[oN 12009 QUIMICA ORGANICA Hic Terpenos y Esteroides ‘Dra. Graciela Y. Moltrasio4 1 4 TNTROQUCCION Terpenos y productos naturales « relacionados 30.1 Introduecién El sicido acético es uno de los compuesios orginicos fundamentales. Es un pro- ducto industrial corriente y barato, y todo el mundo lo conoce por ser el cons- tituyemte que comuniea su olor al vinagre. Pero sélo recientemente se ha descue bierio que esta sustancia tan sencilla es también picza fundamental que ut los seres vives en Ia clabor infinitas moléculas mis complejas, de estruc- huras muy diversas, muc! ‘cuales desempeiian papeles biog ciales. En este capitulo se examinarin algunos de los tipos mis import productos naturales derivados del sicido acético. algunos casos tas intermedias de ia biosintesis de estos compuestos. Se tratari en particular de los lividus grases, los terpenus, los caratenoides y los esteroides, mosinrnsts. El esclurecimienta de los mecenisimos bivsintéticas constituye una de lus dreas muis activas y exeitantes de la investiguctén quimica y representa un ‘buen ejemplo de isn campo en et que ta quimica orginica y la bioquimica se con- vnida mucha informacion sobre lu biesimesis estudiando la reorporacitint de wn precursor radiaetivo (como "CH;CO,H) @ un producto na: tural a través del organismo. La degradacién quimica sistensétiea del producto final mostrard exactamente qué diemes de curbono de la molécula son radiac- 302 Elo in de las grasas Se his visto amteriormente (secei6n 8.11) que las grasas naturales son esteres del glicerol y de dcidos grasos pesados: los mis abundantes cidos saturae dios de cadena recta en Cyy y Cyy. los deidos palmitico y cstefiea. Estos y otros 1110 6fides grass naturales se bivsintetizan a partir de un determinade nme de moléculas de acido acctico; como cada unidad de deido acético tiene dos stones de carbono, no debe scrprender que todos los dcidos grasos naturales corrientes tengan un nimero par de dlomos de carbono. Todas las reacciones implicades estin catalizadas enziméticamente, pero todas ellas son univocas y andlogas a las conacidas en el laboratorio. El primer paso en la biosintesis de dcidos grass consiste en la aactivacins de la molécula de cide acético que de por si cs poco reactiva. Esta activacién se consigue por esterificacidn con el grupo tiol de una molécula grande Hamada 4 y abreviadamente HS-CoA EL metilo del acetit-Coa resultante es muy reactive y se earbonata feilinente con didsido de carbon dan- do una mokécule todavia mas reactiva, el malonil-CoA. La biot desempeiia un papel esencial en esta reaecién de carbon som cH,CO,H = cHy—CO-S—Coa © CH,-CO—S—CoA Malonit Coa deiales gros mit nen) ot R= CH,CO: Acetil eoenzima A 1 omTerpenos més complejos Ademiis de los terpenes que se forman directamente a partir del pirofostato de isopentenilo, se hallan en la naturaleze varios alcoholes alilicos isémeros, y di verses productos de oxidacidn y reduccién, como los indicados a continuacién: Linato! Citronetal (esencia’ de la Aesencin de citronela) de Tourel) Muchos terpenos desconocides son compuestos ciclieos biosintetizados a p: tie de precursores de cadena abierta por reacciones de ciclacién a través de jones carbonio, Por ejemplo la estructura del mirceno debe relacionarse con las del limomend, a-pineno y P-pineno, 12 6 Mirceno _Limoneno aPineno —_B-Pineno (esencia de limén) (erementinad —(irementina) Ejemplos de terpenos ciclicos oxigenados sencillos son el mentol y el alcanfor de amplio uso en preparaciones farmacéuticas; la carvona, constituyente odo- Fante principal de las semillas de alearavea; y cl 1,S:cineol, componente mayori- tario del aceite de cucalipto. Mentol Carvons Alcanfor (esene (esencia de ¢eseneia de de menta) ‘lcaraves)os satersas anulares pusntendas, lales como el de) aleanfor-y <} shiners. son eSStmunes ents texpenos. El alcanfor es un cjemplo dé un compart Sot un exqueteio de biciclo (2.2.1] beptano, El prefijo Bieta 56 ‘efiere al sistema, en el sus dos anillos comparten des © més étomes de casbono Sri ellos (es decir anillos, aoe oe os), Los nirmeros [2.2.1] repesentan el aimero de. Somos 16 ceartonio en aoe rpeazo” dat sistema de anilos. (Un brazo esté consituide por tos gions de Serbono entze los czrbonos cabeza de puente.) ; mc mh / RG : Ca, FO oe rs mat Hn HD ea para extir Ctra resrccign de los ellos pucateados, fa armada rezla de Bred, es que l cearbono exbeza de Pr fe formar parte ée un gable enlace. Un modclo de va con Fueme, tal cairo cl dot alcanfor ol del pinsno, demostard qe fa stree incomrecia para ta superposicicn de orbltats p. La regla de Bredt no se ree gn cisterna de enlilos condensades que comparien solo dos carbonos oa en alee FY a cxeali k (* howl 0 FFEe At Bios NTEsIS DE ESTEROIDES La secuencia de seacciones que levan dl esualeno al master, gue oourre 0 ls biostesis de esteroides, ausstra muchas dela eaacteriias do Ios acre a texpetos, sta seovenia ze muestra ea la Figura 205. ensimétea de un epirido, Lego, el oxigeno del epouio anillo él ep6xido, formando un carvocation. La formacign en movimiento una serie concert de desplazariantos els de cust, cnitosformando.ch sistema de aillos den esteaide. El cone oe 439 ail 09 Ap por elute Fermci de etsy frotnacn curdoci ses ewan : A “04 i del escualen en un: i hecalsccso 7 ote Me pce clers e¢ Levcar tire Totlo cole jets eet & catucalya colir clit zoote fn ceca Ltxa Fz, lata kel oxccte Hel caczearlece) Peas tomo OY AER CP cceenbecee) | 31) Son productos naturalos presontes en flores, rafces, hojas y cortezas de plantas. A los efectos de su clasificacién se ticne on cuenta ol niimero de restos isopreno presentes en sus moléculas y asf se tionen monoterpenoides ( 2 x Gi ), diterpenoides ( 4 x cgiy), etce Clases Monoterpenoides ( Gots) Aceites esonciales Sesquiterponoides ( Gst,) Idem, principios amargos Diteroenoides ( CyoHz9) Rosinas, principios amargos Triterpenoides ( CyoHyg) Insaponificables de plantas, sa poninas, etc, sl Tetraterponoides —(_ Qgligy,) Carotendides Politorponoides (Qoltyg)n — Cancho 4A su vex se pueden subdividir en: acfelicos, monoc{clicos, bicfelicos, tricfelicos y policfelicos. Rogla de isoprano: La posibilidad de poder considerar a los terpenoides como formados por 1a unién de restos de isopreno,con dujo a lo formulacién da esta regla. La misma dice que los terpenoides puoden ser divididos arbi trariamente en unidades isopreno, y que dichas unidades estén unidas cabeza- cola. [ ey AS AP + Ae cabeza? ca ca Coty Cote Cris EN x CRata regla dol isopreno tiene varias excepeiones : a) on los carotencides, 1a unién en la porte central es cola~cola. As wh dey" ca ca Como podemos ver, on este caso la oricntaci6n do los sustitu- yentes es opuesta en cada una do las mitades. b) algunos monoterpenoides tienen un nimero de atomos de carbono que no es miltiplo de 5,por @jemplo en la cryptona, to} [eae S (> - Felandreno eryptona ( C9 ) La eryptona puedo obtenerse en cl laboratorio por oxidacién 401 B- felandrono. Rs significative que ambos compuestos so en- cuentren en ol acoite esoncial de eucaliptus, por lo que muchos consideran que 1a cryptona puede sor unvartefacto" o sea producida por oxidacién durante su extraccién, c) Bxisten algunos terpenoides. que, a pesar de tener un nfimero do Stomos de carbono miltiplo de 5, no pueden dividirse correctamente en grupos isopreno. Un ejemplo de esto lo tenemos en la eremofilona, isémera de la carissona, Esto os debido a que durante su biogénesis ocurren una o més transposiciones, ©on carissona eremofilona wortanela de los terpenoides:son compuestos importantes tanto des de el punto de vista biolégico como desde el industriol.Biolégicamon te son “procursores" de los esteroides, que como voremos més adclan~ te gon moléculas fundamentales ya que su esqueleto se encuentra on vitaminas (vit.pD) y hormonas important{simas (sexuales y corticoides). Industrialmente son pocos los terpenos que se utilizan ol estado puro (mentol y aleanfor principalmente),poro las mezelas do terpenos hallodas on los aceites asenciales o las mezclas de aceites osencia~ les son utilizados en gran cantidad on porfumoria y cosmética. fiytraceién y purificacién:Los métodes de oxtraccién do los terpenoi, dos depende do su peso molecular.gn gencral los monoterponos, los ses qui- y los diterpenos puodon sopararse de la parte no esteroide por dostilocifn por arrastre con vapor do agna-fn cambio los terpenoides superiores 80 cxtracn con solventes orgénicos jumto con las grasas y aceites (esenciales 0 no). Bn nuestro pafs so producen comorcialmente mentol y algunos tipos do aceites esenciales.Los de mandarina , naranja y 1imén so obtie~ nen prensando 1a c&scara do los frutos y el jugo obtenido se omulsig na y luogo s¢ separa ol aceite de 1a omulsién por centrifugscién. otro nétodo usado 08; ol “onflourage".Este método ¢s omploado en porfumeris para proparar extractos finos y consiste en macorar los @pétalos de flores con grasas purificadas, luego