HOMOLOGIA MODELADO Y VIRTUAL PONER EN PAR

INHIBIDORES LIPIDOQUINASA PI(4) K DE PLASMODIUM

seminario pdf 10

DOCENTE: Mg. Gustavo Sandoval

CURSO: Bioinformatica

INTEGRANTES:

● Estrada Mendoza kusy

● Gayoso Silva Angie
● Liñán del Castillo Shirley
● Maldonado Lizama Nicole
● Morales García Valery
● Montenegro Valderrama Mark
● Montañez Romero Flor
 INTRODUCCIÓN

La malaria es una de las enfermedades infecciosas y peligrosas entre las 5 especies de Plasmodium , P.
falciparum y P . vivax son más virulentas y crónicas desencadenado la muerte en los humanos .

En los últimos años la resistencia de los parásitos ha hecho que algunos medicamentos sean ineficaces
entre ellos la artemisinina en P . falciparum lo que genera la necesidad de nuevos objetivos proteicos y
moléculas contra estás formas de malaria resistente .

El parásito PI (4) k (fosfatidilinositol -4-OH quinasa ) , una enzima eucariota obicua que fosforila los
lípidos para regular la señalización intracelular y el tráfico , ha sido identificado como un nuevo objetivo
para el desarrollo de fármacos como una actividad ideal para la prevención ,el tratamiento y
eliminación de la malaria.
Imidazopirazinas , una nueva clase de antipaludicos que se dirige al PI (4) K e inhibiendo el desarrollo intracelular de
multiples especies de Plasmodium en cada etapa de la infección .

PI (4)K abre nuevas vías en descubrimiento de fármacos antipaludicos , este trabajo se llevó a cabo un cribado
virtual de inhibidores de PI(4)K se construyó un modelo de homologia de PI(4)K de P.falciparum , se acopló un
pequeño compuesto molecular (KA1715) mostraba una actividad y selectividad de alta potencia para PI(4)K en el
sitio de unión de ATP de PI(4)K .

Sobre la base de complejo PI(4)K- KA1715 se llevó a cabo el modelado farmacoforo optimizado llamado HyopA ,
se utilizó para buscar una base de datos de productos químicos todos los compuestos similares a fármacos con
propiedades de absorción, distribución, metabolismo y toxicidad (ADMET) .
 Pasaron el examen virtual basado en farmacoforos se identificaron
mediante el uso de la regla del cinco de Lipinski y la predicción de
ADMET ,luego se llevó a cabo el método de acoplamiento
molecular para volver a filtrar estos compuestos seleccionados.

finalmente un nuevo modelo de farmacoforo ,denominado HypoB , se aplicó para validar los
compuestos de impacto identificados por el método de cribado virtual híbrido . Se seleccionaron los
compuestos activos potenciales y se comprarían para pruebas de actividad .

sobre las bases de los resultados del modelo farmacoforo y los resultados del estudio de acoplamiento ,
se diseñaron dos compuestos más potentes.
METODOLOGÍA
2.1 MODELADO DE HOMOLOGÍA PARA LA ESTRUCTURA DE PI (4) K DE
FALCIPARUM

• Dado que la estructura cristalina de PI (4) K de Plasmodium no está disponible por el momento, primero
construimos la estructura 3D de la quinasa mediante el modelado de homología. Dado que la identidad de
secuencia entre el dominio de quinasa de PfPI (4) K (1080-1542) y el de PvPI (4) K (1050-1521) es del 67,2%,
solo seleccionamos una secuencia (PfPI (4) K (1080 –1542)) para el modelado de homología. La estructura
cristalina de PI (4) KIIIb humano complejado con PIK93 (código PDB: 4D0L) se eligió como plantilla (9), y la
similitud de secuencia entre PI (4) KIIIb (306-784) y PfPI (4) K ( 1080-1542) es 44,9% . Las coordenadas del
ligando (PIK93) complejado con la proteína en la estructura cristalina (código PDB: 4D0L) se copiaron durante
el modelado de homología.
• El modelo con la energía total de PDF (funciones de densidad de probabilidad) más baja se seleccionó y se
sometió a minimización de energía mediante el uso del método de gradiente conjugado con interacciones de
20000 pasos, hasta que el máximo de la derivada se convirtió en menos de 0.01 KJ / (mol Å).
 2.2 ACOPLAMIENTO MOLECULAR

