Sintesis de Heterociclos de Seis Miembros

SNTESIS DE HETEROCICLOS
Departamento de Qumica Orgnica

Sntesis de Heterociclos
Hexagonales
Sntesis de Piridinas
1,5-DICARBONILO + NH3
(o AMINA) + :NH3
N O O
H H H H
H H H H H H H H
H+ H+ -OH-
HO ..
O O O HO N OH N+ OH
NH
.. 2
H H
:NH3
-H+
H H H
H H
[O] -H+ -OH-
-H2 ..
N N N+ N OH
H H H
Piridina Dihidropiridina
Retrosntesis de Piridinas
H H H H
H H H
IGF IGF
N N N - + ..
OH
.. N O N O
H H H2
H H
IGF
H H
H H H H H
H H
+ O O +
1,5-Dicarbonilo +O O ..
H HO
.. N O
H2
- :NH3 -
NH2
Amonaco
Se puede evitar el paso de la oxidacin usando hidroxilamina; as, por prdida de

agua se obtiene la piridina. Ejemplo:
Me
Me
N
H
+
Me O O
+ -
Me N O O
C O
H2
H
Me
Me H NH3
N+
170C HNO3
+
- Me
Me O O O O
NH
NH OH
2-OH
2
60%
H H
- H 2O
80%
Me N Me N
OH
SNTESIS DE HANTZSCH
3 3
O R O O H R
3
O O H R O
1 1 1 1 1 1
R R IGF R R R O R
2 2 2 2 2 2
R N R R N R R O O R
H NH3
Se obtienen piridinas simtricas por oxidacin de las dihidropiridinas

correspondientes
El mecanismo que conduce a la dihidropiridina no se conoce con
seguridad, parecen estar implicadas las siguientes etapas:
- condensacin aldlica entre el 1,3-dicarbonilo y el aldehdo
- adicin de Michael
- ciclacin
Dos posibles variantes mecansticas
Adicin de Michael del enolato del 1,3-dicarbonilo para dar lugar

al 1,5-dicarbonilo que por reaccin con NH3 conduce a la dihidropiridina
3 3 3
O O H R O H R O R
H
1 1 1 1
R H :B R O R OH :B R H
H
+
2 2 - BH 2 2
R O R O R O R O
O 3 O H R3 O O H R3 O
R O
1 1 1 1
1 1 R R BH
+ R R
R H R
2 2 2 2
2 - 2 R - R R R
R O O R O O O O
:NH3
3
O H R O
1 1
R R
2 2
R N R
H
R'' R'' H R'' H Amonaco

R' R' H H
R' R'
IGF
..... R' R' -
:NH3
R N R R N R R R
O O
H
R'' H R'' H R'' R'' H

H H H H R'
OH R' +
R' - + R' OH IGF H R' - R' -
..
R R R R R R
O O O O O O +
R'' + H 1,3-Dicarbonilo
R' O
- Aldehdo
R +
O
1,3-Dicarbonilo
Ejemplos:
O O CH3 O O CH3 O
H3C CH3 NH3 H3C CH3 NaNO H3C CH3

2 + 2
4 das AcOH
H3C O O H H3C N CH3 t.a.
H3C N CH3
t.a.
pH=8.5 H
83%
Dos dihidropiridinas antagonistas del Ca2+:
Cl
Cl NO2
EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et
H3C N CH3 H3C N CH3

H H
Felodipino Nifedipino
Adicin de Michael de la enaminocetona, generada por reaccin

entre el 1,3-dicarbonilo y el NH3 , conduce a la dihidropiridina
O 3
O O H R3 O O H R3 O
R
1 1 1 1
1 1 R R R R
R H R H
2 2 2 2
2 .. 2 R R R R
R O H2N R OH N O N
H H
NH3
O O 3
O
H R
H
1
R R
1
R
1
2
O R R
2
N R
2
3
O H R O HO H
1 1
R R
2 2
R N R
H
R'' R'' H R'' H R'' H
R' H
R' R' R' R' R' H H
IGF IGF R' R'
..
R N R R N R R N OH R - + R
R N O
H H H H
R'' H R'' H R'' H

H H H H H H
R' + R' R'
- R' R' R'
R R R R R R
NH O N O N O
H H2
R''
R' R' R' R' R'' R'
H IGF H
R H O R
R R R O O
NH2 NH
H2N OH
..
Aldehdo
R' 1,3-Dicarbonilo
.... :NH3
1,3-Dicarbonilo R Amonaco
O
Se pueden obtener dihidropiridinas asimtricas generando por separado la enamina

y el sustrato de Michael. Ejemplo:
NO2 NO2
O O O O
EtO H O(CH2)2OEt 110C EtO O(CH2)2OEt

+
(EtO)2HC NH2 O CH3 (EtO)2HC N CH3
H
NH3
53%
NO2 O
O
EtO O(CH2)2OEt
+
(EtO)2HC O O CH3
O H
1,3-DIELECTRFILO + 1,3-DINUCLEFILO
1 1
R O R O
2 + - 2
R R
+
1 +
R N R
1
-N
Combinaciones de reactivos:
1 1
R O R O
2 2 2 2
O R (OR ) O R (OR )
1
C
R O H2N H2N
N
1,3-dicarbonilo + 3-aminoenona -cetonitrilo + 3-aminoenona
3-aminoacrilato 3-aminoacrilato
1
R
CN
O
1
R O H2N O
1,3-dicarbonilo + cianoacetamida
.. +
O OH O OH O O
O
R IGF R - R
H H R
N N N N
IGF
O O
+ O
H O H O H O
R R
+ R + -N
O OH N
HN HO
..
1,3-Dicarbonilo
O
-
R
-
H2N
3-Aminoenona 3-aminoacrilato
1,3-DICARBONILO + ENAMINA
(3-aminoenona o 3-aminoacrilato)
El mecanismo no se conoce con seguridad, una posibilidad es:
O OH O OH O OH O
H H
H H
O R H+ R R R
H H+ H+
.. ..
O :N N
O N O N
H2 H H2 HO H
imina enamina
-OH-
O O O O
H
R -H+ R -OH- R -H+ R
..
N N+ N N+
H HO H HO H
Esta es la sntesis ms verstil: permite el acceso a piridinas no simtricas a

partir de precursores relativamente sencillos
El 1,3-dicarbonilo ms sencillo, el propanodial (malonaldehdo) es demasiado

inestable pero se genera a partir de su presursor, el dietilacetal-enolter:
CO2Et
OEt O
CO2Et
C
H H2N Me
C
EtO OEt H O N Me
30%
1,3-DICARBONILO + CIANOACETAMIDA
Se obtienen 3-CIANO-2-PIRIDONAS, es la sntesis de Guareschi:
R
R OH R OH R
O CN CN H
B-
H+
CN
- HB
CN
R O .. -OH- ..
H2N O R O R R
O N N O N O
H2 HO H HO H
R B- H-B
-H2O
CN
- O
R B- R
R O H2N O CN H CN
-H+
R N O R N+ O
H H
N H
O NH N
CN
O (morfolina) CN
+
H O H2N O
N O 70%
H
H2SO4(90%)
100C
N N O
NH2 Br2, NaOH C
NH2
AMRINONA N O N O
cardiotnico H H
60% 86%
-CETONITRILO + ENAMINA
(3-aminoenona o 3-aminoacrilato)
Se obtienen 2-AMINOPIRIDINAS:
R O R OH O
R OH O
H H H
O R' R' R'
H
C .. C C ..
N N N N
H2 N H N H2
imina enamina
R O R O R OH O R OH O
H
R' R' R' R'
..
H2N N H2N N+ H2N N HN N
H H H
enamina imina
Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividad

se obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que se
forma por reaccin entre el C=O ms reactivo y la cianoacetamida (o la 3-amino-
enona o el 3-aminoacrilato)
Me O
C + H C
Me O
OEt
- +
CH3O Na CH3OH
Aldehdo ms
reactivo que cetona
- +
O Na O
H CN CN CN
H -
Me O H2N O Me O H2N O Me N O
H
60%
Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividad

se obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que se
forma por reaccin entre el C=O ms reactivo y la cianoacetamida (o la 3-amino-
enona o el 3-aminoacrilato)
Me O OEt
C +
Me O
EtO O
- + El C=O ms reactivo
EtO Na EtOH es el que se encuentra
junto al CO2Et
- +
O Na O CO2Et
H CN CN K2CO3 CN
CO2Et -
84%
CO2Et
Me2CO
Me O H2N O Me O H2N O
Me N
H
O
Un mtodo de preparacin de la PIRIDOXINA (vitamina B6) construye el anillo de piridona

por sntesis de Guareschi:
CH2OEt CH2OEt
H CN N CN
O H
EtOH, 81%
Me O H2N O Me N O
H
HNO
OC Ac O3
2
CH2OEt CH2OEt CH2OEt

POCl
NaNO2 H2N H2 O2N CN PCl 3 O2N CN
NH2 5
HCl Pd / Pt 150C
90C Me N H AcOH Me N Cl Me N O
H
HBr(48%)
CH2OH 40% 32%
HO
AgCl OH
H2O
Me N
PIRIDOXINA
Vitamina B6
CICLOADICIONES
Reacciones de adicin electrocclicas y eliminacin de una molcula
pequea conducen a piridinas.
Ejemplos de adicin de dienfilos al oxazol:
CN
CN CN
H HO HO
AcOH(ac.) -HCN
O 95C O H
Me N
N Me N Me N
Me
COOH
COOH HOOC H
COOH
Me H HO Me
O
-H2O
Me O Me
N Me N
Me N Me N
Me
Sntesis de Quinolinas
1,3-DINUCLEFILO + 1,3-DIELECTRFILO
4
R
4
R
3 R
- + R
3
2
+
N R N - + 2
R
Combes
Conrad-Limpach-Knorr
Skraup
1,4- + 1,2- ELECTRFILO-NUCLEFILO

4 4
R R
3 3
R R
+ -
+
2 + 2
N R N- R
Friedlnder
Retrosntesis de Quinolinas
Combes
Conrad-Limpach-Knorr (Quinolonas)
.. +
HO HO O
H H H
IGF -
N N N N
IGF
O O
H H
- ..
N + N OH
OH
H H
O
- H
+
-
Anilina NH2
+ O 1,3-Dicarbonilo
SNTESIS DE COMBES
La condensacin de un 1,3-DICARBONILO con una ARILAMINA
conduce a una -AMINOENONA que posteriormente cicla en medio
cido concentrado a la correspondiente QUINOLINA
MeO Me MeO Me MeO Me
O O H2SO4 c.c.
.. 95C
NH2 O Me N Me N Me
H
MeO 1,3-Dicarbonilo MeO MeO
-Aminoenona
Arilamina
- H 2O
MeO Me MeO Me OH
+ +
HO -H
..
N Me N Me
H
MeO MeO H
El paso de ciclacin es una SE aromtica seguido de una prdida de agua
SNTESIS DE CONRAD-LIMPACH-KNORR
Utiliza un -CETOSTER como 1,3-dicarbonilo y como 1,3-dinuclefilo
una ARILAMINA y origina QUINOLONAS
A bajas temperaturas, se obtiene el producto de control cintico, el
-aminoacrilato, por reaccin entre el -NH2 y el carbonilo cetnico (el
ms reactivo). Su ciclacin a alta temperatura conduce a la 4-quinolona:
OEt OEt O
t. amb.
O 5 das O 250C
.. - H 2O .. - EtOH
NH2 O Me N
H
Me
N Me 70%
H
-Aminoacrilato
A altas temperaturas, se forma, el producto de control termodinmico,
la amida (ms estable) que por calefaccin conduce a la 2-quinolona:
Me Me Me
O 140C O 250C
.. - EtOH .. - H 2O
NH2 O OEt N O N O 50%
H H
Amida
Skraup
.. +
HO HO O
H H H
IGF -
N N N N
H H H H H H H H
IGF IGF
O
H
N N- +
H H
O
-
+
-
NH2
Anilina + H
Carbonilo
a,-no saturado
SNTESIS DE SKRAUP
Por calefaccin de anilina, glicerina, cido sulfrico concentrado y un
oxidante suave como el nitrobenceno se obtiene la QUINOLINA
La glicerina se deshidrata y genera in situ ACROLEINA (1,3-dielectrfilo):
H
+
H - H 2O
HO-CH2-CH-CH2-OH HO-CH2-CH-CH2-OH HO-CH2-CH-C-OH
+
OH OH2 H
+
+ -H
+
+ H
H2O-CH2-CH2-CHO HO-CH2-CH2-CHO HO-CH2-CH=CH-OH
- H 2O
H +
-H
+ CH2-C-CHO CH2=CH-CHO
H
Entre la anilina y la acroleina se produce una adicin de Michael, catalizada por el

cido, que conduce la 1,2-DIHIDROQUINOLINA:
H
+ H H
HO t. amb.
5 das HO O
.. - H 2O +
+
NH2 NH2 NH2
H H OH H OH
H
+ + +
HO -H H
..
N NH N
H + H
+
H OH2
H
+
H -H
..
N NH N
H + H
Finalmente, la 1,2-dihidroisoquinolina se oxida a QUINOLINA con el nitrobenceno:
Ph-NO2
85%
N N
H
El uso de compuestos carbonlicos sustituidos pone de manifiesto que la reaccin

transcurre por el mecanismo anterior (adicin de la anilina al C de la acroleina) y
no por adicin al carbonilo:
Me Me Me
Me Me Me
O ZnCl2 /FeCl3 O [O]
EtOH /
NH2 N N
H
65%
La reaccin de Skraup es, a veces, muy vigorosa por lo que hay que controlar
cuidadosamente la temperatura. Se logran mejores rendimientos y un mayor
control de la reaccin preparando en primer lugar el aducto de Michael y/o
utilizando otros oxidantes.
MeO MeO
Glicerina
76%
As2O3 *
NH2 N
H2SO4 c.c.
NO2 100-120C NO2 *Oxidante suave
Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentes

sensibles a los medios cidos, pero dejando aparte esta limitacin,
es el mejor mtodo para preparar quinolinas no sustituidas
en el anillo heteroaromtico
Las anilinas sustituidas en meta-, pueden dar lugar a quinolinas sustituidas en 5- y

en 7-:
+
R NH2 R N R N
Los sustituyentes electrodonadores dirigen la ciclacin mayoritariamente a la

posicin para- dando lugar al ismero sustituido en la posicin 7- y los que son
electroatractores conducen mayoritariamente a la quinolina 5-sustituida.
Friedlnder
.. +
HO HO O
H H
-
IGF
N N N N
H
IGF O
H
H
O
..
-
NH
+
OH N OH
+ H
O -
- +
orto-Acilanilina NH2 O Carbonilo enolizable
SNTESIS DE FRIEDLNDER
Se utiliza una orto-ACILANILINA como 1,4-electrfilo-nuclefilo y un
CARBONILO ENOLIZABLE como 1,2-electrfilo-nuclefilo
La orientacin en la condensacin y por tanto en el cierre del anillo depende
de las condiciones utilizadas
En medio bsico a bajas temperaturas (control cintico) la reaccin transcurre
ms rpidamente por el enolato menos impedido estricamente:
O Ph
Ph CH3
+
KOH ac.
71%
EtOH / 0C
NH2 O CH2-CH3 N Et
H ms cidos
-
CH2 CH2 - CH3 B
- CH3 CH3
B
O CH2-CH3 O CH2-CH3 O CH2-CH3 O CH-CH3 O CH-CH3

- - -
ENOLATO MENOS IMPEDIDO
O Ph O - Ph OH
Ph HB
CH2
..
NH2 N O Et N O Et
O Et H2 H2
-
Ph OH Ph OH Ph
H -
B
OH
N Et N Et N Et
H
-
B
En medio cido a altas temperaturas (control termodinmico) la reaccin tiene

lugar a travs del enol ms estable:
O Ph
Me
Ph CH3 H2SO4 c.c. (cat.) base
+
AcOH / calor
88%
NH2 O CH2-CH3 N Me
CH3 +
CH3 +
CH3
H H
HO CH3 O CH3 HO CH2
ENOL MS SUSTITUIDO
(ms estable)
+
OH Ph OH Ph OH
Me Me
Ph CH3
.. + + OH
NH2 .. N O Me N Me
HO CH3 H2 H H2
..
Ph OH Ph OH Ph OH
Me Me
Me + +
-H2O H -H H
+
.. OH2 ..
N +N Me N Me
H Me H H
+
Ph OH2 Ph Ph
Me Me Me
-H2O base
..
N Me N+ Me N Me
H H
Sntesis de Isoquinolinas
d-

H
Pomeranz-Fritsch - + d+
N
O +
H
R
+
- O
<>
N N N
R R d- H
R
d+
+ O
+
N -
Bischler-Napieralski R
Pictet-Gams
+
IGF IGF
+
N N NH d- - NH R
R R R
Pictet-Spengler
Retrosntesis de Isoquinolinas
Pomeranz-Fritsch
.. +
OH OH O O
H H H H
- IGF
N N N R=H NH
R R R H OH
..
IGF
O
+
OH H
N
H - NH
R
- O
O H
Aldehdo aromtico + H +
H - NH2
a-Aminoaldehdo
SNTESIS DE POMERANZ-FRITSH
La sntesis de la ISOQUINOLINA por este procedimiento
tiene lugar en dos pasos
En primer lugar, se condensa el BENZALDEHDO (1,3-electrfilo-nuclefilo) con

el DIETILACETAL DEL AMINOACETALDEHDO (1,3-electrfilo-nuclefilo,
comercial) para formar una ALDIMINA aislable:
OEt OEt
EtO OEt
EtO - H 2O EtO
O 100C N N
..
N H
H H2 H OH Aldimina
Los rendimientos de este primer paso son altos en condiciones suaves

A continuacin, la aldimina cicla con cido fuerte a una IMINA que por eliminacin
de etanol conduce a ISOQUINOLINA
EtO OEt +H
OEt OEt
EtO
+
H2SO4 c.c. - EtOH H
N 100C N N
H Imina
+ OEt
H
+
H -H -EtOH
N N 45%
Un proceso competitivo que reduce el rendimiento del proceso es la hidrlisis de la imina
Este segundo paso es una SEAr y esto explica el hecho de que la reaccin vaya
mejor con sustituyentes electrodonadores y peor con electroatractores, a pesar de
ello es el mejor procedimiento para obtener isoquinolinas con R electroatractores en
el anillo carboaromtico:
EtO OEt
EtO OEt
H2SO4 c.c.
O 30%
95C N P2O5 / 160C N
N
Br H H2
Br
Br
89%
Los grupos electrodonadores en posicin m- respecto al grupo formilo son los
que ms aceleran la reaccin (deslocalizan carga en las dos posiciones orto- al CHO)
dirigiendo la ciclacin a la posicin p- con respecto a ellos dando lugar a isoquinolinas
7-sustituidas:
Posicin
Posicin reactiva
O N
impedida R R
H R = electrodonador
Este mtodo de sntesis no permite acceder fcilmente a isoquinolinas

sustituidas en C-1 pues el primer paso implicara formar una cetenimina a
partir del dietilacetal del aminoacetaldehdo y una cetona, y este proceso no
est favorecido (el C=O cetnico es menos E+ y est ms impedido)
Pomeranz-Fritsch (variante para R H en C-1)

.. +
OH OH O O
H H H
-
N N N N
R R R H R
IGF RH IGF
O
..
OH
N N
H
R R H
- O O
- - +
NH2 O N OH
H + + H
R H H R H
Bencilamina Glioxal
Se pueden preparar isoquinolinas sustituidas en C-1 con una variante que

utiliza una BENCILAMINA adecuadamente sustituida como 1,4-dinuclefilo
y el DIETILACETAL DEL GLIOXAL como 1,2-dielectrfilo:
EtO OEt EtO OEt
EtO OEt OH
140C H - H 2O H2SO4 (72%)
..
NH2 N N 10C
MeO O H MeO H MeO
Me Me Imina Me 75%
H H
+ OEt OEt + OEt
EtO
+ + +
- EtOH - H H - H - EtOH
N N N N
MeO MeO MeO MeO
Me Me H Me 50% Me
Ni el mtodo de Pomeranz-Fritsch ni su variante, permiten preparar isoquinolinas

sustituidas en C-3 ni en C-4, es decir, que estos no son mtodos tiles para
sintetizar isoquinolinas con sustituyentes en el anillo heteroaromtico
Bischler-Napieralski
IGF
N NH - NH NH
R OH R OH R O
R .. +
IGF
IGF
+ O
N
NH
- R
R
Cl
+ O
- NH2
- R
Fenetilamina
Cloruro de cido
SNTESIS DE BISCHLER-NAPIERALSKI
Este procedimiento implica la reaccin de una FENETILAMINA
(1,5-dinuclefilo) con un CLORURO O UN ANHIDRIDO DE CIDO
(electrfilo) para formar una AMIDA cuya ciclacin con
prdida de agua conduce a una 3,4-DIHIDROISOQUINOLINA
que se puede deshidrogenar (oxidarse) a la ISOQUINOLINA
correspondiente con paladio, azufre o disulfuro de difenilo
CH3COCl P4O10 Pd / C
NH2 O N Tetralina N 190C N
H
CH3 CH3 CH3
95% 83% 93%
Los agentes de ciclacin ms comnmente utilizados son:

P2O5 (pentxido de fsforo)
POCl3 (oxicloruro de fsforo) y
SOCl2 (cloruro de tionilo)
El paso de ciclacin es una SEAr y por tanto se ver favorecido por sustituyentes
electrodonadores en el anillo aromtico de la fenetilamina. Las fenetilaminas m- sustituidas
conducen exclusivamente a isoquinolinas sustituidas en C-6 pues la ciclacin ocurre en p-
del grupo activante:
Posicin ms
impedida
MeO MeO
POCl3
O N 100C N
H
88%
Ph Ph
SNTESIS DE PICTET-GAMS
Es una modificacin de la sntesis de Bischler-Napieralski, se utilizan
FENETILAMINAS potencialmente insaturadas obtenindose as el HETEROCICLO
totalmente AROMTICO y siendo, por tanto, innecesario el paso de oxidacin:
OH OH
CH3O CH3 CH3O CH3 CH3O CH3
CH3COCl POCl3
NH2 O N CHCl3 N
CH3O CH3O H CH3O
CH3 77% CH3
Pictet-Spengler
IGF
NH - NH N NH
+
R
R H R H R H H OH
..
R R
+
+ O OH
- NH2 NH
-
- H H
Fenetilamina Aldehdo
SNTESIS DE PICTET-SPENGLER
Las FENETILAMINAS tambin pueden reaccionar con ALDEHDOS
fcilmente y con buenos rendimientos dando ALDIMINAS que pueden
ciclar en medio cido a 1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLINAS
CH3O O CH3O CH3O

H 2O - H 2O
H C
NH
.. 2 N N
H H
OH H
.. +
CH3O
.. CH3O CH3O
HCl (20%)
+
NH NH NH
H
H H 80%
De nuevo la ciclacin es una SEAr y se ver favorecida por sustituyentes

electrodonadores
La ciclacin precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, es

decir, activando las posiciones orto- al grupo aminoetilo
El cierre del anillo siempre sucede en para- respecto al grupo activante
Cuando el anillo aromtico est muy activado con sustituyentes hidroxlicos, el

cierre del anillo se produce en condiciones muy suaves (fisiolgicas):
CHO HO
HO pH 6-7
+ NH
t. amb. HO
NH2
HO
O
O
84% O
O
Sntesis de Diazinas
Sntesis de Diazinas: Piridazinas
+ <>
N - O
N + N NH2
O
-N H2N
El mtodo ms comn de sntesis de PIRIDAZINAS consiste en la

reaccin de un 1,4-DICARBONILO con HIDRAZINA y el
tratamiento con un oxidante para completar la aromatizacin
R
R R R
O .. [O]
H
+ 2N-NH 2
O N N N
R O R N R N
:NH2
R
La reaccin se lleva a cabo en un disolvente prtico con la catlisis bsica de la

hidrazina
Retrosntesis de Piridazinas
.. +
OH OH O
R R R
IGF IGF R R
- NH2
N N NH NH
R N R N R N R N R N
IGF
O
+ R R
- .. R
+ - NH2 - NH2 HO
O H2N O HN NH2
R' O R' OH R N
+ H
1,4-Dicarbonilo Hidrazina
Este procedimiento es muy til para preparar 3-piridazinonas a partir
de 4-cetosteres:
O OEt O
CH3 Br Base H2N-NH2
+ OEt O NH
H3C O H3C O H3C N
Br2 / AcOH
+
HO
- NEt3 Br
H Br Br
O O Et3N: O O
90% H H
Ag2O/H2O
NH NH NH NH
H3C N H3C N H3C N H3C N
Por reaccin del anhdrido malico, como 1,4-dicarbonilo, con hidrazina se obtiene
directamente la hidroxipiridazinona que se transforma facilmente en piridazina:
O OH Cl
H2N-NH2 N POCl3 N H2 / Pd-C N

O
NH N NH3 ac. N
CH3OH
O O Cl
85% 87% 67%
Las piridazinas tambin se pueden obtener por CILCLOADICIN de

una 1,2,4,5-TETRAZINA CON UN ALQUINO (o su equivalente)
El producto de cicloadicin pierde N2 y conduce a la correspondiente piridazina
Sustituyentes electroatractores en la tetrazina favorecen el proceso y el alquino
puede tener sustituyentes muy diversos:
C
N
N C
N -N2
N
N N N
N N N
La adicin de enolatos de cetonas o de aldehdos a las 1,2,4,5-tetrazinas, aunque

no es un proceso concertado, transcurre por un intermedio similar:
Me O Me O -
KOH
C C
H THF H
t.a. O Me
Me Me H
N Ph Ph
N H HO Ph - N2
N Ph
N N N - H 2O N
Ph N N Ph N
-
Ph N
N
Ph N
N
81%
Sntesis de Diazinas: Pirimidinas
+
N -N O NH2
<>
N +
-N O HN
Las sntesis ms generales de SISTEMAS CON UN ANILLO DE

PIRIMIDINA suponen la combinacin de un 1,3-DICARBONILO
con un FRAGMENTO N-C-N
R
R OH R OH R
NH H H
O N N N
.. R R
R O H2N R' ..
O R N R' HO N R' HO N R'
H
H
R
R N R'
Retrosntesis de Pirimidinas
..
OH
N IGF N N N IGF H N
N N +O - O O
HO
.. N N N
H H H H2 H2
+
OH
+
O
-
H HN H -N
+ H2N
O O N
- H2
1,3-Dicarbonilo N-C-N
AMIDINA
El fragmento N-C-N UREA
puede ser segn la sustitucin que se quiera en el C-2
TIOUREA
GUANIDINA
R R R R
O NH NH2
N O
+ + NH
R O H2N R' H2N O
R N R' R O R N O
Amidina Pirimidina Urea 2-Pirimidona
R R R R
O NH2 NH2
N O
+ +
NH
R O H2N NH H2N S
R N NH2 R O N
R S
Guanidina 2-Aminopirimidina Tiourea 2-Pirimidotiona
El 1,3-dicarbonilo puede obtenerse por condensacin de Claisen, tambin puede ser

generado in situ como por ejemplo el cido formilactico calentando el cido mlico:
OH OH NH2 O
O - H O, - CO O H2N O NH
cido mlico 2
O H2SO4c.c. 55%
HO H O N O
OH cido formilactico H
Otro ejemplo: CH(OMe)2 NH2

NH
HCl
+ 66%
H2N S EtOH
CH(OMe)2
N S
CHO
CHO
Las amidinas se obtienen por tratamiento de los nitrilos con amonco en presencia
de un catalizador cido:
+ :NH3 NH NH
H + :NH3
R C N R C NH R C R C
NH3 NH2
+
Un nitrilo tambin puede servir como equivalente de un carbonilo:

OEt
O
O NH
NH
C + MeONa / MeOH
87%
H2N CH3
N H2N N CH3
Otro ejemplo: OEt OH

+ -
O NH2 Cl EtONa / EtOH N
+ t.a. 80%
EtO O H2N H O N
H
Las pirimidinas tambin se pueden obtener por CICLOADICIN entre

una 1,3,5-TRIAZINA y un ALQUINO
N N N -HCN N
N
N N
N
Sntesis de Diazinas: Pirazinas
N + -N O O
<> 2 + NH3
N N - + NH2 X
Las PIRAZINAS SIMTRICAS se pueden obtener por condensacin de

dos equivalentes de a-AMINOCARBONILO y posterior oxidacin
Las dihidropirazinas se aromatizan fcilmente, a veces simplemente por

la accin del calor al ser destiladas
R R R
O base N N
..
NH
.. 2 NH2 N N
O
R R
R Dihidropirazina
Retrosntesis de Pirazinas
.. + H
H HO H H OH N OH N
N N N H H
IGF IGF - 2
N N N N N
H H H H
IGF
- OH N OH N
O H2N H 2
H 2
H
+
- + -
NH2 N N
H O H OH H OH
..
H + H
a-Aminocarbonilo
Los compuestos a-aminocarbonilos solo son estables en forma de sales y a veces

se preparan in situ por reduccin de otros compuestos, por ejemplo de diazo-
cetonas: Ph
Ph Ph Ph
O CH2N2 H2 O O H2N N
t.a.
+ -
Cl CH=N=N
NH2 O N
Ph Ph
Los a-aminosteres son ms estables que las a-aminocetonas y condensan dando

lugar a 2,5-dicetopiperazinas que son resistentes a la oxidacin pero que permiten
obtener pirazinas transformndolas previamente en dicloro- dialcoxi-dihidro-
pirazinas:
Ph Ph Ph Ph
.. H
EtO O H2N O N + - EtO N EtO N
MeOH / NH3 Et3O BF4 DDQ
+ benceno
.. 2 O
NH OEt N O N OEt N OEt
H
Ph Ph Ph Ph
45% 66%
N +
-N O H2N
<> +
+ -N
N O H2N
Los compuestos 1,2-DICARBONLICOS condensan con 1,2-DIAMINAS

para dar lugar a DIHIDROPIRAZINAS cuya oxidacinconduce a PIRAZINAS
Me O H2N Me N Me N
+ 0C
Et2O
300C
cromito de cobre
90%
Et O H2N Et N Et N
60%
Se pueden usar otros componentes nitrogenados para preparar pirazinas:

Ph O H2N CN Ph N CN
HCl c.c.
+ 65%
EtOH
Ph O H2N CN Ph N CN
Es un mtodo adecuado para obtener pirazinas simtricas

Cuando la dicetona y/o la diamina no son simtricas se forman dos pirazinas
Retrosntesis de Pirazinas
..
H HO H +OH - H
N N N N
IGF IGF
N N N N
H H H
H OH N H OH N H
O H2N 2
IGF 2
- .. N N
+ HN HO
OH H H H
H
- H
+ O H2N
.
-
+ O H2N
H
1,2-Dicarbonilo 1,2-Diamina
Pentagonales
PIRROLES
Retrosntesis de Pirroles
H H H
IGF
N N OH
.. N - OH NH O
+
R R R R
1,4-Dicarbonilo
H H H H H H
IGF + +
HO
.. NH O +OH O O O
R - NH - NH2
R R
Amina 1aria NH3
Sntesis de Pirroles
SNTESIS DE PAAL-KNORR
- NH2
+ + + R
N O O
R
Por reaccin entre un 1,4-DICARBONILO y una AMINA 1aria o NH3

CH3
H3C CH3 Benceno H3C HO OH -H2O
H3C .. CH3
:N OH N
O O O H2
:NH3 H
H H
H+ -H2O H+
HO HO
H3C CH3 .. H3C CH3 H3C .. CH3
N H3C N CH3 N N
H
H
90%
Sntesis de Pirroles
El dialdehdo succinico es inestable, como precursores se utilizan:

2,5-dimetoxitetrahidrofurano
1,4-dicloro-1,4-dimetoxibutano
Piridina / H2O
+ Ph NH2
MeO O OMe AcOH, N
Ph
100%
As se obtienen pirroles sin sustituir en los carbonos del anillo

R G* R G R G R G
H H H
IGF
N N OH
.. N - OH NH O
+
R R R R
G* electroatractor
..
HO G R G
R H + H
IGF OH -
H H
NH O NH O
R R
Cetona activada
a-Aminocarbonilo con G electroatractor
R G
+ O - +
H
- NH O
R
Sntesis de Pirroles
SNTESIS DE KNORR
R G R
+ O G -
+
N NH2 O +
H -
Por reaccin entre: a-AMINOCARBONILO, mejor a-aminocetonas

(R H) para evitar autocondensacin
CETONA ACTIVADA (con G = electroatractor)
Ejemplo y mecanismo ms probable

1.- Formacin del enlace N-C2 por ataque nuclefilo del N al C=O ms
electroflico del otro componente
Me CO2Et O
Me CO2Et
O KOH
+ ..
N
OH
H O Me Me
NH
.. 2
H
Sntesis de Pirroles
2.- Formacin del enlace C3-C4 por ataque de la enamina como nuclefilo
sobre el C=O ms electroflico
O H O HO H
Me CO2Et Me CO2Et
Me CO2Et
..
N Me N Me N Me
imina H enamina
HO CO2Et Me CO2Et Me CO2Et

H+ Me -H2O H+
.. Me H Me Me
N N N
H
H
As se obtienen pirroles con grupos electroatractores en C-3

y sustituidos en los carbonos C-2 y C-4
Sntesis de Pirroles
Para evitar las dificultades en el manejo de los a-aminocarbonilos se suelen

utilizar como precursores de los mismos:
Oximas
Me CO2Et Me CO2Et Me CO2Et
O Na2S2O4 ac.* O
+ t.a.
H O Me H O Me Me
N NH2 N
H
OH
*Ditionito sdico (reductor)
75%
Fenilhidrazonas
Me CO2Bn
Me
O O Me
2 Zn/AcOH-AcO-Na+ NH
+
BnO2C N O 115C BnO2C
N N
Ph
H 35%
G* G G G
H H H
IGF
R R' R R' R
R' N R R' N OH
.. N - OH NH2 O
H H +
H
G* electroatractor
H G H G
.. H H
IGF HO - NH
R R' R 2
R'
NH2 O OH O
+
G
H NH3 Amina 1aria
-
R' R NH3
O O
Cetona activada
con G electroatractor
a-Halocarbonilo G G
+ H
X
+ - - +
R'-
+ R R
R'
O O O O
Sntesis de Pirroles
SNTESIS DE HANTZSCH
G X G
+ -
+ - :NH3 +
R' N R R' + O O + R
H
Por reaccin entre: a-HALOCARBONILO

CETONA ACTIVADA (con G = electroatractor,
generalmente un -cetoster)
AMONIACO (o amina primaria)

1.- Interaccin del NH3 (o de la amina 1aria) con el -cetoster para dar
un -aminocrotonato
CO2Et CO2Et CO2Et
H
-H2O
+ :NH3
HO Me
Me Me H2N
O H2N
Sntesis de Pirroles
2.- Ataque nuclefilo del -aminocrotonato al centro ms electroflico

de la a-halocetona (o del a-haloaldehdo)
CO2Et CO2Et CO2Et

Cl H
-HCl Me Me H+ Me Me
O .. Me
Me H2N O NH O :NH2
CO2Et H CO2Et CO2Et

HO -H2O H+
.. Me Me Me Me Me
Me N N N
H
H
41%
As se obtienen pirroles no sustituidos en el carbono C-4