se filtra en caliente para scparar los sélidos y de la “pomada" resultant se destila el aceite esencial por arrastre por vapor. Para scparar los distintos componentas de sus mezclas se usa gane- ralmente la destilacién fraccionada a presién reducida y con columnas rectificadoras de alta eficacia.También se utiliza la formacién deo ag rivedos eristalinos y cristalizacién fraceionada.gn los dltimos afios se emplea preferentomente la cromatograf{a,yo sea on columna,placa, gascosa o lfqnido-lfqnido. tndie de sus estrneturas: actualmente se utilizan métodos quimicos combinados con métodos fi Los métodos quimicos més usados son los do tipo degradativo,princs palmente las reacciones do oxidacién en distinkas condietones y con diferentas agontes oxidantos: I0 u 0, (modaradamente espectficos); Wn0,4K en medio noutro o alcalino (no muy fécil de controlar); cr0,/ ACHS CP0,/SOyH, (poco selectivo); 00, y IO3H (may caros). un tipo de reacciones que tnvieron importancia son las do aromati- zacién por calentamiento con S, Se, Pd o Pt, poro este metodo pro= duce mozelas, y ya no se usa. Ms utilizadas son las reacciones de adicién a dobles onlaces, tales como la adicién de bromo, hidrégeno y de cloruro de nitrosilo. Las dos primeras pueden hacerso cuantitativamente y determinar asf la cantidad de dobles enlaces prosontes, Finalmente, so utilizan las reacciones de caracterizacién de gry pos funcionales (ver sominario de anélisis funcional) y en pocos ca, @=o so las de formacién de de#ivados que permitan identificar un produc to. Logicemente todos estos métodos deben efectuarse sobre los compucs tos puros,separados de sus mezclas. gn la actualidad, todos estos métodes so von reforzados y en algu- nos casos suplantados por los métodos fisicos. gspectrofotometria U.V.:permite determinar le presencia do siste~ mas conjugados (dienos,tricnos y compuestos carbonflicos ol, (b =no sa- turados). utilizando las roglas de Woodward y Fieser se puede predecir y con firnar estructuras probables (ver seminario do anélisis funcional), pepectroscopfa I.R.: permite determinar 1a presencia o ausencia de grupos funcionales presentes en 1a moléculo. pspoctroscopia de R.N.N. :permite predocir estructuras hidrocanbo~ nedas y determinar la presencia 0 ausencia de grupos funcionales que comtengan H activo (aleoholes,fenoles,eno}es, Scidos carboxflicos,dis tinguir ontre aldehfdos y cetonas) ete. gn los Gltimos allos,el uso de la R.M.N. de carbono 13 permitié ob- tener detalles muy dtiles sobre el esqueleto de dtomos de carbono y prodecir la configuracién de los centros de asimotria éptica. pspectromotria de masa: permite dcterminar el peso molecular cxac~ to y ademés, mediante el estudio de la fragmentacién del 16n molecu lar, obtener datos utiles, de estructuras complejas. otros métodos utilizedos son épticos, teles como el poder rotato~ rio, y més dtiles ain tenemos la pispersién Optica Rotatoria y el Di- croismo Circular, que pormiten determinar conformacionos de anillos ©y configuraciones de centros asimétricos. tin problema que se presenta a menudo es la posibilidad de que duran to los procesos de soparacién o purificacién o por accién de determina dos reactivos so produzcan transposiciones moleculares quo pueden con- ducir a errores en 1a dcterminacién do estructuras. Estas transposiciones, como veremos més adelante, ocurren con suma facilidad. Monoterpenoides: pueden ser: ACICLICOS,MONOCICLICOS y BICICLICOS. TE 5e carano pementano hexahidro m=cimeno pinano canfano(bornano) ‘tuyano ch QL isocanfano fenchano isobornilano Tipos principales de monoterpenos fa ircunstancia de quo un enillo hexagonal con un grupo gem-diol quilo en un carbono anular (sin puente) sea inestable, conduce a los os tipos de monoterpenoides monocfelicos anteriores que vimos.La po @sibilidad do que se produzca la ciclacién por otra posicién no se co~ Ot CL Bl compuesto tiene f6rmula molecular C,H,,0, es 6pticamente noce. ot inactivo y dé las siguientes reacciones: Adiciona 2 Br,/mol de sus- tancia. Reacciona con NH,0H dando una oxima y con 2,4-dinitrofe- nilhidragina para dar la hidrazona correspondiente, Reacciona con nitrato de plata amoniacal dando CjH,0, « Por ozonélisis con descomposicién oxidativa se obtienen: aceto- na, deido oxSlico y dcido 4-coto pentanoico. 1°) peterminacién del niimero de insaturacién: Para ello utilize- mos la siguionte férmula: Nelesw+ W2xX-Y2y+e1 nimero de Stomos tetravalentes X 2 nimero de Stomos trivalentes ¥ = nimero de &tomos monovalentes en nuestro caso resultan: W=l0 ; X=0 € Y=16 , por lo tanto N.T 22) Determinaci6n del mimero do dobles enlaces: So basa en la adicién de bromo por los dobles enlaces. Por cada molécula de bromo tenemos un doble enlace. Como el compuesto adiciona 2 Br,/mol, so deduce la presencia de dos dobles enlaces 6 de uno triple. Dado que se trata de un terpano es muy dificil que sea un triple enlace, por lo que debe haber dos dobles enlaces, sto est4 de acuerdo con los @resultados de la ozonélisis, que produce tres compuestos. 32) Determinacién de la estructura general: Tenemos ya establoci- das cuales son las tres insaturaciones (dos dobles enlaces y un gru- po carbonilo). Si hidrogenamos los dobles enlaces y reducimos 61 c:0 @ CH, » resultard un Aidrocarburo saturado, de férmala Clty que co- rresponde a la férmula genoral do los alcanos ( cnH2n+2). Por lo tanto o1 compuesto es un aldchfdo acfelico con dos dobles enlaces, y al tratarse de un terpeno debe cumplir 1a regla del isopre no y su osqueleto hidrocarbonado deberé ser: ARAN Felta ubicar entonces 6 los dos dobles enlaces y al grupo carbont lo. Como por ozonélisis sc obticne, entre otros productos, acetona y esta solo puede provenir de la ozonélisis de un grupo isopropilide- no, tendriamos: quedando para el grupo formilo las dos dnicas posibilidades que so muestran en las otras dos férmula. Dados los otros productos de la ozonélisis, la ubicacién del segun do doble enlece solo puode estar on una tinics posicién, pudiendo, por lo tanto, resultar dos isémeros geométricos posibles: A wm, cOOK-cooH AWK AAA Ho VUtilizando métodos ospactroscépicos tales como UV, IR, EM, y 1HRMN y 13CRMN, puoden determinarse estructu- 45 @va mucho més répidamente que por vfa quimica o verificar estructu - ras propuestas por otros métodos. Veamos como aplicamos en este problema los métodos espectros — eépicos. Datos de IR :presenta bandas a 3030, 2890, 2750, 1699, 1660 y 807 an Datos de RMN: §=1.9 (6 H,S), 2.0 (3 HyS), 204 (4 Byam), 5.6 (2 H,t) 6.4 (1 Hyd) y 9.5 (1 Hyd) ppm. Datos de wv : A max (HtOH) :231 nm. Datos de EM: i6n moleculer : 152 (P 153 (P+1) =11,10 % 154 (P42) =0,76 ¢ loo Utilizando tablas que relacionan el pico padre con los de con= tripucién isotépica, podemos detorminar la férmule molecular del / compussto, que en nucstro caso corresponde aC H 0, Los datos de IR nos indican 1a presenete aean grupo carbonilo (1699 ea” ), que unide los picos da 2890 y 2750 cn” nos sefialan la posibilidad de un aldshfdo.Los picos da 3030, 1660 y 807 donotan ia presencia de un alqueno tri-sustitufdo, La sefial a §=9.5 muestran ls presencia do un aldehfdo con un solo hidrégeno en el earbono vecino y el valor mostrado por 61 espectro IV nos indicen que ol aldehfdo es ,}-no saburado con dos sustituyentes en posicién /} a1 grupo carbonilo. St retonsnos el espoctro de RM, 1a sofer o $1.9 (6H,8) nos indd ca un grupo isopropilideno. Dado e1 hecho de que se trate de un terpeno, nos permite prosupo- ner que cumple con le regia del isopreno y que dada su férmle tendrt amos un N.I=3 por lo que resultarfa: @oe dott cit ¥@ que no podrfamos ubicarlo en otra posicién pues el valoe de 4 A méx.