• Todos los átomos de hidrógeno fueron añadidos a la proteína usando el

Discovery studio 3.1. El sitio de unión se definió como una esfera que
contiene los residuos que permanecen dentro 10Å del ligando, que es lo
suficientemente grande para cubrir la región de unión en el sitio activo. Los
parámetros fueron optimizados de antemano al acoplar el ligando con la
proteína de vuelta al sitio activo de su receptor. Ajustaron los parámetros de
acoplamiento y las funciones de puntuación hasta que las estructuras
acopladas estuvieron lo más cerca posible de su original.

• Los valores de la desviación cuadrada media de la raíz (RMSD) entre las conformaciones acopladas y
cristalizadas para la PIK93 es inferior a 2.0 Å. Excepto que el parámetro del algoritmo genético (GA) se fijó
en “GOLD Default”; la terminación temprana se fijó en “False”
MODELADO DE FARMACODINÁMICA

• El protocolo de “mapeo de características” en el Discovery Studio 3.1 fue

empleada para el modelado de farmacopeas . El farmacóforo de los
modelos de inhibidores de PfPI(4)K en este estudio se establecieron en
base a las estructuras tridimensionales de PfPI(4)K-KAI715 y PfPI(4)K-
BQR695 complejos, desarrollados mediante el uso de modelos de
homología y acoplamiento.

SELECCIÓN DE BASE DE DATOS BASADO EN EL MODELO FARMARCOLÓGICO

• Los modelos farmacológicos bien establecidos se emplearon como una consulta estructural en
3D para examinar un producto químico disponible en el mercado utilizando el protocolo de
“Búsqueda de la base de datos 3D” en Discovery studio 3.1.
 PREDICCIÓN DE PROBABILIDAD DE DROGAS

• La regla de cinco de Lipinski y la predicción de ADMET se usaron para filtrar los compuestos parecidos a
las drogas de los compuestos identificados. Por el modelo farmacológico HypoA.
• Los compuestos que pasan los filtros tuvieron una mayor probabilidad de una buena biodisponibilidad oral.
• Todos los compuestos se redujeron al mínimo local más cercano basado en el campo de fuerza de Charmm
en Discovery Studio 3.1.
• Los compuestos que pasaron la regla de cinco de los Lipinski fueron sometidos a predecir propiedades de
ADMET.
• Los estudios de ADMET se realizaron utilizando el módulo de predicción ADMET dentro del Discovery
Studio 3.1. Estos incluyen solubilidad acuosa, barrera hematoencefálica Penetración (BBB), inhibición del
citocromo P450 (CYP450) 2D6, Hepatotoxicidad, absorción intestinal humana (HIA), y plasma
RESULTADOS Y
DISCUSIONES
 3.1. Modelado de homología para la estructura de PfPI (4) K-PIK
93
● Para construir los modelos de farmacó logos de P F realizamos el estudio de acoplamiento mediante
modelado de homología, la plantilla utilizada es la estructura cristalina de PI (4)K III humano complejado
con PINK 93.
● el mejor modelo de homología de P F EI PI (4) K PINK93 establecido corresponde al que tiene la menor
energía de ATP y su puntaje DOPE es de 37985.195313.
● Este modelo posee un bucle, hecho de la secuencia de proteína E1171-I1272, una secuencia que no tiene
plantilla de estructura durante el modelado de homología, debido a que PI (4) KIII-PINK 93 carece de la
estructura cristalina . ver Figura 01 a
● En la grá fica de Ramachandran del modelo de homología de P F PI(4) K-PINK93. podemos ver que solo
unos pocos residuos (1,94%) se ubican en la regió n de á ngulos de torsió n desfavorables ya que está n lejos
del sitio activo de P F PI (4) K-PINK93.
● los resultados de la validació n demuestran que el modelo de homología establecido de P F PI (4) K-
PINK93 debería tener una estructura razonable y podría utilizarse en los siguientes estudios. ver
Fig 01 b
 1
3.

