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Piridina y sus derivados simples son líquidos estables y relativamente no reactivos, con fuertes olores penetrantes que son desagradables
para algunas personas. Se utilizan mucho como disolventes y bases, especialmente la propia piridina, en reacciones tales como norte - y O - acilación
y - tosilación. La piridina y las piridinas tres monometil (picolinas) son completamente miscibles con agua.
La piridina se aisló primero, como pirrol, de pirolizados de hueso: el nombre se construye a partir del griego para fi re, 'pyr', y la su fi x 'idine',
que fue en el momento que se utiliza para todas las bases aromáticas - fenetidina, toluidina, etc. piridina y sus derivados de alquilo simples fueron
durante mucho tiempo producido por aislamiento a partir de alquitrán de hulla, en el que se producen en cantidad. En los últimos años esta fuente
ha sido desplazado por procesos de síntesis: la propia piridina, por ejemplo, puede ser producido a escala comercial en 60 - 70% de rendimiento
por el alto contenido de fase gas - interacción temperatura de crotonaldehído, formaldehído, vapor, aire y amoníaco durante una sílice - alúmina.
Los procesos para la fabricación de alquilo - piridinas implican reacción de acetilenos y nitrilos sobre un catalizador de cobalto.
Electron - sustituyentes liberación generalmente aumentan la fuerza básica; 2 - metil - (p K aH 5.97), 3 - metil
(5.68) y 4 - metilpiridina (6,02) ilustran esto. Las basicidades de piridinas que llevan grupos que pueden interactuar mesomerically así
como inductivamente varían en formas más complejas, por ejemplo 2 - metoxipiridina (3,3) es una más débil, pero 4 - metoxipiridina (6,6)
una base fuerte que piridina; el efecto de con- inductivo
RESCISIÓN de electrones por el oxígeno electronegativo se siente con más fuerza cuando se está más cerca del nitrógeno,
es decir, a C - 2. Large α - sustituyentes impiden solvatación de la forma protonada: 2,6 - di - t - butilpiridina es menos básica que la piridina por
uno p K aH unidad y 2,6 - bis (tri - Yo asi - propilsililo) piridina no se disolverá incluso en ácido clorhídrico 6M. 2
Cuando piridina se trata con cloruro de tionilo, se forma una sal dicloruro sintéticamente útil, que puede, por ejemplo, ser
transformado en piridina - 4 - sulfónico. La reacción se cree que implica ataque inicial por el azufre en nitrógeno, seguido de la
adición nucleófila de un segundo piridina a C - 4 (cf. 8.12.2). 15
Estas sales deben distinguirse de tribromuro de piridinio, obtenido por tratamiento de bromhidrato de piridina con bromo, que no contiene
una norte - enlace halógeno, pero tiene un anión trihaluro. El estable, cristalino, sal disponible en el mercado puede ser utilizado como una
fuente de bromo molecular, especialmente cuando se requieren pequeñas cantidades conocidas con precisión.
128 Química heterocíclica
electrofílica do - sustitución en piridinas que llevan sustituyentes fuertemente activadores (nitrógeno y oxígeno) se discute en las
Secciones 8.9.3.1 y 8.9.2.1.
8.1.2.2 La nitración
La propia piridina se puede convertir en 3 - nitropiridina solamente ine fi cientemente por nitración directa, incluso con condiciones
extremadamente vigorosas, 25 sin embargo, un par de grupos metilo en el anillo facilitar electrófilo suf sustitución fi cientemente para permitir
nitración; 26 tanto colidina (2,4,6 - trimetilpiridina) y su norte - metil sal cuaternaria se nitra a tasas similares en las mismas condiciones, lo que
demuestra que los antiguos reacciona vía sus norte - sal protónica. 27 inhibición estérica y / o inductiva de norte - nitración permite do - 3 -
sustitución utilizando nitronio tetra fl uoroborate; un ejemplo es la nitración de 2,6 - dicloropiridina 4 o de 2,6 - di fl uoropyridine utilizando nitrato
de tetrametilamonio con tri fl uoromethansulfonic anhídrido. 28
3 - los derivados en sí nitropiridina, y sustituidos, poder , sin embargo, debe estar preparado fi ciente de norte -
sales nitropyridinium. La reacción inicial con pentóxido de dinitrógeno en el nitrógeno es seguido por dióxido de azufre, cuando este se
utiliza como disolvente o co - disolvente, o hydrogensul fi te, además en C - 2 que forma una dihidropiridina 1,2. Transferencia del grupo
nitro a una β - posición, vía una [1,5] - migración sigmatrópico, es seguido por la eliminación del nucleófilo, la regeneración del sistema
aromático. 29
El mismo efecto se puede lograr más convenientemente usando una mezcla de ácido nítrico y tri fl uoroacetic anhídrido (NO 2 OCOCF
3 agrega NO 2+ al nitrógeno), entonces la adición de metabisul sodio fi te. 30
Por cierto, si se añade cianuro en lugar de metabisul te fi, la eliminación de ácido nitroso produce 2 - cianopiridinas. 31
8.1.2.3 La sulfonación
La piridina es muy resistente a la sulfonación utilizando ácido sulfúrico concentrado o ácido sulfúrico fumante, únicamente rendimientos muy bajos
de la 3 - ácido sulfónico que se producen después de períodos prolongados de reacción a 320 ° C. Sin embargo, la adición de sulfato mercúrico en
cantidades catalíticas permite sulfonación suave a una algo menor temperatura. El papel del catalizador no se ha establecido; una posibilidad es que
do - mercuration es el primer paso (cf. 8.1.2.5). 32
130 Química heterocíclica
los do - sulfonación de 2,6 - di - t - butilpiridina con trióxido de azufre 33 es una buena guía para la reactividad intrínseca de un anillo de piridina, en
esta situación, los grupos alquilo voluminosos impiden efectivamente la adición de trióxido de azufre al nitrógeno del anillo, lo que permite el progreso
a un 'normal' electrofílico do - sustitución intermedio, aproximadamente a la misma velocidad que para la sulfonación de nitrobenceno. Una conversión
máxima de 50% es todo lo que se logra, porque para cada do - sustitución de un protón se produce, que desactiva una molécula del material de
partida por
norte - protonación.
8.1.2.4 La halogenación
3 - bromopiridina se produce con un buen rendimiento por la acción de bromo en ácido sulfúrico fumante. 34 El proceso se cree que la participación de
piridinio - 1 - sulfonato como las especies reactivas, ya que no se produce la bromación en ácido sulfúrico al 95%. 3 - cloropiridina se puede producir
por cloración a 200 ° C, o a 100 ° C en presencia de cloruro de aluminio. 35
2 - Bromo - y 2 - cloro - piridinas se pueden hacer fi eficientemente mediante la reacción de piridina con el halógeno, con un 0 - 5ºC en presencia
de cloruro de paladio (II). 36
8.1.2.5 Acetoxymercuration
La sal formada por la interacción de piridina con acetato mercúrico a temperatura ambiente puede reordenarse a 3 - acetoxymercuripyridine por
calentamiento a solamente 180 ° C. 37 Este proceso, donde de nuevo hay do - ataque de un reactivo relativamente débil electrófilo, como la
descrita para mercúrico - sulfato - sulfonación catalizada, puede implicar ataque a una concentración de equilibrio de piridina libre.