= 231. nm solo puede provenir de ese estructura. Si estudiamos los datos del espectro RMN, esa estructura es consistente con los mismos, como puede verse a continuecién:-11 Estereoquimica dol citral: Hey dos isémeros geométrices posibles y asto se verifica por el hecho de que el citral de dos somicarbazo- EN cHo 7 nas diferentes y ademfs la destilacién con columna de alta oficacia do dos isémeros quo difieren en 19°C en su punto de obullicién, Estos isémeros son conocidos como citra, © geranial y citral-b o neral, La configuraci6n de ambos se determin6é indirectaménto, estudiando la velocidad de ciclacién de sus alcoholes correspondientes. citral~b nero) saree: goraniol —citral-a a (goranial) Sab ee m1 Y)> % El nerol se cicla 9 veces més r4pido que ol geraniol; esto se debo a la proximidad de 1a funcién alcohol 1% a1 doble enlace isopropilidénico, El mecanismo de la cdelacién ocurre por formacién do un i6n carbonio elésico,-12 20H os ne Ge on Pun Se + © > Ho © Son compuestos que derivan del 1,3- 0 del 1,4 metilisopropilciclo Monoterpenoides monocfclicos hexano, as Son posibles dos isémeros conformacionsles (conférmeros) para cada isémero configuracional. @‘sista rans 1 L,k¥-cis El estudio de los monoterpenoides no lo haremos desde ol pun to de viste descriptive de cada compuesto, sino estudiando el comportamtento qufmico y teniendo en cuenta los conocimientos de anélisis conformacional. Las reaceiones, on gonera} ya han sido vistas en Qca. Org. I y II. Bs necesario considerar siempre que al tratar con moléculas cfelicas, lo hacemos con ostructuras més o monos rfgidas, por lo que la reactividad de los grupos funcionales dependeré on un alto grado do 1a configuracién y conformacién, Ademés se presentan frecuentemente reacciones de transposicién. Montol: En la-naturaleza se conoce s6lo 1a forma (~-). Las propisdades biolégicas de mchos compucstos orgénicos naturales 0 sintéticos, que poscen carbonos asimétricos, varfan con el poder rotatorio, Es 01 caso del (-) mentol, que poseo un sabor t{pico, carée~ ter desinfectante, y activa la secrecién biliar, om cambio la @forma (+) mentol no tiene estas propicdades, y por supuesto la forma racémica poses la mitad de la actividad biolégica. Otro ejemplo lo tenemos on la carvona, cuyo olor varta con la actividad éptica. Esta relacién entre actividad biol6gica y configuracién ha dado lugar a la formulacién de un nimero grande de teorfas que tratan de explicar los hechos oxperimentales. Ya veremos m&s adelante algunos ejemplos. Si examinamos la estructura del mentol, vemos aque los éto= mos de carbono 1, 3 y 4 son asimétricos. 3 00 Esto do lugar a la posibilidad de existeneia de varias for= mas opticamente activas: 3 2 = 6 onantidmeros y 4 racémicos 4 diasteroisémeros MENTOL, ISOMENTOL NEOMENTOL a AB. — ko @Tenemos asf representados los 4 diastoroisémeros y cada uno de ellos tendré su imagen ospecular, formando un par de ensn tiémeros 0 soa un racémico. Para la asignacién de las raspectivas configuraciones se to~ maron on cuenta algunas propicdados quimicas (por ejempl velg cidaa de eaterificacién) y una serie de propicdades fisicas. obsorvaciones de carécter oxporimental efectuadas on un nit mero grande do compuestos que presentaban isomerfa goométrica, demostraron que ciertas propicdades fisicas podfan correlacio= narse con la ostructura geométrica en pares do compuestos cis~ trans. A) Bl punto de fusién y la intensidad do absorcién de luz de los isémeros cis son m4s bajos que los de los trans, B) Bl punto de cbullicién, solubilidad, densidad, {ndice de refraccién, momento dipolar, constante do disociacién (en ol caso de los Acidos), ete, de los isémeros cis son mayo~ res que los de los trans. En base a ésto, Auwers y Skita, genorelizaron que de un par de isémeros cig-trans, el tandré mayor punto do obullicién, densidad e {ndice de refraccién que el 2. Bn ol caso de los mantoles se estudié adom4s 1a velocidad de osterificaién, resultand: MENTOT, ISOMENTOL) NEOISOMENTOL > NEOMENTOL 16.5 12.3 3.2 1.0 @| -16 Eso esté de acuerdo con las estructura dadas antes. La circunstancia de que el neoisomentol se esterifique més répido que el neomentol,nos indica que cl eqnilibrio din&mico on este caso esté desplazado hacia le forma quo presente mayor niimero de sustitu= yentes en ecuatorial. Por oxidacién de mentol o de noomentol sc obtiens la misma coto= na: mentona. ay Reh hgpn eh es ere 2 ol eer mentol montona neomentol En cambio por la oxidacién dol isomentol o del neoisomentol se ob- tiene isomentona, Ra TA EA Isomentol Isomontona Nooisomentol que difieren on la configuracién del p.De ambas cetonas so conocen las formas (+), (=) y (+) Debido a 1a féci1 enolizacién del grupo carbonilo,on medio Scido o bésdco, ambas cetonas pueden interconvertirse.Por el mecanismo pro: e puesto se llega al enantiémero de 1a isomentona representada més arriba. oH) 25WL mecanismo de la cnolizacién ya fue visto en el curso anterior. En ol caso de le isomentona ésta se encontrarfa on equilibrio entre dos formas sills y una bote torcido. Las conformaciones do ambas cctonas fueron asignadas teniando on cucnta las reglas do juwers-Skita y ostudiando sus curvas de disper= sién éptica rotatoria y de dicrofsmo circular. Monoterpenoidas bicfelicos Hay tres clases principales, que dapendcndol tamafio de ambos ani+ los. Clase I (6+3) Tuyano 6 Carano La numeracién 6+3 {ndice el niimero de étomos de carbono del anillo fundamental (6) y los del anillo secundario (3).Clase Lt (6+) Pinano EI (645) | ; | \ a a, Canfano Fenchano Isocanfano Isobornilano . De esta serie (incomslota) dc ostructuras veremos dnicamente dos @erivados del canfano (aleanfor y borneol) y dos del pinano (xy bri nenos). PINANO: os el idrecarburo saturado del cual derivan los pinenos na- turales.Puede obtenerse por reduccién catalftica deo-b (\-pinenos 4 + & -pineno ~pineno Segiin lo ubicacién espacial gel grupo motilo de C, con respacto a1 gom-dimetilo, son posibles dos formas: cis y trans 6 endo y exo. Ny te Sc 5 ws AS / trans (exe) bal (endo) 22“19 Aungue tiene tres carbonos asimétricos,solo son posibles dos ep moros (diastcroisémeros),cada uno formando un par do enantiémeros. sto os debido a que cl puente gom-dimetilo s6lo pucde formarse me~ dicnto enlaces cis (unioncs 2,8 y 4,8 cis) pues pare tener unién trans (uniones 2,8 y 4,8 trans) requerirfan distancias interatémicas c-C may grandes. Cada una de estas formas se presenta como un par de enontiémoros y un racémico. ' t 1 1 ! Il espejo La presencia del puente gem-dimetilo estabiliza la forma bote haz cigndols rigide. Los dorivados no-saturados del pinano son tros:« y 6 (naturales y$ (sintético). | | a 6 £ No existe la posibilidad de algdin otro pineno pues el doble enlace comprenderfa a un 4tomo de carbono cabeza de puente. | eabegas be mn doble cnisee-en un cerbono cabeza de pucnte sn un anillo pequefio implicarfa una deformacién muy grande de los 4ngulos de valencia. Fy. Esta imposibilidad dio lugar a la formacién de la ragla de Brodt: la introduccién de un doble enlace en un étomo caboza de puente ) 26de sistemas bicfelicos no cs posible on condiciones normales y sé1o puede formarse ol doble onlace en condiciones drésticas quo condu- cen a le ruptura do uno de los anillos. La fusién do ambos anillos, o sea la formacién del puente, solamen- te puede ocurrir por les posiciones cis, ya.quo on la trans la distan cia interatémica C-¢ debe ser muy grando. i Esto trae como consocuencia que cada pineno se presente sélo co ae y si lo representamos con el grupo gem-dimetilo arriba s6lo habromos ({* 180° Lo mismo ocurre con cl -pinono.Por 1a particular geometrfe de 1a mo un par de onantiémeros (y su rscémico) espojo" Il @ibujado 1a imagen ospecular del anterior. molécula de fp ~pimono, 1a molécula no tondré forma bote o silla.Los &tomos de cgrbono A,B,C,D y E se encontrarén on un plano pues de esa manora habré el m{nimo de repulsién ontre los hidrégenos dol motilo H y el hidrégeno G dol étomo do carbono Cc. ® atee y S B® z m/analt Aunque tienen dos carbonos asimétricos, por las razones antes vi, tas,s6lo es posible, cn cada caso 1a existencia de un par de enantiéme ross posible distingnir ambos compucstos por resonancia magnética nu clcar: Bn clc&-pinono puede observarse a campos bajos la scfialz C-cH3, que no se observa en cl. f} -pineno.Ademés los dos grupos motilo del gom-dimetilo,en ambos casos no son cquivalentes y por lo tanto se ven a campos diferentes.gn cada caso, el grupo metilo més ceteano al do- ble enlace se.vo influenciado por 1a nube electrénica del mismo y se tiene antone cH cH =c= eye c=c —CHy &=pineno 1.27 y 0.85 = 1.70 - 1.80 > ~pineno 1.23 y 0.72 Por lo tento en el -pineno so observan s6lo dos scfialos de gru- pos ‘metilo, mientras que cn el OX so observan tres. CANFANO y DERIVADO Bl ancenfor os su derivado més importante y son conocidas sus formas (+) y (-), naturales, y (+) sintética. Hasta hace algunos afios, ol alcanfor ora un producto importante por su uso industrial (fabricacién de celuloide) y on farmacia.como consecucncia de haber cafdo en desuso 61 colvloide (debido a su al ta combustibilidad), dosplazade por ol acotato de celulosa (pléstico semisintético), cl Mylar (sintético), otc, ha perdido su importancia. @ 28Bstarooquimica dol alcanfor:Los Atomos de carbono cabeza de puede en ol aleanfor son asimétricos, por lo que cl aleanfor deberfa tener 2 isémeros 6pticos. 2? = contiémcros.2 racémicos Sin embargo dada la imposibilidad, ya vista para otros bicdelos (por ej. pinanos), 8610 so conocen dos onantiémeros y un racémico. ! ' is 1 Esta sistoma biciclico as bastante estable,poro on detorminadas reaceiones puede producirso 1s apertura dol anillo hexagonal.in ojom plo lo tenemos en la transposicién de Beckman de 1a sleanfor oximas kn condiciones normalcs, los oximas pueden sufrir una transposi- cién do Beckmann para dar amidas Rie GX oH - BY¥ de manora similar puede formarse RI-G-NH-R Bn el caso de Ja aleanfor oxima tendrfamos: XH, H Figo on Porocstos productos no sa forman; ocurre, en cambio una deshidra= tacdén con apertura dol anillo, obteniédose un nitrilo. foe Cs yl MH H rag gocaan, c=N “HO 2 del gleanfor:se produce la formacién de dos alcoholes oping ros (diasteroisémeros) proponderande uno u otro segiin el agente reduce tor usado. \- ss es —— yaee: 7 OH H HO Koy i Borneol, Isoborneol Ht” o (endo) (0x0) 0 El acorcamiento del reactivo sobre cl grnpo carbonilo se produce con mayor facilided por ol lado endo pues por el lado oxo so encuontren los grupos motilo (del puante y de la cabeza do puents) one presentan @ un impedimento est¢rico apreciable. 20-2k La reduccién de le cetona derivada dol norbornano: ya sea por via quimice o catalitica,produce principal- at ‘Olt mente al alcohol endo-, lo que implica quo el acerca~ mento del reactivo tiene mayor facilidad por el lado exo-.Rn el Alcan for, le presencia da 105 metilos 7 y 9 dificulta el ataque por el 1ado exo; habiendo an consecnencia, menor impedimento por e1 lado gndo, so produce preferentemente @1 alcohol ¢ 9 > ot H Bn esta caso la reaccién es controlada for el “acercamiento" estéri co y por lo tanto el ataque del reactivo (AlH,I4),A1(i-Rep 0); 5 H2/eat) 80 productré més f4cilmento desde el lade de 1a molécula opueste al puente, produciéndose preferentemente exo-borneol. od tra Son una serie de reacciones quo as Wagner-Mee ocurren por reordenamientos molcculares, en las que so fopman jones carbonio en une o m4s ctapas intermedias. 1) Doshidratacdén del borneol en medio fcido. a L 4 5 6 g ly 2) Adicién de HCl (g) a1 X~pineno:Formacién del endocloruro de bornilo ~20% sD go >) 20°C cl 08s, or wes — = @ 12 cl3) Adicién de HCl (g) al canfeno:Formacién de cloruro de bornilo aati suthesaiea 1% «= Hcl(g) cr = ® @ SN 4) Reaccién de acetolisis de los brosilatos de norbornilo: Formacién del exo-acetato de norbornilo. Aco” 1g ASO ns no se forms S one Bs Bn las reacciones 1, 2 y 3, podemos vor que por 61 macanismo clé- sico se forman los iones carbonio I, II y III iguales. Ahora bien, hay varios hechos que no permiten aceptar este meca- nismo. Si consideramos las reacciones 2 y 3, no es posible que en ambos casos ol mismo i6n carbonio, reaccionando con ol mismo reacti- vo (c1®) a6 dos compuestos diferentes. Sogin los mecanismos clésicos, al ser planar,es subceptible al ataque por ambos lados originando, si el ién carbonio seté sobre un carbono asimétrico,un racémico.a lo su- mo si hay distinta facilidad para que se produzca ol ataque por ambos lados,se obtendrfa una mozcla de isémoros en distintas proporciones 2g @ (racemizacién parcial).26 1 por sft Pe * R “OP ne 18 eS ihe Nei t Nala Si / a" Q! Rk Tqual faciLidad para et ataque, dando una mezeta nacenen ' an R 2 tse metoen 8 0 2 P ais Wut 22 Casi Ne ner >> e: i e! " Déstinta Pere para ef ataque, da inversion parcial de La céngiquracion En os casos 2 y 3 tendriamos que tener una mezeta de exo y endo cLonuro de bornilo, en £a que deberia predominar ef endo ya que ek acercamiento def CL™ serta mds facie por et Lado endo por haber menos dmpedimento estérico > er L Ce 22> a Sin enbnago, Los nesuttados experimentaesmucstran para e£ caso 2 ef predomi- nio det endo y para cl 3 ef predominio det exo, Pana of caso 4, si fa neaccion fuese dee tipéeSNy, a partin def exo-brositato 4e deberia obtener et endo lataque por retaguardia con inversion de La congigura- cicn)y con ef endo deberia formarse ef exo, Si ef mecaniame fuese dee tipo SN, a partir de cufquiera de Los dos tendriamos que obtener una mezeka. 2x0 Gendneno andmato es que La reaceidn de acetotisis det brositato exo es 36000 veces mayor que La dek endo. Este hecho se explicd por ef “efecto anquimé- rico o de ayuda por ghupo vecinoY, Para etfo se toma en cuenta La ubécacion rega- tiva, con respecte a Los canbonos 14 2, dek arupo brositato y det par de eLec~ tones de La union signa de Los carbonos 2 y 3, En ef caso del exo-brositato este grupo y ek par de eketrones son transoides, en ef endo son eisoide. La posibieidad det par de eletrones de atacar por retaguardia al grupo brositato (neaccién del tipo SNp) ocwrre unécamante para ef exo-brositato, 7 4 Ss by wb Bs as = a Na TU Sree Esto no explica La formacion exclusiva deb exo-acetato, Hay varias teonias que trataron de expticar estos resultados experimentates, casi todas elas tionden @ coineédir a que La causa de Los mismos e& que ef Lon carbonic fonnado no es unico, Sino que La carga positiva se encuentra destocatizada en por Lo meno thes atomos @de. canbono veeinos. Este tipo de destocatizacion da Lugar a La formacion def "ion carbonio no elasico", que para el“non-bonnito puede nepresentarse asit La formacion de este ion carbonio no ckasico puede pergectamente ta estencoespecificidad de’ Las rcaceiones vistas, Vanos a comenzar pon ef caso mas sencitto, Vamos a considenar ek cation non bonnito: % +S yes Sé Lo Representamos en forma plana ak anitlo pentagonal formado por Los C 1,2,3,4,y 7 tendremes que Los.c'5 y 6 deberéan representarse por encina o por deba- jo det plano, supongamos que estan por debajo, Las formas esonantes exteonas serian entonees as siguientes: ‘ a\s/5 - 0 Sea que ek CS estonia Unido atternativanente a Los C 3 y 4 (mecanicamente seria como un parabrisas que'teniendo un punto de apoyo en ef C5 se mueve entre tos C3 y 4), Esta cinoustancia difécutta et acercamiento det nucteogito por ef Lado det C5 (en nuestro caso particiitar pdr debajo), por Lo tanto et nueteogito soto podra atacar por ef fado opuesto al C 5{ en ‘nuestro caso particular por arriba). BY28 Un caso semejante es et de La fornacion def exo-coruno de bornito, peta ef cunt ef don cardonio no clasico seria ef siquiente: EL ataque det CL” debe efectuarse por ef tado opueste at C 6, Si el CL™ ataca af CI se vuelve at producto de partida en canbio sé ataca a C 2 se ob- dna Ar a ete SSF ce én Lye kv = EAS Aca nuevamente ef C6 y ef hatoaeno son thansoides. Lo inexpticable me diante ef mecanismo clasico, o sea La obtencion def producto debido at ataque det nucleo sito por EL Lado mas impedido estacicamente y ausencéa dee isomeno endo, puede exnticarse persectanente pon el"Zon earbonio no etasico”, Otro ion carbonio & giasice ea explicar La & nacion def cLoruro de endo-bornito, En este casoek efeeto"Limpiapanrabrisas" es producédo por ef C §. Et Ce” se ve forzado + ataear por ef Lado endo de La molecule, Si ataca ef C1 se vuelve at producto de partida, pero si ataca ef C 2 se obtione of endo-cLoruro de bornito, f 7 warESTEROIDESr-4 INTRODUCE E101 Esteroides Hemos mencionado varias veces los extroi estos compuestos. Un esteroide es un com; e anillos. Los cuatro anilios se de como se muestra, tos grupos CH, angulares (cabeza de pu Ia hay. Muchos esteroides se puede: los de esta est se tama colestano (Los nicleos de csteroidss con diferentes ca también nombres; pero no los presentaremos aqui cu, ac fn 1H ‘. tr ole 0n fe cusrlde con lergustete de cacszna ién de esteraiges Recuerde que en la Scccién 4.50 2 exptied roms. esta dialquitcielchezsno os equ iyentes ecucioriales, Un axilto de ciclodexac0 tra conformazisn preferida, on la ‘que ambos sust ras que su isSracro cis debe tener un rans 08, por corsiguiente, el ms Je de va 1,21-2 Un anitto condensado con otro en Las posicéones -1,2 puede ser cis 0 thans . Las siguientes estructuras coe ta cis y trans- decatina: Cis-decatina W CO H ae me 4 H Como se ve en La trans La union es ¢,e; mientras que en La cis La union es e,a. EL isomero trans es apnoxinddamente Skealfmol mas estable que La cis. EL nucleo de Los estencédes contine tres uniones de anittos (A/S, B/C y CD). Pon Lo genenak en 2a natunateza estas tres uniones son trans , aunque hay eres como La que Se muestra para et acide calico. el a7 Taans-decatina apa eer: hc Fins oF chs CHa ~] ot Y/ ~Licoot = cis — \ Ho aw y t 1 SK ac, volteSon muy importantes bioléricamente ya que de su sistema poliefelico derivan una gran cantided de compuestos tales como los feidos biliares, vitaminas, hormonas sexuales fomeninas y masculinas y hormonas corti- coides. Desde el punto de vista farmacolégico también son importantes pues hay una saria grande de medicamentos sintéticos y semisintéticos derivados. Sn estructura general os: en donde R pueds se -H, CARDANODIDAS BUPADTEROLIZASEi cotestero} cs el estscide auima! més éifundis y se halld en casi todos los tejidos animales. Los est eres humianos y Ins yernes de huevo son espeeiaimente fuentes rieas de este compessto, El colesterel es un intornediario necesario en !a bigsinesis de horinonss exteroidatos; sin embergo, ys que puede sinteticarse a partir de la acetl-coenzima A, no es una necesiad en ta dicta. Aitog niveles de colestera) cla sengre estén asociados con la atteroesclezosts (endureciinienco de ias artetias), estado en el que el colesterot y otros Ipidcs rcoubren el interior de los arteries. std todevfa ex controversia sie} nivel de colcstzrol en la sengre se puede controlar per la dies, 5 Un exteroide ‘eventsa en ta pi Exta renceién es explicada en la Seecisn 17.5. La certicona y el curtiso$ (hidrocortizans) son dos de las 28 o més hormonas sagregadus por la concza de les edpsulae suprarrencies. Ambos esteroides alteran el rectabolismo de las