Fig 01 : a) puntuación de verificación calculados para residuos de PF PI (4) modelo K-PINK 93 de

Profiles -3D.
b) El diagrama de Ramachandran para el PFP (4) Modelo K-PINK93.
Los residuos que se ubican en la región favorecida se muestran en verde, mientras que los residuos
que se ubican en la región de ángulos de torsión desfavorables de muestran en rojo.
● En la Fig 02 se muestra los sitios de unió n de ATP de dos estructuras alineadas, una estructura es
el modelo de homología establecido, la otra es la estructura plantilla PI (4) KIII -PINK93.
● Las ubicaciones de las secuencias de los residuos de aminoá cidos que componen los sitios de
unió n de ATP de P F PI(4) K y PI(4) KIII tambié n demuestran los residuos de aminoá cidos que
componen el sitio de unió n ATP del modelo de homología, estas se alinean bien con los residuos
correspondientes de la estructura de la plantilla, lo que indica que el modelo de homología
establecido está bien construido
Fig 02 : El resultado de la alineación de P F PI (4) K-PINK 93 y su estructura de plantilla PI (4) K III
humano si-PINK 93. Los residuos que componen el sitio de unión ATP están etiquetados y se
muestran como barras, el PINK93 también se muestra en línea , el PINK93 púrpura se construye
usando modelos de homología y el PINK93 verde es la estructura cristalina que forma complejos
con PI(4) K III humano si la cinta violeta indica P F OI (4) k y la cinta verde indica PI(4) K III humano
si.
 3.2. Acoplamiento del KAI715 en el sitio de unión de ATP del
PfPI (4) K

● Un inhibidor de PfPI (4) K llamado KAI715, se acopló al sitio de unió n de ATP de PfPI (4) K mediante el uso
de los pará metros optimizados. ver en Fig. 3
● Se predice que el á tomo de nitró geno en la posició n 1 del anillo de imidazol de KAI715 hará un contacto de
enlace de hidró geno crucial con la amida de la cadena principal de Val278, Este contacto de bisagras es
comú n entre los inhibidores de proteína quinasa e imita los enlaces de hidró geno formados por la adenina de
ATP.
● Para explorar el sitio de unió n de ATP de PfPI (4) K, se agregó una superficie con cargas eléctricas en
volú menes para PfPI (4) K, El sitio de unió n de ATP se divide en cuatro partes, HDR, SAR ,,bisagra R y PR
● El HDR se compone principalmente de residuos de ILE, el color de esta regió n es blanco, lo que indica que las
cadenas laterales de los residuos tienen carga neutra. El SAR se compone principalmente de residuos
cargados, como HIS, LYS y ASP.
● El diseñ o razonable de grupos de sustitució n que ocupan esta regió n puede mejorar la solubilidad y los
pará metros farmacocinéticos de los inhibidores hasta cierto punto. Los residuos que se encuentran en la
bisagra R generalmente forman enlaces de hidró geno con los principales armazones de inhibidores.
● El PR es un bolsillo no ocupado por el KAI-715.
Fig 03 : a) las posibles poses de unión de KAI 715 en el sitio de unión de ATP de P F PI (4) K. los
residuos que componen el sitio de ATP se etiquetan y se muestran como líneas. las líneas
discontinuas representan enlaces de hidrógeno.
b) se agregó una superficie con cargas en volumen en el dominio de P F PI (4) K, el sitio de unión
de ATP se divide en cuatro partes. Rojo : carga negativa, Azul: carga positiva, Blanco: sin carga.
 3.3. Desarrollo y validación del modelo farmacóforo HypoA