H H H
IGF
CO2R CO2R
CO2R CO2R -
N HO
.. N OH N O H2N
H H + H
.. +
H OH H OH
IGF H H
-
CO2R CO2R
O H2N O H2N
+
+ - -
O H2N CO2R
O
ster de Glicina
1,3-Dicarbonilo
Sntesis de Pirroles
SNTESIS DE 2-PIRROL STERES
+
+ O + - -
CO2R H2N CO2R
N O
H
Por reaccin entre: STER DE GLICINA y
1,3-DICARBONILO
Parece transcurrir a travs de una ENAMINOCETONA intermedia y
que en un segundo paso se produce la ciclacin
Menos reactivo
Et3N:
H O H O
EtOH, t.a.
O O
+ ..
H3N CO2Et H2N CO2Et
Ms reactivo Cl -
Sntesis de Pirroles
H -H2O H
H+ CONDENSACIN
O O O ALDLICA
HO
N N
N
EtO-Na+/EtOH
H CO2Et CO2Et H CO2Et
ENAMINOCETONA

O
+
-H2O N - Na
OH
- +
O Na H CO2Et
N CO2Et N CO2Et N CO2Et

H H H H
85%
As se obtienen pirroles con grupos electroatractores en el carbono C-2

Pentagonales
TIOFENOS
Retrosntesis de Tiofenos
H H H
IGF
S S OH
.. S - OH SH O
+
H H H H H H
IGF + +
HO
.. SH O +OH O O O
1,4-Dicarbonilo
- SH
Fuente de Azufre
Sntesis de Tiofenos
2-
+ + + S
S O O
Por reaccin entre: 1,4-DICARBONILO

FUENTE DE AZUFRE Sulfuros de fsforo P2S10
Reactivo Lawessons (LR)
S S
MeO P P OMe
Ejemplo y mecanismo ms probable S S
Parece transcurrir a travs de una bis-TIOCETONA

H
Ph Me Ph Me Ph Me
LR Me
O O Tolueno S S SH
.. S Ph S SH

-H2S
Ph S Me 80%
.. +
HO HO
IGF
R R R H R R - R
S S S
O O O O O O
O + ..
OH O O
OH
H R IGF
R R R
R - R S S
S O O O O
O O
O O
1,2-Dicarbonilo
+ +
R - - R
Tiodiacetatos (R=OR)
S Tiobis(metilncetonas)
O O
Sntesis de Tiofenos
SNTESIS DE HINSBERG
R R
R R - -
R'OC COR'
+ + + R'OC S COR'
S O O

TIODIACETATOS (R = OR) o
TIOBIS(METILNCETONAS)

El proceso implica dos condensaciones aldlicas consecutivas y se lleva a
cabo con tBuO-K+ como base:
R R
R R
O O HO O
K+ tBuO- -
EtO2C S CO2Et tBuOH
EtO2C S CO2Et EtO2C S CO2Et
Sntesis de Tiofenos
R R R R R R
K+ tBuO- -H2O
HO O HO O HO OH
tBuOH - EtO2C CO2Et
EtO2C S CO2Et EtO2C S CO2Et S
H
R R R
R
-H2O
OH
EtO2C CO2Et CO2Et
S H EtO2C S
As se obtienen tiofenos con grupos electroatractores en los carbono C-2 y C-5

H H
IGF
S CO2R HO CO2R CO2R

.. S HO S
+ -
+ ..
H OH H OH H
IGF
H H
-
CO2R CO2R CO2R
O HS O HS O HS
1,3-Dicarbonilo
+
+ O
O
- -
HS CO2R
Tioglicolato
Sntesis de Tiofenos
R'' R R'' R
+
-
R COR' R
+ O + -S COR'
S O

TIOGLICOLATO
Ejemplo y mecanismo ms probable en medio bsico:
Me Me Me Me Me Me
HO HO
O O Na+ EtO-
O O
Na+ EtO-
S
EtOH
S -
HS CO2Et
-
S CO2Et CO2Et CO2Et
EtOH
Me H Me Me
-H2O -H2O
OH
80% Me S
CO2Et HO
..
S
CO2Et HO S
CO2Et
Me Me H
Sntesis de Tiofenos
Estos procesos tambin transcurren en medio cido y se puede utilizar como

compuestos dicarbonlicos cetoaldehdos; la reaccin se completa con un
tratamiento final en medio bsico:
H
H O H
+ O O
O H H2SO4 (cat.) HO
+
S
.. S
t.a. H +
.. CO2Me CO2Me
HS CO2Me
+ - 30%
Na CH3O
O O
.. CH3OH .. -
S S CO2Me
t.a. S
CO2Me CO2Me
Pentagonales
FURANOS
Retrosntesis de Furanos
H H H
IGF
O O OH
.. O - OH OH O
+
H H
O O
-
1,4-Dicarbonilo
Sntesis de Furanos
SNTESIS DE PAAL-KNORR
+
O O HO O O
-
A partir de compuestos 1,4-DICARBONLICOS

Es un proceso de ciclacin con deshidratacin catalizado por cidos
en condiciones no acuosas para facilitar la prdida de agua.
El proceso implica la adicin del oxgeno del enol de un grupo C=O al
otro grupo carbonilo y una posterior eliminacin de agua
H+
t t
Bu TsOH(cat.)
t t
Bu Bu Bu OH
.. t
Bu .. t
Bu
O O Benceno OH
.. O O
..
H+
H
-H2O H+
80%
t t t t
Bu O Bu Bu Bu
O
+
Retrosntesis de Furanos
O O O
R R O
R R
H H H
IGF
+
O O OH
.. O OH
- + OH O
-
O O
R R
+ H H
-
O O O O
O
a-Halocarbonilo X R
+
+ - +
O O
1,3-Dicarbonilo
Sntesis de Furanos
O O
R R
+ O -
+
O + X O +

a-HALOCARBONILO
Cuando el proceso se lleva a cabo con un a-haloaldehdo se produce una
condensacin aldlica entre el dicarbonilo y el C=O aldehdico y una posterior
ciclacin con desplazamiento de haluro (Sntesis de Feist-Benary)
1 H CO2Et -OEt
H CO2Et H CO2Et HO H
O Na+ EtO- O - Cl CH3
EtOH
CH3 CH3 O
Cl O Cl O
2 CO2Et H CO2Et H CO2Et

HO HO
-H2O
Cl CH3
O CH3 H O CH3 -O
aislable
Sntesis de Furanos

Cuando el 1,3-dicarbonilo reacciona con una a-halocetona se obtiene un
1,4-dicarbonilo por alquilacin con desplazamiento de haluro, que por calefaccin
en medio cido puede conducir a un furano:
1
CO2Et CO2Et
Cl Na+ CO2Et
- KI (Cat.) HOOC-COOH
H3C CH3
Acetona H3C CH3
O CH3 O
CH3 O O O
La diferencia entre estos dos procesos radica en la mayor reactividad

de los aldehdos en relacin con las cetonas
Pentagonales
INDOLES
Sntesis de Indoles
Generalmente se preparan por reacciones de ciclacin sobre compuestos

bencnicos adecuadamente sustituidos
Tambin se pueden preparar:

a partir de pirroles construyendo el anillo homocclico aromtico y
por deshidrogenacin de indolinas
Debido al inters de los indoles en la sntesis de productos naturales y en

Qumica Farmacutica, se han desarrollado un gran
nmero de mtodos de preparacin para estos compuestos
Sntesis de Indoles
SNTESIS DE FISCHER
Se utiliz por primera vez en 1883 y sigue siendo muy empleada
R'
R' R'
H
T
R +
N R NH2 R
H N N N O
H H
Consiste en:
Una TRANSPOSICIN, catalizada por cidos, de una
FENILHIDRAZONA con eliminacin de agua
Las fenilhidrazonas se preparan con fenilhidrazina y

compuestos carbonlicos
Sntesis de Indoles
En muchos casos la sntesis se lleva a cabo calentando juntos: el compuesto

carbonlico y la fenilhidrazina sin aislar la hidrazona intermedia
Se puede utilizar una amplia variedad de catalizadores cidos: PCl3, ZnCl2, cido
p-toluensulfnico o resinas de intercambio catinico
CH3 ZnCl2
Ph
170 C N
N N Ph
H H
76%
En algunos casos el proceso transcurre a temperatura ambiente o incluso inferior
Los grupos electrodonadores favorecen la ciclacin y los electroatractores la

dificultan
Sntesis de Indoles
El mecanismo no se conoce con seguridad pero existen evidencias que avalan el

que se propone a continuacin:
H
H R' H R' H R'
H+
N N R N N R N N+ R
H H H H H2
H+
H R' H R' H R' R'

H
R R
R -H+
R
+
NH2
+
.. NH2 .. +
NH3 -NH3
NH NH2 N N
H H
H+
El paso en que se forma el enlace C-C es electrocclico y anlogo a la transposicin

de Claisen de alilfenilteres
Sntesis de Indoles
Con cetonas asimtricas, la ciclacin de la hidrazona puede conducir a dos indoles

ismeros en distintas proporciones segn las condiciones utilizadas, en medios
fuertemente cidos parece predominar el indol menos sustituido:
CH3
*
CH
* * CH3
3
CH3 +
CH3
N N N N
H H
H *
AcOH 100 : 0
PPA 50 : 50
MeSO3H, P4O10 22 : 78
Cuando existen sustituyentes en meta- al nitrgeno de la hidrazona, la ciclacin

puede tener lugar en dos posiciones que conducen a dos indoles ismeros:
G
CH3 R
+ R
N N
G N N R H G H
H
G electroatractor: los 2 ismeros (4- y 6-) en proporcin
G electrodonador: mayoritario el ismero sustituido en 6-
Retrosntesis de Indoles
.. +
R' R' OH R' OH
IGF H - H
R
R R
N N N
R'' R'' R''
<>
R' O
R'
O H
R
N- + R N
R''
<>
R''
<>
- R'
O
+
-
NH + R
X
Anilina R''
a-Halocarbonilo
Sntesis de Indoles
SNTESIS DE BISCHLER
R'
- R'
O
+
R - + +
N NH R
X
R'' R''
Consiste en:
Una CICLACIN, catalizada por cidos, de una
a-ARILAMINOCETONA que se prepara a partir
de una ANILINA y un a-HALOCARBONILO
Mecanismo ms probable:
H+ H R' OH
R' O R' O
-XH
R
.. ..
NH X R N R N+
R'' R'' R''
Sntesis de Indoles
+
R' OH H R' R'
-H+ -H2O H -H+

R R
.. R ..
N N+ N
R'' R'' R''
Utilizando a-arilaminocetonas N-aciladas la ciclacin es ms controlable y permite

obtener indoles sustituidos en el anillo heterocclico
Me
O Me
PPA KOH
64%
N 120 C N
H
O CF3
Retrosntesis de Indoles
R' R' R' R'

H H
.. + R
IGF OH OH
R <>
R R O
N N N- NH
R'' R'' R'' R''
orto-(2-oxoalquil)anilinas
H H
.. + CH3
IGF OH - OH O
R <>
N R R
N N N R
R'' R'' R'' R''
orto-alquiltoluididas
R
R +
R
<>
N N - NH
R'' R'' R'' orto-alquinilanilinas
Heterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLES
Sntesis de 1,3-Azoles
Los mtodos sintticos utilizados son similares para los tres sistemas
heterociclos: imidazol, tiazol y oxazol
Retrosntesis de 1,3-Azoles
.. +
R'' HO HO R'' O
N IGF R'' N R'' N- NH
R' Y R R' Y R R' Y R R' Y R

H H H
R'' O R'' O
NH NH NH2
R' + - R HY R Y R
Y R' Cl
H
a-Halocarbonilo Y = S, NH
SNTESIS DE HANTZSCH (Y=S)
R'' R''
N + O H2N -
+
R' Y R R' + X -Y R
1,2-Dielectrfilo 1,3-Dinuclefilo
Fundamentalmente para tiazoles

Por reaccin entre:1,2-DIELECTRFILO a-halocarbonilo ( equivalente)
1,3-DINUCLEFILO (Tioamida,Tiourea o Amidina)
Ejemplo y posible mecanismo:
H3C .. H3C H3C HO H
O H2N O + O .. H3C N
NH2 NH2
+ CH3 .. + CH3
Cl S S
S S
Tioacetamida .. CH3 .. CH3 +
H3C HO
N H3C N
43% CH3 H CH3
S S
Otros ejemplos: H2N H2N

O H2N
N
+ NH2
Cl S R NH2
R S
a-Haloamidas Tiourea 2,4-Diaminotiazoles
H Cl
O OEt H2N
H2O N
+ 80%
Cl Cl S NH2 100C
S NH2
1,2-Dicloroetil etil ter
(equivalente sinttico
del cloroetanal)
O DMF N
H2N
39%
+ Acetonitrilo NHCOCH3
H2N NCOCH3 N
Br t.a. H
N-Acetilguanidina
EtO2C EtO2C
O N
H2N
+ 60%
EtO2C H 120C EtO2C O
OH O
2-Hidroxi-3-oxo Formamida
succinato de dietilo
Retrosntesis de 1,3-Azoles
H
N IGF N NH NH
O O OH
.. O - OH OH O
+
H
NH
O O
a-Acilaminocarbonilo
SNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL
N NH
+
O O O-
1,5-Nuclefilo-Electrfilo
Para oxazoles, similar a la sntesis de furanos a partir de compuestos

1,4-dicarbonlicos.
Por ciclacin de: a-ACILAMINOCARBONILOS en medio CIDO

H H
+ -H2O
N H2SO4 c. NH N N Base N
Ph Ph Ph Ph
t.a. Ph + .. Ph Ph Ph Ph Ph
O O HO O HO O
.. O
.. + O
+ H
H 72%
Con aminomalononitrilo y un cido carboxlico se obtienen 5-aminooxazoles:

O NC NC
CN Piridina CN
+
+ NH N
Cl t.a.
NH3 NH
.. 2 +
N _ N N HN
TsO O O
N N
H N N
HN O H2N O 68%
Con a-aciltiocetonas y amonaco se obtienen tiazoles:

Br S
S + _
HS Et3N: NH4 AcO
+ H3C CH3
AcOH H3C N CH3
H3C O CH3 O O
O
72%
Sntesis de 1,2-Azoles
Retrosntesis de Azoles
.. + O
R'' R R'' OH R'' OH R''
IGF R R
- R
N NH NH NH2
R' Y R' Y R' Y R' Y
H O H O H R
R'' R'' R''
IGF
R R O
R' NH2 R' - NH2 R' NH2
Y OH Y O HY
HO: +
1,3-Dicarbonilo Y = O, NH
R'' R R'' R
+
-
N R'
+ O + HY
- NH2
R' Y O
1,3-Dielectrfilo 1,2-Dinuclefilo
Para pirazoles e isoxazoles

Por reaccin entre: 1,3-DIELECTRFILO 1,3-dicarbonilo
1,2-DINUCLEFILO Hidrazina, Y=NH
Hidroxilamina, Y=O
CH3 CH3 CH3 CH3
OH OH
NaOH ac HO -H2O HO
H3C O H3C NH N N
.. t.a. H3C H H3C
O NH2 O :NH2 N N
H
H2N H
H CH3 CH3
-H2O ~H
N N
H3C N H3C N
H 75%
OEt
HO NH2.HCl
EtO OEt 84%
N
OEt H2O / calor O
Con -cetosteres se obtienen pirazolonas o isoxazolonas:
1 Me 2 1 Me
2
Ph NH NH2
Eto O N
O N
O
Ph
Con -cetonitrilos e hidrazinas se obtienen aminopirazoles:
Me Me
NH2 NH2
C O N
H2N N
N
H
Con 1,3-dicarbonilos e hidrazinas asimtricos se obtienen mezclas:
Me Me Me
Ph CH2 NH NH2 78%
MeO O
H2SO4
N + N
CH2-Ph
OMe N 1.6 : 1 N
EtOH ac. /
CH2-Ph
R'' R R'' R
N NH2
R' R'
S S
Para isotiazoles
Por ciclacin de una -aminotioenona generada a partir de un isoxazol
O O O
MeO Me MeO Me MeO Me
H2 / Ni P4S10
Ph
N MeOH Ph
NH2 Tolueno Ph
NH2
O O S
O O
MeO Me MeO Me
cloranilo
53%
N NH
Ph S Ph S
CICLOADICIONES DIPOLARES
R'' R R''
+ R
C C
R'
N C + N
Y
R' -Y
1,3-Dipolo Dipolarfilo
Para pirazoles e isoxazoles
R' R'
R' R'
+ + NH
R C N NH R R NH
N N
Nitrilimina
R' R'
R' R'
+ R + O
R C N O R O
N N
Oxido de nitrilo
O O Cl
SOCl2 Et3N +
H2 N YH YH YH R C N Y
R Cl R N R N
Y=O, NH H
Con alquinos monosustituidos con grupos alquilo o arilo se obtinen 1,2-azoles

sustituidos en C-5. Con otros alquinos monosustituidos se obtienen mezclas:
Ph
N 76%
CH Ph O
C
Ph
Ph Ph
Cl C Et3N C
N Et2O / t.a. N+
HO
O
CH
C Ph MeO2C Ph
MeO2C
N N
MeO2C O 7 : 3 O
Las adiciones de oxidos de nitrilo a alquenos conducen a dihidroisoxazoles.

Cuando estas isoxazolinas tienen grupos fcilmente eliminables se obtienen
isoxazoles y en otros casos pueden deshidrogenarse posteriormente al
sistema aromtico.
Et EtO2C H Et EtO2C Et
EtO2C C C Et3N
C
N
+ N+ t.a. N N
Me Me O Me O
O N
NH
70%

Sintesis de Heterociclos de Seis Miembros

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SNTESIS DE HETEROCICLOS

Departamento de Qumica Orgnica

Se puede evitar el paso de la oxidacin usando hidroxilamina; as, por prdida de

Se obtienen piridinas simtricas por oxidacin de las dihidropiridinas

Adicin de Michael del enolato del 1,3-dicarbonilo para dar lugar

R'' R'' H R'' H Amonaco

R'' H R'' H R'' R'' H

H3C CH3 NH3 H3C CH3 NaNO H3C CH3

H3C N CH3 H3C N CH3

Adicin de Michael de la enaminocetona, generada por reaccin

R'' H R'' H R'' H

Se pueden obtener dihidropiridinas asimtricas generando por separado la enamina

EtO H O(CH2)2OEt 110C EtO O(CH2)2OEt

Esta es la sntesis ms verstil: permite el acceso a piridinas no simtricas a

El 1,3-dicarbonilo ms sencillo, el propanodial (malonaldehdo) es demasiado

Se obtienen 3-CIANO-2-PIRIDONAS, es la sntesis de Guareschi:

Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividad

Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividad

Un mtodo de preparacin de la PIRIDOXINA (vitamina B6) construye el anillo de piridona

CH2OEt CH2OEt CH2OEt

1,4- + 1,2- ELECTRFILO-NUCLEFILO

La glicerina se deshidrata y genera in situ ACROLEINA (1,3-dielectrfilo):

Entre la anilina y la acroleina se produce una adicin de Michael, catalizada por el

Finalmente, la 1,2-dihidroisoquinolina se oxida a QUINOLINA con el nitrobenceno:

El uso de compuestos carbonlicos sustituidos pone de manifiesto que la reaccin

Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentes

Las anilinas sustituidas en meta-, pueden dar lugar a quinolinas sustituidas en 5- y

Los sustituyentes electrodonadores dirigen la ciclacin mayoritariamente a la

O CH2-CH3 O CH2-CH3 O CH2-CH3 O CH-CH3 O CH-CH3

En medio cido a altas temperaturas (control termodinmico) la reaccin tiene

HO CH3 O CH3 HO CH2

En primer lugar, se condensa el BENZALDEHDO (1,3-electrfilo-nuclefilo) con

Los rendimientos de este primer paso son altos en condiciones suaves

Un proceso competitivo que reduce el rendimiento del proceso es la hidrlisis de la imina

Este mtodo de sntesis no permite acceder fcilmente a isoquinolinas

Pomeranz-Fritsch (variante para R H en C-1)

Se pueden preparar isoquinolinas sustituidas en C-1 con una variante que

Ni el mtodo de Pomeranz-Fritsch ni su variante, permiten preparar isoquinolinas

Los agentes de ciclacin ms comnmente utilizados son:

CH3O O CH3O CH3O

De nuevo la ciclacin es una SEAr y se ver favorecida por sustituyentes

La ciclacin precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, es

El cierre del anillo siempre sucede en para- respecto al grupo activante

Cuando el anillo aromtico est muy activado con sustituyentes hidroxlicos, el

El mtodo ms comn de sntesis de PIRIDAZINAS consiste en la

La reaccin se lleva a cabo en un disolvente prtico con la catlisis bsica de la

H2N-NH2 N POCl3 N H2 / Pd-C N

Las piridazinas tambin se pueden obtener por CILCLOADICIN de

La adicin de enolatos de cetonas o de aldehdos a las 1,2,4,5-tetrazinas, aunque

Las sntesis ms generales de SISTEMAS CON UN ANILLO DE

El 1,3-dicarbonilo puede obtenerse por condensacin de Claisen, tambin puede ser

Otro ejemplo: CH(OMe)2 NH2

Un nitrilo tambin puede servir como equivalente de un carbonilo:

Otro ejemplo: OEt OH

Las pirimidinas tambin se pueden obtener por CICLOADICIN entre

Las PIRAZINAS SIMTRICAS se pueden obtener por condensacin de

Las dihidropirazinas se aromatizan fcilmente, a veces simplemente por

Los compuestos a-aminocarbonilos solo son estables en forma de sales y a veces

Los a-aminosteres son ms estables que las a-aminocetonas y condensan dando

Los compuestos 1,2-DICARBONLICOS condensan con 1,2-DIAMINAS

Se pueden usar otros componentes nitrogenados para preparar pirazinas:

Es un mtodo adecuado para obtener pirazinas simtricas

Por reaccin entre un 1,4-DICARBONILO y una AMINA 1aria o NH3