protefaas, carbabidretos y lipidos por vias no esclarzcidas por 0. Se emaplean extensamente para tater inilamaciones debidas a alergia © tiea. Muchos esteroides relacionados con un grupo carbotilo u oxhidilo cen el exibono 11 Wensn actividad sieailar i enritis 7 o) ge fe oe o oe —_ an Las hormmonas sexes se producen primariamente en ls testfculos o en los overs; eu productin ests regulad por las ormonas det hips, Estas hormones sales imparten Ins cracteiticassemvalesSeoundrisy regula Ins funcionssexuales Y de reproduceién Las hormonas masculinas se llman colectivamente andrOgents, las hortonas femeninas, estrézenes; y las hormones del embarazo progestins. En las hembras emberarada, In presencia de progesterona supime la ovulscién 1 le menstwacin Seempleenprogsstinas sities, tale comoc! noretindrel(enovid) Bera suprimir le oyulacin, como un método para e control dela natlidad. Anglre penos Cl of Cs ety fof ay 7° Ona ute audrelroua teatyitunee 2 ou foun jeech navhalsli prinerpat @ ae pow qoude,en) 7 ir Progesinas: ° “1, Gh _ccay we uw o Los decides bitiares se eacuentran en la bilis, que se produce en el higado y se ‘almzcena on la vesicula biliar. La estructura del Scio cblico, el nfs rbundante de tos cidos biliares, se da n continuacién. Bl écio aslico, asf coro otros écidos biliares, isne sual uniga A/B rans HO nyo i i cH, CHICH),COn \ H \ ifamXs ] nk au enna 3s biliarcs se segregan en cf intestino combinades con sales de sodio © de Ja taurina (H,NCH,CH.SO,H), La unién entre a) dcido bitiar y el aminodcido es una unién de amida entre el grupo carboxilo del deide biliary e! grupo sunino def aminodcido, En esta forme combineda cl Acido biliar-aminofcido acta para sméntener enstlsionados a ls lipidos en el intestino, promoviendo con ello su digestién, i RCO,I + HANCH,CO. Nav SEE genicH CO, Nat fescsi—akdrtabe cp rable Sones @ISOMERIA YNOMENCLATURA De algunas plantas y animales han sido sislados otros tipos de asteroides en los que la cadena esté my modificada. Otras variantes més o menos comunes son la ansoncia del metilo 19 y la aromatizaci6n del anillo A. Isomerfa Si obsorvamos el osqnaleto de los esteroides, qua corresponde a1 ciclopentano perhidrofenantreno, encontramos que los carbonos marcados son asimétricos, por lo tanto ol némero de dsémeros posibles os dot 2? 2128 isémoros Afortunadamente, esta cantidad de isémeros se ve redncida on los esteroides natnralas ya que en ellos 1a configuracién de los carbonos 10, 13 y 17 as siempre la misma y ademés, 1a unién de los anillos B y C es siampre trans. Kn consecnencia o} niimero de iséme ros sa reduce a cnatro, todos ellos derivados del. tipo de unién (cis 6 trans) de los anillos baEn los esteroides los anillos 4, B y C s@ encuentran preferen- temonte en conformacién silla y el anillo D en conforacién sobre. La circunstancia de que la unién de los anillos B y C corres= ponde a una trans-decalina, no interconvartible, confiere rigidez a todo el sistema tetraciclico, Ain on aquellos casos en que las uniones de los anillos A y B 6 Cy D sean cis, no @6 posible 1a conversién da-una forma cis en otra cis. Para que ello pudicse ocn rrir deberfa cambiar la configuracién do los carbonos 8 y 9s Rstas consideraciones hacen posible indicar las configuracio= nes de los sustituyentes on cualquier posicién de los anillos tom mando como referencia la confignracién del. sustituyente de corbono 13. Como regia generel, se dico que los sustitnyentes que so en~ cuontran ubicados en trans con respacto al motilo 16 tienen confi~ guraciénX, mientras que los sustituyentes ubicados on cis con res= pecto al mismo carbono tienen configuracién, Es entonces suficiante con indicar la configuracién of 6 p de los sustituyentes de los carbonos 5 y 1+ para podar representar con= formacionalmonte el esqueloto hidrocarbonado de la.mayorfa de los esteroides. Resulta entonces que los cuatro isémaros nombrados an- tes pueden dibujarse asfy conociendo su configuracién <6 b pueden ubicarse ospacialmente los sustituyante. on cualquier posicién de los anillos, Como regia general, si on la representacién plana de un esteroide no se indica 1s configuracién de los sustituyentes do los carbonos 5 y/6 14, so entienden que son de configuracién xX. Bs convoniente acostumbrarse a raprosontar los anillos mediante f6rmulas conformacionales, ya que aplicando In¢go los conccimientos de anflisis conformactonal podré predecirsa ol curso da las reaccio= nasnos o la mayor o manor reactividad de los snstitnyentes. Nomonelatura de los esteroides La gran cantidad de esteroides naturales o sintéticos conocidos, unido a la.profusién de nombras triviales o de fantasfa utilizados en la bibliografia hace neeosario sistematizar la nomenclatura de los mismos. Loa trabajos antiguos utilizaban un sistema que daba distintos nombres a los compuestos més simples de igual formla molecular po- ro distinta conformaci6n de las uniones A/B. Actualmente so ntili- za un sistema mis simplificado que es el que utilizaremos en el @ curso47 ah 5 R Actual, Antigna (508 5p) 5 alo) 5—(norma1) -H Androsteno |, Androstano|, Btiocolano ~CH2-CHy Pregnano Alo=prognano| Pregnano CH -CH-CH .-CH, Coleno Alo-colano | Colano t CH =CH=(GH»)=CH(CH},| Colestano Colestano —|' Coprostano 3 Bs Compuestos nor: Bl prefijo nor indica que cl compuesto posee un tomo menos de carbono, por ¢ 18-nor~5 11h B -colane -nor-5 8 -androstano Bs BL 19-nor 5,14 androstano es conocido como Bstrano. Compuestos homo: El profijo homo indica quo el compuesto ticne un 4tomo m4s de carbono por ej: @-6 D-honoe5 B14 -pregnano Compucstos seco: Esta profijo indica que uno de los anillos so ha abierto, por ej: am, 3 ra Otros prefijos usados son: 2) 3-seeo-5 x, 1H /b~colestano Anhidro: Indica la pérdida de un hidrégeno y un hidroxilo vocinos, con formacié6n de un doble enlace. Deshidro: Puede indicar la pérdida do dos dtomos de hidrégeno de = dos carbonos vecinos o de dos Stomos da hidrégen. de un alcohol para dar un grupo carbonilo. Dihidro: Indica la adicién de dos Stomos de hidrégeno sobre un do bla enlace. Desoxo +: Sustitucién de un ftomo da oxfgeno de un Rrupo carbonilo por dos &tomos de hidrégeno. Desoxi : Sustitueién do un grupo hidroxilo por un étomo de hidrb= gono. Ubicacdén de sustituyentes y de dobles enlaces: Los sustituyentes pucden designarse como profijos o sufijos indi- @ cando siempro la configuracién.Para representarlos cn las moléculas se indican con linca lle na gruasa los de configuracién />; con 1{nea puntcada o cortade - los Qh y con una linea sinuosa los de configuracién desconocida. on 15 p-bromo- on Con rospecto a los dobles enlaces, si los mismos estén ontre dos carbonos de numeracién consecutiva, se indica el niimero menor solamente, paro si los carbonos no tienen numeracién consecutiva = se indican los dos, escribiendo entre paréntesis ol mayor eo 3-ceto pregnan-4,8 (24)dieno Androsta~4 6-dieno Bs muy necesario comprender la importancia que tiene el poder representar conformacionalmente las moléculas de los osteroides ya que una representacién correcta permite estudiar racionalmente los mecanismos de reaccién. También es conveniente recordar que on ol caso de esteroides de interés biolégico su actividad ost4 relacionada con su estruc= @-8 @uvIMicA DE LOS ESTEROIDES tura conformacional, ya que para que actiien deben adaptarse a la disposicién aspacial del centro activo del receptor. En el caso de los esteroides, los que como vimos son moléculas rfgidas, su interaccién con el centro activo del receptor ocurre con ambas caras do la molécula, por lo tanto un cambio de conforma cién de uno solo do los anillos no permitiré su perfecto encaje can el centro activo del receptor, pardiendo asf su actividad biolégi- ca. Quimica de los esteroides: Pare ol estudio de los esteroides desde SSS SS el punto de vista de 1a guimice grgdnica, tendrdmos om cuenta sola- mente aquellas reacciomas de utilidad préctica en la semisintosis de productos quo tienen actividad biolégica o propiedades terapot= ticas. Los mecanismos de estas roacciones los estudiaremos tenten- do en cuenta no solamente los mecanismos clésicos (reacciones de adicién, eliminacién, sustitucién, etc.) sino los principios bési- cos del andlisis conformacional, Como an muchos casos se trata de compuestos polifuncionales, estudiaremos ademfs el uso de reactivos protectores de grupos fun- cionales. Proteccién de grupos OH aleohélicos o fen6licos: Deben ser prote= gidos cuando sc deban efectuar oxidacionss, esterificaciones, ali= minaciones o reaccionss con reactivos de Grignard. En general basta con esterificarlos con un 4eido orgénico ade= cuado-y usualmente se los transforma en acotatos. Pero se se va a utilizor un reactivo de Grignard, oste proteceién no sirve, ya que los ésteres también reaccionan frente a esos reacti- vos. 6)CH + Ri— Me—X ax A ene iP Bad tee Biers Derek HX RMX —- ROH + XoMg uae R! cH; — —omex I T CH3- —OH+ XMg Rt ———+ 1. HX R Bn estos casos conviene més protogerlo con