Terpenos y Esteroides.

Índice general

I Terpenos. 3
1. Terpenos: Introducción. 4
1.1. Introducción. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.2. El origen de las grasas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

2. Terpenos más complejos. 5

3. Biosíntesis de esteroides. 7

4. Terpenos. 8
4.1. Clasificación. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
4.2. Regla del isopreno. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
4.3. Importancia de los terpenoides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
4.4. Extracción y purificación. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
4.5. Estudio de sus estructuras. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

5. Monoterpenoides. 11
5.1. Tipos principales de monoterpenos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
5.2. Problema. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
5.2.1. Estereoquímica del citral. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

6. Monoterpenoides monocíclicos. 15
6.1. Mentol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

7. Monoterpenoides bicíclicos. 18
7.1. Pinano. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
7.2. Canfano y derivados. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
7.2.1. Estereoquímica del alcanfor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
7.2.2. Reducción del alcanfor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
7.3. Transposiciones de Wagner-Meerwein. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

II Esteroides. 26
8. Esteroides. 27
8.1. Introducción. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
8.2. Conformación de esteroides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
8.3. Algunos esteroides importantes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
8.4. Isomería y nomenclatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
8.4.1. Isomería. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
8.4.2. Nomenclatura de los esteroides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

9. Química de los esteroides. 35

9.1. Protección de grupos OH alcohólicos o fenólicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
9.2. Protección de grupos C=O. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
9.3. Protección de dobles enlaces. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
9.3.1. Reacciones en la cadena lateral. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
[Link]. Degradación. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

1
ÍNDICE GENERAL 2

[Link]. Apertura de la cadena lateral de los espirostanos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

[Link]. Reacción de Barton. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
9.3.2. Reacciones en las posiciones nucleares. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
[Link]. Pasaje de la serie 5α a la 5β. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
[Link]. Bromación del doble enlace del colesterol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
[Link]. Creación del doble enlace 7,8 en el colesterol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
[Link]. Reacciones en carbono 17. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
[Link]. Oxidaciones en carbono 11. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
[Link]. Bromación de 3-cetoesteroides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

[Link] de semi-síntesis de esteroides de interés terapéutico. 52

[Link] sexuales femeninas. 56

[Link] sexuales masculinas. 60

12.1. Hormonas anovulatorias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

[Link] esteroides corticales (corticoides). 63

14.Ácidos biliares. 66
 Parte I

Terpenos.

3
Capítulo 1

Terpenos: Introducción.

1.1. Introducción.
El ácido acético es uno de los compuestos orgánicos fundamentales. Es un producto industrial corriente y barato, y
todo el mundo lo conoce por ser el constituyente que comunica su olor al vinagre. Pero sólo recientemente se ha descubierto
que esta sustancia tan sencilla es también pieza fundamental que utilizan los seres vivos en la elaboración de infinitas
moléculas más complejas, de estructuras muy diversas, muchas de las cuales desempeñan papeles bioquímicos esenciales.

Biosíntesis. El esclarecimiento de los mecanismos biosintéticos constituye una de las áreas más activas y
excitantes de la investigación química y representa un buen ejemplo de un campo en el que la química
orgánica y la bioquímica se confunden. Se ha obtenido mucha información sobre la biosíntesis estudiando
la incorporación de un precursor radioactivo (como 14 CH 3 CO 2 H) a un producto natural a través del
organismo. La degradación química sistemática del producto final mostrará exactamente qué átomos de
carbono de la molécula son radioactivos.

1.2. El origen de las grasas.

Las grasas naturales son ésteres del glicerol y de ácidos grasos pesados; los más abundantes son los ácidos saturados de
cadena recta en C16 y C18 , los ácidos palmítico y esteárico. Éstos y otros ácidos grasos naturales se biosintetizan a partir
de un determinado número de moléculas de ácido acético; como cada unidad de ácido acético tiene dos átomos de carbono,
no debe sorprender que todos los ácidos grasos naturales corrientes tengan un número par de átomos de carbono. Todas
las reacciones implicadas están catalizadas enzimáticamente, pero todas ellas son unívocas y análogas a las conocidas en
el laboratorio.
El primer paso en la biosíntesis de ácidos grasos consiste en la activación de la molécula de ácido acético que de por sí
es poco reactiva. Esta activación se consigue por esterificación con el grupo tiol de una molécula grande llamada coenzima
A y abreviadamente HS-CoA. El metilo de acetil-CoA resultante es muy reactivo y se carbonata fácilmente con dióxido
de carbono dando una molécula todavía más reactiva, el malonil-CoA. La biotina desempeña un papel esencial en esta
reacción de carbonatación.

4
Capítulo 2

Terpenos más complejos.

Además de los terpenos que se forman directamente a partir del pirofosfato de isopentenilo, se hallan en la naturaleza
varios alcoholes alílicos isómeros, y diversos productos de oxidación y reducción, como los indicados a continuación:

Muchos terpenos desconocidos son compuestos cíclicos biosintetizados a partir de precursores de cadena abierta por
reacciones de ciclación a través de iones carbonio. Por ejemplo, la estructura del mirceno debe relacionarse con las del
limoneno, α-pineno y β-pineno.

Ejemplos de terpenos cíclicos oxigenados sencillos con el mentol y el alcanfor de amplio uso en preparaciones farmacéu-
ticas; la carvona constituyente de odorante principal de las semillas de alcaravea; y el 1,8-cineol, componente mayoritario
del aceite de eucalipto.

Los sistemas anulares puenteados, tales como el del alcanfor y el α-pineno, son comunes en los terpenos. El alcanfor
es un ejemplo de un compuesto con un esqueleto de biciclo [2.2.1] heptano. El prefijo biciclo se refiere al sistema, en el
que dos anillos comparten dos o más átomos de carbono entre ellos (es decir anillos condensados). Los números [2.2.1]
representan el número de átomos de carbono en cada “brazo” del sistema de anillos. (Un brazo está constituido por los
átomos de carbono entre los carbonos cabeza de puente).

5
CAPÍTULO 2. TERPENOS MÁS COMPLEJOS. 6

Los sistemas puenteados son inestimables para estudios mecanísticos, porque los anillos están congelados en una
conformación. Por ejemplo, el anillo de seis miembros del alcanfor está congelado en la forma de bote, más bien que en la
forma usual de silla. A no ser que el tamaño de los anillos sea bastante grande, los anillos con puente deben tener uniones
-cis entre ambos. La superposición de orbitales para formar uniones de anillo trans sería estéricamente imposible.

Otra restricción de los anillos puenteados, la llamada regla de Bredt, es que el carbono cabeza de puente no puede
formar parte de un doble enlace. Un modelo de un sistema con puente, tal como el del alcanfor o el del pineno, demostrará
que la geometría es incorrecta para la superposición de orbitales p. La regla de Bredt no se aplica a un sistema de anillos
condensados que comparten solo dos carbonos o a anillos grandes, que pueden acomodar un doble enlace trans.
Capítulo 3

Biosíntesis de esteroides.

La secuencia de reacciones que llevan del escualeno al lanosterol, y que ocurre en la biosíntesis de esteroides, muestra
muchas de las características de las reacciones de terpenos.
El primer paso es la formación enzimática de un epóxido. Luego, el oxígeno del epóxido se protona, y se abre el anillo
del epóxido, formando un carbocatión. La formación de este carbocatión pone en movimiento una serie concertada de
desplazamientos electrónicos que conduce al cierre de cuatro anillos formando el sistema de anillos de un esteroide. El
cierre de los anillos es seguido por el desplazamiento de hidruro y de metilos, para dar el lanosterol. Todo este proceso en
la naturaleza está catalizado por una sola enzima, la ciclasa del óxido del escualeno.

7
Capítulo 4

Terpenos.

4.1. Clasificación.
Son productos naturales presentes en flores, raíces, hojas y cortezas de plantas.
A los efectos de su clasificación se tiene en cuenta el número de restos isopreno presentes en sus moléculas y así se
tienen en monoterpenoides (2 x C5 H8 ), diterpenoides (4 x C5 H8 ), etc.

Clases Fuentes naturales

Monoterpenoides C10 H16 Aceites esenciales
Sesquiterpenoides C15 H24 Ídem, principios amargos
Diterpenoides C20 H32 Resinas, principios amargos
Triterpenoides C30 H48 Insaponificables de plantas, saponinas, etc
Tetraterpenoides C40 H64 Carotenoides
Politerpenoides (C10 H16 ).n Caucho
A su vez se pueden subdividir en: acíclicos, monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos y policíclicos.

4.2. Regla del isopreno.

La posibilidad de poder considerar a los terpenoides como formados por la unión de restos de isopreno, condujo a la
formulación de esta regla.
La misma dice que los terpenoides pueden ser divididos arbitrariamente en unidades isopreno, y que dichas unidades
están unidas cabeza-cola.

Esta regla del isopreno tiene varias excepciones:

1. En los carotenoides, la unión en la parte central es cola-cola.

8
CAPÍTULO 4. TERPENOS. 9

Como podemos ver, en este caso la orientación de los sustituyentes es opuesta en cada una de las mitades.
2. Algunos monoterpenoides tienen un número de átomos de carbono que no es múltiplo de 5, por ejemplo en la cryptona.

La cryptona puede obtenerse en el laboratorio por oxidación del β-felandreno. Es significativo que ambos com-
puestos se encuentren en el aceite esencial de eucaliptus, por lo que muchos consideran que la cryptona puede ser
un "artefacto" o sea producida por oxidación durante su extracción.

3. Existen algunos terpenoides que, a pesar de tener un número de átomos de carbono múltiplo de 5, no pueden dividirse
correctamente en grupos isopreno. Un ejemplo de esto lo tenemos en la eremofilona, isómera de la carissona. Esto
es debido a que durante su biogénesis ocurren una o más transposiciones.