● Primero intentamos construir modelos de farmacó foro utilizando el mó dulo “Generació n de

farmacó foro de ligando receptor” en Discovery Studio .
● en este estudio, el modelo de farmacó foro se construyó primero basá ndose en el ligando complejado
con el receptor, y luego el modelo de farmacó foro se optimizó aú n má s de acuerdo con las
interacciones reales entre el ligando y su receptor.
● A continuació n, se realizó el protocolo "Feature Mapping" en Discovery Studio 3.1 para identificar
todas las posibles características químicas del ligando, cuyos resultados se muestran en la Fig. S2.
● El modelo farmacó foro final de los inhibidores de PfPI (4) K, denominado HypoA, contiene seis
características, incluidas dos características de aceptor de enlace de hidró geno (HBA), una
característica de anillo aromá tico (RA), tres características hidrofó bicas y dieciséis volú menes
exclusivos (ver Fig. 4).
Fig. 4. (a) Mapping of HypoA with PfPI(4)K-KAI715 complex. (b) Enlargement of the mapping result. (c) For clarity,
the exclusive volumes and location shpheres of pharmacophore features are ignored. The key residues residing in
the interaction region between ligand and receptor are labeled and shown as lines. The KAI715 is shown as
sticks. Dashed lines represent hydrogen bonds. The features are color coded: green, hydrogen-bond acceptor;
orange, ring-aromatic feature; blue, hydrophobic feature.
Estos resultados revelan dos hechos :

1. el modelo de farmacóforo HypoA establecido en este estudio es capaz de

discriminar hasta cierto punto los inhibidores y no inhibidores de PfPI (4) K

2. el cribado virtual mediante el uso del modelo de farmacóforo solo puede sufrir una
alta tasa de falsos positivos, que es una de las razones más importantes por las
que adoptamos el método de cribado virtual híbrido que combina aquí la predicción
de similitud con el fármaco, el modelo de farmacóforo y el estudio de acoplamiento
molecular .
 3.4. Predicción de la similitud con las drogas

El modelo de farmacó foro HypoA se Regla de cinco de Lipinski

utilizó como una consulta en 3D para
seleccionar las "Bibliotecas de ➢ poseer un peso molecular por debajo de 500.
diversidad" de bases de datos químicas ➢ no tener má s de 5 á tomos donores de enlace
disponibles comercialmente, que de hidró geno
incluyen 129087 compuestos, 2592 ➢ poseer un coeficiente de partició n octanol-
compuestos pasaron el filtro y 2516 agua debajo de 5
compuestos de ellos pasaron la regla de ➢ no tener má s de 10 á tomos aceptores de
cinco de Lipinski. enlace de hidró geno.
La mayoría de los fá rmacos en desarrollo
fracasaron durante los ensayos clínicos
debido a pará metros farmacocinéticos
deficientes.
Se calcularon seis propiedades ADMET implantadas en Discovery Studio para los
compuestos del estudio:

➔ la solubilidad acuosa ilustra la solubilidad de cada compuesto en agua a 25 °

C;
➔ el descriptor de absorció n intestinal humana ilustra la absorció n de los
fá rmacos administrados por vía oral en el intestino
➔ la barrera hematoencefá lica (BBB) ​define la penetració n de moléculas en el
sistema nervioso central después de la administració n oral
➔ la inhibició n del citocromo P450 2D6 predice la inhibició n de la enzima
utilizando la estructura química 2D como entrada
➔ los modelos de hepatotoxicidad pueden predecir la hepatotoxicidad de los
compuestos
➔ La unió n a proteínas plasmáticas (PPB) ilustra el grado de unió n del fá rmaco
a las proteínas del plasma sanguíneo.
3.5. Detección virtual para el
descubrimiento de nuevos inhibidores de
PfPI (4) K

El cribado virtual combinado se llevó a cabo para el descubrimiento de nuevos

inhibidores, ya que puede considerar la información derivada de los ligandos y
receptores.

Para descubrir inhibidores dirigidos PfPI (4) K más rápido y con mayor precisión se
utilizó el método de detección (VS basado en farmacóforos, PB-VS)
 Modelo de Homologia

También conocido como modelado comparativo de proteínas. El

modelado de homología se basa en la identificación de una o
más estructuras proteicas conocidas que probablemente se
asemejen a la estructura de la secuencia de consulta

Primeramente se construyó la estructura de PfPI (4) K-PIK93

mediante modelos de homología. La plantilla utilizada para el
modelado de homología es la estructura cristalina de PI (4) KIIIb
humano complejado con PIK93 (código PDB: 4D0L). La
similitud de secuencia entre PI (4) KIIIb (306–784) y PfPI (4) K
(1080–1542) es del 44,9%
ACOPLAMIENTO MOLECULAR
El acoplamiento molecular es un procedimiento computacional
que tiene como objetivo predecir la orientación favorecida de un
ligando a su objetivo macromolecular (receptor), cuando estos se
unen entre sí para formar un complejo estable.