dihidropirand pues so ord gina un acetal que no reacedona con los reactivos de Grignard, eek) Cuando se desea rogencrar ¢l alcohol se somoto al acetal a una hidr ROH lisis dcida, Proteceién de grpos C=O ; Se los protege convirtiéndolos on secta- les 0 tioacatales efclicos 0—CH 2 HOR fp - son) | \ oe HOH,C 130” Ee GE Los grupos carbonilo so regeneran por hidrélisis dcida. Otra manera de protogerlos es transform4ndolos on cnaminas ( aminas &, () -no saturadas). » p- TSOH NR t=o eR 6 ‘ ev [owatonna I + HS == | [rou —- i City 120 on eS cH | r2 E30 H Las onaminas formadss so descomponon may fécilmente por tratamiento con d4cidos minorales dilufdos. La formacién do onaminas ocurre solamente con aminas 27485 y4 gue les 1?ias forman bases de Schiff (azo-metinos) més diffeiles de hi- drolizar, Protaceién de dobles enlsces: Si se desea regonerar ol doble enlace é-10 la proteccién sc¢ haco con bromo, que pucde climinarse luego.Kn caso contrario cl doblo enlace se nidrogens catal{ticamente, Rosecionas on 1) Degradacién: re 17-coto esteroide 2-metil hoptenona- Esta resceién ocurre en condiciones endrgicas y se foman otras cetonas por ruptura de ls cadena en diferentes posiciones. Bn condiciones més suaves es posible romper la cadena cntra los carbonos 24 y 25 7, ( econ i Be La proseneia de un grupo carboxilo en la cadena lateral ya dogra- dada, permite utilizar métodos més selectivos. 4) Método de Barbior- Wieland ae ayt-Kgpe MeOH / HCl eo (oxceso) coo ¢ os paso 1 Norte B) 1308 OH bos paso 2 \ COOH OH Ny repeticién —*, pasos 1a1 Hay varias maneres précticas do proseguir 1a degradacién o partir dol compuesto Le q 0 ~\ ft -H,0 | [ol | ® alate ty / HaOH 9 6 ClONa % ONe a y Q-C0-CHs oH Pama Ge @ Bate Gltime roaceién ocurre segin cl siguiente mecanismos Se. oH 8 cH o %. fe o—-o—t—R ° j 3>c=0 # SeS0 —H —______ 9, C-€-0-0-€-Rt R R R La reaccién ocurre con retencién de la configuracién. b) Método do Miescher: La primera parte del método es igual al Barbier-wWioland, hasta llegar al compuesto B.Rn esta punto se aprova cha la propiedad de las N-haloimidas de halogenar en posicién alflica (0 sea un carbone & a un doble enlace) @12 a8 ON? “Perdxiaogy y O crete. YO + Br 0 {0} ¥ 00H ° " a i eee 0] __, co,+ #20 Como vemos, desde ol punto de vista preparativo os més convenian- te este método ya que se separan tres dtomos de carbono por vez y se requieron menos operaciones, La halogenscién alilica con N-bromosuccinimida (NBS) ocurre en fase hetcrogénes.Se efectia disolvicndo el osteroide en Cl,C y agro- gando ol halogensnte, insoluble y més danso que ol solvente.se calicn ta a reflujo hasta desapsricién del dopésito.Por filtracién se sepa- rela succinimida, insoluble en cl solvente, quedando en solucién ol producto bromado. Le reeccién ocurre por un mecanismo homolitico cn la superficie de los cristales de NBS. Las distancias Br - N - CO y CHa - c=c son muy parecidas, lo mismo que los A4ngulos de valoneia. La circuns= tancda de que se broma un solo -CH= parece ser de tipo estérico ya Que las moléculas dol esteroide doben acomodarse sobre la superficie del cristal de NBS. BL compuesto € tiene mucha utilizacién en le s{ntesis de las cade nas laterales de las hormones estoroides, y progesterons, miontras que los compuestos F y G se utilizan on otras hormonas soxuales. Veamos entonces que otro tipo de modificaciones podemos ofectuar en la cadena lateral de compuestos dol tipo B. ~ SOa1: 3 yc c 9 4 i ee ’-co|H : 450° p- tsoq] —i, — Acetate del enol 17% ,20-opoxi 2l-acetoxi CHB bh -H,0 ws oH oo 2 “ ACOH \e HOH =0 174 -hidroxt-20-coto aH LOH =2l-acetoxi 17K 21-dihidroki-20-cato Analizemos esta secuencis de reacciones: gn primor término tenemos la acotilacién do 1a forms anélica del 20-ceto osteroide; esta este- rificacién asf como la cnolizacién es catalizada por cl ac. p-tolueno sulf6nico.E1 paso siguiante es la epoxidacién del doble enlace: so forma 01 170-20 op6xido puss ol reactivo ataca por ol lado de la moléculs, menos imbedida, ya que el motilo 18 on f airtoutta la reaccién por ese ledo.La hidrélisis posterior ocurre por al shguien te mecanismo: aa 12 Le bromacién que ocurre a continuacién sucede on condiciones sua ves sobra el gnupo CH3 ; 01 mecanismo correspondiente ocurre por @aah bromacién sobre le forma enélica y os catalizado por Scido o bases. Finalmente, dede 1a gran roactivided del halégono on las & -halocoto nas, son muy susceptibles a1 ataque nucloofflido. Otra reaceién que tiene aplicacién en la sintesis do estoroides corticales es la de Ardnt-Fistert coon ° 2 @ c: CO-CH-N=N N La formacién dol cloruro de écddo ocurre a través de un anhidrido mixto intermedio.Al ser 01 diazometano un nucleéfilo més fuerte que el cloruro, puede desplazarlo para originar la diszocetona co-cHna co — cH, — Ose Esta Gltima roaccién también cs una sustitueién nucleofflica y ocurre también fécilmente ya que se climins Np (noutro) en una roac- ei6n irreversible. 2) Apertura de la cadena lateral de los espirostanos: Esto important{sima roaccién deserrollada por Marker os en la ag tualidad ls ruta preferida para 1a s{ntesis de hormonas.Los espiros- tanos so encuentran en plantas dol género Dioscorea ( por ej: égave moxicano) al estado de saponinas osteroides, Estas saponinas son gli- e6sidos en los que los aglucones son aspirostanossa hidrélisis da las saponines liberan al aglicén (sapogeninas) @E HCL eee Pt Aen0 1D Sapogeninas psoudosapogoninas Tsosepogoninas Cuando las sspogeninas se calientan con Acz0 sa produce la apertu- ra del anillo F originando las seudosapogeninas. Estas Gltimas, por calentemiento con HCL vuelvan a ciclarse pro- ductendo wna mozela de sapogeninas o isosapogeninas, que difieron en la configuracién del Case Voamos al Reamer do la apertura cH3 ee ee — cH3 7 Bl catién acetilo ataca electroff{licamenge ol Stomo do oxfgeno formando une sal de oxonio y la aportura de esta so ve facilitada por ol ataque nucleof{lico del acetato sobre ol 4tomo de hédrégeno da carbono 20. Bl paso siguiente es 1s apertura del anillo g, que so logra por oxidacién del doble enlace formado en le seudosapogenina. pe Ne acm i Oke oO aea(o Manabe HO" 2p CH fe Oe (CHz),—CH—cHj0OH = 4 Aco Bl caracter acidico del Hy en Cy posibilita que se produzca una Saponificacion del éster por un mocanismo BAL, (ruptura alquil-oxfge- @16 no, catalizada por base, bimolecular) soguido por una oliminacién. A partir do le ceténa a-p- no saturada pueden efectuerse diferon tos reacstones, 0 a Hy / Pto. ae ATS: Nit ,0H cu Avian © f0° Su NH H & 3 | Ho nee mae NY ao Te Sin, Bnamide La oximaX, #no saturada sufre una transposicién de Beckman @l ser tratada por 4cido minerakes concentrados.se origina asf una ENAMIDA cuya hidrélisis conduce directamente a un 17 cetoosteroi- de. Al final del capftule do esteroides se indica la s{ntesis, s par- tir de Diosgenina, dol acetato de 11-desoxicortixosterona (hormona corticoide).“17 3) Reaccf6n de Barton: Esta reaccién os utilizada pare funcionalizar los grupo metilo engulares, principalmonto el unido a ¢,3.Rsta reac- cién fotoquimica @s de suma utilidsd pues permitié obtonor sintética- monte la important{sima hormona Aldosterona. Cuando un nitrilo es irradiedo con luz U.V. se origina uno serio de reaccdones que conducen a una transposicién en le que se produce un isonitrosoderivado.Los isonitrosoderivados estén en equilibrio con la estructura oxima cuya hidrélisis produce un grupo aldehfdo hi CHa : = a e g é = °618 Bl pasaje de 1 a 2 ocurre por un mecanismo efclico. it 3S Bl equilibrio 3=4 es posible pues ambos grupos so encuontran lo suficientemente cercanos on ol espacio (interaccién 1,3-diaxial). Phy a eg eae I La Aldosterona propiamente dicha se sintetiza a partir del aceta- to de corticostorona, CO-CH,OAe na f? Hi KS at H,0Ac. Ny G0 Oo" hd A : aan aoe, Aldosterona La transformacién del 11/) -hidroxi on uf-nitrito requiere reacti- vos aspeciales ya que la posicién up esté muy protogida por los moti- los 18 y19.44 Reacciones en las posiciones nuclesres 1) Pasajo de la sorie 5A a la 5 : Estos cambios ostén {atimamente relecionados con le conformacién do los anillos & y B.Dobemos tenor presente que intervienon reacciones de hidrogenacién catalftica y que dichas reacciones ocurren sobre la superficie dol catalizador. Como ol acercamiento de 1a sustencia a reducir a la superficie del catslizedor esté gobornado por los posibles impedimentos ostéri-. cos, lo forma general de la molécula decidird de que lado se acorcaré al catalizador.