4.3. Importancia de los terpenoides.

Son compuestos importantes tanto desde el punto de vista biológico como desde el industrial. Biológicamente son
"precursores" de los esteroides, que son moléculas fundamentales ya que su esqueleto se encuentra en vitaminas (vitamina
D) y hormonas importantísimas (sexuales y corticoides).
Industrialmente son pocos los terpenos que se utilizan al estado puro (mentol y alcanfor principalmente), pero las
mezclas de terpenos halladas en los aceites esenciales o las mezclas de aceites esenciales son utilizados en gran cantidad
en perfumería y cosmética.

4.4. Extracción y purificación.

Los métodos de extracción de los terpenoides dependen de su peso molecular. En general los monoterpenos, los sesqui-
y los diterpenos pueden separarse de la parte no esteroide por destilación por arrastre con vapor de agua. En cambio los
terpenoides superiores se extraen con solventes orgánicos junto con las grasas y aceites (esenciales o no).
En Argentina se producen comercialmente mentol y algunos tipos de aceites esenciales. Los de mandarina, naranja
y limón se obtienen prensando la cáscara de los frutos y el jugo obtenido se emulsiona y luego se separa el aceite de la
emulsión por centrifugación.
CAPÍTULO 4. TERPENOS. 10

Otro método usado es: el "enfleurage". Este método es empleado en perfumería para preparar extractos finos y consiste
en macerar los pétalos de flores con grasas purificadas, luego se filtra en caliente para separar los sólidos y de la "pomada"
resultante se destila el aceite esencial por arrastre por vapor.
Para separar los distintos componentes de sus mezclas se usa generalmente la destilación fraccionada a presión reducida
y con columnas rectificadoras de alta eficacia. También se utiliza la formación de derivados cristalinos y cristalización
fraccionada. En los últimos años se emplea preferentemente la cromatografía, ya sea en columna, placa, gaseosa o líquido-
líquido.

4.5. Estudio de sus estructuras.

Actualemente se utilizan métodos químicos combinados con métodos físicos.
Los métodos químicos más usados son los de tipo degradativo, principalmente las reacciones de oxidación en distintas
condiciones y con diferentes agentes oxidantes: IO- u O3 (moderadamente específicos); KMnO4 en medio neutro o alcalino
(no muy fácil de controlar); CrO3 /HAc; CrO3 /H2 SO4 (poco selectivo); OsO4 y HIO3 (muy caros).
Un tipo de reacciones que tuvieron importancia son las de aromatización por calentamiento con S, Se, Pd o Pt, pero
este método produce mezclas y ya no se usa.
Más utilizadas son las reacciones de adición a dobles enlaces, tales como la adición de bromo, hidrógeno y de cloruro
de nitrosilo. Las dos primeras pueden hacerse cuantitativamente y determinar así la cantidad de dobles enlaces presentes.
Finalmente, se utilizan las reacciones de caracterización de grupos funcionales y en pocos casos la de formación de
derivados que permitan identificar un producto.
Lógicamente todos estos métodos deben efectuarse sobre los compuestos puros, separados de sus mezclas.
En la actualidad, todos estos métodos se ven reforzados y en algunos casos suplantados por los métodos físicos.

Espectrofotometría UV Permite determinar la presencia de sistemas conjugados (dienos, trienos y compuestos car-
bonílicos α,β-no saturados).
Utilizando las reglas de Woodbard y Fieser se puede predecir y confirmar estructuras probables.

Espectroscopia de IR Permite determinar la presencia o ausencia de grupos funcionales en la molécula.

Espectroscopia de RMN Permite predecir estructuras hidrocarbonadas y determinar la presencia o ausencia de grupos
funcionales que contengan H activo (alcoholes, fenoles, enoles, ácidos carboxílicos, distinguir entre aldehídos y cetonas,
etc)
En los últimos años, el uso de la RMN de carbono 13 permitió obtener detalles muy útiles sobre el esqueleto de átomos
de carbono y predecir la configuración de los centros de asimetría óptica.

Espectrofotometría de masa Permite determinar el peso molecular exacto y además, mediante el estudio de frag-
mentación del ion molecular, obtener datos útiles, de estructuras complejas.

Otros métodos utilizados son ópticos, tales como el poder rotatorio, y más útiles aún tenemos la Dispersión Ópti-
ca Rotatoria y el Dicroismo Circular, que permiten determinar conformaciones de anillos y configuraciones de centros
asimétricos.
Un problema que se presenta a menudo es la posibilidad de que durante los procesos de separación o purificación
o por acción de determinados reactivos se produzcan transposiciones moleculares que pueden conducir a errores en la
determinación de estructuras.
Estas transposiciones ocurren con suma facilidad.
Capítulo 5

Monoterpenoides.

Pueden ser: acíclicos, monocíclicos y bicíclicos.

11
CAPÍTULO 5. MONOTERPENOIDES. 12

5.1. Tipos principales de monoterpenos.

La circunstancia de que un anillo hexagonal con un grupo gem-dialquilo en un carbono anular (sin puente) sea inestable,
conduce a los dos tipos de monoterpenoides monocíclicos anteriores ya vistos. La posibilidad de que se produzca la ciclación
por otra posición no se conoce.

5.2. Problema.
El compuesto tiene fórmula molecular C10 H18 O, es ópticamente inactivo y da las siguientes reacciones: Adiciona 2
Br2 /mol de sustancia. Reacciona con NH2 OH dando una oxima y con 2,4-dinitrofenilhidrazina para dar la hidrazona
correspondiente. Reacciona con nitrato de plata amoniacal dando C10 H18 O2 .
Por ozonólisis con descomposición oxidativa se obtienen: acetona, ácido oxálico y ácido 4-cetopentanoico.
1. Determinación del número de insaturación: para ello utilizamos la siguiente fórmula:
1 1
N ·I =W + ·X − ·Y +1
2 2

donde:
W= número de átomos tetravalentes.
X= número de átomos trivalentes.
Y= número de átomos monovalentes.

En nuestro caso resultan: W=10, X=0 e Y=16, por lo tanto N.I=3

2. Determinación del número de dobles enlaces: se basa en la adición de bromo por los dobles enlaces. Por cada molécula
de bromo tenemos un doble enlace. Como el compuesto adiciona 2 Br2 /mol, se deduce la presencia de dos dobles
enlaces o de uno triple. Dado que se trata de un terpeno es muy difícil que sea un triple enlace, por lo que debe
haber dos dobles enlaces. Esto está de acuerdo con los resultados de la ozonólisis, que produce tres compuestos.
3. Determinación de la estructura general: tenemos ya establecidas cuales son las tres insaturaciones (dos dobles enlaces
y un grupo carbonilo). Si hidrogenamos los dobles enlaces y reducimos el C=O a CH2 , resultará un hidrocarburo
saturado, de fórmula C10 H22 , que corresponde a la fórmula general de los alcanos (Cn H2n+2 ).
Por lo tanto el compuesto es un aldehído acíclico con dos dobles enlaces, y al tratarse de un terpeno, debe cumplir
la regla del isopreno y su esqueleto hidrocarbonado deberá ser:

Falta ubicar entonces a los dos dobles enlaces y al grupo carbonilo. Como por ozonólisis se obtiene, entre otros
productos, acetona, y esta solo puede provenir de la ozonólisis de un grupo isopropilideno, tendríamos:
CAPÍTULO 5. MONOTERPENOIDES. 13

quedando para el grupo formilo las dos únicas posibilidades que se muestran en las otras dos fórmulas.
Dados los otros productos de la ozonólisis, la ubicación del segundo doble enlace solo puede estar en una única
posición, pudiendo, por lo tanto, resultar dos isómeros geométricos posibles:

Utilizando métodos espectroscópicos tales como UV, IR, EM y 1 H-RMN y 13 C-RMN, pueden determinarse es-
tructura mucho más rápidamente que por vía química o verificar estructuras propuestos por otros métodos.
Veamos cómo aplicamos en este problema los métodos espectroscópicos.
Datos de IR: presenta bandas a 3030, 2890, 2750, 1699, 1660 y 807 cm-1 .
Datos de RMN: δ= 1.9 (6 H,s), 2.0 (3 H,s), 2.4 (4 H,m), 5.6 (1 H,t), 6.4 (1 H,d) y 9.5 (1 H,d) ppm
Datos de UV: λ máx (EtOH): 231 nm
Datos de EM: ion molecular: 152 (P)= 100 %; 153 (P+1)= 11,10 %; 154 (P+2)= 0,76 %

Utilizando tablas que relacionan el pico padre con los de contribución isotópica, podemos determinar la fórmula
molecular del compuesto, que en nuestro caso corresponde a C10 H16 O.
Los datos de IR nos indican la presencia de un grupo carbonilo (1699 cm-1 ) que unido a los picos de 2890 y 2750 cm-1
nos señalan la posibilidad de un aldehído. Los picos de 3030, 1660 y 807 denotan la presencia de un alqueno tri-sustituido.
La señal a δ=9.5 muestran la presencia de un aldehído con un solo hidrógeno en el carbono vecino y el valor mostrado
por el espectro UV nos indican que el aldehído es α,β-no saturado con dos sustituyentes en posición β al carbonilo.
Si retomamos el espectro de RMN, la señal a δ= 1.9 (6 H,s) nos indica un grupo isopropilideno.
Dado el hecho de que se trata de un terpeno, nos permite presuponer que cumple con la regla del isopreno y que dada
su fórmula tendríamos un N.I=3 por lo que resultaría:

ya que no podríamos ubicarlo en otra posición pues el valor de λ máx= 231 nm solo puede provenir de esa estructura. Si
estudiamos los datos del espectro de RMN, esa estructura es consistente con los mismos, como puede verse a continuación:

5.2.1. Estereoquímica del citral.

Hay dos isómeros geométricos posibles, y esto se verifica por el hecho de que el citral dé dos semicarbazonas diferentes,
y además, la destilación con columna de alta eficacia de dos isómeros que difieren en 1°C en su punto de ebullición.
CAPÍTULO 5. MONOTERPENOIDES. 14

Estos isómeros son conocidos como citral-a o geranial y citral-b o neral. La configuración de ambos se determinó
indirectamente, estudiando las velocidades de ciclación de sus alcoholes correspondientes.

V1 >‌>‌>V2

El nerol se cicla 9 veces más rápido que el geraniol; esto se debe a la proximidad de la función alcohol 1° al doble enlace
isopropilidénico.
El mecanismo de la ciclación ocurre por formación de un ion carbonio clásico.
Capítulo 6

Monoterpenoides monocíclicos.

Son compuestos que derivan del 1,3- o del 1,4-metilisopropilciclohexano.

Son posibles dos isómeros conformacionales (confórmeros) para cada isómero configuracional.

El estudio de los monoterpenoides no lo haremos desde el punto de vista descriptivo de cada compuesto, sino estudiando
el comportamiento químico y teniendo en cuenta los conocimientos de análisis conformacional.
Es necesario considerar siempre, que al tratar con moléculas cíclicas, lo hacemos con estructuras más o menos rígidas,
por lo que la reactividad de los grupos funcionales dependerá en un alto grado de la configuración y conformación. Además
se presentan frecuentemente reacciones de transposición.

6.1. Mentol.
En la naturaleza se conoce solo la forma (-).
Las propiedades biológicas de muchos compuestos orgánicos naturales o sintéticos, que poseen carbonos asimétricos,
varían con el poder rotatorio.
Es el caso del (-) mentol, que posee un sabor típico, carácter desinfectante, y activa la secreción biliar, en cambio la
forma (+) mentol no tiene estas propiedades, y por supuesto la forma racémica posee la mitad de la actividad biológica.
Otro ejemplo lo tenemos en la carvona, cuyo olor varía con la actividad óptica.
Esta relación entre actividad biológica y configuración ha dado lugar a la formulación de un número grande de teorías
que tratan de explicar los hechos experimentales.
Si examinamos la estructura del mentol, vemos que los átomos de carbono 1, 3 y 4 son asimétricos.

15
CAPÍTULO 6. MONOTERPENOIDES MONOCÍCLICOS. 16

Esto da lugar a la posibilidad de existencia de varias formas ópticamente activas:

23 =8 enantiómeros y 4 racémicos
4 diasteroisómeros

Tenemos así representados los 4 diasteroisómeros y cada uno de ellos tendrá su imagen especular, formando un par de
enantiómeros, o sea un racémico.
Para la asignación de las respectivas configuraciones se tomaron en cuenta algunas propiedades químicas (por ejemplo:
velocidad de esterificación) y una serie de propiedade físicas.
Observaciones de carácter experimental efectuadas en un número grande de compuestos que presentaban isomería
geométrica, demostraron que ciertas propiedades físicas podían correlacionarse con la estructura geométrica en pare de
compuestos cic-trans.
El punto de fusión y la intensidad de absorción de luz de los isómeros cis son más bajos que los de los trans.
El punto de ebullición, solubilidad, densidad, índice de refracción, momento dipolar, constante de disociación (en el
caso de los ácidos), etc, de los isómeros cis son mayores que los de los trans.
Con base en esto, Auwers y Skita, generalizaron que de un par de isómeros cis-trans, el cis tendrá mayor punto de
ebullición, densidad e índice de refracción que el trans.
En el caso de los mentoles se estudió además, la velocidad de esterificación, resultando:
mentol (16.5)> isomentol (12.3)> neoisomentol (3.1)> neomentol (1.0)
Esto está de acuerdo con las estructuras dadas anteriormente.
La circunstancia de que el neoisomentol se esterifique más rápido que el neomentol, nos indica que el equilibrio dinámico
en este caso, está desplazado hacia la forma que presente mayor número de sustituyentes en ecuatorial.
Por oxidación de mentol o de neomentol se obtiene la misma cetona: mentona.

En cambio, por la oxidación del isomentol o del neoisomentol se obtiene isomentona,

CAPÍTULO 6. MONOTERPENOIDES MONOCÍCLICOS. 17

que difieren en la configuración del D. De ambas cetonas se conocen las formas (+), (-) y (±).
Debido a la fácil enolización del grupo carbonilo, en medio ácido o básico, ambas cetonas pueden interconvertirse. Por
el mecanismo propuesto se llega al enantiómero de la isomentona representada más arriba.

En el caso de la isomentona, ésta se encontraría en equilibrio entre dos formas silla y una bote torcido.
Las conformaciones de ambas cetonas fueron asignadas teniendo en cuenta las reglas de Auwers-Skita y estudiando sus
curvas de dispersión óptica rotatoria y de dicroísmo circular.
Capítulo 7

Monoterpenoides bicíclicos.

Hay tres clases principales, que dependen del tamaño de ambos anillos.

Clase I (6+3)

La numeración 6+3 indica el número de átomos de carbono del anillo fundamental (6) y los del anillo secundario (3).

Clase II (6+4)

Clase III (6+5)

De esta serie (incompleta) de estructuras veremos únicamente dos derivados del canfano (alcanfor y borneol) y dos del
pinano (α y β-pinenos).

7.1. Pinano.
Es el hidrocarburo saturado del cual derivan los pinenos naturales. Puede obtenerse por reducción catalítica de α o
β-pinenos.

18
CAPÍTULO 7. MONOTERPENOIDES BICÍCLICOS. 19

Según la ubicación espacial del grupo metilo C1 con respecto al gem-dimetilo, son posibles dos formas: cis y trans o
endo y exo.

Aunque tiene tres carbonos asimétricos, solo son posibles dos epímeros (diasteroisómeros), cada uno formando un par
de enantiómeros. Esto es debido a que el puente gem-metilo sólo puede formarse mediante enlaces cis (uniones 2,8 y 4,8
cis) pues para tener unión trans (uniones 2,8 y 2,8 trans) requerirían distancias interatómicas C-C muy grandes.
Cada una de estas formas se presenta como un par de enantiómeros y un racémico.

La presencia del puente gem-metilo estabiliza la forma bote haciéndola rígida.

Los derivados no-saturados del pinano son tres: α y β (naturales) y δ (sintético).

No existe la posibilidad de algún otro pineno pues el doble enlace comprendería a un átomo de carbono cabeza de
puente.
Un doble enlace en un carbono cabeza de puente en un anillo pequeño implicaría una deformación muy grande de los
ángulos de valencia.

Esta imposibilidad dio lugar a la formación de la regla de Bredt: la introducción de un doble enlace en un átomo cabeza
de puente de sistemas bicíclicos no es posible en condiciones normales y sólo puede formarse el doble enlace en condiciones
drásticas que conducen a la ruptura de uno de los anillos.
La fusión de ambos anillos, o sea la formación del puente, solamente puede ocurrir por las posiciones cis, ya que en la
trans la distancia interatómica C-C debe ser muy grande.
Esto trae como consecuencia que cada pineno se presente sólo como un par de enantiómeros (y su racémico).
CAPÍTULO 7. MONOTERPENOIDES BICÍCLICOS. 20

y si lo representamos con el grupo gem-dimetilo arriba solo habremos dibujado la imagen especular al anterior.

Lo mismo ocurre con el β-pineno. Por la particular geometría de la molécula de β-pineno, la molécula no tendrá forma
bote o silla. Los átomos de carbono A, B, C, D y E se encontrarán en un plano pues de esa manera habrá el mínimo de
repulsión entre los hidrógenos del metilo H y el hidrógeno G del átomo de carbono C.

Aunque tienen dos carbonos asimétricos, por las razones antes vistas, sólo es posible, en cada caso la existencia de
un par de enantiómeros. Es posible distinguir ambos compuestos por resonancia magnética nuclear: en el α-pineno puede
observarse a campos bajos la señal C=C-CH3 , que no se observa en el β-pineno. Además los dos grupos metilo del gem-
dimetilo, en ambos casos no son equivalentes y por lo tanto se ven a campos diferentes. En cada caso, el grupo metilo más
cercano al doble enlace se ve influenciado por la nube electrónica del mismo y se tiene entonces:

Por lo tanto en el β-pineno se observan sólo dos señales de grupos metilo, mientas que en el α se observan tres.

7.2. Canfano y derivados.

El alcanfor es su derivado más importante y son conocidas sus formas (+) y (-), naturales, y (±) sintética.
Hasta hace algunos años, el alcanfor era un producto importante por su uso industrial (fabricación de celuloide) y en
farmacia. Como consecuencia de haber caído en desuso el celuloide (debido a su alta combustibilidad), desplazado por el
acetato de celulosa (plástico semisintético), el Mylar (sintético), etc, ha perdido su importancia.

7.2.1. Estereoquímica del alcanfor.

Los átomos de carbono cabeza de puente en el alcanfor son asimétricos, por lo que el alcanfor debería tener 22 isómeros
ópticos.
22 = enantiómeros ∴ 2 racémicos
Sin embargo, dada la imposibilidad ya vista para otros biciclos (por ejemplo, pinanos), sólo se conocen dos enantióme-
ros y un racémico.
CAPÍTULO 7. MONOTERPENOIDES BICÍCLICOS. 21

Este sistema bicíclico es bastante estable, pero en determinadas reacciones puede producirse la apertura del anillo
hexagonal. Un ejemplo lo tenemos en la transposición de Beckmann de la alcanfor oxima.
En condiciones normales, las oximas pueden sufrir una transposición de Beckmann para dar amidas.

Y de manera similar puede formarse

En el caso de la alcanfor oxima tendríamos:

Pero estos productos no se forman; ocurre, en cambio una deshidratación con apertura del anillo, obteniéndose un
nitrilo.

7.2.2. Reducción del alcanfor.

Se produce la formación de dos alcoholes epímeros (diasteroisómeros) proponderando uno u otro según el agente re-
ductor usado.
CAPÍTULO 7. MONOTERPENOIDES BICÍCLICOS. 22

El acercamiento del reactivo sobre el grupo carbonilo se produce con mayor facilidad por el lado endo pues por el
lado exo se encuentran los grupos metilo (del puente y de la cabeza de puente) que representan un impedimento estérico
apreciable.
La reducción de la cetona derivada del norbornano ya sea por vía química o catalítica, produce principalmente el
alcohol endo-, lo que implica que el acercamiento del reactivo tiene mayor facilidad por el lado exo-.

En el alcanfor, la presencia de los metilos 7 y 9 dificulta el ataque por el lado exo; habiendo en consecuencia, menor
impedimento por el lado endo, se produce preferentemente el alcohol exo-.

En este caso la reacción es controlada por el "acercamiento" estérico y por lo tanto el ataque del reactivo (H4 AlLi,
Al(i-PropO)3 ó H2 /cat) se producirá más fácilmente desde el lado de la molécula opuesto al puente, produciéndose
preferentemente exo-borneol.

7.3. Transposiciones de Wagner-Meerwein.

Son una serie de reacciones que ocurren por reordenamientos moleculares, en las que se forman iones carbonio en una
o más etapas intermedias.

1. Deshidratación del borneol en medio ácido.

2. Adición de HCl(g) al α-pineno: Formación del endocloruro de bornilo.

CAPÍTULO 7. MONOTERPENOIDES BICÍCLICOS. 23

3. Adición de HCl(g) al canfeno: Formación de cloruro de bornilo.

4. Reacción de acetólisis de los brosilatos de bornilo: Formación del exo-acetato de norbornilo.

En las reacciones 1, 2 y 3, podemos ver que por el mecanismo clásico se forma el ion carbonio (en los tres casos es el
mismo ion carbonio):

Ahora bien, hay varios hechos que no permiten aceptar este mecanismo. Si consideramos las reacciones 2 y 3, no es
posible que en ambos casos el mismo ion carbonio, reaccionando con el mismo reactivo (Cl- ) dé dos compuestos diferentes.
Según los mecanismos clásicos, al ser planar, es subceptible al ataque por ambos lados originando, si el ion carbonio está
sobre un carbono asimétrico, un racémico. A lo sumo si hay distinta facilidad para que se produzca el ataque por ambos
lados, se obtendría una mezcla de isómeros en distintas proporciones (racemización parcial).
Por ejemplo:
CAPÍTULO 7. MONOTERPENOIDES BICÍCLICOS. 24

En los casos 2 y 3 tendríamos que tener una mezcla de exo y endo cloruro de bornilo, en la que debería predominar el
endo ya que el acercamiento del Cl- sería más fácil por el lado endo por haber menos impedimento estérico.

Sin embargo, los resultados experimentales muestran para el caso 2 el predominio del endo y para el 3 el predominio
del exo.
Para el caso 4, si la reacción fuese del tipo SN2 , a partir del exo-brosilato se debería obtener el endo (ataque por
retaguardia con inversión de la configuración) y con el endo debería formarse el exo. Si el mecanismo fuese del tipo SN1 ,
a partir de cualquiera de los dos tendríamos que obtener una mezcla.
Otro fenómeno anómalo es que la reacción de acetólisis del brosilato exo es 36000 veces mayor que la del endo. Este
hecho se explica por el "efecto anquimérico o de ayuda por grupo vecino". Para ello se toma en cuenta la ubicación relativa,
con respecto a los carbonos 1 y 2 del grupo brosilato y del par de electrones de la unión sigma de los carbonos 2 y 3. En
el caso del exo-brosilato este grupo y el par de electrones son transoides, en el endo son cisoide. La posibilidad del par de
electrones de atacar por retaguardia al grupo brosilato (reacción del tipo SN2 ) ocurre únicamente para el exo-brosilato.

Esto no explica la formación exclusiva del exo-acetato. Hay varias teorías que trataron de explicar estos resultados
experimentales, casi todas ellas tienden a coincidir a que la causa de los mismos es que el ion carbonio formado no es
único, sino que la carga positiva se encuentra deslocalizada en por lo menos tres átomos de carbono vecinos.
Este tipo de deslocalización da lugar a la formación del "ion carbonio no clásico", que para el nor -bornilo puede
representarse así:

La formación de este ion carbonio no clásico puede perfectamente explicar la estereoespecificidad de las reacciones
vistas.
Vamos a comenzar por el caso más sencillo. Vamos a considerar el catión nor -bornilo:

Si lo representamos en forma plana al anillo pentagonal formado por los carbonos 1, 2, 3, 4 y 7, tendremos que los
carbonos 5 y 6 deberían representarse por encima o por debajo del plano, supongamos que están por debajo, las formas
resonantes extremas serían entonces las siguientes:
CAPÍTULO 7. MONOTERPENOIDES BICÍCLICOS. 25

o sea que el carbono 5 estaría unido alternativamente a los carbonos 3 y 4 (mecánicamente sería como un limpiapara-
brisas que teniendo un punto de apoyo en el carbono 5 se mueve entre los carbonos 3 y 4). Esta circunstancia dificulta el
acercamiento del nucleófilo por el lado del carbono 5 (en nuestro caso en particular por debajo), por lo tanto el nucleófilo
solo podrá atacar por el lado opuesto al carbono 5 (en nuestro caso particular, por arriba).

Un caso semejante es el de la formación del exo-cloruro de bornilo, para el cual el ion carbonio no clásico sería el
siguiente:

El ataque del Cl- debe efectuarse por el lado opuesto al carbono 6. Si el Cl- ataca al carbono 1 se vuelve al producto
de partida, en cambio si ataca al carbono 2 se obtendrá:

Acá nuevamente el carbono 6 y el halógeno son transoides. Lo inexplicable mediante el mecanismo clásico, o sea la
obtención del producto debido al ataque del nucleófilo por el lado más impedido estéricamente y ausencia del isómero
endo, puede explicarse perfectamente por el "ion carbonio no clásico".
Otro ion carbonio no clásico permite explicar la formación del cloruro de endo-bornilo.

En este caso el efecto "limpiaparabrisas" es producido por el carbono 8. El Cl- se ve forzado a atacar por el lado endo
de la molécula. Si ataca el carbono 1 se vuelve al producto de partida, pero si ataca el carbono 2 se obtiene el endo-cloruro
de bornilo.
 Parte II

Esteroides.

26
Capítulo 8

Esteroides.

8.1. Introducción.
Un esteroide es un compuesto que contiene el siguiente sistema de anillos. Los cuatro anillos se designan como A, B, C
y D. Los carbonos se numeran como muestra, comenzando por el anillo A, continuando hacia el anillo D, luego los grupos
CH3 angulares (cabeza de puente) y finalmente, hacia la cadena lateral, si la hay.

Muchos esteroides se pueden nombrar como derivados de esta estructura, que se llama colestano (los núcleos esteroides
con diferentes cadenas laterales tienen también nombres, pero no los presentaremos aquí).

8.2. Conformación de esteroides.

El isómero más estable de un 1,2-dialquil-ciclohexano es aquel que tiene ambos sustituyentes ecuatoriales. Un anillo
de ciclohexano trans-1,2-disustituido puede existir en una conformación preferida, en la que ambos sustituyentes son
ecuatoriales, mientras que su isómero cis debe tener un sustituyente axial y otro ecuatorial. El isómero trans es, por
consiguiente, el más estable.

27
CAPÍTULO 8. ESTEROIDES. 28

Un anillo condensado con otro en las posiciones -1,2 puede ser cis o trans. Las siguientes estructuras representan la
cis y trans- decalina.

Como se ve, en la trans la unión es e,e; mientras que en la cis la unión es e,a. El isómero trans es aproximadamente
3 kCal/mol más estable que la cis. El núcleo de los esteroides contiene tres uniones de anillos (A/B, B/C y C/D). Por
lo general, en la naturaleza, estas tres uniones son trans, aunque hay excepciones como la que se muestra para el ácido
cólico.

Son muy importantes biológicamente ya que de su sistema policíclico derivan una gran cantidad de compuestos tales
como los ácidos biliares, vitaminas, hormonas sexuales femeninas y masculinas y hormonas corticoides. Desde el punto
de vista farmacológico también son importantes pues hay una serie grande de medicamentos sintéticos y semisintéticos
derivados.
Su estructura general es:

8.3. Algunos esteroides importantes.

El colesterol es el esteroide animal más difundido y se halla en casi todos los tejidos animales. Los cálculos biliares hu-
manos y las yemas de huevo son especialmente fuentes ricas de este compuesto. El colesterol es un intermediario necesario
en la biosíntesis de hormonas esteroidales; sin embargo, ya que puede sintetizarse a partir de la acetil-coenzima A, no es
CAPÍTULO 8. ESTEROIDES. 29

una necesidad en la dieta. Altos niveles de colesterol en la sangre están asociados con la arterioesclerosis (endurecimiento
de las arterias), estado en el que el colesterol y otros lípidos recubren el interior de las arterias. Está todavía en controversia
si el nivel de colesterol en la sangre se puede controlar por la dieta.

Un esteroide relacionado con el colesterol, el 7-deshidrocolesterol, que se encuentra en la piel, se convierte en vitamina
D cuando se irradia con la luz ultravioleta.
La cortisona y el cortisol (hidrocortisona) son 2 de las 28 o más hormonas segregadas por la corteza de las cápsulas
suprarrenales. Ambos esteroides alteran el metabolismo de las proteínas, carbohidratos y lípidos por vías no esclarecidas por
completo. Se emplean extensamente para tratar inflamaciones debidas a alergia o a artritis reumática. Muchos esteroides
relacionados con un grupo carnonilo u oxhidrilo en el carbono 11 tienen actividad similar.

Las hormonas sexuales se producen primariamente en los testículos o en los ovarios; su producción está regulada
por las hormonas de la hipófisis. Estas hormonas sexuales imparten las características sexuales secundarias y regulan
las funciones sexuales y de reproducción. Las hormonas masculinas se llaman colectivamente andrógenos; las hormonas
femeninas, estrógenos; y las hormonas del embarazo progestinas.
En las hembras embarazadas, la presencia de progesterona suprime la ovulación y la menstruación. Se emplean pro-
gestinas sintéticas, tales como el noretindrel (Enovid) para suprimir la ovulación, como un método para el control de la
natalidad.
CAPÍTULO 8. ESTEROIDES. 30

Los ácidos biliares se encuentran en la bilis, que se produce en el hígado y se almacena en la vesícula biliar. La
estructura del ácido cólico, el más abundante de los ácidos biliares, se da a continuación. El ácido cólico, así como otros
ácidos biliares, tiene una unión de los anillos A/B cis en vez de la usual unión A/B trans.

Los

Los ácidos biliares se segregan en el intestino combinados con sales de sodio de la glicina o de la taurina (H2 NCH2 CH2 SO3 H).
La unión entre al ácido biliar y el aminoácido es una unión de amida entre el grupo carboxilo del ácido biliar y el grupo
amino del aminoácido. En esta forma combinada, el ácido biliar-aminoácido actúa para mantener emulsionados a los lípidos
en el intestino, promoviendo con ello su digestión.

8.4. Isomería y nomenclatura.

De algunas plantas y animales han sido aislados otros tipos de esteroides en los que la cadena está muy modificada.
Otras variantes más o menos comunes son la ausencia del metilo 19 y la aromatización del anillo A.

8.4.1. Isomería.
Si observamos el esqueleto de los esteroides,
CAPÍTULO 8. ESTEROIDES. 31

que corresponde al ciclo pentanoperhidrofenantreno, encontramos que los carbonos marcados (*) son asimétricos, por
lo tanto el número de isómeros posibles es de: 27 =128 isómeros.
Afortunadamente, esta cantidad de isómeros se ve reducida en los esteroides naturales ya que en ellos la configuración
de los carbonos 10, 13 y 17 es siempre la misma y además, la unión de los anillos B y C es siempre trans. En consecuencia
el número de isómeros se reduce a cuatro, todos ellos derivados del tipo de unión (cis o trans) de los anillos.

A/B B/C C/D

cis trans cis
trans trans trans
cis trans trans
trans trans cis
En los esteroides, los anillos A, B y C se encuentran preferentemente en conformación silla, y el anillo D, en conformación
sobre.
La circunstancia de que la unión de los anillos B y C corresponda a una trans-decalina, no interconvertible, confiere
rigidez a todo el sistema tetracíclico. Aún en aquellos casos en que las uniones de los anillos A y B o C y D sean cis, no
es posible la conversión de una forma cis en otra cis. Para que ello pudiese ocurrir debería cambiar la configuración de los
carbonos 8 y 9.
Estas consideraciones hacen posible indicar las configuraciones de los sustituyentes en cualquier posición de los anillos
tomando como referencia la configuración del sustituyente de carbono 13.
Como regla general, se dice que los sustituyentes que se encuentran ubicados en trans con respecto al metilo 18 tienen
configuración α, mientras que los sustituyentes ubicados en cis con respecto al mismo carbono tienen configuración β.
Es entonces suficiente con indicar la configuración α o β de los sustituyentes de los carbonos 5 y 14 para poder
representar conformacionalmente el esqueleto hidrocarbonado de la mayoría de los esteroides. Resulta entonces, que los
cuatro isómeros nombrados antes pueden dibujarse así

y conociendo su configuración α o β pueden ubicarse espacialmente los sustituyentes en cualquier posición de los anillos.
Como regla general, si en la representación plana de un esteroide no se indica la configuración de los sustituyentes de los
carbonos 5 y/o 14, se entienden que son de configuración α.
CAPÍTULO 8. ESTEROIDES. 32

Es conveniente acostumbrarse a representar los anillos mediante fórmulas conformacionales, ya que aplicando luego los
conocimientos de análisis conformacional podrá predecirse el curso de las reacciones o la mayor o menor reactividad de
los sustituyentes.

8.4.2. Nomenclatura de los esteroides.

La gran cantidad de esteroides naturales o sintéticos conocidos, unido a la profusión de nombres triviales o de fantasía
utilizados en la bibliografía hace necesario sistematizar la nomenclatura de los mismos.
Los trabajos antiguos utilizaban un sistema que daba distintos nombres a los compuestos más simples de igual fórmula
molecular pero distinta conformación de las uniones A/B. Actualmente se utiliza un sistema más simplificado.

R Actual Antigua
(5α o 5β) 5α (Alo) 5β (normal)
Androsteno Androstano Etiocolano

Pregnano Alo-pregnano Pregnano

Colano Alo-colano Colano

Colestano Colestano Coprostano

Compuestos nor : el prefijo nor indica que el compuesto posee un átomo menos de carbono, por ejemplo:

El 19-nor-5α,14α-androstano es conocido como Estrano.

Compuestos homo: el prefijo homo indica que el compuesto tiene un átomo más de carbono. Por ejemplo:
CAPÍTULO 8. ESTEROIDES. 33

Compuestos seco: este prefijo indica que uno de los anillos se ha abierto. Por ejemplo:

Otros prefios usados son:

Anhidro: indica la pérdida de un hidrógeno y un oxhidrilo vecinos, con formación de un doble enlace.
Deshidro: puede indicar la pérdida de dos átomos de hidrógeno de dos carbonos vecinos o de dos átomos de hidrógeno
de un alcohol para dar un grupo carbonilo.
Dihidro: indica la adición de dos átomos de hidrógeno sobre un doble enlace.

Desoxo: sustitución de un átomo de oxígeno de un grupo carbonilo por dos átomos de hidrógeno.
Desoxi : sustitución de un grupo oxhidrilo por un átomo de hidrógeno.
Ubicación de sustituyentes y dobles enlaces:
Los sustituyentes pueden designarse como prefijos o sufijos indicando siempre la configuración.

Para representarlos en las moléculas se indican con línea gruesa los de configuración β; con línea punteada o cortada
los α y con una línea sinuosa los de configuración desconocida.

Con respecto a los dobles enlaces, si los mismos están entre dos carbonos de numeración consecutiva, se indica el
número menor solamente, pero si los carbonos no tienen numeración consecutiva, se indican los dos, escribiendo entre
paréntesis el mayor.
CAPÍTULO 8. ESTEROIDES. 34

Es muy necesario comprender la importancia que tiene el poder representar conformacionalmente las moléculas de los
esteroides ya que una representación correcta permite estudiar racionalmente los mecanismos de reacción.
También es conveniente recordar que en el caso de esteroides de interés biológico, su actividad está relacionada con su
estructura conformacional, ya que para que actúen deben adaptarse a la disposición espacial del centro activo del receptor.
En el caso de los esteroides, los que, como vimos, son moléculas rígidas, su interacción con el centro activo del receptor
ocurre con ambas caras de la molécula, por lo tanto, un cambio de conformación de uno solo de los anillos, no permitirá
su perfecto encaje con el centro activo del receptor, perdiendo así su actividad biológica.
Capítulo 9

Química de los esteroides.

Para el estudio de los esteroides, desde el punto de vista de la química orgánica, tendremos en cuenta solamente aquellas
reacciones de utilidad práctica en la semisíntesis de productos que tienen actividad biológica o propiedades terapéuticas.
Los mecanismos de estas reacciones los estudiaremos teniendo en cuenta no solamente los mecanismos clásicos (reacciones
de adición, eliminación, sustitución, etc) sino los principios básicos del análisis conformacional.
Como en muchos casos se trata de compuestos polifuncionales, estudiaremos además el uso de reactivos protectores de
grupos funcionales.

9.1. Protección de grupos OH alcohólicos o fenólicos.

Deben ser protegidos cuando se deban efectuar oxidaciones, esterificaciones, eliminaciones o reacciones con reactivos
de Grignard.
En general basta con esterificarlos con un ácido orgánico adecuado y usualmente se los transforma en acetatos.
Pero si se va a utilizar un reactivo de Grignard, esta protección no sirve, ya que los ésteres también reaccionan frente
a esos reactivos.

En estos casos conviene más protegerlo con dihidropirano pues se origina un acetal que no reacciona con los reactivos
de Grignard.

Cuando se desea regenerar el alcohol se somete al acetal a una hidrólisis ácida.

9.2. Protección de grupos C=O.

Se los protege convirtiéndolos en acetales o tioacetales cíclicos.

35
CAPÍTULO 9. QUÍMICA DE LOS ESTEROIDES. 36

Los grupos carbonilo se regeneran por hidrólisis ácida.

Otra manera de protegerlos es transformándolos en enaminas (aminas α,β-no saturadas).

Las enaminas formadas se descomponen muy fácilmente por tratamiento con ácidos minerales diluidos.
La formación de enaminas ocurre solamente con aminas secundarias ya que las primarias forman bases de Schiff
(azo-metinos) más difíciles de hidrolizar.

9.3. Protección de dobles enlaces.

Si se desea regenerar el doble enlace, la protección se hace con bromo, que puede eliminarse luego. En caso contrario,
el doble enlace se hidrogena catalíticamente.

9.3.1. Reacciones en la cadena lateral.

[Link]. Degradación.

Esta reacción ocurre en condiciones enérgicas y se forman otras cetonas por ruptura de la cadena en diferentes posi-
ciones.
En condiciones más suaves es posible romper la cadena entre los carbonos 24 y 25.

La presencia de un grupo carboxilo en la cadena lateral ya degradada, permite utilizar métodos más selectivos.
Método de Barbier-Wieland
CAPÍTULO 9. QUÍMICA DE LOS ESTEROIDES. 37

Hay varias maneras prácticas de proseguir la degradación a partir del último compuesto obtenido.

Esta última reacción ocurre según el siguiente mecanismo:

La reacción ocurre con retención de la configuración.

CAPÍTULO 9. QUÍMICA DE LOS ESTEROIDES. 38

Método de Miescher.
La primera parte del método es igual al Barbier-Wieland, hasta llegar al compuesto

En este punto se aprovecha la propiedad de las N-haloimidas de halogenar en posición alílica (o sea un carbono α a
un doble enlace).

Como vemos, desde el punto de vista preparativo es más conveniente este método ya que se separan tres átomos de
carbono por vez y se requieren menos operaciones.
La halogenación alílica con N-bromosuccinimida (NBS) ocurre en fase heterogénea. Se efectúa disolviendo el esteroide
en CCl4 y agregando el halogenante, insoluble y más denso que el solvente. Se calienta a reflujo hasta desaparición del
depósito. Por filtración se separa la succinimida, insoluble en el solvente, quedando en solución el producto bromado.
La reacción ocurre por un mecanismo homolítico en la superficie de los cristales de NBS. Las distancias Br-N-CO
y CH2 -C=C son muy parecidas, lo mismo que los ángulos de valencia. La circunstancia de que se brome un solo
-CH2 - parece ser de tipo estérico ya que las moléculas del esteroide deben acomodarse sobre la superficie del cristal
de NBS.
El compuesto:

tiene mucha utilización en la síntesis de las cadenas laterales de las hormonas esteroides, y progesterona, mientras
que los compuestos:

se utilizan en otras hormonas sexuales.