En la mayoría de las situaciones, los sustituyentes de carbono se pueden oxidar con la supervivencia del anillo, así alquilo - piridinas se pueden convertir
en ácidos carboxílicos de piridina con una variedad de reactivos. 38 Algunos selectividad se puede lograr: solamente α - y γ - grupos son atacados por dióxido de
selenio; la oxidación puede ser detenido en el nivel de oxidación de aldehído. 39
La sustitución nucleófila de hidrógeno difiere en una manera importante de sustitución electrófila: mientras que el último paso en la
sustitución electrófila es la pérdida de protón, un proceso fácil, el último paso en la sustitución nucleófila de hidrógeno tiene que ser una
transferencia de hidruro, que es menos sencillo y generalmente necesita la presencia de un agente oxidante como aceptor de hidruro. La
sustitución nucleófila de un átomo o grupo en una α - o γ - posición, que es un buen grupo saliente, es, sin embargo, por lo general un
proceso fácil y sencillo.
Es posible para atrapar a los 2 - derivados de litio sustituidos producidos por adición organometálica con electrófilos: por ejemplo el
uso de di - t - butilo cables azodicarboxilato, después de un simple aromatización oxidativa re aéreo, a 2,5 - disustituidos piridinas. 44
132 Química heterocíclica
Desde el punto de vista preparativo, alquilaciones nucleófilos pueden ser muy facilitado por el dispositivo de cuaternización antes de la
piridina de una manera tal que la norte - sustituyente puede ser retirado posteriormente - estos procesos se tratan en 8.12.2.
8.3.1.2 Aminación
Aminación de piridinas y heterociclos relacionados, generalmente en una posición α al nitrógeno, se llama la reacción Chichibabin, 45 la
piridina reaccionar con sodamida con la evolución de hidrógeno. La transferencia 'hidruro' y la producción de hidrógeno probablemente
implican interacción de amino - piridina producto, actuando como un ácido, con el intermedio aniónico. La preferencia por α - sustitución
puede estar asociada con una entrega intramolecular del nucleófilo, tal vez guiada por formación de complejos de nitrógeno del anillo con
catión de metal.
se requieren condiciones más vigorosas para la aminación de 2 - o 4 - alquil - piridinas, ya que la abstracción de protones desde el lado -
cadena (cf. 8,10) por la amida se produce primero, y por lo tanto ataque anillo debe implicar un intermedio dianiónico. 46 Aminación de 3 - alquil -
piridinas es regioselectiva para la 2 - posición. 47
sustitución nucleofílica vicaria (3.3.3) permite la introducción de grupos amino párrafo ( o orto Si
paraca bloqueada) a grupos nitro por reacción con metoxiamina 48 o 1 - amino - 1,2,4 - triazol. 49 En contraste, VNS sustitución de 3 -
nitropiridina con el producto cloroacetato de bencilo en C - 4. 50
8.3.1.3 La sililación
En un proceso de fi ciente excepcionalmente ef, piridina se convierte en 4 - trimethylsilylpyridine en la reacción con el anión trimethylsiliconide. Este
proceso probablemente procede vía una 1,4 - dihidro - aducto (que puede ser atrapado como su norte - CO 2 Et derivado de la adición de cloroformiato
de etilo), el producto totalmente aromática derivada vía cambio de hidruro de silicio. 51
8.3.1.4 La hidroxilación
ion hidróxido, siendo un nucleófilo mucho más débil que amida, ataca piridina únicamente a temperaturas muy altas para producir
un bajo rendimiento de 2 - piridona, 52 que puede ser útil en contraste con la reacción fi ciente mucho más ef de hidróxido con
quinolina y isoquinolina (9.3.1.3) y con sales de piridinio (8.12.3).
Piridinas: Reacciones y síntesis 133
Los fluoruros son más reactivos que los otros haluros, 57 ( cf. 3.3.2), por ejemplo 2 - fl uoropyridine se puede convertir en 2 -
dialquilamino - piridinas utilizando amidas de litio a temperatura ambiente. 58 Esto podría ser comparado con el 130 ° C requerida para
desplazar α - bromo usando la sal potásica de pirazol. 59 El desplazamiento de nitro se puede hacer los medios para la síntesis de α - y γ - fluor
- piridinas. 53 De los cinco fl uorines en penta fl uoropyridine, la γ - flúor se desplaza más rápidamente. 60
Reemplazos de haluro por reacción con amoniaco se pueden lograr a temperaturas considerablemente más bajas que las que se ilustran,
bajo 6 - presión 8 kbar. 61
El sustituyente de ácido sulfónico en 5 - nitropiridina - 2 - sulfónico ácido 62 puede ser desplazado por alcoholes, aminas o cloruro. 63
En algunos desplazamientos, un mecanismo alternativo opera. Por ejemplo la reacción de cualquiera de 3 - o 4 - bromopiridina con aminas
secundarias en presencia de sodamida / sodio t - butóxido de potasio, produce la misma mezcla de 3 - y 4 - dialquilamino - piridinas; esta
procede vía un proceso de eliminación (S N ( EA) - S ubstitution
norte ucleophilic mi ELIMINACIÓN UN ddition) y la intermediación de 3,4 - didehydropyridine (3,4 - pyridyne). 64 Eso no 2 - piridina aminado se
produce muestra una mayor fi cultad dif en la generación de 2,3 - pyridyne; puede, sin embargo,
134 Química heterocíclica
formarse por reacción de 3 - bromo - 2 - cloro - piridinas con norte - butil-litio sesenta y cinco o vía la reacción de 3 trimetilsilil - 2 - tri fl
uoromethanesulfonyloxypyridine con fluoruro. 66 Significativamente, un 4 - ariloxi o 4 feniltio - sustituyente estabiliza una 2,3 - pyridyne. 67
Es posible reemplazar α - cloro con bromo o yodo por reacción con el halotrimetilsilano; Sin duda, esto implica una sal de piridinio
intermedio, como se muestra (véase también 8.12.2). 68
nucleófilos de carbono también se pueden usar: nitrilos desprotonados desplazarán un halógeno; 69,70 electrón - compuestos aromáticos
ricos desplazarán α - halógeno orto o paraca a nitro o ciano, con catálisis de cloruro de aluminio. 71
Cuando piridina se calienta a 165 ° C en MeONa - MeOD, H - D intercambio se produce en todas las posiciones vía pequeñas
concentraciones de especies desprotonados, en las tasas relativas α : β : γ , 1: 9,3: 12. 73 Algunos piridinas han sido litiado de forma selectiva en
C - 2 vía complejos con uoroacetone hexa fl 74 o trifluoruro de boro; 75 complejación elimina el par solitario y, además, proporciona inductivo (y
en el primer caso también de quelación) efectos para ayudar a la regioselectiva α - metalación. El selectivo 2 - litiación de piridina norte - óxidos
también se pueden conseguir en circunstancias favorables: un ejemplo ilustrativo es la regioselectiva 6 - litiación de 2 pivaloylaminopyridine norte
- óxido, es decir, adyacente a la norte - grupo de óxido, y no en C - 3, orto al dirigir 2 - sustituyente. El regioselectiva C - 2 - litiación de 3,4 -
dimetoxipiridina norte - óxido de muestra también la influencia de la norte - funcionalidad de óxido. 76
metalación regioselectiva en una α - posición de una piridina se puede lograr con la base mixta producida a partir de dos equivalentes
molares de norte - butil litio con uno de dimetilaminoetanol es decir, es una mezcla 1: 1 de
norte - BuLi y Me 2 N (CH 2 ) 2 Oli (BuLi - LiDMAE). 77 La regioselectividad se atribuye a la entrega intramolecular
Piridinas: Reacciones y síntesis 135
de la butillitio, como se muestra. Con esta base compleja, la regioselectividad se mantiene a pesar de la presencia de otros grupos que,
con bases tales como LDA, dirigiría una orto - proceso de litiación: 2 - cloro, 2 - metoxi -, 2 - metiltio - y 2 - dimetilamino - piridinas todo
litiato fi ciente en C - 6; 3 - cloro - y 3 - methoxypyridines se litiados en C - 2; 4 - cloro -, 4 - dimetilamino - y 4 - methoxypyridines, de
nuevo litiato a una α - carbón; 78 2 -, 3 - o 4 - phenylpyridines se metalado únicamente en una α posición; 79 es incluso posible litiato 4 -
picolina en C - 2, 80 a pesar de la pérdida potencial de un lado - de protones de la cadena (cf. 8,10). Una extrapolación de esta idea es el
uso de mí 3 SiCH 2 Li - LiDMAE, que es menos nuclophilic y así es un problema menor con respecto a un electrófilo añadido
posteriormente. 81
Un buen ejemplo de la utilización de α - piridinas litiado es su adición nucleófila a azinas, la oxidación durante el trabajo - hasta bihetaryls
entonces productoras. 82
Hay muchos ejemplos de litiación directa con la asistencia de orto - dirigir grupos. Halo -, particularmente cloro -, o mejor, fluor -
piridinas, pero incluso bromo - piridinas se someten a litiación orto para el halógeno, utilizando litio di - Yo asi - propilamida. 3 -
halopiridinas reaccionan principalmente en C - 4, y 2 - y 4 - piridinas de halo necesariamente litiato a una β - posición. En la litiación de
metoxi - piridinas, utilizando mesityllithium el 3 - isómero metalatos en C - 2, 83 mientras que 3 - metoximetoxipiridina, 84 3 - di - Yo asi - propilaminocarboni
- 85
3 - tetrahidropiraniloxi - 86 y 3 - t - butilcarbonilamino - 87 - piridinas todo litiato en C - 4. Cada uno de los tres ácidos carboxílicos de piridina
se somete orto - litiación, sin protección, el uso de tetrametilpiperidida de litio, 88 que también puede ser utilizado para las tres cianopiridinas
isoméricas, atrapados para dar los ácidos borónicos correspondientes. 89 La metalación usando magnesates litio (Bu 3 MgLi) puede llevarse
a cabo a una temperatura algo más alta, - 10 ° C. 90
La litiación de 2 - y 4 - t - butoxycarbonylaminopyridines sólo pueden tener lugar en C - 3; una secuencia ordenada que implica, en primer lugar, la
litiación del anillo para permitir la introducción de un grupo metilo y, segundo, lado - litiación de metilo de la cadena (8,10), proporciona una ruta a
azaindoles (20,16), como se ilustra a continuación para la síntesis de 5 azaindol (pirrolo [3,2 - c] piridina). 91
136 Química heterocíclica
Un electrófilo que puede ser utilizado para introducir una unidad aminometil es una formimina generada en el lugar de
norte - ( cianometil) - paraca - metoxibencilamina; anillo posterior - cierre puede producir pyrrolopyridinones. 92
piridinas litiado se pueden convertir en ácidos borónicos o ésteres, un ejemplo que se muestra a continuación. 93
El uso de halógeno a litiación directa 94 puede ser combinado con la capacidad de desplazar posteriormente el halógeno con un
nucleófilo. 95
Dos grupos que dirigen, 1,3 - relacionados, causa de litiación que se produzca entre los dos grupos. 96 Un ejemplo agradable en el que
dos grupos que dirigen no dirigen al mismo carbono es el de 2,5 - dimetoxipiridina: litiación se lleva a cabo 11: 3 a C - 4 versus C - 3, al
cambiar el grupo protector en el 5 - oxígeno a metoximetilo, exclusivo 4 - litiación se consigue y en el cambio a tri - Yo asi - propilsililo,
exclusivos 3 - Resultados lithation. 97
Bromo y yodo también lithiations directos, pero isomerización - 'danza halógeno' (véase la discusión en 17.4.2)
- puede ser un problema, sin embargo se puede aprovechar de la isomerización (al derivado de litio más estable) en los casos adecuados. En el
siguiente ejemplo, el compuesto de litio más estable es aquella en la que el carbono de anillo formalmente cargado negativamente se encuentra
entre dos de halógeno - átomos de carbono que lleva. 98
Piridinas: Reacciones y síntesis 137
Litio - piridinas también se pueden preparar a partir de bromo - piridinas a 0 ° C vía intercambio usando
trimethylsilylmethyllithium (TMSCH 2 Li) y dimethylaminoethoxide litio (LiDMAE) en tolueno (2,5 dibromopiridina 100 y 2,3 -
dibromopiridina 101 reaccionar selectivamente en C - 2) y desde cloro - piridinas, vía
naftaleno - catalizada metalación reductora. 102 intercambio de halógeno con 2,5 - - Metal dibromopiridina también puede conducir fi eficientemente a
2 - bromo - 5 - lithiopyridine; 103 El siguiente ejemplo ilustra su atrapamiento con la 'amida de Weinreb' de ácido fórmico como un formil - reactivo de
transferencia, 104 sin embargo, la regioselectividad se puede revertir mediante la reacción en tolueno. 105 Monolithiation de 2,6 - dibromopiridina se
logra mejor por 'adición inversa' - dibromuro de norte - butil-litio, o usando diclorometano como disolvente. 106 Reacción en tolueno es también
favorable para el intercambio a una β - posición y 3 - bromopiridina se pueden convertir en el ácido 3 - borónico en tolueno; 107 3 - y 4 - estannanos se
pueden hacer de los bromuros usando éter como disolvente. 108
La combinación de metal - intercambio de halógeno con la presencia de un sustituyente dirigir puede conducir a metalación regioselectiva.
109
138 Química heterocíclica
reactivos de Grignard de Piridilo se preparan fácilmente mediante intercambio de bromo o yodo usando Yo asi - reactivos de Grignard propilo. 110 En
2,5 - dibromopiridina, el intercambio es selectiva en C - 5; otros dibromo - piridinas, incluyendo 2,6 - dibromopiridina, también dan mono limpio -
intercambio. 111 Formación de piridilo especies de Grignard de esta manera incluso tolerar grupos funcionales tales como ésteres y nitrilos, siempre
que la temperatura se mantiene baja.
La regioselectividad se ha indicado anteriormente para 2,5 - dibromopiridina en ambos lithiations y la formación de Grignard, se puede
contrastar con la regioselectividad observada con 5 - bromo - 2 - yodopiridina con Yo asi - cloruro de propilmagnesio, donde la mayor reactividad
del yodo supera la tendencia de β - encima α - intercambiar. 112 El uso de Yo asi - PrMgCl.LiCl da intercambio muy rápido con bromopiridinas, 113 y
reactivos de Grignard piridina también se pueden obtener usando 'magnesio activo'. 114
Esta misma preferencia por α - ataque se demuestra por fenil - ataque de los radicales, pero las proporciones exactas de productos dependen del
método de generación de los radicales. 117 Mayor selectividad para fenilación en el 2 - y 4 - posiciones se encuentra en sales de piridinio. 118 Los
radicales arilo añadirán intramolecularmente, a una piridina neutral, en cualquiera de las posiciones del anillo de piridina. 119
De más valor preparativa son las reacciones de radicales nucleófilos, tales como HOCH 2 • y R 2 • NCO, que pueden ser fácilmente
obtenidos en condiciones suaves, por ejemplo HOCH 2 • a partir de etilenglicol por oxidación de persulfato con nitrato de plata como
catalizador. 120 Estas sustituciones se llevan a cabo en la sal protónico piridina, que proporciona tanto aumento de la reactividad y la
selectividad para una α - posición; el proceso se conoce como la reacción Minisci (cf. 3.4.1). 121 Se acelera por electrones - sustituyentes retirar
en el anillo.
8.5.3 La dimerización
Tanto sodio y níquel provocar dimerisations 'oxidativos', 122 a pesar de las condiciones aparentemente reductoras, la antigua dando 4,4 ' - bipiridina
y el segundo 2,2 ' - bipiridina. 123 Cada reacción se considera que implican el mismo anión - radical resultante de la transferencia de un electrón a
partir de metal a heterociclo, y la especie ha sido observado por espectroscopia ESR, cuando generada por transferencia de electrones
individual (SET) de diisopropilamida de litio. 124 En el caso del níquel, la 2,2 ' - modo de dimerización puede ser favorecida por quelación a la
superficie metálica. Bipiridilos son importantes para la preparación de Paraquat - herbicidas de tipo.
Piridinas: Reacciones y síntesis 139
Intermedio, dímeros reducidas puede ser atrapado en condiciones más suaves, 125 y monómeros reducida cuando la piridina lleva una 4 -
sustituyente. 126
De los reactivos de hidruro, borohidruro de sodio es sin efecto sobre piridinas, aunque sí reduce sales de piridinio (8.12.1),
de aluminio litio efectos de hidruro de la adición de un equivalente de hidruro de piridina, 133 pero trietilborohidruro de litio reduce
a piperidina fi ciente. 134
La combinación de litio / clorotrimetilsilano produce una 1,4 - dihidro producto doblemente sililado, el carácter enamina en que
puede ser utilizado para la introducción de 3 - grupos alquilo vía reacción con aldehídos. 135
combinaciones de metal / ácido, que en otros contextos no provocan la reducción de los grupos de iminio, son sin efecto sobre
piridinas. Yoduro de samario (II) en presencia de agua reduce suavemente piridina a piperidina. 136 De sodio en amoníaco líquido, en
presencia de etanol, proporciona la 1,4 - dihidropiridina 137
y 4 - piridonas se reducen a 2,3 - dihidro derivados. 138 reducción de Birch de piridinas que llevan ésteres,
140 Química heterocíclica
seguido por la captura con haluros de alquilo, produce dihidro - piridinas, y metil 4 - sales cuaternarias methoxypicolinate se reducen y
atrapados dando 1,2 comparablemente - dihidro - derivados, que pueden ser sin problemas hidrolizan a enonas. 139
norte - Tosil - 2 - piridonas con un 3 - alcoxi o 3 - ariltio sustituyente, se someten a cicloadición con electrones de fi ciente alquenos en
condiciones más suaves, como se ilustra a continuación, 141 y la cicloadición de la correspondiente 3 - hidroxipiridona es promovido por O - desprotonación.
142
Las sales cuaternarias de 3 - hidroxi - piridinas son convertidos por base suave en zwitteriónico disolvente, orgánico - especies solubles, para
los que no forma resonancia neutral se puede extraer. Estos piridinio - 3 - olates someterse a una serie de reacciones de cicloadición dipolar,
especialmente a través de los 2,6 - posiciones. 143
La irradiación ultravioleta de piridinas puede producir especies altamente tensas que pueden conducir a piridinas isomerizados o pueden
ser atrapadas. Los tres picolinas y los tres ciano - piridinas sustituidas constituyen 'tríadas fotoquímicos': irradiación de cualquier isómero, en
la fase de vapor a 254 nm, da como resultado la formación de los tres isómeros. 144 De piridinas 145 y de 2 - piridonas 146 2 - azabiciclo [2.2.0] -
hexadienos y - hexenones se pueden obtener; en el caso de piridinas éstos son generalmente inestables y revierten térmicamente al
heterociclo aromático. Piridona - bicicletas derivados son relativamente estables, 4 - alcoxi - y - aciloxi - piridonas se convierten en
particularmente buenos rendimientos. La irradiación de norte - metil - 2 - piridona en solución acuosa produce una mezcla de regio - y
estereoisomérica 4 π más 4 π foto - dímeros. 147
fotocatalizada 2 π más 2 π cicloadiciones entre un par de tethered 4 - piridonas 148 puede generar sistemas de anillos espectacularmente complejos
fácilmente, como se muestra.
Las fotorreacciones de sales de piridinio en agua dan 6 - azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - en - 2 - oles o los éteres correspondientes, que pueden
someterse a regio - y el anillo estereoselectiva - aberturas de la aziridina por ataque de nucleófilos en condiciones ácidas . Estos productos
son materiales de partida útiles para la síntesis. 149
Fotólisis de piridina norte - óxidos en solución alcalina induce la apertura del anillo para ciano - dienolates. 150
soluciones muy diluidas en no - disolventes polares como la gasolina, o en la fase de gas, donde, por la α - isómero, 2 - hidroxipiridina es en realidad
el tautómero dominante por parte de 2,5: 1. 151 La forma piridona polarizada se ve favorecida por solvatación. 152 3 - hidroxipiridina existe en equilibrio
con un tautómero de ion híbrido correspondiente, la proporción exacta en función de disolvente.
En este capítulo utilizamos los términos generalmente aceptados '2 - piridona', '4 - piridona' en lugar de la estrictamente correcto '2 (1 H ) - piridinona ',
etc.
Los tres amino - piridinas existen en la forma amino; el α - y γ - isómeros están polarizados en un sentido opuesto al de las piridonas.
sustitución electrofílica en el carbono se puede efectuar mucho más fácilmente con los tres oxi - piridinas que con la propia piridina, y se
produce orto y paraca a la función de oxígeno, como se indica abajo. Catalizada por ácido intercambio de 4 - piridona en óxido de deuterio,
por ejemplo, da 3,5 - dideuterio - 4 - piridona, a través de C -
protonación de la piridona neutro. 155
Sustituciones generalmente proceden vía atacar por las piridona neutra, 156 pero en ácido muy fuerte, donde hay casi completa O - protonación,
4 - piridona se somete a una nitración más lento, vía atacar por la sal, pero con la misma regioselectividad. 157
8.9.2.2 La desprotonación y reacción de sales de N - piridonas no sustituidos son ácidos, con p K un valores de alrededor de 11 para norte - desprotonación
dando aniones mesoméricos. Estos aniones ambident pueden alquilarse en cualquiera de oxígeno o de nitrógeno, produciendo alcoxi - piridinas o norte - alquilo
- piridonas, respectivamente, las proporciones relativas en función de las condiciones de reacción; 163 norte -
alquilación es generalmente predominante para haluros primarios; O - alquilación de haluros secundarios. 164 El hidruro reactivo combinación de
sodio con bromuro de litio en dimetilformamida y dimetoxietano da principalmente norte - alquilación. 165 Un método limpio para la síntesis de norte -
alquilado 4 - piridonas es convertir la fi piridona primera en el O - éter de trimetilsililo 166 que luego se pueden hacer reaccionar selectivamente en
nitrógeno, eliminación posterior del silicio dando la norte - alkylpyridone. 138 Alternativamente, 2 - alcoxi - piridinas, generados por alcóxido de
desplazamiento en un 2 - halo de - piridina, se pueden isomerizar: por ejemplo 2 - benciloxipiridina se convierte en 1 - bencil - 2 - piridona en la
calefacción con yoduro de litio a 100 ° C. 167 2 - piridona es su fi cientemente ácida para tomar parte en reacciones de Mitsunobu con alcoholes,
aunque, de nuevo, mezclas de O - y norte - productos de alquilación resultado. 168
intermedio como se indica a continuación. La conversión en derivados de bromo es posible con oxibromuro de fósforo, pero se puede
conseguir más convenientemente con norte - bromosuccinimida y trifenilfosfina en re fl uxing dioxano 169 o con pentóxido de fósforo con tetra - norte
- butilamonio en tolueno caliente. 170 Del mismo modo, el tratamiento con pentóxido de fósforo y una amina secundaria, o de 2 - o 4 -
trimethylsilyloxypyridines (preparada en el lugar ) con aminas secundarias, 166 produce dialquilamino - piridinas. Piridonas se convierten en ates
fl tri por reacción con anhídrido uoromethanesulfonic fl tri y una base; 171 estos derivados son de particular interés en el contexto de paladio (0)
- catalizada transversales - acoplamientos (4.2).
La manera habitual de eliminar el oxígeno completamente a partir de una piridona es por conversión, como se describe, en halógeno seguido por
hidrogenólisis catalítica. 172 Alternativamente, la reacción de la sal de piridona con 5 - cloro - 1 - feniltetrazol entonces hidrogenolisis del éter resultante
se puede utilizar. 173
Considerando que la alquilación de amino - piridinas, irreversibles a temperatura ambiente, da el producto de ataque cinéticamente
controlada en el nitrógeno más nucleófila, el nitrógeno del anillo, 175 acetilación da el producto de reacción en un lado - grupo amino de
cadena. El acetilamino - piridina que se aísla resulta probablemente de
norte - desprotonación de una norte - acil - sal de piridinio seguido por lado - cadena norte - acilación, con la pérdida del anillo norte -
acetil durante el trabajo acuosa - hasta, como se sugiere a continuación.
Piridinas: Reacciones y síntesis 145
Como en la química de benceno, de electrones - la liberación de grupos amino facilitan la sustitución electrófila, de modo que, por ejemplo, 2 -
aminopiridina se somete a 5 - bromación en ácido acético incluso a temperatura ambiente; este producto puede entonces ser nitrado, a temperatura
ambiente, formando 2 - amino - 5 - bromo - 3 - nitropiridina. 176 Bromación de los tres aminoácidos - piridinas se logra mejor con norte - bromosuccinimida
a temperatura ambiente, siendo productos de 2 - amino - 5 - bromo -, 3 - amino - 2 - bromo - y 4 - amino - 3 - bromopiridinas. 161 Del mismo modo, la
cloración de 3 - amino - piridinas ofrece 3 - amino - 2 - cloro - piridinas. 177 La nitración de amino - piridinas en solución de ácido también es
relativamente fácil, con el ataque selectivo de 2 - y 4 - isómeros en β - posiciones. Un estudio mecanicista de dialquilamino - piridinas mostró nitración
involucrar ataque a las sales. 178
La estabilización por resonancia de aniones 'enaminate' formados por desprotonación de los grupos metilo
de 4 - y 2 - picolinas
Los aniones 'enaminate' producidos por desprotonación α - y γ - alquilo - piridinas pueden participar en una amplia gama de reacciones, 192 siendo
estrechamente análogo al enolato de aniones; algunos ejemplos se dan a continuación. Tenga en cuenta que dimetil - piridinas se refieren a menudo
como 'lutidinas' - por lo tanto el siguiente ejemplo es 2,4 - lutidina (2,4 - dimetilpiridina).
Piridinas: Reacciones y síntesis 147
Un aspecto importante es la oxidación de lado - metil cadena a niveles hidroximetilo o de oxidación de aldehído. El primero se puede lograr por
reacción de las especies litiadas con oxígeno molecular, a continuación, inactivación con dimetil sulfuro de en ácido acético. 193 La conversión de metilo
al nivel de oxidación de aldehído (véase también 8.2) se puede lograr mediante dibromación, a continuación, la hidrólisis. 194
Es incluso posible litiato un metilo en presencia de un grupo amino libre y esto se puede hacer de los medios para sintetizar 6 -
azaindoles (pirrolo [2,3 - c] piridinas). 195
En las sales cuaternarias de alquil - piridinas, el lado - hidrógenos de la cadena son considerablemente más ácido y condensaciones pueden ser
llevados sobre en condiciones muy suaves, siendo las especies reactivas de un dienamine. 196
Dienamides son los nucleófilos que reaccionan en aldol - Tipo condensaciones provocados con anhídrido acético o en lado - tri cadena fl
uoroacetylation de 2 - picolina. 197
Una consecuencia adicional de la estabilización de los centros de carbaniónico en piridina α - y γ - posiciones es la facilidad con que vinil -
piridinas, 198 y alquinilo - piridinas, agregan nucleófilos, en Michael - al igual que los procesos (mercurio - catalizada hidratación de alquinilo -
piridinas va en el sentido opuesto 199 ).
148 Química heterocíclica
La reducción catalítica de sales de piridinio a piperidinas es particularmente fácil en etanol a temperatura ambiente y presión; También son
susceptibles a la adición de hidruro por hidruros metálicos complejos 205 o formiato, 206 y la reducción de litio / amoniaco. 207 En la reducción con
borohidruro de sodio en medios próticos, el producto principal es un derivado de tetrahidro con el doble enlace en la alílico, 3,4 - posición,
formado por adiciones inicial hidruro
Piridinas: Reacciones y síntesis 149
ción en C - 2, seguido de enamina β - protonación y una segunda adición de hidruro. Algunos material completamente reducido siempre se produce y su
porcentaje relativo aumenta con el aumento de norte - sustituyente mayor, en consonancia con una secuencia de competir con ataque inicial en C - 4,
generando un dienamine, que puede entonces someterse a dos protones sucesiva - a continuación - etapas de adición de hidruro. Cuando 3 - sales de
piridinio sustituidas se reducen con borohidruro de sodio, 3 - sustituido - 1,2,5,6 - tetrahidropiridinas resultado.
norte - Alcoxi - o norte - ariloxicarbonilo - piridinios pueden reductivamente atrapados como dihidro derivados de borohidruro; 208 no
mayor reducción se produce debido a que el producto inmediato es una enamida y no una enamina y por lo tanto no protonar en las
condiciones de la reducción. 209 Los 1,2 - dihidro - isómeros, que se pueden producir esencialmente exclusivamente por reducción a - 70 °
C en metanol, puede servir como dienos en Diels - Alder. La irradiación provoca la conversión en 2 - azabiciclo [2.2.0] hexenos;
eliminación del carbamato y norte - alquilación da derivados que son sintones para inestable norte - alquilo - dihidropiridinas, y convertible
en este último térmicamente. 210
El fácil reducción específico de 3 - sales de piridinio que dan estable 3 - - acilo acil - 1,4 - dihidropiridinas utilizando ditionito de sodio (Na 2 S 2 O 4 )
es citado a menudo, debido a su importancia percibida de la actividad de la coenzima nicotinamida (32.2.1). El mecanismo implica la adición de
oxígeno en C - 4 como su primer paso; La primera protona intermedios en azufre y la subsiguiente do - 4 - protonación puede implicar la
transferencia de hidrógeno intramolecular del azufre, con la pérdida de dióxido de azufre. 211 1,4 - dihidropiridinas son normalmente aire - sensible,
fácilmente re moléculas aromatizados; la estabilidad de 3 - acil - 1,4 - dihidropiridinas se relaciona con la conjugación entre nitrógeno del anillo y el
lado - grupo carbonilo de la cadena (véase también la síntesis de Hantzsch, 8.14.1.2). Sin embargo, sales de piridinio incluso simples, siempre que
la norte - sustituyente es mayor que propilo, o por ejemplo bencilo, se puede reducir a 1,4 - dihidropiridinas con ditionito de sodio. 212
150 Química heterocíclica
La gran fi significación del descubrimiento más tarde, que adiciones exactamente comparables a norte - alcoxicarbonilo - o
norte - ariloxicarbonilo - cationes piridinio, generan y se hicieron reaccionar en el lugar , es que los dihidro - piridinas que resultan son estables, y
pueden manipularse adicionalmente. Si re - aromatización 214 se requiere, el norte - sustituyente se puede quitar fácilmente para dar una piridina
sustituida. Vale la pena señalar el contraste con el uso de norte - sales de acil piridinio para la reacción con alcohol, nucleófilos amina (8.1.1.7),
cuando ataque se encuentra en el carbono del carbonilo; el uso de una norte - alcoxi / ariloxicarbonilo - sal de piridinio en el presente contexto desvía
ataque a un carbono del anillo.
Generalmente, la adición organometálica a norte - alcoxicarbonilo - o norte - sales de piridinio - ariloxicarbonilo 192 tiene lugar en cualquiera de los 2 -
o 4 - posiciones, 215 sin embargo una mayor selectividad para el 4 - posición se puede conseguir utilizando reactivos de cobre. 216 Alta selectividad para
la 2 - posición se encuentra en la adición de fenilo, 217 alquenilo y alquinilo organometálicos, 218 incluyendo etoxicarbonilmetil 219 y alquinilo 220 reactivos de
estaño.
Las dihidropiridinas producidos por los métodos descritos anteriormente son multifuncionales y pueden ser manipulados, por ejemplo el
carácter enamida en estos productos puede ser utilizado por la interacción con un electrófilo (yodo en el ejemplo) que provoca ataque
intramolecular y la formación de una lactona. 221
La sililación en el nitrógeno con t - butildimetilsililo tri fl comió, genera sales de piridinio que, debido al tamaño de la norte - sustituyente, reaccionan con
reactivos de Grignard exclusivamente en C - 4. 222 De manera similar, 4 - sustituido norte - tri -
Yo asi - propilsililo - sales de piridinio reaccionan con dialquilmagnesios impedidos en C - 4, proporcionando una ruta a través de 4,4 - dialquil - piperidinas, tal
como se muestra. 223
Piridinas: Reacciones y síntesis 151
4 - Los sustituyentes tienden a dirigir el ataque a una α - carbón; 224225 el uso de un extraíble 4 - grupo de bloqueo - trimetilestaño en el
siguiente ejemplo - se puede hacer que los medios para la producción de 2 - isómeros sustituidos. 226
El uso de cloroformiatos quirales, tales como el derivado de trans - 2 - ( α - cumilo) ciclohexanol, permite adiciones diastereoselectivas a 4
- metoxipiridina. La introducción de un tri - Yo asi - grupo propilsililo en C - 3 mejora enormemente la diastereoselectividad. Los productos
de estas reacciones son piperidinas quirales multifuncionales que han encontrado uso en la síntesis asimétrica de los productos naturales. 227
Algunos nucleófilos se suman a norte - fluoro - sales de piridinio para dar dihidropiridinas en las que se produce la eliminación de fluoruro en el
lugar para dar la 2 - piridina sustituida. 228 Sin embargo, la preparación de las sales de piridinio requiere el uso de flúor elemental fl (31.1) y también,
algunos carbaniones están sujetos a reacciones competitivas, tales como C - fluoración. Sin embargo, los éteres de enol sililo hacen reaccionar
eficientemente fi; heteronucleophiles estabilizados (fenolato, azida) también se pueden utilizar, e isonitrilos producen picolinamidas. 229
152 Química heterocíclica
De manera similar, las sales de fosfonio de piridina y fosfonatos se pueden preparar por reacción de compuestos de fósforo trivalente con la más
accesible norte - tri fl uoromethanesulfonyl - sales de piridinio, cuando tri uoromethanesulfone fl es el grupo saliente a partir de nitrógeno (como sul
anión nate fi); ataque está normalmente en C - 4, como se ilustra a continuación. 230 los norte - trifluoruro de uoromethanesulfonyl - sales de piridinio
también reaccionan con cetonas 231 o con electrones - compuestos aromáticos ricos 232 para dar 1,4 - aductos de dihidropiridina. El tratamiento posterior
con potasio t - butóxido de potasio provoca la eliminación de tri fl uoromethanesul fi ácido NIC, y por lo tanto la aromatización. También es posible
utilizar fosfonatos en la reacción con aldehídos, lo que conduce finalmente a 4 - piridinas sustituidas. 233
Hay muchos ejemplos de sales de piridinio, en particular, pero no exclusivamente, los que tienen potente electrón - retirar norte - sustituyentes, la
adición de un nucleófilo en C - 2 y después de someterse a una apertura de anillo. El ejemplo clásico es la adición de hidróxido para el complejo de
piridina y trióxido de azufre, que produce la sal de sodio de glutaconaldehído, como se muestra a continuación. 235
Otro ejemplo intrigante es una síntesis de azuleno que utiliza el derivado de bis (dimetilamina) de glutaconaldehído producido con la
pérdida de 2,4 - dinitroanilina a partir de 1 - (2,4 - dinitrofenilo) de cloruro de piridinio (sal Zincke 's). 236237
Piridinas: Reacciones y síntesis 153
La reacción de la sal Zincke 's con aminas primarias, incluyendo α - ésteres de aminoácidos, es una síntesis útil de diversas norte - sales de
piridinio sustituidos; el nitrógeno del producto final es el nitrógeno de la sustancia reaccionante de amina primaria. 238239
Las reacciones de piridina norte - óxidos son de gran interés, 246 que difieren significativamente de las de ambos piridinas neutros y sales de
piridinio.
Una diferencia notable entre piridinas y su norte - óxidos es la susceptibilidad de estos últimos para la nitración electrófila. Esto se
puede entender en términos de liberación mesómero del oxígeno de óxido, y es paralela a la liberación de electrones por el oxígeno y por
lo tanto aumenta la reactividad hacia la sustitución electrófila en fenoles y fenolatos. Uno puede fi nd apoyo para esta racionalización
mediante una comparación de los momentos dipolares de trimetilamina y su norte - óxido, por un lado, y piridina y su norte - óxido, por otra:
la diferencia
154 Química heterocíclica
de 2,03 D para el segundo par es mucho menor que el 4,37 D encontrado para la primera. La diferencia más pequeña señales contribuciones
significativas a partir de esas formas canónicas en la que el oxígeno es neutral y el anillo de carga negativa. Es evidente, sin embargo, la
situación es sutil, como aquellos contribuyentes llevar cargas positivas formales de α - y γ - carbonos sugieren una polarización en el sentido
opuesto y por lo tanto una mayor susceptibilidad al ataque nucleófilo también, en comparación con la piridina neutral, y esto se encuentra de
hecho ser el caso. Resumiendo: la norte - función óxido en piridina norte - óxidos sirve para facilitar, en la demanda, tanto electrofílica y la
adición nucleofílica a la α - y γ - posiciones.
nitración electrofílica y bromación de piridina norte - óxidos se pueden controlar para dar 4 - productos sustituidos 249 por medio de
ataque a la libre norte - óxido. 250 En condiciones donde el norte - óxido es O - protonada, la sustitución sigue el patrón típico reactividad
piridina / piridinio así, en fumante ácido, espectáculos de bromación sulfúrico β - regioselectividad. 251 Mercuration tiene lugar en el α - posición,
252 sin embargo mercúrico - catalizada sulfonación produce la 3 - ácido sulfónico. 253
Piridinas: Reacciones y síntesis 155
reactivos de Grignard se suman a piridina norte - óxido, aductos que forman, que se pueden caracterizar a partir de una reacción a baja
temperatura, pero que a temperatura ambiente se someten a apertura del anillo disrotatorio, el producto aislado de ser un acíclico, oxima insaturado.
Calefacción con anhídrido acético da lugar a re - aromatización, vía
cierre del anillo electrocíclico rindió irreversible por la pérdida de ácido acético. 255 adiciones comparables / aberturas del anillo se observaron
con 1 - alcoxi - piridinios. 256257
La introducción directa de un resto acetiluro, utilizando piridina norte - óxido (o quinolina, diazina y triazina
norte - óxidos) se pueden conseguir de una manera comparable, por reacción con fenilacetiluro de potasio; la reacción con la sal de litio requiere
la adición de cloruro de acetilo en el final de la reacción para aromatizar. 258 A la temperatura baja, y el uso de yo - PrMgCl, 2 - metalación de
piridina norte - óxidos se pueden lograr, y por lo tanto, la introducción de electrófilos en la 2 - posición. 259
Una gama de reordenamientos sintéticamente útiles convertir piridina norte - óxidos en piridinas sustituidos de forma diversa en la que una α -
( γ - ) posición, o una α - sustituyente ha sido modi fi.
La reacción con oxicloruro de fósforo 260 o con anhídrido acético conduce a la formación de 2 - cloro - o 2 - acetoxi - piridinas,
respectivamente. Mecánicamente, adición electrófila a óxido es seguido por la adición nucleófila a una α - o γ - posición, el proceso se
completa por una eliminación. Del mismo modo, las conversiones de piridina norte - óxidos de poner el 2 - cianopiridinas dependen de
conversión previa de óxido en sililoxi o carbamato. 261
También es posible introducir una función de nitrógeno usando estos tipos de proceso: O - tosilación entonces t -
butilamina como un sintón para el amoníaco conduce a 2 - aminopiridinas 262 y cloruro de oxalilo, junto con una amida secundaria, produce 2 -
amino - amidas de piridina. 263
156 Química heterocíclica
2 - metil - piridina norte - óxidos reaccionan con anhídrido acético caliente y producen 2 - acetoximetilo - piridinas; trifluoruro de anhídrido uoroacetic reacciona
a temperatura ambiente, con menos por - productos. 264 La repetición de la secuencia proporciona 2 - aldehídos después de la hidrólisis. 265 El curso 266 de la
reordenación parecería ser más simplemente explicado mediante la invocación de una secuencia de electrocíclica, como se muestra a continuación.
La siguiente secuencia ilustra varios aspectos de norte - química de óxido, incluyendo la sustitución nucleófila fácil (de nitro) a una
γ - posición. 267
Hay muchas maneras de lograr la síntesis de un anillo de piridina; en esta sección, se describen los principales métodos generales y
algunas secuencias menos generales y ejemplificado.
1,5 - dicetonas son accesibles vía un rutas número, por ejemplo por adición de Michael de enolato a enona (o un precursor de base de
Mannich 269 ) o por ozonólisis de un precursor de ciclopenteno. Ellos reaccionan con amoníaco, con la pérdida de dos equivalentes molares de
agua para producir bis cíclicos - enaminas, es decir 1,4 - dihidro piridinas, que son generalmente inestables, pero puede ser fácilmente y fi
ciente deshidrogenan al heterociclo aromático.
La etapa oxidativa final puede ser perfectamente evitado por el uso de hidroxilamina 270 en lugar de amoniaco, cuando un nal fi 1,4 - pérdida de
agua produce el heterociclo aromático. En una extensión de este concepto, la construcción de un 1,5 - dicetona equivalente tándem adición de
Michael de una N, N - dimetilhidrazona anión a una enona, a continuación, acilación, tiene pérdida de dimetilamina de nitrógeno como la etapa de
aromatización final. 271
El uso de un 1,5 insaturado - dicarbonilo ofrecerá la piridina aromático directamente; una serie de métodos están
disponibles para el montaje de la dicetona insaturado, incluyendo el uso de iones pirilio o pironas 272 ( véase el capítulo 11)
como sintones, o la alquilación de un enolato con una
3,3 - bis (metiltio) - enona. 273 2,2 ' : 6 ' , 2 ' ' - Terpiridina pueden ser sintetizados en una olla de 2 - acetilpiridina, dimetilformamida
dimetilacetal (DMFDMA) y amoníaco; el primer paso se presume que es dimethylaminomethylenation del grupo cetona de
metilo, seguido por adición / eliminación por el enolato de la cetona de partida. 274
158 Química heterocíclica
Cuando uno de los carbonos carbonilo está en el nivel de oxidación del ácido (como en un 2 - pirona), entonces el producto, reflectante este nivel de
oxidación, es una 2 - piridona. 275 De manera similar, 4 - pironas reaccionan con amoníaco o con aminas primarias para dar 4 - piridonas 276 y los bis -
enaminas que se pueden obtener directamente a partir de cetonas por condensación en ambos lados del grupo carbonilo con DMFDMA, producen 4 -
piridonas en la reacción con aminas primarias. 277 Cuando una de las unidades 'carbonilo' es en realidad un nitrilo, a continuación, un amino - Resultados
de piridina. 278
El producto de la síntesis clásica de Hantzsch es necesariamente un simétricamente sustituido 1,4 - piridina dihidro, ya que se utilizan dos
equivalentes molares de uno de los componentes dicarbonilo, el carbono aldehído carbonilo convertirse en la piridina C - 4. La secuencia
precisa de pasos intermedios no es conocida con certeza, y puede variar de hecho de caso a caso, por ejemplo, el amoníaco puede
involucrarse temprana o tardía, pero una secuencia razonable sería: condensación aldólica seguido de generación de adición de Michael, en
el lugar , un
1,5 - dicarbonilo.
Los 1,4 - dihidropiridinas producen en este enfoque, llevando sustituyentes conjugación en cada β -
posición, son estables, y puede ser fácilmente aislado antes de deshidrogenación; clásicamente la oxidación se ha logrado con ácido nítrico o
ácido nitroso, pero otros oxidantes tales como nitrato cérico amónico, nitrato cúprico
Piridinas: Reacciones y síntesis 159
o dióxido de manganeso en montmorillonita, entre muchos, también alcanzar este objetivo sin problemas. 280 El yodo con hidróxido de potasio a 0 ° C
se encuentra entre los más suaves. 281
reacciones Hantzsch para producir 5,6,7,8 - tetrahidroquinolinas, piridinas es decir, asimétricamente sustituidos, funcionan bien utilizando nitrato
de amonio cérico (CAN) como catalizador. 282
Más a menudo, asimétrico 1,4 - dihidropiridinas se producen mediante la realización de la síntesis de Hantzsch en dos etapas, es decir, haciendo
que el producto de condensación (presunta) aldol por separado, haciendo reaccionar después con amoniaco y un 1,3 diferente - componente
dicarbonilo, o un enamino - cetona, en un segundo paso. 283
Esta estrategia también se puede aplicar para la síntesis de 2,2 ' : 6 ' , 2 ' ' - terpiridinas con en el lugar aromatización, ya que no hay β - grupos
carbonilo para estabilizar la dihidro - piridina. 284
160 Química heterocíclica
Este enfoque, en sus diversas formas, es uno de los más versátil y útil, ya que permite la construcción de piridinas sustituidas asimétricamente a partir
de precursores relativamente simples. Una vez más, en este piridina - construcción de anillo, los compuestos intermedios no están aislados y por lo
general es difícil estar seguro de la secuencia exacta de los acontecimientos. 285
3 - amino - enonas o 3 - amino - acrilatos se pueden preparar por la reacción directa de amoníaco con una 1,3 - dicetona o un 1,3 - ceto - éster.
El más simple de 1,3 - dicarbonilo, malondialdehído, es demasiado inestable para ser útil, pero su enol éter acetal se puede utilizar en lugar, como
se muestra a continuación. 286
Vinamidinium (R 2 NCH = CR 5 CH = N + R 2 ) sales (mejor como no - higroscópicas uorophosphates hexa fl) servirá como sintones para
malondialdehydes sustituidos en estas síntesis; este es un caso en que se conoce el intermedio. 287 El uso de hidroxilamina en lugar de
amoniaco conduce a norte - óxidos. 288 Las sales vinamidinium están disponibles mediante la reacción del ácido acético sustituido
correspondiente (R 5 CH 2 CO 2 H) con oxicloruro de fósforo y dimetilformamida. 289
La Síntesis Guareschi
Esta variación hace uso de cianoacetamida como el nitrógeno - componente que contiene y por lo tanto conduce a 3 - ciano - 2 - piridonas.
Piridinas: Reacciones y síntesis 161
Proporcionar los dos grupos carbonilo están fi cientemente diferente en reactividad, se forma solamente uno de los dos productos
piridina isomérica / piridona posibles vía la reacción del grupo carbonilo más electrófilo con el carbono central de la 3 - amino - enona, 3 -
amino - acrilato, o cianoacetamida. 290291
Las variaciones incluyen el uso de 3 - alcoxi - enonas (es decir, los éteres de enol de 1,3 - dicetonas) cuando el Michael inicial - Tipo
de interacción dicta la regioquímica. 292 Usando nitroacetamida en lugar de cianoacetamida produce 3 - nitro - 2 - piridonas 293 y el uso de
H 2 NCOCH 2 C (NH 2 ) = N + H 2 Cl - da 2 - aminopiridina 3 - carboxamidas. 294
cierres de anillo para producir piridinas y piridonas también pueden llevarse a cabo con materiales de partida en un nivel de oxidación más
bajo, con en el lugar deshidrogenación por el aire o el oxígeno añadido, es decir, en lugar de utilizar un componente 1,3 dicarbonilo, una α , β - se
emplea insaturado cetona / aldehído, como se ilustra a continuación. 295 Si tales condensaciones se llevan a cabo en el ausencia de oxígeno,
pérdida de cianuro de hidrógeno produce aromatización dando 2 - piridonas sin sustituyente en C - 3, particularmente cuando el piridona - 4 -
sustituyente es arilo. 296
La reacción de ino - onas (también sintones para el 1,3 - dicarbonilo) con 3 - amino - enonas o 3 - acrilatos de amino (la reacción Rahtz -
Bohlmann ) es regioselectiva, puesto que la adición conjugada de la enamina cetona es el primer paso; los productos intermedios producidos de
este modo se pueden aislar a partir de reacciones en etanol y convertida a la piridina aromático. 297298 ácido acético o tri iterbio fl comió 299 dar buenos
resultados.
162 Química heterocíclica
Como un ejemplo nal fi, aniones malonato se sumará a ino - iminas para producir piridonas directamente. 300
De oxazoles
Históricamente, el primero de ellos fue la adición de un dienófilo a un oxazol; usando acrilonitrilo, cianuro de hidrógeno se pierde para
aromatizar y el oxígeno oxazol se retiene (dando 3 - hidroxipiridinas) y usando ácido acrílico, el oxígeno se pierde como el agua, como se
ilustra a continuación. 301
De triazinas
1,2,3 - 302 y 1,2,4 - triazinas, en calidad de inversa de electrones - azadienos demanda, añadir a enaminas (a veces preparó en el lugar 303 ) y por lo tanto,
después de la extrusión de nitrógeno y la pérdida de amina, una piridina se produce (véase
29.2.1). 304 1,2,4 - triazinas también reaccionarán con otros dienófilos: reacción con ethynyltributyltin, por ejemplo, da 4 - estannilo - piridinas; 305 norbornadieno
es útil como un equivalente de acetileno, ciclopentadieno se pierde finalmente. 306 Oxazinonas también se pueden usar como el componente
'dieno', con dióxido de carbono como una pérdida final. 307
Piridinas: Reacciones y síntesis 163
De acíclica azadienos
los O , O ' - bis - t - derivado butildimetilsililo de una imida sirve como un azadieno en reacción con dienófilos; 2 - piridonas son el resultado,
después de la desililación. 308
insaturada O - oximas sililados o hidrazonas insaturados, en particular aquellos con un oxígeno sililado en C - 3, así, toman parte en
cicloadiciones, con pérdida de la norte - sustituyente (véase también 8.14.1.1) dando 3 - hidroxipiridinas. 309310 El arranque 1 - azadienos están
fácilmente disponibles vía α - nitrosación de una cetona, entonces oxima y enol O - sililaciones.
A tres - componente, uno - proceso de olla que implica la formación de una imina de vinilo a partir de un catalizador de paladio (0) - acoplamiento
catalizado seguido por la cicloadición y luego aromatización vía eliminación fi nate toluenesul da bicíclico 2 - amino - piridinas. 311
El cobalto - interacción catalizada de un nitrilo y dos equivalentes de un acetileno (o un equivalente de cada uno de dos acetilenos
diferentes) trae tres componentes juntos para formar un anillo de piridina aromático. 314
El cobalto se ha utilizado con mayor frecuencia, en algunos casos, sobre soporte sólido, 315 pero la construcción de anillo puede ser llevado sobre el uso
de un alcóxido de titanio (II), 316 o con un (0) catalizador de níquel. 317 Isocianatos con un catalizador de rutenio generan 2 - piridonas. 318
De furanos
Ring - apertura y procesos de abre y cierra utilizando furanos incluyen varios métodos significativos para la construcción de piridinas. 2,5 - dihidro - 2,5 -
dimetoxi - furanos (ver 18.1.1.4) que llevan como un C - 2 laterales - la cadena de un grupo aminoalquilo, dar lugar a 3 - hidroxi - piridinas. 319
De propargilamina
Después de la interacción de grupo amino propargilamina con una cetona, produciendo una enamina, el cierre del anillo se puede efectuar con un
catalizador de oro, todo el proceso se lleva a cabo en un solo recipiente. 320
Piridinas: Reacciones y síntesis 165
De enamidas
Enamidas, de fácil acceso por norte - acilación de iminas, se puede convertir en 2 - chloronicotinaldehydes por la exposición al reactivo
de Vilsmeier: el ejemplo muestra el intermedio putativo. 321
8.14.2.2 La piridoxina
Piridoxina, vitamina B 6 , se ha sintetizado por varias rutas, incluyendo uno que utiliza una síntesis anillo de Guareschi, como se muestra a
continuación. 325 Otro utiliza una cicloadición a un oxazol (8.14.1.4). 326
166 Química heterocíclica
8.14.2.3 Nemertelline
La síntesis total de nemertelline, una toxina gusano hoploemertin, ilustra el uso de metalación y paladio - catalizada
acoplamientos. 327
8.14.2.4 Louisanin A
Louisianin A es uno de una familia de Streptomyces - inhibidores derivados del crecimiento de la testosterona - células de carcinoma de Shionogi sensible.
328
Ceremonias
ejercicios sencillos de revisión (consulte los capítulos 7 y 8):
(A) ¿De qué manera piridina reacciona con reactivos electrófilos tales como ácidos y haluros de alquilo? (B) ¿Qué factores hacen que sea
mucho más di fi culto para llevar a cabo la sustitución electrófila de piridina de
¿benceno?
(C) ¿Cómo se comparan con piridinas bencenos con respecto a: (i) la destrucción oxidativa del anillo y (ii)
reducción del anillo?