§n consecuencia 1a hidrogenscién catalitica de astero, dcs es altamente cstercosoloctiva y por lo tanto también seré esteroa especffica. COLESTEROL HY/Pto, 3 p-hidroxt eolest-5 eno COLESTANOL 3 p-hidroxi- $o-colestano vemos as{, que en el caso del colesterol, 61 doble enlace 5 - 6 produce una distorsién do le molécula quedando ¢1 lado A algo céncavo: adomés la prasoncia de los metilos 18 y 19 y la cadona lateral en td dificultan su accreamiento al catalizador por el iadog A Gy-20 Este acercamiento se produce por lo tento por el lado & resultando entonces que se forma 5%-esteroide. Para poder tener un derivado de la serie 5 0s necesario modificar la geometria de la molécule de manera tal que ol lado monos favoreci- do rosulte ol «. Bl corrimiento del doble enlace de 5 - 6a 4 ~ 5 produce osa modi- ficacién. (4-1 sCishnone) 3 a, AL o 5 P-colestan-3-ona Como pede verse on lo férmula conformacional ol corrimiento del doble enlace causa uns deformaci6n de 1a molécula, quedando céncavo el ladox, adomés los metilos y la cadena lateral, estén m&s ale jados del doble enlace. sta reaccién de oxidacién, llamada de Oppenauer ocurre con forma- cién previa de la cetona b-S-no saturada, la cual, como veremos luo go se transpone dando le cetonax,/}-no saturada, més estable dado Que el sistema conjugado puede deslocalizar sus olectrones Pi por mesomoria.HO. Como pusde verse on esta sacuencia, se separa primero una molécu- la de isopropanol originando un alcohéxico mixto, ¢l que es atacado por ls cotona, quo a su voz es atacada nucleof{licamonte por parte dol H© (proventente de 1a anién C—H de la funcién alcohol. S #26 HO HO” Bee — sta transposicién es catalizada por 4cidos o bases a) catélisis por dcidosa2 b) Cat4lisis por bases: 2) Bromacién del doblo enlace del colesterels Ocurre siguicndo los mocanismos ya vistos para la adicién a do~ bles enlaces ( adicién trans y di-axial ) por control cinético de la reaccién.Sin ambargo, el producto formado os termodindmicamente inestable dado las interaceiones 1,3-diaxiales y lentamonte va pa- sando a otro derivado en los que los dtomos de halégeno son también trans poro diecustoriales). sta iltima otapa os el control termodi, némico do le reaccién. Veamos con detalle su mocanismo 5 YQ ae O © sca qua el Br ateca al doble enlace por ol ledo menos impedido (&); a continuacién se produce ol ataque del a que deberé atacar 1 Cg por el lado /}, ya que es una adictén trans-diaxiel. os dos dtomos de bromo tionen interacciones 1,3 sobre todo el 6-bromo con el matilo 19, Bl ataque dol Be podria haberse producido sobre el Cz, poro ol 1 motilo 19 dificulta su ataque por (>. Bl pasaje dol 5%, 6/3 ~dibromocolesterol al 5 (316% -dibromocoles terol no puede ocurrir por simple fotacién de unions carbono-carbo- no pues se trata de un sistema trans-decalina rfgido. 64 S 4Los dos &tomos de bromo pueden aliminarse para regonorar ol doble enlace.Para ello so utilizan cualquiera de las siguionte reacciones: iy Brjzn pt ora Bs una eliminacién trans-diaxial.Si ¢l dibromoderivado esté como 5 Ps6K, la renceién ocurre igual ( més lontamonta) sobre las molécy jas con bromo en 5A,6(>que esté presontes y que ademés so van forman do al desplezarse ol aquilibrio. Bl cambio de conformacién implica un cambio de configuracién quo puede ser soguido por medicién masicatpa del poder rotatorio. cH 5X46 P-dibromo colesteroi(x] 3 = -398 5 (hv6ok -dibromo colesterol)a} La diforencia de estabilidad os pequefia, menor de 0,8 Keal, 3) Greacién dol _doblo enlaco 7,8 en ol colosterol: Bs una roaccién importante pues tiene utilizecién on la sintesis de vitamins Dj a partir de colesterol.se basa en cl uso de lo NBS pa ra halogenar on posicién al{lica sl doble enlace —rn HO Aco peréxidosfe a4 3f-acetoxi colesta-5,7-dieno Es necesario protegor al OH pues puede sor oxidado por la NBS.El dieno obtenido se descompone por accién de la luz U.V. originando la Vit. D3-La reaceién ocurre por otapas epimerizacién del CH; 19 ( pasa acl pa xX) Coe Acetato de ho WS Vitamina D, Aco: El primer paso de la reaceién consiste on el cambio de configura- edén en Cyo (epimerizacién); luego se abre ol anillo By se produce la migracién de los dobles enlaces. 4) Reacciones on Cy7iHay una serio de reacciones que se oefectiian so= bre los 17-csto esteroides con el fin de introducir en ose carbono © on Cyg diferentes grupos funcionales que modifican la actividad biolégica de esos compucstos.Podemos dividirlas en dos tipos: a) Reacciones de adicién sobre 61 grupo C=0 63OH 17 fh -nidroxt OH fw 2CH pk cot inti-17 6 - hidroxi Bn ambos casos se trata do un ataque nucleofilico ( por #6 per So mcK.) por eli lado. de 1s molécula, ya que por al lsdo fo esté ot Ampedimento dol grupo metilo 18 b) Reaccionas basadas en la anolizacién del c=0 Oke rs Aca0 ‘ mlncOsh ras H [P-Tsoq] 10 lp-acetoxt 16 517% ~epoxi= -16-ono 17 A -acetoxi oH ot ai ana 164 517 -dihidroxt 16a ~hidroxi-17-ceto > Vemos ahora ol mecanismo de la apertura dol opéxido en modio Seido Ac. : 0 O-A Jef ® Pu g ot ee 9, Oh @0-Ac ot ot ~AcOH iYH La apertura del opéxido es una reaccién SN), se forma el 1é6n carbo nio mas ostable y por lo tanto ol alcohol monos sustitufdo, 5) Oxidacionas on Cy;+ La introduceién do un grupo OH en 11(Sos de mucha utilided en la sfntosis de hormenas corticalos.La oxidacién dirests no es posible ya que no es selectiva y adom4s osta posicién se encuentra muy protegida. Sim embargo so han dosarrolledo métodos que permiten llegar o obtener 1l-coto y 116 -hidroxiosteroides.Para ollo puede partirse do 12%-hidroxiesteroides, tales como los dcidos biliares, abundantes, 4 ‘ 3 = S t em \/ Ga, am 12% -hidroxit 4 @ ‘O-Ts + 12A-tosilato -Q ct Li-eno a, 7. 110,12 -bromonio an x ' s et psy 12k ae (ote -bromo (a R li-ceto 8 hidroxi. @-3t EL 12% -tosilato as un buen grupo salionte y por calentamionto so produce 1a eliminacién transdiaxisl.£1 Br OH produce al 11,120 ~-bro= monio pues el BY” ataca por ol lado menos impedido. Sobre 61 actda ol HO que ontra en 11f.ta oxidacién no ocurre fécilmente a pesar de sor un aleohol axial,Finalnonte, 1a reduccién det grupo C=0 se produce por ataque del X por 01 lado monos impedido. Oxidactones biolégicas en Cy,: Son sumamente especfficas yx pueden ser producidas por fermantacién con hongos adecuados, por ejemplo of Rhizopus migricans, quo motaboliza la 17%-hidroxi progesterona para dar 114,17 (-dihidroxiprogesterona para dar 11.X,17A-dihidroxiproges- terona con rendimtentos de alrededor del 90%. i, Me eo en ai 49, U moho ¢ 4 partir de este Gitimo compuesto se puede llegar por vita quimica a1 11 h-hidroxt compuesto. Los métodés més réctentes utilizan la sfnteais on fase séliad doses frollada por Merrifiold para péptidos. Bl sustrato es ol compuosto a oxidar unido @ la resina y la reacciéa + de oxidacién so hace mediante enzimas sdecuadas por ej: ce |,0-Resina i O-Resina fon ont _—_Haroxtiasa x Hidrocortisona ©2g i,0-Rosina SoH doshidrogenasa Samet rogenn sey Prednisolona-rosina Luogo se separa ol esteroide de la resina por un método adacuado en cada caso y se tiene ol esteroide con un alto grado de pureza y buen rendimiento. 6) Bromacién de 3-cetoesteroides: El punto do ataque por ol bromo on los 3-cotoosteroides dapende de la serie (5X- 6 5f-) a 1a que parte nezcan.as{ tenemos que los 3-ceto 5« -esteroides resultan bromados en la posicién 2, mientras que los isémeros de la serio 5A- se broman en posicién 4,%a diferencia de posicién del bromo en las bromo-cetona obtenidas puede oxplicarse on base a la estabilided de los onodes forma dos previamente a la bromachén. Si recordamos ol mocanismo de bromacién da cetonas, catalizado por Scidos, tenemos ss & 4 eee af mK R-CH-C-CHp-R! ~CH,-C-CH-R! f 2. Roca“ . R @OH Br Be i} HB pipet ReCHa-f-GH-R' fing 39} “opaq Como podemos ver, en las catonas asimétricas, son posibles dos eno- les y por lo tanto os posible obtenor dos %-bromocetonas diferentes; si los dos enoles son igualmonte estables obtentremos una mezcla de partes iguales de ambos isémoros.Si uno de los onolos os més ostable que ol otro, predominaré 1 bromodarivado del enol més ostable.como so trata de una reaceién que ocurre en més do una otapa y cada una de esas etapas ocurre con una velocidad determinada, la velocidad més lenta so- ré la que dotermine 1a velocidad total.Bn el mecanismo antes visto, la etapa lonta de la reaccién os le correspondiente. a le formacién del enol y le répida es ol ataque nucleofilico por parte del BS .Por esta cir- cunstancia, la velocidad total dependcré de la velocidad do enolizacién. Si la difanrencia do estabilidades de ambos onolos es muy grande, como se trata on al caso do los 3-cato esteroides, afin en cl caso da que se forma algo del onol menos astable,al tratarse do uns reaceién revarsi~ ble volvoré a formarse la cotons, En cambio el enol ostable seré atacado répidamente por o1 B® origi- nando 1a bromo-cetona.Be esta manera el equilibrio so vo desplazado ha- eda el enol estable y por consiguiente a la formacién del bromo deriva- do correspondiente. a) Bromacién de 3-ceto 5 d-asterdides: Son posibles dos enoles HO" Ps ey HO’ ans? eno A®* El estudio mediante modelos y aplicando célctlo voectorial domostré que el 3-hidroxi -2-eno-5 {-esteroide es m4s ostable que su isémero 3-eno por tener menos interacciones.Por esta circunstancis se formaré el 2-bromo 3-ccto estoroida. 