Veamos entonces qué otros tipo de modificaciones podemos efectuar en la cadena lateral de compuestos del tipo
CAPÍTULO 9. QUÍMICA DE LOS ESTEROIDES. 39

Analicemos esta secuencia de reacciones: en primer término tenemos la acetilación de la forma enólica del 20-ceto
esteroide; esta esterificación así como la enolización es catalizada por el ácido p-tolueno sulfónico. El paso siguiente
es la epoxidación del doble enlace: se forma el 17α-20 epóxido pues el reactivo ataca por el lado de la molécula, menos
impedida, ya que el metilo 18 en β dificulta la reacción por ese lado. La hidrólisis posterior ocurre por el siguiente
mecanismo:

La bromación que ocurre a continuación sucede en condiciones suaves sobre el grupo CH3 ; el mecanismo corres-
pondiente ocurre por bromación sobre la forma enólica y es catalizado por ácido o bases. Finalmente, dada la gran
reactividad del halógeno en las α-halocetonas, son muy susceptibles al ataque nucleofílico.
Otra reacción que tiene aplicación en la síntesis de esteroides corticales es la de Ardnt-Eistert.

La formación del clururo de ácido ocurre a través de un anhídrido mixto intermedio. Al ser el diazometano un
CAPÍTULO 9. QUÍMICA DE LOS ESTEROIDES. 40

nucleófilo más fuerte que el cloruro, puede desplazarlo para originar la diazocetona.

Esta última reacción también es una sustitución nucleofílica y ocurre también fácilmente ya que se elimina N2
(neutro) en una reacción irreversible.

[Link]. Apertura de la cadena lateral de los espirostanos.

Esta importantísima reacción desarrollada por Marker es en la actualidad la ruta preferida para la síntesis de hormo-
nas. Los espirostanos se encuentran en plantas del género Dioscorea (por ejemplo: ágave mexicano) al estado de saponinas
esteroides. Estas saponinas son glicósidos en los que los aglucones son espirostanos. La hidrólisis de las saponinas liberan
al aglicón (sapogeninas).

Cuando las sapogeninas se calientan con Ac2 O se produce la apertura del anillo F originando las sapogeninas.
Estas útlimas, por calentamiento con HCl vuelven a ciclarse produciendo una mezcla de sapogeninas e isosapogeninas,
que difieren en la configuración del carbono 25.
Veamos el mecanismo de la apertura:

El catión acetilo ataca electrofílicamente el átomo de oxígeno formando una sal de oxonio y la apertura de ésta se ve
facilitada por el ataque nucleofílico del acetato sobre el hidrógeno del carbono 20.
El paso siguiente es la apertura del anillo E, que se logra por oxidación del doble enlace formado en la pseudogenina.
CAPÍTULO 9. QUÍMICA DE LOS ESTEROIDES. 41

El carácter acídico del Hα en carbono 17 posibilita que se produzca una saponificación del éster por un mecanismo BAL2
(ruptura alquil-oxígeno, catalizada por base, bimolecular) seguido por una eliminación.
A partir de la cetona α,β-no saturada pueden efectuarse diferentes reacciones.

La oxima α,β-no saturada sufre una transposición de Beckam al ser tratada por ácidos minerales concentrados. Se origina
así una enamida cuya hidrólisis conduce directamente a un 17 cetoesteroide.

[Link]. Reacción de Barton.

Esta reacción es utilizada para funcionalizar los grupo metilo angulares, principalmente el unido a carbono 13. Esta
reacción fotoquímica es de suma utilidad pues permitió obtener sintéticamente la importantísima hormona aldosterona.
Cuando un nitrilo es irradiado con luz UV se origina una serie de reacciones que conducen a una transposición en la que se
produce un isonitrosoderivado. Los isonitrosoderivados están en equilibrio con la estructura oxima cuya hidrólisis produce
un grupo aldehído.
CAPÍTULO 9. QUÍMICA DE LOS ESTEROIDES. 42

El pasaje de (1) a (2) ocurre por un mecanismo cíclico.

El equilibrio 34 es posible pues ambos grupos se encuentran lo suficientemente cercanos en el espacio (interacción
1,3-diaxial).

La aldosterona propiamente dicha se sintetiza a partir del acetato de corticosterona.

La transformación del 11β-hidroxi en 11β-nitrilo requiere reactivos especiales ya que la posición 11β está muy protegida
por los metilos 18 y 19.

9.3.2. Reacciones en las posiciones nucleares.

[Link]. Pasaje de la serie 5α a la 5β.
Estos cambios están íntimamente relacionados con la conformación de los anillos A y B. Debemos tener presente que
intervienen reacciones de hidrogenación catalítica y que dichas reacciones ocurren sobre la superficie del catalizador.
Como el acercamiento de la sustancia a reducir a la superficie del catalizador está gobernado por los posibles impe-
dimentos estéricos, la forma general de la molécula decidirá de qué lado se acercará al catalizador. En consecuencia la
CAPÍTULO 9. QUÍMICA DE LOS ESTEROIDES. 43

hidrogenación catalítica de esteroides es altamente estereoselectiva y por lo tanto también es estereoespecífica.

Vemos así, que en el caso del colesterol, el doble enlace 5-6 produce una distorsión de la molécula quedando el lado β
algo cóncavo; además la presencia de los metilos 18 y 19 y la cadena lateral en carbono 17 dificultan su acercamiento al
catalizador por el lado β.
Este acercamiento se produce por lo tanto por el lado α, y se forma 5α-esteroide.
Para poder tener un derivado de la serie 5β es necesario modificar la geometría de la molécula de manera tal que el
lado menos favorecido resulte el α.
El corrimiento del doble enlace de 5-6 a 4-5 produce esa modificación.

Como puede verse en la fórmula conformacional, el corrimiento del doble enlace causa una deformación de la molécula,
quedando cóncavo el lado α, además los metilos y la cadena lateral, están más alejados del doble enlace.
Esta reacción de oxidación, llamada de Oppenauer, ocurre con formación previa de la cetona β,γ-no saturada, la cual,
como veremos luego se transpone dando la cetona α,β-no saturada, más estable dado que el sistema conjugado puede
deslocalizar sus electrones π por mesomería.

Como puede verse en esta secuencia, se separa primero una molécula de isopropanol originando un alcohóxido mixto,
el que es atacado por la cetona, que a su vez es atacada nucleofílicamente por parte del H- (proveniente de la unión C-H
de la función alcohol).

Esta transposición es catalizada por ácidos o bases.

CAPÍTULO 9. QUÍMICA DE LOS ESTEROIDES. 44

Catálisis por ácidos.

Catálisis por bases.

[Link]. Bromación del doble enlace del colesterol.

Ocurre siguiendo los mecanismos clásicos para la adición a dobles enlaces (adición trans y di-axial) por control cinético
de la reacción. Sin embargo, el producto formado es termodinámicamente inestable dado las interacciones 1,3-diaxiales
y lentamente va pasando a otro derivado en los que los átomos de halógeno son también trans pero diecuatoriales. Esta
última etapa es el control termodinámico de la reacción.
Veamos con detalle su mecanismo:

O sea que el Br+ ataca al doble enlace por el lado menos impedido (α); a continuación se produce el ataque al Br- que
deberá atacar al carbono 6 por el lado β, ya que es una adición trans-diaxial.
Los dos átomos de bromo tienen interacciones 1,3 sobre todo el 6β-bromo con el metilo 19.
El ataque del Br- podría haberse producido sobre el carbono 5, pero el metilo 19 dificulta su ataque por β.
El pasaje del 5α,6β-dibromocolesterol al 5β,6α-dibromocolesterol no puede ocurrir por simple rotación de uniones
carbono-carbono pues se trata de un sistema trans-decalina rígido.
CAPÍTULO 9. QUÍMICA DE LOS ESTEROIDES. 45

Los dos átomos de bromo pueden eliminarse para regenerar el doble enlace. Para ello se utilizan cualquiera de las
siguientes reacciones:

Es una eliminación trans-diaxial. Si el bromoderivado está como 5β,6α, la reacción ocurre igual (más lentamente) sobre
las moléculas con bromo en 5α,6β que están presentes y que además se van formando al desplazarse el equilibrio.
El cambio de conformación implica un cambio de configuración que puede ser seguido por medición periódica del poder
rotatorio.
CHCl3
5α,6β-dibromo colesterol [α]D = -39°
CHCl3
5β,6α-dibromo colesterol [α]D = +52°
La diferencia de estabilidad es pequeña, menor de 0,8 Kcal.

[Link]. Creación del doble enlace 7,8 en el colesterol.

Es una reacción importante pues tiene utilización en la síntesis de vitamina D3 a partir de colesterol. Se basa en el uso
de la NBS para halogenar en posición alílica al doble enlace.

Es necesario proteger el OH pues puede ser oxidado por la NBS. El dieno obtenido se descompone por acción de la luz
UV originando la vitamina D3 . La reacción ocurre por etapas.
CAPÍTULO 9. QUÍMICA DE LOS ESTEROIDES. 46

El primer paso de la reacción consiste en el cambio de configuración en carbono 10 (epimerización); luego se abre el
anillo B y se produce la migración de dobles enlaces.

[Link]. Reacciones en carbono 17.

Hay una serie de reaccioes que se efectúan sobre los 17-ceto esteroides con el fin de introducir en ese carbono o en
carbono 16 diferentes grupos funcionales que modifican la actividad biológica de esos compuestos. Podemos dividirlas en
dos tipos:
1. Reacciones de adición sobre el grupo C=O

En ambos casos se trata de un ataque nucleofílico (por H- o por - C≡CK) por el lado α de la molécula, ya que por
el lado β está el impedimento del grupo metilo 18.
2. Reacciones basadas en la enolización del C=O

Vemos ahora el mecanismo de la apertura del epóxido en medio ácido.

CAPÍTULO 9. QUÍMICA DE LOS ESTEROIDES. 47

La apertura del epóxido es una reacción SN1 , se forma el ion carbonio más estable y por lo tanto el alcohol menos
sustituido.

[Link]. Oxidaciones en carbono 11.

La introducción de un grupo OH en 11β es de mucha utilidad en la síntesis de hormonas corticales. La oxidación directa
no es posible ya que no es selectiva y además esta posición se encuentra muy protegida.
Sin embargo, se han desarrollado métodos que permiten llegar a obtener 11-ceto y 11β-hidroxiesteroides. Para ello
puede partirse de 12α-hidroxiesteroides, tales como los ácidos biliares, abundantes.

El 12α-tosilato es un buen grupo saliente y por calentamiento se produce la eliminación transdiaxial. El BrOH produce
el 11α,12α-bromonio pues el Br+ ataca por el lado menos impedido. Sobre él actúa el OH- que entra en 11β. La oxidación
no ocurre fácilmente a pesar de ser un alcohol axial. Finalmente, la reducción del grupo C=O se produce por ataque del
H- por el lado menos impedido.

oxidaciones biológicas en carbono 11: Son sumamente específicas y pueden ser producidas por fermentación
con hongos adecuados, por ejemplo, el Rhizopus migricans, que metaboliza la 17α-hidroxiprogesterona para dar 11α,17α-
dihidroxiprogesterona con rendimientos de alrededor del 90 %.
CAPÍTULO 9. QUÍMICA DE LOS ESTEROIDES. 48

A partir de este último compuesto se puede llegar por vía química al 11β.hidroxi compuesto.
Los métodos más recientes utilizan la síntesis en fase sólida desarrollada por Merrifield para péptidos.
El sustrato es el compuesto a oxidar unido a la resina y la reacción de oxidación se hace mediante enzimas adecuadas,
por ejemplo:

Luego se separa el esteroide de la resina por un método adecuado en cada caso, y se tiene el esteroide con un alto
grado de pureza y buen rendimiento.

[Link]. Bromación de 3-cetoesteroides.

El punto de ataque por el bromo en los 3-cetoesteroides depende de la serie (5α- o 5β-) a la que pertenezcan. Así
tenemos que los 3-ceto 5α-esteroides resultan bromados en la posición 2, mientras que los isómeros de la serie 5β- se
broman en posición 4. La diferencia de posición del bromo en las bromo-cetona obtenidas puede explicarse con base en la
estabilidad de los enoles formados previamente a la bromación.
Si recordamos el mecanismo de bromación de cetonas, catalizado por ácidos, tenemos
CAPÍTULO 9. QUÍMICA DE LOS ESTEROIDES. 49

Como podemos ver, en las cetonas asimétricas, son posibles dos enoles, por lo tanto es posible obtener dos α-
bromocetonas diferentes; si los dos enoles son igualmente estables, obtendremos una mezcla de partes iguales de ambos
isómeros. Si uno de los enoles es más estable que el otro, predominará el bromoderivado del enol más estable. Como se
trata de una reacción que ocurre con una velocidad determinada, la velocidad más lenta será la que determine la velocidad
total. En el mecanismo antes visto, la etapa lenta de la reacción es la correspondiente a la formación del enol y la rápida es
el ataque nucleofílico por parte del Br- . Por esta circunstancia, la velocidad total dependerá de la velocidad de enolización.
Si la diferencia de estabilidades de ambos enoles es muy grande, como se trata en el caso de los 3-ceto esteroides, aún en
el caso de que se forma algo del enol menos estable, al tratarse de una reacción reversible volverá a formarse la cetona.
En cambio, el enol estable será atacado rápidamente por el Br+ originando la bromo-cetona. De esta manera el equilibrio
se ve desplazado hacia el enol estable y por consiguiente a la formación del bromo derivado correspondiente.
Bromación de 3-ceto 5α-esteroides.
Son posibles dos enoles
CAPÍTULO 9. QUÍMICA DE LOS ESTEROIDES. 50

El estudio mediante modelos y aplicando cálculo vectorial demostró que el 3-hidroxi-2-eno-5α-esteroide es más estable
que su isómero 3-eno por tener menos interacciones. Por esta circunstancia se formará el 2-bromo-3-ceto esteroide.
El ataque del enol por parte del bromonio ocurre por el lado α por haber menos impedimento estérico y por lo tanto
se obtendrá el 2α-bromo derivado.

Las uniones C-Br y C=O son coplanares y además están polarizadas. Sus momentos dipolares resultan así co-
planares y del mismo sentido.

La presencia de carbonos vecinos de cargas con el mismo digno, hace que esta conformación sea inestable por
lo que el anillo A cambia su conformación a la forma bote.
En esta conformación la repulsión de las cargas es mucho menor ya que los momentos dipolares presentan entre sí
un ángulo de aproximadamente 109° y el momento dipolar resultante (suma de vectores) es menor. Por lo tanto la
representación correcta de los 3-ceto-5α-esteroides es

Bromación de 3-ceto 5β-esteroides.

Los dos enoles resultantes son:

En este caso, el enol más estable es el Δ3,4 .

El lado menos impedido del mismo resulta ser el β por lo que se obtiene el 4β-bromo-3-ceto-5β-esteroide.
También acá se observa que la forma silla presenta fuerte interacción dipolo-dipolo, por lo que el bromo derivado
para a la conformación bote.
CAPÍTULO 9. QUÍMICA DE LOS ESTEROIDES. 51

Como veremos en ambas reacciones, se forma HBr(g) como subproducto. Si este no es eliminado del medio de
reacción, o si se efectúa la reacción utilizando ácido acético como solvente, se forma

Esta misma reacción ocurre sobre los 4β-bromo-5α esteroides, dando:

En ambos casos el bromo queda en axial, eliminando la tensión del anillo A en conformación bote.
La eliminación del HBr se logra utilizando solventes que no disuelvan al HBr, o mejor aún, en presencia de piridina,
que reacciona con el HBr.
Si la reacción se efectúa con exceso de Br2 y en AcOH, por un mecanismo semejante se puede bromar (en ambas
series) las posiciones 2 y 4 pudiéndose llegar a

o aún a los 2α,2β,4α,4β-tetrabromo derivados.

Capítulo 10

Ejemplo de semi-síntesis de esteroides de

interés terapéutico.

Vamos a ver una secuencia de reacciones utilizadas en la práctica para la síntesis de acetato de desoxicorticosterona.
Se parte de la Diosgenina, aislada de la raíz de una dioscoreácea mexicana llamada "cabeza de negro".

El compuesto I puede utilizarse también en la síntesis de hormonas estrogénicas.

52
CAPÍTULO 10. EJEMPLO DE SEMI-SÍNTESIS DE ESTEROIDES DE INTERÉS TERAPÉUTICO. 53

nota 1 La reducción con H2 /Ni del grupo C=O requiere condiciones menos enérgicas que las necesarias para reducir
el doble enlace, por esa causa es posible una reducción selectiva. La reducción de dobles enlaces con H2 /PtO2 es posible
a presión atmosférica o a lo sumo a baja presión. En estas condiciones es posible reducir en algunos casos los anillos
aromáticos (fenilo a ciclohexilo), como ocurre en esta reacción.

nota 2 El calentamiento con tetralina produce la aromatización del anillo A. En este caso la tetralina actúa como
agente hidrogenante. A partir del compuesto II puede obtenerse Progesterona.
CAPÍTULO 10. EJEMPLO DE SEMI-SÍNTESIS DE ESTEROIDES DE INTERÉS TERAPÉUTICO. 54

Y a partir del compuesto III es posible obtener Testosterona y derivados de la misma:

A partir de IV puede obtenerse la Testosterona por fermentación

o la 17α-metil testosterona por vía química

CAPÍTULO 10. EJEMPLO DE SEMI-SÍNTESIS DE ESTEROIDES DE INTERÉS TERAPÉUTICO. 55

nota 3 Debido a las diferentes reactividades de los ésteres alifáticos con respecto a los aromáticos es posible efectuar
una saponificación selectiva.
Capítulo 11

Hormonas sexuales femeninas.

El ovario produce dos tipos de hormonas sexuales: los estrógenos y las progestacionales. Ambas regulan el ciclo sexual
femenino y posibilitan el embarazo.

hormonas estrógenas: Son elaboradas principalmente por el folículo y son las que producen los caracteres sexuales
femeninos primarios y secundarios y regulan el periodo de celo (estro) y el de reposo (diestro).
Fueron aisladas al estado de sulfatos o de glucurónidos en la orina de hembras embarazadas. Así tenemos que de la
orina de mujeres se aislaron dos: la estrona o foliculina y el estriol. De la orina de yeguas preñadas se aislaron también la
aquilina y la equilenina.
Una circunstancia aparentemente curiosa se encuentra en el hecho de que la estrona fue aislada también de la orina de
padrillos.

Como puede verse en las fórmulas anteriores, todas ellas derivan del estrano, estando aromatizado el anillo A (estra-
1,3,5(10)-trieno) pudiendo el anillo B estar o no insaturado. La aromatización del anillo A tiene como consecuencia la
ausencia del carbono 19. En el carbono 17 puede haber un grupo C=O o un grupo 17β-hidroxi, mientras que en el carbono
16 puede estar presente un grupo oxhidrilo en α.
A partir de estas estructuras se han obtenido varios compuestos, no naturales, que poseen actividad estrogénica. Tal
es el caso del mal llamado α-estradiol, en el que la denominación α no tiene nada que ver con la configuración del grupo
-OH en el carbono 17.

56
CAPÍTULO 11. HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. 57

Como se ha señalado para otros compuestos, la actividad biológica está íntimamente relacionada con la configuración
de los centros asimétricos, y así sucede en el caso de los estradioles donde se encontró que el α-estradiol es mucho más
activo que su epímero.
Otros esteroides sintéticos con actividad estrogénica son el 17α-etinil estradiol, cuya síntesis ya se vio.
Se conocen también estrógenos sintéticos no esteroides, derivados del transestilbeno. Los principales son el Estilbestrol
y el Hexestrol.

Vemos que el hexestrol difiere del estilbestrol por estar saturado el doble enlace central.
Si bien no son esteroides, sus estructuras recuerdan a la de estos:

Esta semejanza no ocurre con los cis-estilbenos correspondientes,

que son inactivos.

CAPÍTULO 11. HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. 58

Síntesis de estilbestriol

En general, para prolongar su efecto los estrógenos, tanto naturales como sintéticos, se transforman en ésteres de sus
funciones fenólicas o alcohólicas (acetatos, benzoatos, palmitatos, etc)

Hormonas progestacionales: La progesterona se origina en el cuerpo lúteo y actúa sobre el epitelio uterino modificán-
dolo de modo que posibilita la implantación y nutrición del óvulo. Su acción cesa si el óvulo no es fecundado, de lo contrario
su actividad continúa durante todo el proceso de la preñez. En la orina prácticamente no se encuentra progesterona ya
que se metaboliza en el organismo siguiendo distintas rutas biogenéticas. Sus metabolitos son luego eliminados por orina,
generalmente al estado de sulfatos o glucurónidos.
A diferencia con lo que ocurre con las hormonas estrógenas, las progestacionales admiten menos modificaciones estruc-
turales.
CAPÍTULO 11. HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. 59

Como puede verse en las fórmulas anteriores con excepción de la 17α-etinil testosterona, todas tienen el grupo acetilo
en carbono 17 y las únicas modificaciones consisten en eliminación del metilo 19 y la presencia de algún otro doble enlace.
En el caso de la 17α-etinil testosterona, la introducción del grupo etinilo le otorga una acción anovulatoria y en el
hombre suprime la espermatogénesis.
Capítulo 12

Hormonas sexuales masculinas.

Se producen en las intersticiales de los testículos y son las responsables de la aparición de las características sexuales
primarias (desarrollo de las vesículas seminales, próstata, glándula de Cowper, vasos y pene) y de los caracteres sexuales
secundarios (cambio de voz, vellosidad, etc). También poseen actividad anabólica. Se las denomina también andrógenos.
Los principales andrógenos son la androsterona, la testosterona y la deshidro-epiandrosterona.

El orden de actividad hormonal es: testosterona>deshidroepiandrosterona>androsterona.

Como podemos ver, se trata de derivados del androstano oxigenados en las posiciones 3 y 17 pudiendo tener además
un doble enlace.
Se han obtenido además otros compuestos sintéticos, que responden en mayor o menor grado a las estructuras antes
vistas.

La configuración de los carbonos asimétricos también tienen en estos casos una gran importancia biológica ya que los
epímeros en carbono 17 de las testosterona y la 17α-metiltestosterona tienen muy poca actividad hormonal. Ya vimos
antes que la sustitución del 17α-metilo por 17α-etinilo produce una hormona progestacional.

60
CAPÍTULO 12. HORMONAS SEXUALES MASCULINAS. 61

La introducción de un halógeno en 9α- y de un oxígeno en carbono 11 dan compuestos de elevadas acciones androgénicas
y anabólica y así resulta ser que la Fluoximesterona es el andrógeno más potente.

Síntesis de la Fluoximesterona.

La introducción de un flúor en 9α- se logra a partir de los 11β-hidroxiesteroides. Es un método general para la obtención
del 9α-flúor esteroides.

En la formación del 9β,11β-epóxido ocurre un cambio en la configuración del carbono 9, por lo que la unión B/C cis.
La apertura del epóxido conduce nuevamente a una unión B/C trans.

12.1. Hormonas anovulatorias.

Los estudios sobre la relación estructura-actividad biológica de las hormonas esteroides mostraron en la mayoría
de los casos que modificaciones relativamente pequeñas producen cambios muy grandes en la actividad hormonal. Por
ejemplo, vimos que la introducción de un grupo etinilo en configuración α de la testosterona cambia su actividad de
hormona andrógena a un compuesto anovulatorio. Esto llevó a los investigadores a estudiar otro tipo de modificaciones
que condujeran a compuestos en los que la actividad anovulatoria estuviese aumentada y que al mismo tiempo no tuviesen
efectos secundarios adversos o peligrosos a largo plazo.
Se encontró que los 19-nor esteroides poseen actividad anovulatoria y aunque sus efectos secundarios son aún muy
discutidos algunos de ellos son empleados profusamente.
Entre los efectos secundarios observados en algunos casos se encuentra la masculinización de las usuarias. Además, la
literatura médica muestra un número muy elevado de casos de nacimientos múltiples en mujeres que quedaron embara-
zadas luego de suspender el uso anovulatorios. Es así que se ha recomendado su uso para aumentar las posibilidades de
embarazo en pacientes que no pueden quedar embarazadas debido a problemas hormonales.

Como podemos observar en sus fórmulas son todas 17α-etinil-17β-hidroxi-19-nor esteroides con un doble enlace en el
anillo A.
CAPÍTULO 12. HORMONAS SEXUALES MASCULINAS. 62

Finalmente, veamos brevemente como cambia la actividad hormonal de la testosterona al modificarse su estructura
química.
Capítulo 13

Hormonas esteroides corticales (corticoides).

Se producen en la corteza de las cápsulas suprarrenales y son esenciales para el mantenimiento de la vida. Su producción
deficiente origina trastornos metabólicos mientras que su ausencia origina la muerte. De todos los esteroides aislados de
la corteza suprarrenal hay siete que tienen la actividad hormonal adecuada.

Químicamente podemos distinguir dos tipos de cadenas laterales: 17α-21-dihidroxi-20-ceto y 21-hidroxi-20-ceto. En

todos los casos tenemos la agrupación 4-eno-3-ona, mientras que en carbono 11 puede encontrarse un grupo 11β-hidroxi u
11-ceto. En el caso de la aldosterona el metilo 18 está sustituido por un grupo formilo que puede encontrarse libre o bajo
la forma de hemiacetal con el hidroxilo 11β.

63
CAPÍTULO 13. HORMONAS ESTEROIDES CORTICALES (CORTICOIDES). 64

Con respecto a su acción hormonal actúan como reguladores del metabolismo de agua y sales minerales, reteniendo
el Na+ y Cl- (mineralocorticoides) o de los hidratos de carbono (glucocorticoides). En líneas generales, actúan como
mineralocorticoides los esteroides que no poseen oxígeno en carbono 11 (una excepción a esto lo encontramos en la
aldosterona que es uno de los mineralocorticoides más activos). Los corticoides oxigenados en carbono 11 actúan regulando
el metabolismo de los azúcares, siendo la excepción la aldosterona.
Dada la importantísima actividad biológica de estos compuestos se han sintetizado muchísimos esteroides en un intento
de mejorar su acción (menor cantidad necesaria del esteroide y menores efectos secundarios).

Todos estos compuestos tienen acción sobre el metabolismo de los azúcares. La 9α-flúorhidrocortisona también actúa
como mineralocorticoide. Es interesante el hecho de que un derivado de la 19-nor testosterona posea una acción opuesta
a la de la aldosterona.

Como vemos, se trata de una espirolactona derivada de la 17α-carboxietil-19-nor testosterona y estimula la excreción
de sodio y agua, por lo que es útil en el tratamiento de la hipertensión arterial.
Se han encontrado algunos compuestos no esteroides que inhiben la biosíntesis de corticoides.
CAPÍTULO 13. HORMONAS ESTEROIDES CORTICALES (CORTICOIDES). 65
Capítulo 14

Ácidos biliares.

Son esteroides derivados del ácido 5α-colánico que pueden estar oxigenados en las posiciones 3, 7 y 11, siempre en
configuración α.

Como su nombre indica, se encuentran en distintas proporciones en la bilis, libres o conjugados con la glicocola (glicina)
(ácidos glicocólicos) o con la taurina (ácidos taurocólicos). Su biogénesis implica la siguiente serie de reacciones:

La distinta configuración de los hidroxilos en las posiciones 3 y 7 o 12 hace posible que se efectúen reacciones selectivas
en esas posiciones. Por ejemplo, frente a las reacciones de esterificación, el orden de reactividad será:

66
CAPÍTULO 14. ÁCIDOS BILIARES. 67

3α (e)> 7α (a)>‌> 12α (a)

La distinta reactividad de los hidroxilos 7α y 12α se debe a su ubicación en la molécula, ya que el 7α-OH está en un
borde de la molécula que resulta poco protegido, mientras

que el 12α-OH se ve protegido por los metilos 18 y 19, la cadena lateral en carbono 17 y también por la unión cis de los
anillos A y B. Frente a los agentes oxidantes, la reactividad resulta 7α>‌> 12α> 3α; aquí también vale lo antes mencionado
referente a la protección del carbono 12.
De una manera análoga ocurren las reacciones de deshidratación:
7α> 12α>‌>‌> 3α
Estas distintas reactividades permiten pasar de un ácido biliar a otro, mediante reacciones adecuadas. Un derivado
muy utilizado es el ácido deshidrocólico (ác. 3,7,12-tricetocolánico) que se obtiene por oxidación del ácido cólico:

Ácido cólico [O] ácido 3α,11α-dihidroxi-7-cetocalámico À [O] ácido 3α-hidroxi-7,11-dicetocolámico Á [O] ácido des-
−−→ −−→ −−→
hidrocólico Â

Por reducción de Wolff-Kishner de À se obtiene el ácido desoxicólico; aplicando igual procedimiento al ácido Á se
obtiene el ácido litocólico que también puede obtenerse por deshidratación del ácido cólico y posterior reducción catalítica
de los dobles enlaces formados.
Las sales de los ácidos biliares tienen la propiedad de formar complejos moleculares con muchos compuestos insolubles
en agua y de esa manera los solubiliza o emulsiona, como ocurre con las grasas o la vitamina K, permitiendo su absorción
en la pared intestinal. En el caso de mal funcionamiento de la vesícula biliar es muy común la formación de cálculos
biliares, formados principalmente por colesterol, ácido y pigmentos biliares.