HISTOPLASMOSIS

Dra Elena Maiolo

HISTOPLASMOSIS.

 Micosis sistémica endémica producida por el hongo dimorfo y geófilo

Histoplasma capsulatum
 Afección por el sistema monocítico - histiocitario.

 La infección se produce por vía inhalatoria,

 De evolución subclínica y benigna, habitualmente autolimitada (Frecuente

en zonas endémicas).

 Las formas progresivas son raras (pacientes con alteraciones de la

inmunidad mediada por células o de la estructura pulmonar)
HISTOPLASMOSIS.
Agente causal : Histoplasma capsulatum
Tiene tres variedades:
 H. capsulatum var. capsulatum, agente de la histoplasmosis
americana o capsulati;
 H. capsulatum var. duboisii, agente de la histoplasmosis africana
o histoplasmosis duboisii e
 H. capsulatum var. facinimosum, agente de la linfangitis
epizoótica de los equinos en varias partes del mundo.

Fase teleomorfa: Ajellomyces capsulatus.

Taxonomía: Ascomycotina familia Arthrodermaticeae.
HISTOPLASMOSIS.
Caracteres micológicos de H. capsulatum.

Fase micelial: desarrolla a 28º C en medios no enriquecidos, micelio hialino, ramificado,

tabicado, 2 a 3 µm de diámetro; microconidios globulosos o piriformes, lisos de 2 a 3
µm; macroconidios globulosos, expansiones digitiformes, 8 a 15 µm.
Fase teleomorfa: cleistotecio de pared laxa (gimnotecio), 120 a 150 µm de diámetro,
hifas espiraladas, ascos globulosos con 8 ascosporos elípticos.
Fase levaduriforme: desarrolla a 37º C en medios enriquecidos, agar-sangre, agar
-sangre- cisterna, con 10 % CO2, levaduras pequeñas, 2 a 5 µm, un solo brote.

En los tejidos: levaduras ovaladas, intracelulares, dentro de macrófagos o

células gigantes, raras veces en PMN o libres, pared celular que no se tiñe,
citoplasma tinción semilunar con Giemsa o Wright. Tiñen de rojo con P.A.S.
y de marrón oscuro con Gomori.
HISTOPLASMOSIS.
Epidemiología.

Fuente de infección: tierra rica en sustancias orgánicas,

nitrógeno, fosfatos, pH ácido, abonada con guano de
murciélago, o pájaros, gallineros, etc.
Elemento infectante: microconidios de la forma micelial.
Distribución geográfica: universal, predominio en América y
Africa, las grandes cuencas fluviales americanas son las
áreas endémicas más importantes (Mississippi-Missouri y
del Río de la Plata).
Frecuencia de la infección: entre el 20 % y 80 % de la
población aparentemente sana de áreas endémicas. 40
millones en E.E.U.U. y alrededor de 8 millones en la
Argentina.
HISTOPLASMOSIS.
Epidemiología.
Criterios para considerar un área endémica:
 Presentación de casos clínicos autóctonos.
 Estudios con prueba cutánea de histoplasmina en la población general.
 Comprobación de la infección en animales.
 Aislamiento del hongo del suelo.
Frecuencia de la histoplasmosis progresiva:
 1 ó 2 por cada mil infectados. Fallas de la inmunidad mediada por células
y alteraciones de la estructura pulmonar. Más común en el sexo
masculino y después de los 50 años. Excepciones: personas HIV+ y
niños menores de 2 años. En HIV+ el 2,5 % padece esta infección
cuando tienen < 200 CD4/µL. La incidencia bajó con la TARGA.
HISTOPLASMOSIS.
Patogenia

Puerta de entrada: inhalatoria, pulmonar.

Evolución: fagocitosis de las macroconidias por los macrófagos
alveolares, transformación en levaduras, reproducción dentro de
los macrófagos, neumonitis focal, linfangitis, adenitis, fungemia
asintomática, colonización en órganos ricos en SRE, a la 3º
semana inmunidad adaptativa mediada por células, respuesta
de citoquinas de tipo Th1 (IL2, IL12 , INF-γ ), activación de los
macrófagos que lisan las levaduras, formación de granulomas
compactos, a veces con caseosis, control de la infección, con
tendencia involutiva, fibrosis y calcificación de los granulomas.
Con frecuencia quedan granulomas caseosos con levaduras de
H. capsulatum viables.
 Inhalación de fragmentos miceliales y microconidias

 No hay transmisión interhumana

 La positividad de las pruebas cutáneas es igual en

ambos sexos

 Predominio de enfermedad hombre/mujer es de 14:1

 Forma Micelial
Macroconidias

Microconidias

 forma infectante Alveolo

A 37ºC ocurre la transición de

forma micelial a
levaduriforme
 Conidias alveolares

Se unen a receptores CD11

CD18
(Integrinas)

Fagocitosis :
neutrófilos y macrófagos
Inmunología

 Polimorfonucleares neutrófilos

 Macrófagos y células dendríticas

 Inmunidad mediada por células : células T

helpers, liberación de citoquinas (Gama int,
IL12, IL 2, FNT)
Inmunidad mediada por células
CD4 T-Helper
 Células TH2
 Promueve una respuesta
 Células TH1 inmune independiente de
 Esenciales para la la actividad macrofágica
respuesta macrófago  Producen: IL4 IL5 IL6
dependiente IL9 IL10 IL13
 Producen interferón  Inducen una respuesta
gamma, IL2 y FNT adaptativa humoral ( IgE
 Promueven la producción y eosinofilia)
de AC FC y opsonización  Inhiben varias funciones
 Citotoxicidad Ac de activación macrofágica
dependiente e impide los mecanismos
 activacióm macrofágica efectores TH1
 Diseminación
IL4
Principal citoquina que origina
y promueve la respuesta TH2

Control de infección

Gama interferón
Principal citoquina que promueve
la respuesta TH1

Si los niveles de IL4 aumentan por tres, las células naive

CD4 se diferencian en fenotipo TH2
HISTOPLASMOSIS .
Formas clínicas

Infección primaria: 1) forma endémica (asintomática)

pulmonar: 2) microepidemias (neumónica)
 Secuelas de la primo-infección: 1) Calcificaciones

Mediadas inmunológicamente 2) Histoplasmomas

3) Mediastinitis
 Pulmonar crónica
 Diseminada 1) aguda (fallo respiratorio o multiorgánico).
2) subaguda.
3) crónica
HISTOPLASMOSIS.
Infección primaria pulmonar

 Asintomática o subclínica, similar a un catarro de las vías aéreas, más

frecuentes en las infecciones endémicas.
 Sintomática, neumopatía aguda de la comunidad, más frecuente en las
microepidemias, tos seca, disnea, dolor torácico, infiltrados difusos o
imágenes micronodulillares múltiples de tipo miliar.
 Manifestaciones de hipersensibilidad, eritema nudoso, artritis serosa,
pericarditis ( compromiso del ganglio de la carina) y pleuresías
serofibrinosas.

 Evolución: la gravedad de la sintomatología depende de la carga infectante,

la remisión se produce a partir de la 3º semana en forma espontánea, salvo
en inmunodeprimidos.
HISTOPLASMOSIS.
Forma pulmonar crónica excavada
 Se observa en hombres de raza blanca, mayores de 50 años con
EPOC.
 Cuadro clínico seudotuberculoso.
 Evolución a través de años, con períodos de mejorías y
empeoramientos, no se disemina, puede ser mortal por insuficiencia
respiratoria, hemoptisis o fallo cardíaco.

Diagnóstico: hallazgo de H. capsulatum en secreciones bronquiales

(microscopía y cultivos) y pruebas serológicas clásicas positivas (ID,
CIE y PFC).
Prueba cutánea: resultados variables.
HISTOPLASMOSIS.
Forma diseminada aguda

 Se observa en pacientes con SIDA u oncohematológicos

gravemente inmunodeprimidos
 Se caracteriza por un cuadro de sepsis con fallo multiorgánico
(insuficiencia cardíaca y respiratoria, shock séptico, coagulopatía
por consumo) o síndrome de insuficiencia respiratoria aguda del
adulto.

Evolución: grave, alta tasa de mortalidad en menos de 1 mes.

Diagnóstico: hemocultivos por lisis-centrifugación y mielocultivos.
Búsqueda de antígenos glucomanano de pared celular por RIA o
ELISA, en caso de disponer. Posible utilidad de PCR anidada, aún no
estandarizada.
HISTOPLASMOSIS.
Forma diseminada subaguda
 Se observa en enfermos con SIDA, receptores de trasplantes de
órganos sólidos y en terapia con corticosteroides.

 Manifestaciones clínicas:
fiebre, pérdida de peso, astenia, anorexia, lesiones cutáneas pápulo-
ulceradas, nódulos que evolucionan a gomas y producen úlceras
grandes, úlceras mucosas, hepatosplenomegalia, adenomegalias
periféricas y retroperitoneales, anemia, bi o tricitopenia, neumopatía
difusa retículo-nodulillar, raras veces meningoencefalitis con LCR
claro.
Diagnóstico

 Formas diseminadas agudas sin lesiones accesibles a la punción o

biopsia.

 Hemocultivos por lisis centrifugación:

Sensibilidad ~ 80%, demora 10 a 14 días.

 Mielocultivos y punción de médula ósea muy buena sensibilidad

especialmente en pacientes con citopenia y esplenomegalia
significativa, demora 10 a 14 días.

 Determinación de antígeno en orina y sangre, por

ELISA doble sandwich, sin demora, regular especificidad, elevado
costo y sólo está disponible en Indianápolis.
Diagnóstico
 Formas diseminadas agudas o subagudas con lesiones
accesibles a la biopsia o punción.

 Lesiones cutáneas: citodiagnóstico Tzanck, biopsia y cultivos.

 Lesiones mucosas: citodiagnóstico Tzanck, biopsia y cultivos.

 Lesiones pulmonares: lavado broncoalveolar Giemsa, Grocott y

cultivos.

 Adenomegalia: punción-aspiración con solución salina isotónica

estéril, tinciones con Giemsa o Grocott, biopsia y cultivos.
Histoplasmosis
Forma diseminada subaguda

En enfermos trasplantados o con corticoideoterapia: fiebre y nódulos

cutáneos que evolucionan a gomas con grandes úlceras.

Evolución: en forma espontánea fatal en menos de 6 meses, >60 %

responden bien al tratamiento.

Diagnóstico: hallazgo de H. capsulatum en hemocultivos, mielocultivos y

lesiones cutáneas, mucosas o ganglionares. La serología clásica tiene
escasa utilidad.
HISTOPLASMOSIS.
Forma diseminada crónica
 Predomina en sexo masculino, mayores de 50 años o con fallas leves de la
IMC, alcoholismo, tabaquismo, corticosteroides en bajas dosis.

 Manifestaciones clínicas: predominio de síntomas focales, úlceras

mucosas, granulomas o úlceras cutáneas, lento deterioro del estado
general, laringitis granulomatosa, hepatosplenomegalia leve, síndrome de
Addison, lesiones pulmonares intersticiales o infiltrados difusos no
excavados, raras veces meningoencefalitis crónica con LCR, hidrocefalia y
demencia.

 Evolución: puede llegar a ser fatal en años, la mayoría responde bien al

tratamiento, fallas en pacientes con Addison y ataque del SNC.

 Diagnóstico: hallazgo de H. capsulatum en biopsias de las lesiones focales

(histopatología, microscopía y cultivos), las pruebas serológicas clásicas
son de gran utilidad, la prueba cutánea da resultados variables.
Diagnóstico

 Hemocultivos
 Esputo
 LBA
 Escarificación cutánea
 Serología
Tratamiento
 a) Primo-infección sintomática.

 b) Pulmonar crónica excavada.

 c) Diseminada crónica.

 d) Diseminada subaguda.

 e) Diseminada aguda.

 f) Formas inmunológicamente mediada.

Tratamiento
Primo-infección sintomática:
 Sólo requiere tratamiento cuando son muy extensas, cuando no
remite a la 6º semana o en huéspedes inmunocomprometidos. Se
indica itraconazol 200 a 400 mg/día, durante 3 meses.

 Casos graves, con insuficiencia respiratoria.

Indicar prednisona 60 a 80 mg/día + anfotericina B IV hasta la
dosis total de 600-800 mg o itraconazol 200-400 mg/día por 3
meses.

 Reacciones de hipersensibilidad como eritema nudoso, artritis,

pericarditis, pleuresía, usar AINES +itraconazol 200 mg/día hasta
superar el problema.
Tratamiento
Histoplasmosis pulmonar crónica excavada:

 Tratamiento médico es exitoso en el 90 % de los casos.

Itraconazol 200 mg/día durante 6 a 12 meses, 20 % de
recidivas. Ante recidivas o falta de respuesta clínica, indicar
anfotericina B IV 0,7 mg/kg/día hasta completar 40 mg/kg.

 Tratamiento quirúrgico sólo excepcional, alto riesgo y

frecuentes complicaciones (hemorragias, fístulas
broncopleurales, infecciones).
Tratamiento
Histoplasmosis diseminada crónica:
 El tratamiento de elección es itraconazol 100-200 mg/día,
durante 6 meses.

 Anfotericina B 0,7 mg/kg/día hasta completar 35 mg/kg de

peso, sólo en casos de interacción de drogas (uso de
antiácidos, bloqueadores de receptores H2, fenitoína,
terfenadina, ciclosporina) y cuando fracasa el itraconazol (muy
raro).
 En insuficiencia suprarrenal adicionar 30 mg/día de
hidrocortisona. Endocarditis (excepcional), anfotericina BIV 0,7
mg/kg/día + reemplazo valvular. Tasa de mortalidad de la
endocarditis 50 %.
Tratamiento
Histoplasmosis diseminada crónica con compromiso
meningoencefálico:

 Respuesta pobre al tratamiento ~ al 50 %.

 Anfotericina B hasta la dosis total de 40 mg/kg de peso,

dejar profilaxis secundaria con itraconazol 200 mg/día o
fluconazol 400 mg/día por 2 años. Requiere con
frecuencia shunt ventrículo-atrial o ventrículo-peritoneal.
En casos muy graves anfotercina B intratecal 0,1 a 0,5
mg en 5 mL LCR + 20 mg de hidrocortisona, 2 veces por
semana (peligro de aracnoiditis y hemorragia)
Tratamiento

Histoplasmosis diseminada subaguda:

 Itraconazol 300 mg cada 12 horas (después de las comidas)
durante 3 días; luego 200 mg cada 12 horas durante 6
meses. Indicar anfotericina B IV 0,7 mg/kg/día, hasta
completar 40 mg/kg de peso en caso de vómitos o diarrea,
TBC concomitante o meningoencefalitis.

 En casos asociados al SIDA mantener 400 mg/día durante 3

meses, luego 200 mg/día como profilaxis secundaria hasta
tener 2 recuentos de células CD4 + > 150/µL como respuesta
a la TARGA. La profilaxis primaria no es necesaria en
Sudamérica para personas HIV + con CD4 < 100/µL.
Tratamiento
Histoplasmosis diseminada aguda:
 Anfotericina B 0,7 mg/kg/día hasta completar 40 mg/kg de peso.
Indicar AMB-L o ABLC 3 a 5 mg/kg/día, en caso de fracaso
intolerancia o insuficiencia renal (alto costo).

Formas mediadas inmunológicamente:

Histoplasmomas: quirúrgico, salvo cuando está calcificado.
Síndrome mediastinal: itraconazol 200 mg/día durante 6 a 18
meses, a veces cirugía.