Un inhibidor de PfPI (4) K altamente potente y selectivo,

llamado KAI715 [6], se acopló al sitio de unión de ATP de PfPI
(4) K mediante el uso de los parámetros optimizados ubicados
en la suite GOLD. Se predice que el átomo de nitrógeno en la
posición 1 del anillo de imidazol de KAI715 hará un contacto de
enlace de hidrógeno crucial con la amida de la cadena principal
de Val278. Este contacto de "unión de bisagra" es común entre
los inhibidores de proteína quinasa e imita los enlaces de
hidrógeno formados por la adenina de ATP
FLUJO DE TRABAJO DE ESTUDIO
Se aplicó un protocolo VS híbrido basado en modelos
farmacóforos, predicción de similitud con fármacos y
acoplamiento molecular para identificar nuevos inhibidores
dirigidos a PI (4) K de Plasmodium, se utilizó un nuevo
farmacóforo para validar los resultados del cribado virtual.

Se utilizó el método de detección (basado en

farmacóforos, PB-VS) para examinar la gran base de
datos de productos químicos original.

2592 compuestos de las bases de datos originales in silico

fueron predice como compuestos de impacto mediante el
uso de PB-VS.
2013 compuestos fueron cedido como aciertos de la
predicción similar a una droga. Estos compuestos luego
se sometió al tercer proceso de filtrado por VS basado
en acoplamiento (DB-VS).

174 compuestos fueron seleccionados de acuerdo con

las puntuaciones y si se mantienen algunos
interacciones importantes con los sitios activos de los
receptores. por ejemplo, interacciones con residuos en
el sitio activo, como ILE227, ILE275, ILE350, ILE340,
VAL278 y ASN67.

La estructura de PfPI (4) K obtenida por

modelado de homología fue elegida como
proteína de referencia, y Goldscore, ASP,
Chemscore Las funciones finas disponibles en
la suite GOLD se emplearon para clasificación
de compuestos en el estudio de acoplamiento.
•(a) Las poses de acoplamiento de los 174 inhibidores prometedores seleccionados por el método de detección
combinado.
•(b) El modelo de farmacóforo establecido HypoA.
•(c) Mapeo de HypoA con las poses de acoplamiento de los 174 prometedores inhibidores.
•(d) El nuevo farmacóforo derivado de las poses de acoplamiento de los 174 prometedores inhibidores. HDR: región
hidrofóbica; HR: región de enlace de H; RAR: región aromática del anillo; SAR: región de solución disponible.
•Mapeo de HypoA con el compuesto cpd1 (a) y cpd2 (d).
•Posible pose de unión de cpd1 (b) y cpd2 (e) en el sitio de unión de ATP.
•El cpd1 (c) y cpd2 (f) se ubican en el bolsillo de encuadernación ATP. Se añadió superficie con
cargas en volumen en el dominio quinasa de PfPI (4) K. Rojo: carga negativa, Azul: carga positiva,
Blanco: sin carga.
(a) La alineación de las poses de acoplamiento de cpd1 y cpd2.
(b) La estructura química de dos compuestos novedosos creados por salto de andamio.
(c) La alineación del acoplamiento poses de los dos nuevos compuestos.
(d) Los dos nuevos compuestos se localizan en el bolsillo de unión de ATP. Se agregó superficie con
cargas en volumen en el dominio quinasa de PfPI (4) K.
Rojo: carga negativa, Azul: carga positiva, Blanco: sin carga.
3.6. Validación adicional de los resultados del cribado virtual mediante un nuevo modelo
de farmacóforo HypoB
❖ El compuesto BQR695 es un inhibidor de PI 4 KIIIβ altamente potente, tiene una alta
potencia contra las variantes humanas y Plasmodium vivax de PI4KIIIβ, además, BQR695
muestra una potencia submicromolar contra Plasmodium falciparum en estadios
sanguíneos asexuales.
❖ La estructura cristalina de BQR695 complejado con PI (4) KIIIβ humano se ha informado
recientemente, que proporciona la base de la estructura para establecer un nuevo modelo
farmacóforo para validar los resultados del cribado virtual.
❖ en primer lugar compararon la postura de acoplamiento de BQR695 en el modelo de
homología de PfPI (4) K con la estructura cristalina de BQR695 complejada con la quinasa
PI (4) KIIIβ humana. El BQR695 se acopló en el sitio activo del modelo de homología de
PfPI (4) K utilizando GOLD 5.1, y la aptitud Goldscore es 56.5598. Del mismo modo el
BQR695 en el sitio activo de PI (4) KIIIβ humano usando los mismos parámetros de
acoplamiento, la aptitud Goldscore es 56.0515.
❖ Las dos puntuaciones de acoplamiento son comparables, lo que indica que el modelo de
homología de PfPI (4) K es correcto hasta cierto punto.
 Se alineó la estructura 3D de BQR695-PfPI (4) K con la de BQR695-PI (4) KIIIβ.

