Gehrig's disease) is a progressive degenerative disease of spinal motor neurons
leading to weakness and eventually paralysis. It is the most rapidly progressive of the common
neurodegenerative disorders and often is fatal within 2 to 3 years of onset. The only therapy
established to alter the course of ALS is the drug riluzole, which acts through inhibition of
glutamate release as well as other mechanisms. The effect of this treatment is modest,
prolonging survival by about 3 months.
An important goal of much current research in the pharmacology of neurodegenerative disorders

is identification of drugs that can slow the underlying degenerative process. A number of
candidate mechanisms have been identified that are shared among these disease, and there are
clinical trials currently in progress seeking evidence of efficacy.
128
FAMACOTERAPIA DE LA
ESPASTICIDAD 1.
RELAJANTES MUSCULARES DE ACCION CENTRAL
Modifican el arco reflejo tensor
Modulan excitación e inhibición
A) Diacepan y Baclofen: inhibición presinaptica de la
moto neurona a
a través del GABA
B) Clorfenesina, carisoprodol, carbamato,

clorzoxasona, mefenesina
Son depresores inespecíficos de arcos reflejos
poli sinápticos (excitatorios e inhibitorios)
129
FAMACOTERAPIA DE LA
ESPASTICIDAD II
Diazepan
Facilita la acción del GABA en la medula espinal
Indicaciones: espasmos por sección medular,
traumáticos y otras etiologías.
BACLOFEN
Agonista GABA-B: hiperpolarizacion----->inhib
pres-
neurotransmisores excitatorios (glutama,
sust.P) dolor.
Tolerancia a efecto terapéutico. VO, T1/2=4h
Indicaciones: esclerosi múltiple, distonia focal,
traumatismos
No disminuye fuerza muscular
130
131
FAMACOTERAPIA DE LA
ESPASTICIDAD III (mecanismo periferico)
DANTROLENO
Bloquea aclopamiento de excitación-contraccion
Inhib. Contraccion al disminuir Ca liberado de
reticulo sarcoplasmico
Accion preferencial sobre fibras rapidas
Produce debilidad muscular
Administracion : vo e iv
Indicaciones: paraplejicos, hemiplejicos, clonus,
paralisis cerebral, casos de esclerosis multiple
Hipertermia maligna
Toxicidad: hepatitis fatal (0,1%), hepatitis
sintomatica (0,5%)
132

Farmacos y Enfermedades Neurodegenerativas 2010 A

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Farmacos y Enfermedades Neurodegenerativas 2010 A

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FARMACOS Y

Dra. GLADYS MARTIN N.

Enfermedad de Parkinson (sindrome acinetico-rigido) + 55 a

Enfermedad de Hutington (S discinetico) autosomica

Enfermedad de Alzheimer (nucleos Meynert a corteza) mayores 65:10%

Esclerosis lateral amiotrófica (N motoras asta anterior, corteza

Estrés oxidativo y Excitotoxicicidad y apoptosis

Excitotoxicidad asociado a activación de receptores

CAMBIOS I.N. INCLUYEN:

Necrosis: Inflamación, vacuolas y destrucción;

Apoptosis: Cambios núcleo, lento, muerte celular

Excitotoxicidad y estrés oxidativo----> Apoptosis

Dopamine (DA) is synthesized in neuronal terminals from

Se requiere de perdida de 70-80% de Neuronas DA

PATOLOGÍA: perdida N Da (SNpc)- DEPIGMENTACIÓN 

NO HAY CUERPOS DE LEWIS, EXPRESIÓN CLÍNICA VARIABLE

Cerebro medio Cerebelo

1. Procesos de movimiento y ejecución de tareas.

1.Aumentar la actividad DOPAMINÉRGICA (SNpr)

1.Agonistas y precursores dopaminergicos:

L-DOPA----  DOPAMINA- HVA-- COMT

a) al comienzo: anorexia, nauseas,vomitos

Contraindicaciones en: psicosis, trastornos afectivos,

Interacciones: IMAO inespecíficos, butirofenonas,

1. Dosis de L-DOPA disminuye 75%

Ventajas de los Agonistas dopaminergicos

1. depende en menor de capacidad

Farmacocinética: 30% abs.vo, T1/2=3h

E. colaterales: hipertension, nauseas, vómitos, hipotensión

Indicaciones: refractarios, en on-off

Contraindicaciones: psicosis, úlcera péptica, IM, enf vascular

Lisurida: Agon. D2, y 5HT , antag D1

Pergolide Agon. D1 y D2, V.O.

Selectivos en D2 / accion: 8-24 h.

NUEVOS: Cabergolina, Rotigotina

Libera D de terminales, algo anti-muscarínico

1. IMAO-B: A) Selegilina (eldepril)HVA

no dar mas de 10 mg (se hace inespecifico)

I COMT: Aumentan T1/2 de L- DOPA (L)

Entacapone (no SNC) , Tolcapone (snc)

La base para su uso : la deficiencia de Da nigro-estriatal

BENZTROPINA ( Inh. recaptacion DA)

Indicaciones: 1)sintomatología menor 2) no toleran L-

Contraindicaciones glaucoma, hiperplasia prostatica,

1 Momento de comienzo de la terapia

Pérdida de neuronas gabaérgicas en corteza

3) sintomático (antidepresivos, antipsicoticos)

4) NMDA ANTAGon. (riluzol, memantina)

Déficit cognitivo y de memoria, demencia sin

Atrofia de cerebro, pérdida de neuronas

 Relacionado con péptido -amiloide (42 AA) agregan

Lesiones en neurona motora asta anterior y

Relacionado con radicales libres, autoinmunidad?,

Compuestos reductores: ascorbato,

PD is characterized by the progressive loss of

AD is associated with accumulation of abnormal aggregates of the protein b

HD is an autosomal dominant disorder caused by a mutation in the protein

An important goal of much current research in the pharmacology of neurodegenerative disorders

B) Clorfenesina, carisoprodol, carbamato,

Indicaciones: esclerosis múltiple, distonia focal,

Aumentar la actividad DOPAMINÉRGICA

1.Agonistas y precursores dopaminergicos:

1. Aumentar la actividad DOPAMINÉRGICA

1.Agonistas y precursores dopaminergicos: