SITOSTEROLEMIA

Una seal de nmero (#) se utiliza con esta entrada porque sitosterolemia se ha encontrado que es causada por una mutacin en el gen ABCG8 (605 460) o en el gen ABCG5 (605.459), ambos de los cuales estn localizados en el cromosoma 2p21. Descripcin Sitosterolemia, tambin conocido como fitoesterolemia, es una condicin autosmica recesiva metablica caracterizada por la absorcin intestinal sin restricciones tanto del colesterol y derivados de plantas colesterol molculas similares, tales como sitosterol. Los pacientes con este trastorno tienen niveles muy altos de esteroles vegetales en el plasma y el desarrollo de xantomas tendinosos y la tuberosa, la aterosclerosis acelerada y enfermedad coronaria prematura (resumen por Berge et al., 2000). Caractersticas clnicas Bhattacharyya y Connor (1974) describe 2 hermanas intelectualmente normales de ascendencia alemana y suiza de expresin alemana, con xantoma tendinoso y tuberoso y la elevacin de la betasitosterol y esteroles vegetales 2 otros, campesterol y estigmasterol, en la sangre. Los autores proponen la absorcin intestinal, aumento anormal. Una de las 2 hermanas se quej de dolores en las rodillas y los tobillos. Shulman et al. (1976) seal que una dieta rica en aceites vegetales (que contiene beta-sitosterol), prescrito para aumentar las grasas poliinsaturadas en la dieta, podra agravar esta condicin. Khachadurian y Clancy (1978) observaron fitoesterolemia en 5 pacientes de 2 familias. Miettinen (1980) inform de un paciente con fitosterolemia hiperesplenismo y que desarrollaron la enfermedad aterosclertica prematura arterial que requieren una derivacin coronaria de 3 vasos a la edad de 29 aos. El paciente haba sido diagnosticado inicialmente con hipercolesterolemia familiar (143.890), pero no han aumentado los niveles de colesterol srico. Los estudios bioqumicos demostraron que hasta un 30% de los esteroles en suero y bilis eran los esteroles de plantas, incluyendo el campesterol y el beta-sitosterol, estigmasterol, y otro esterol de planta mayor, identificada tentativamente como avenasterol. Anlisis de heces mostr disminucin de la secrecin biliar de esteroles vegetales. El tratamiento con colestiramina produjo un aumento modesto en la eliminacin de colesterol, cidos biliares, el aumento de la sntesis endgena de colesterol, y reduce el colesterol plasmtico en un 21% y los esteroles vegetales en un 16%. Wang et al. (1981) inform de un hombre adulto chino con sitosteolemia que se present con tendinoso y tuberoso xantomatosis y la enfermedad severa de la arteria coronaria. l tambin tena anemia hemoltica crnica con eritrocitos stomatocytic. Los pacientes con fitoesterolemia reportado por Miettinen (1980), Wang et al. (1981), y Skrede et al. (1985) tena hemlisis episdica o la anemia hemoltica crnica. El incremento del contenido de sitosterol en los glbulos rojos se crea que era responsable de su fragilidad. Hatanaka et al. (1990) describi la compresin medular con paraplejia en un paciente con xantomas debido a sitosterolemia normocolesterlemico. Ros et al. (2010) inform de una nia de 11 meses de edad rumanos en los que sitosterolemia se hizo evidente despus de que fue apartado de una dieta exclusiva de leche materna.

Estomatocitosis Mediterrneo / macrotrombocitopenia Ducrou y Kimber (1969) un grupo de individuos de ascendencia mediterrnea en Australia que tena dolor abdominal recurrente y esplenomegalia asociada con estomatocitosis y la vida reducida de glbulos rojos. Tambin entre las personas de origen mediterrneo en Australia, Von Behrens (1975) encontraron disminucin en el conteo de plaquetas y aumento del volumen de las plaquetas. Los autores concluyeron que la macrotrombocitopenia era una variante morfolgica benigna. Las personas que eran inmigrantes italianos y griegos a Australia. Esta condicin se conoce como 'Mediterrneo estomatocitosis / macrotrombocitopenia (Rees et al, 2005;.. Stewart et al, 2006). En correspondencia, Stewart et al. (2006) y Stewart y Makris (2008) seal que no hubo reportes de estomatocitosis / macrotrombocitopenia en los pases mediterrneos, como Italia o Grecia, que no hubo otros informes de esta enfermedad despus de 1975, y que no haba evidencia clara de herencia autosmica dominante. Estos autores sugieren por tanto que los casos de estomatocitosis Mediterrneo / macrotrombocitopenia inform en Australia que fueron adquiridos, y, posiblemente, el resultado de la ingestin de aceite de oliva local en Adelaida que pueden haber contenido algn tipo de impureza que inhibe las ABCG5 ABCG8 o protenas, o que el de oliva aceite usado en ese momento contena algn tipo de molcula activa en relacin con fitoesteroles. A pesar de la afirmacin de Stewart y Makris (2008) de que hay reportes de esta enfermedad apareci despus de 1975, Paulus y Casals (1978) reportaron peculiaridades de megacariocitos en las personas con macrotrombocitopenia Mediterrneo. Los recuentos medios de plaquetas en los temas europeos del Mediterrneo y el norte eran 161.000 y 219.000 por ml, respectivamente, y los volmenes de plaquetas medias fueron de 17,8 y 12,4 fl, respectivamente. Brahimi et al. (1984) concluy que la prevalencia de macrotrombocitopenia mediterrnea fue baja en Argelia. Savoia y col. (2001) identific una mutacin comn heterocigotos en el gen GP1BA (A156V; 606672.0004) en los individuos afectados a partir del 6 de 12 familias italianas que se cree que tienen macrotrombocitopenia Mediterrneo. Estomatocitosis no se inform. Estos resultados fueron consistentes con una baja incidencia de la herencia autosmica dominante de Bernard-Soulier (153.670). Sin embargo, los restantes 6 familias italianas reportado por Savoia et al. (2001) no tienen mutaciones GP1BA, lo que sugiere heterogeneidad gentica. Los estudios moleculares de los genes ABCG8 ABCG5 o no se realizaron. Rees et al. (2005) presentan evidencia molecular de que la estomatocitosis y macrotrombocitopenia observa en los llamados estomatocitosis Mediterrneo / macrotrombocitopenia representa en realidad la presentacin de la fitoesterolemia hematolgica. Se inform de 5 linajes con una condicin recesiva que se caracteriza por la hemlisis leve, marcada estomatocitosis, los bajos niveles de plaquetas muy grandes, y el aumento de volumen medio de plaquetas, de acuerdo con la descripcin de la condicin mediterrnea. Sin embargo, ninguno de los pacientes eran de extraccin Mediterrneo. Todos los pacientes tenan evidencia de hemlisis con hiperbilirrubinemia reticulocitosis, leve, y esplenomegalia. Todos tambin tenan estatura baja. Algunos pacientes presentaron dolor abdominal, y algunos tenan una tendencia a la hemorragia. Ninguno de los pacientes tenan evidencia de enfermedad cardiovascular prematura, pero todos eran de una edad temprana (menos de 30 aos). Plaquetas del paciente mostr una constante anormalidad en inducida por ristocetina aglutinacin, con la agregacin variable en respuesta a otros agonistas. Otras formas de estomatocitosis hereditaria (vase, por ejemplo, 185000 y 194380) fueron descartadas. El anlisis espectroscpico de los lpidos de membrana de los eritrocitos mostraron niveles anormales y un aumento de los derivados de las plantas fitoesteroles,

incluyendo el beta-sitosterol, estigmasterol, isofucosterol, estigmastanol, y campesterol. Los niveles plasmticos de los fitoesteroles tambin se incrementaron. Todas las personas afectadas en las familias inform por Rees et al. (2005) tenan mutaciones en cualquiera de la ABCG5 (2 familias; vase, por ejemplo, 605,459.0006) o el ABCG8 (3 familias; ver, e .. g, 605,460.0001) de genes. Estos estudios demostraron que el sndrome hematolgico de estomatocitosis mediterrnea puede ser resultado de un exceso de fitoesteroles del plasma, tal vez debido al contenido de lpidos anormal de glbulos rojos y las membranas de plaquetas. Rees et al. (2005) predijo que el fenotipo es altamente dependiente de la dieta, por lo que es difcil hacer convincentes fenotipo / genotipo correlaciones. Los estudios tambin revelaron la creciente diversidad clnica, tanto en las caractersticas clnicas y de laboratorio de sitosterolemia. La poblacin mediterrnea de Australia es famosa por su consumo abundante aceite de oliva, y es posible que la hematologa se observa en que la poblacin fue el resultado de un efecto del medio ambiente o la dieta, que pueden haber desaparecido con el tiempo. Cualquiera que sea la explicacin de la experiencia australiana, los resultados de Rees et al. (2005) indican que los fitosteroles en plasma se debe medir en los pacientes con hemlisis stomatocytic y plaquetas anormalmente grandes. Adems, el tamao de las plaquetas deben ser revisados en todos los pacientes con hipercolesterolemia. Caractersticas bioqumicas Nguyen et al. (1990) encontr que la biosntesis heptica de colesterol en sitosterolemia estaba gravemente deprimido. Microsomal de la HMG-CoA reductasa (142.910), la enzima que cataliza la limitante de la velocidad de reaccin en la va, se redujo notablemente, lo que refleja un bajo nivel de ARNm. Otros estudios demostraron que los pacientes con sitosteolemia haba mejorado la captacin total y mediada por el receptor de lipoprotena de baja densidad (LDL), que presumiblemente representa una compensacin para proporcionar los esteroles celulares que no pueden ser sintetizados. Los resultados indicaron que los individuos con sitosterolemia tienen la biosntesis de colesterol inadecuados, que luego es compensado por el catabolismo aumentada mediada por el receptor de LDL con el fin de suministrar los esteroles celulares. En general, el trastorno se caracteriza por una mayor absorcin intestinal de la eliminacin y la disminucin de los esteroles vegetales. Salen et al. (1996) examin las anomalas de la biosntesis de colesterol en sitosterolemia. Herencia Kwiterovich et al. (1981) observaron sitosterolemia entre el Condado de Lancaster, Pennsylvania, los Amish. Beaty et al. (1986) analizaron los datos procedentes de 254 familiares de una persona afectada amish de 13 aos de edad, quien muri inesperadamente de la aterosclerosis coronaria avanzada. Anlisis de segregacin de los niveles de sitosterol mostr que el fenotipo era un autosmico recesivo raro. El modelo recesivo fue apoyada por el hallazgo de que los niveles plasmticos de sitosterol en los padres y de cada 6 nios nacidos a 3 de los 5 sitosterolemics se encontraban dentro del rango normal. Gestin Clnica Stalenhoef (2003) proporciona imgenes de una joven de 17 aos de edad que se present con mltiples xantomas de las manos y los tendones de Aquiles, as como los antecedentes familiares de enfermedad vascular. Fitoesterolemia con xantomatosis fue diagnosticado. El paciente se le dijo que siga una dieta baja en grasas vegetales (margarinas), frutos secos, chocolate, y las semillas. Adems, las resinas de cidos biliares fueron prescritos. Aunque los niveles de plasma del paciente de los esteroles vegetales se mantuvo marcadamente elevada, los xantomas tendinosos disminuido notablemente, como lo demuestran las fotografas tomadas despus de un intervalo de 5 aos.

El paciente de Ros et al. (2010), que se present con xantomas del tendn de Aquiles y los niveles plasmticos de colesterol muy altos despus del destete de la lactancia materna, fue tratado con ezetimiba, un agente reductor de lpidos que reduce la absorcin de los esteroles vegetales, as como el colesterol. El nivel de colesterol en plasma se redujo progresivamente en el rango normal, pero los niveles de esterol de origen vegetal se mantuvo elevada a pesar de la que consume un paciente de bajo colesterol, dieta baja en esteroles vegetales. Mapeo Mediante el estudio de 10 familias bien caracterizadas con sitosterolemia, Patel et al. (1998) localiza el defecto gentico de 2p21, entre los marcadores de microsatlites D2S1788 y D2S1352 (mxima puntuacin LOD = 4,49 en la theta = 0,0). Lu y col. (2001) construy un YAC de alta resolucin y BAC contig mapa que abarca una distancia fsica de aproximadamente 2 Mb entre los marcadores de microsatlites D2S2294 y D2S2291. Ocho genes previamente identificados y tecnologas ecolgicamente racionales 60 fueron asignadas a estos contigs, lo que representa un mapa de alta resolucin fsica y la transcripcin con una cobertura completa de la regin mnima que contiene el locus sitosterolemia. Lee et al. (2001) estudiaron a 30 familias que fueron reunidos de todo el mundo y no tena ninguna evidencia de heterogeneidad gentica. Un mximo multipunto LD puntuacin de 11,49 se obtuvo para el marcador D2S2998. Utilizando tanto mapeo homocigosis y eventos informativos de recombinacin, el intervalo crtico que contiene el gen sitosterolemia se redujo a una regin definida por los marcadores D2S2294 y Afm210xe9, una distancia de aproximadamente 2 cm. El intercambio y el haplotipo homocigosis fue identificado en los probandos de matrimonios consanguneos de un nmero de familias, apoyando fuertemente la existencia de un efecto fundador de las poblaciones Amish / Menonita, Finlandia / Noruega, y el japons. Gentica Molecular Berge y col. (2000) identific homocigosis o heterocigosis compuesta de varias mutaciones en 2 genes adyacentes, orientacin opuesta que codifican miembros de la adenosina trifosfato (ATP) vinculante cassette (ABC) de la familia transportista, ABCG8 (ver 605460,0001-605.460,0008) y ABCG5 (ver 605459.0001) , en 9 pacientes con sitosterolemia. Los 2 genes se expresan en niveles ms altos en el hgado y el intestino. En ratones, la alimentacin de colesterol regula al alza la expresin de ambos genes. Sobre la base de sus datos, Berge et al. (2000) lleg a la conclusin de que ABCG5 y ABCG8 normalmente cooperan para limitar la absorcin intestinal y para promover la excrecin biliar de esteroles, y que las formas mutadas de estos transportadores predisponen a la acumulacin de esteroles y la aterosclerosis. El tratamiento con una dieta baja en colesterol result en una reduccin de colesterol en plasma de un mximo de 800 en algunos pacientes a un mnimo de 106. Lee et al. (2001) identific homocigosis de las mutaciones en el gen ABCG5 (605.459,0001605459.0004) en 9 pacientes Sitosterolemia no relacionados. Ros et al. (2010) inform de una nia de 11 meses de edad rumanos con xantomas y la hipercolesterolemia marcada. Mientras que inicialmente se pens que tienen hipercolesterolemia primaria (vase 143890), las mutaciones en los genes candidatos LDLRAP1 (605.747), LDLR (606.945), PCSK9 (607.786), APOE (107.741), y ApoB (107.730) fueron excluidos. Plenario de la secuenciacin del genoma revel 2 mutaciones sin sentido en ABCG5, gln16 a ter (Q16X; 605459.0007) y arg446 a ter (R446X; 605459.0008). Sitosterolemia se hizo evidente despus de que fue apartado de una dieta exclusiva de leche materna.

Gentica de Poblaciones En una mujer suiza con sitosterolemia que tena xantomas tpicos y la enfermedad valvular mitral y artica tambin, Solca et al. (2005) identific homocigosis para la mutacin G574R en el gen ABCG8 (605460.0002). Anlisis de haplotipos extendido de este paciente y 2-menonitas Amish pacientes con la misma mutacin revel que el paciente de Suiza y 1 de los pacientes Amish-menonitas comparten SNPs idnticos, con una pequea diferencia entre los 2 amish-menonita pacientes. Solca et al. (2005) concluyeron que la mutacin G574R en la poblacin amish y menonitas se originaron en Europa ms de 250 aos. Modelo Animal En ratones Abcg5/Abcg8-deficient, Yang et al. (2004) demostraron que la acumulacin de esteroles vegetales perturbado la homeostasis del colesterol en la glndula suprarrenal, con una reduccin del 91% en su contenido de colesterol. A pesar de los niveles de colesterol muy bajos, no hubo un incremento compensatorio en la sntesis de colesterol o en la expresin del receptor de la lipoprotena. Los niveles de colesterol suprarrenal regres a niveles casi normales en los ratones tratados con ezetimiba, que bloquea la absorcin de fitosteroles. En cultivos de clulas adrenales, estigmasterol, pero no inhibi sitosterol SREBP2 (600.481) la transformacin y la sntesis de colesterol reducido; estigmasterol tambin se activa el receptor X del hgado (vase LXRA, 602 423) en un ensayo basado en clulas reportero. Yang et al. (2004) lleg a la conclusin de que determinados esteroles vegetales dietticos alterar la homeostasis del colesterol, afectando 2 vas crticas regulacin del metabolismo lipdico. Ver tambin: Bhattacharyya y Connor (1978); Khachadurian y Salen (1980); Salen et al. (1985) Referencias 1. Beaty, TH, Kwiterovich, PO, Jr., Khoury, MJ, Blanco, S., Bachorik, PS, Smith, HH, Teng, B., Sniderman, A. Anlisis gentico de plasma sitosterol, apoprotena B, y de las lipoprotenas en un gran rbol genealgico con los Amish sitosterolemia. Am. J. Hum. Genet. 38: 492-504, 1986. [PubMed: 3706300, citas relacionadas] [Texto completo: Pubget] 2. Berge, KE, Tian, H. Graf, GA, Yu, L., Grishin, NV, Schultz, J., Kwiterovich, P., Shan, B. Barnes, R. Hobbs, HH La acumulacin de colesterol de la dieta en sitosterolemia causada por mutaciones en los transportadores ABC adyacentes. Ciencia 290: 1771-1775, 2000. [PubMed: 11099417, citas relacionadas] [Texto completo: HighWire Press, Pubget] 3. Bhattacharyya, AK, Connor, NOSOTROS enfermedades familiares con el almacenamiento de otros esteroles de cholesterol.In: Stanbury, JB; Wyngaarden, JB; Fredrickson, DS: La base metablica de la enfermedad hereditaria. Nueva York: McGraw-Hill (ed.) (4 ed.): 1978. Pp. 656-669. 4. Bhattacharyya, AK, Connor, NOSOTROS beta-sitosterolemia y xantomatosis: una enfermedad de almacenamiento de lpidos recientemente descrito en dos hermanas. J. Clin. Invest. 53: 1033-1043, 1974. [PubMed: 4360855, citas relacionadas] [Texto completo: Journal of Clinical Investigation, Pubget] 5. Brahimi, S., Arabi, A., Touhami, H., Seghier, F., Kubisz, P., Cronberg, S. Conteo de plaquetas y volumen plaquetario medio en una poblacin argelina que indica una baja prevalencia de macrotrombocitopenia Mediterrneo. Hum. Hered. 34: 396-398, 1984. [PubMed: 6510936, citas

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