Fig. 9a ilustra el posible modo de interacción de

BQR695 con el dominio quinasa de PfPI (4) K. A
modo de comparación, también se muestra la
estructura cristalina de BQR695 que se ha
complejado con la quinasa PI (4) KIIIβ humana.
Una descripción general es que la pose de unión de
BQR695 con el dominio quinasa de PfPI (4) K es
muy similar con la estructura cristalina de BQR695.

(b) Resultado del mapeo del modelo de

farmacóforo HypoB establecido en base a la
postura acoplada de BQR695 con el sitio activo
del complejo BQR695-PfPI (4) K. Las
características están codificadas por colores:
verde, aceptor de enlace de hidrógeno; naranja,
característica aromática del anillo; característica
hidrofóbica azul. Para mayor claridad, los
volúmenes excluidos están ocultos.
❖ El valor de la desviación cuadrática media (RMSD) entre la pose acoplada del BQR695 y su
correspondiente conformación unida en la estructura cristalina es de 2,0987 Å.
❖ La pose acoplada de BQR695 se desvía de la estructura cristalina, lo que resulta en un enlace de
hidrógeno entre el grupo amina de BQR695 y el átomo de oxígeno de la cadena principal de
THR281 desaparece, formando un nuevo enlace de hidrógeno entre el átomo de oxígeno del grupo
propan-2-uno y grupo amina de cadena principal de SER283. BQR695 forma dos enlaces de
hidrógeno putativos con PfPI (4) K, uno entre el átomo de nitrógeno de la quinoxalina central y el
hidrógeno amida de V278, y otro entre el átomo de oxígeno del grupo propan-2-uno y el grupo
amina de la cadena principal de SER283. Los dos grupos fenilo de BQR695 hacen interacciones
hidrofóbicas con ILE227, ILE275, ILE340 e ILE350.
❖ Basándose en la pose acoplada de BQR695, se construyó un nuevo modelo de farmacóforo HypoB
utilizando el mismo método para establecer el modelo de farmacóforo HypoA.
❖ El HypoB contiene cinco características, incluidas las del aceptor de enlaces de hidrógeno (HBA),
una característica de anillo aromático (RA), dos características hidrofóbicas y dieciséis volúmenes
exclusivos.
❖ Para comparar HypoA con HypoB, los dos modelos de farmacóforo se alinearon mediante el
protocolo de "Comparación de farmacóforos" en Discovery Studio 3.1.
❖Una descripción general es que HypoB es un subconjunto de HypoA.
 Resultado de la comparación se muestra

Otra característica hidrofóbica

de HypoA no estaba alineada
con ninguna característica de
HypoB. El RMSD de los dos
farmacóforos es 2,046675 Å.
Por lo tanto, el alcance de
distribución de los compuestos
activos potenciales puede
reducirse utilizando el nuevo
modelo de farmacóforo HypoB
para filtrar aún más los
resultados del cribado virtual,
sin embargo, los compuestos
activos potenciales también
pueden omitirse.
Fig. 10. (a) Alineación de
HypoA e HypoB
(b) Para mayor claridad, las
esferas de ubicación están ocultas.
HypoA: aceptor de enlace de
hidrógeno verde; naranja,
característica aromática del anillo;
característica hidrofóbica azul;
HypoB: verde oscuro, aceptor de
enlaces de hidrógeno, azul oscuro,
característica aromática del anillo,
púrpura, característica hidrofóbica
El modelo de farmacóforo HypoB
se utilizó para validar aún más los
174 compuestos, solo se eligieron
los compuestos mapeados al
menos la mitad de las
características del farmacóforo.
Finalmente, 95 compuestos
pasaron este filtro. Las estructuras
químicas, los valores de ajuste del
farmacóforo y las puntuaciones de
acoplamiento de los 95
compuestos se enumeran en la
tabla S1.
La Tabla S2 muestra las
propiedades de ADMET para los
95 hits; y en la fig. 11 se muestran
las estructuras químicas 3D de 15
compuestos seleccionados de los
95 resultados finales por
agrupamiento de ligandos. Fig. 11. Las estructuras químicas de los 15 compuestos
representativos seleccionados de los 95 aciertos finales por
agrupamiento de ligandos.
La Fig. 12 a y b muestra los
resultados del mapeo de cpd1
y cpd2 con el modelo de
farmacóforo HypoB,
respectivamente. A partir de
las dos figuras, podemos ver
que los dos hits están bien
mapeados con estas
características del modelo de
farmacóforo HypoB. Los
resultados del mapeo son
muy similares con los
resultados del mapeo de los
dos compuestos con el
modelo de farmacóforo
HypoA.
Fig. 12. Mapeos de HypoB con cpd1 (a) y cpd2 (b). Las
características están codificadas por colores: verde,
aceptor de enlace de hidrógeno; naranja, característica
aromática del anillo; característica hidrofóbica azul.
 CONCLUSIONES
En este estudio, se ha aplicado un método VS híbrido, que incluye un modelo de farmacóforo, predicción de
similitud con fármacos y acoplamiento molecular, para identificar inhibidores dirigidos a la lípido quinasa PfPI (4)
K de Plasmodium. Primero establecimos la estructura 3D de PfPI (4) K mediante el uso de modelos de
homología, luego un inhibidor de PfPI (4) K altamente potente y selectivo, denominado KAI715, se acopló en el
sitio de unión de ATP de PfPI (4) K. Basado en el complejo PfPI (4) K-KAI715, se desarrolló un modelo
farmacóforo de inhibidores de PfPI (4) K. El modelo de farmacóforo bien establecido HypoA contiene seis
características, incluidas dos características de aceptor de enlaces de hidrógeno (HBA), una característica de
anillo aromático (RA), tres características hidrofóbicas y dieciséis volúmenes exclusivos. El resultado del mapeo
del modelo de farmacóforo HypoA sobre el complejo receptor-ligando indica que el modelo de farmacóforo
puede reflejar correctamente las interacciones entre el ligando y su receptor. Además, el modelo de
farmacóforo HypoA muestra una tasa de rendimiento del 75%, la tasa de aciertos del 13,94% y el factor de
enriquecimiento de 5,34 en el método del conjunto de prueba. El modelo se utilizó para analizar la base de
datos in silico original, luego los aciertos se predijeron mediante la regla de cinco de Lipinski y la predicción de
ADMET para la identificación de posibles nuevos inhibidores con buenas propiedades de ADMET. Luego, se
utilizó un método de acoplamiento molecular para filtrar aún más estos compuestos seleccionados. Se
seleccionaron cuidadosamente 174 compuestos activos potenciales que mostraban buenas propiedades
ADMET e interacciones con los sitios activos de los receptores. Se ha establecido un nuevo modelo de
farmacóforo HypoB basado en la postura de acoplamiento de BQR695 para refinar aún más los resultados de la
detección virtual, 95 compuestos pasaron la última detección virtual. Los dos compuestos principales
seleccionados tienen resultados de mapeo similares con HypoA e HypoB, y las interacciones moleculares de los
dos inhibidores potenciales principales con los residuos del sitio activo se discuten en detalle.