1 atagye del enol por parte del bromonio ocurre por cl lado por { haber menos impedimento estérico y por lo tanto se obtendrd el 2 %-bromo @dorivado P-Pin- FAS Las uniones CBr y C=O son coplanares y adom4s ostén polarizadas, Sus mowontos dapolares rosultan asf coplanares y dol mismo sonthdo, br: LIL \ Lf Le presoncie en carbonos vocinos de cargas con el mismo aigno, haco que esta conformacién soa inastable por lo que el anillo A cambia su conformecién a 1s forma bote. En esta conformacién la repulsién de las cargas es mucho menor ya que los momentos dipolares presontan entre sf un Sngulo do aproximada- monte 1099 y el momento dipolar resnltante (suma de vectoros ) as menor, Por lo tanto la representacién correcta de los 3-coto-5X-cstoroides es \ A a) b) Bromaci6n de 3-ceto 5 -esteroides: Los dos enoles resultantos son: =e gam oF BS Ho" i HO’ 253 enol A” enor A?”* Bn ste caso ol cnol més establo os 1 A3**, “9 Bl lado menos impedido del mismo resulta sor af por lo que so @obtiene cl 4 -bromo-3-coto-5 /h-esteroide. También acé se obsorva quo la forme silla presenta fyorte interac- cién dipolo-dipolo, por lo quo el bromo derivado pasa 6 la conformacién bote. PLL Como veremos cn ambas reacciones, so forma HBr (g) como subproducto. Si este no es eliminado del medio do reaccién, o si so efoctia la reac- cién utilizendo 4cido acético como solvente, se forma . H 2A rs - Bre & m af ny a @ Br ie H ataque sobre c, por el | UE 67 lado a 4 ® W Br Hl -H® I —t Say Bsta misma reaceién ocurre sobre los 4 }-Br-5 X osteroides, dando: a _—Br32 Bn ambos casos ol bromo quede en axial, eliminendo 1a tonsién dol and 10 A en conformacién bote. La eliminacién del HBr se logra utilizando solvente que no disuelvan al HBr, o mejor aiin, en presencia de piridina, que reacciona con el Hrs Si la reaccién so ofectila con exceso dol Bry y en AcOH, por un moca~ nismo semejante sc puode bromar ( en ambas serios) las posiciones 2 y & pudiéndose llegar a i = Ps EWS Be Br © sin a los 242 Bybee 4 b-tetrabromo derivados, Bjomplo de semi-sintesis de estaroides de interés terapaitico Bn péginas anteriores vimos el mecanismo de la apertura de los anillos Ey F de los espirostanos.veamos ahora una sccuencis de reacciones uti- lizadas on la practice pars 1a si{ntesis de acctato de desoxicotticoste- rona. Se parte do le Diosgonina, aislada de 1a rafz de une dioscoregcoa me jkcana llamada “caboza de negro", a) Bry fy ») Acn04e ty e) (0) a iF ave | 2) HY Pto, Aco ® @ :claNa © avgradacién Cp. che, a) a b) Oppen, Acatato de desoxi-corticos- terona Bl copuesto I puede utilizarse también en le sintesis de hormonas os togénices a) HOT a) dograd. Co) C. @ »G) /e-ts0H ¥ Cea b) Zn Hae © § a) Ho/ Ni (ver nota 1) Ch meee @ °)-C0-CoHy a) By © a) cro3 b) Ho/ pto> (ver b) AcOH/ 2Br5 nota 1 Ho’ “TS aaparsed t 0-CO-Colt preo-cellu aa HBr / AcOH Q Br H3c CH Q-O-Gollu 8r oH KOH / RtoH CO/s cease, ee ~ ( nota 2) 9 —__Sepenawer HO’ Estradiol Estrona ou (ol scact or oe Bstriol 17 Kmetinil oestradiol Nota 1: La reduccién con H/ Ni del grupo C=O requiere condicio- nos menos onérgicas que las noceserias para reducir el doble onlace, por esa causa os posible una reduccién selectiva. La reduccién de dobles cnlaces con Hp / Pto, es posible a presién atmosférica o a 10 sumo a baja presién.SEn estas condiciones os posible rodusir on algunos casos los anillos arométicos ( fenilo a ciclohexilo), como ecurre en asta reaceién. @ i4 PR 5 Abe sae o> ow 35 Nota 2: El calentammento con tetralina produce 1a aromatizacibn dol bos anillo A. Bn este caso la tetralina actiis como agente hidrogonante. % A partir del compuesto II puede obtenorse Progesterona a) 1? : G@) _») opponawer A aaaerr > Progesterona ya partir dol compuesto III es posible obtener Testosterona y deri~ vados do la misma: a) Aca ‘ @=—s b) Hy / NL ©) ~ : Oj« oXu+® nr Calls g a) KOH / EtOH “ (nota 3) > b) Oppenawer Tostostorona “he ee ) partir do IV pucde obtenerse la Testosterona por fermentacién 6 "og levadura &)—____ lev. formentante oxigenada 7” g Uo la 17%-motil testosterona por via quimica scl a) CH MgBr (exceso) @ 3 Oppenawer >) HA0® —EEE bs Ho 6 Note 3: Debido s las diferentes reactividades de los ésteres alifé~ ticos con respocto s los arométicos es posible ofectuar une saponifica- cién selectiva, Hoxmo: sexuales femeninas: El ovario produce dos tipos de hormonas soxualos: 1s estrégen>s y las progestacionales.ambas rogulan ol ciclo sexual femenino y posibilitan cl embarazo. Hormonas estrégenas: Son elsboradas principalmente por el folfeulo y son las que producen los caractores scxuales fomeninos primarios y secundarios y regulan 61 perfodo de celo (estro) y el de roposo (dios~ tro) Fueron sislades al estado de sulfatos o de glucurénidos on 1a orina do hembras embarazadas.as{ tenemos que de la orina de mujeros so ais- leron dos: la ostrona o foliculina y el estriol.De 1a orina do ycguas profiadas sc aislaron también la aquilina y la equilonina. na circunstancis aparentemonte curiose se oncuentra on el hecho de que la estrona fus aislada también de 1a orina de padrbllos OH gstriolat 0 O BOS wile Bquilina Equilenina Como pucde verse en las férmulas anteriores todas ollas derivan del estrano, ostando aromatizado el anillo A (ostra - 1,3,5 (10)- trieno) pudicndo el anillo B estar o no insaturado.La aromatizacién del anillo A tiene como consecuencia la ausencis del C19. En el carbono 17 puede haber un grupo C=O 0 un grupo 17A-nidroxi, mientras qua ea el carbono 16 puede estar presente un grupo hidroxilo en & . A partir do estas estructuras se han obtenido varios compnestos, no naturales, que poscen actividad estrogénics.Tal es @1 caso dol mal lla- mado X-estradiol, en ol que la denominacién X no tiene nada que ver con la configuracién del grupo -OH on C OH YW oH x x or HO A “Estradiol G-Bstradion 3) 17 A -dinidroxt 3, 17K -dihtdroxt eatratrieno estratricno Como se ha sefialado para otros compuestos, la actividad biolégica og ta {ntimamente relacdonada con la can‘ racién de los centros asinétri cos y asf sucede en el caso de lo- astra ‘oles dovde se enconbré que el -astradiol es mucho més activo quo deshidroepiandros- terona > androsterona Como podemos ver, se trata de derivados del androstano oxigenados en las posiciones 3 y 17 pudiondo tencr ademés un doble enlace. Se han obténido adomés otros compuostos sintéticos, que responden en mayor o menor grado a las estructuras antes vistas. oH ch HO, (J io Bstanolona Fluoximestarona 0 La configuracién de los carbonos asimétricos también tionen on es- tos casos una gran importancia biolégica ya qve los epimeros en Cyy de la testosterona y de la 17 X-motiltestosterona ticnon muy poca acti vidad hormonal. Ya vimos antes que la sustitucién del 17Q{-metilo por 17 X-ebinilo produce una hormona progestacional, La introduccién de un halégeno en 9oX- y de un oxfgeno en C dan compuestos de clevadas acciones androgénicas y anabélica y asf resul- ta sor quo 1a Fluoximestcrona os al andrégono més potente. Sintesis do la Fluoximesterona: La introduccién de un fluor on 9K- se logra a partar de los 21 -hidroxtestoroides. Bs un método gencral para la obtencién del 9A-Fluor esteroides. 9 HO. &) - HO (trans ) y diaxial) i b) BrMgciy fp od 203] e)- 10° . ie a) uy HHOH oe cH oO Fy #0 [oa | \y at 2 KOH ate pI ‘Br (adicién de BroH) 0 Of ctl rs . HO ° iS HF cro, — et j 6 9 (132) -epéxiao gn la formacién del 9 out B-epdxtao ocurre un cambio en la configu- racién del carbono 9, por lo que la unién B/C cis. La apertura del epéxi, do conduce nuevamente a una unién 8/C trans. Hormones anovulatorias: Los ostudios sobre le relscién estructura-ac tivided bielégica de las hormonas osteroides mostraron on 1a mayorfa de los casos que modificaciones relativamente pequefias préducen cambios muy grandes on 1a activided hormonal.Por ejomplo, vimos que la introdug ci6n de un grupo etinilo en configuracién alfa do le testosterona cam_ bia su actividad de hormona andrégena a un compuesto anovuletorio.Es- to levé a los investigsdores a estudiar otros tipos de modificaciones que condujeran 8 compuestos en los quo la actividad enovulatoria ostu- yieso aumentada y que ol mismo tiempo no tuviesen efectos secundarios adversos o peligrosos a largo plazo. Se encontrS qua los 19-nor esteroides poscen acividad anovulatoria y aunque sus ofectos secundarios son atin muy discutidos algunos de ellos son emplesdos profusamonte. Entre los efectos secundarios obsorvados en algunos casos se oncuen tra la mesculinizacién de las usuarias. Ademés, la literatura médica ak muestra un nimero muy clevado de casos de nacimientos miltiples on mu~ @jeras que quedaron embarazadas luego de suspender ol uso de anovulato- ros. Rs asf que se ha recomendado su uso para aumontar las posibili- dades do ombarazo en pacientas quo no puedon quedar embarazadas debido a problemas hormonales. R cect Norlutin Bnovid Norgostrel Wdwetinil-17/} -hidroxi 17d -atinil-17 6 ~ 17M -otinil~17/3 -hidroxi ~3reeto-19-nor-androst- — nidroxi=3-ceto an- ~3-ceto-18-homo-19-nor 4eeno drost-5(10)-ono androst-#-eno Como podamos observar an sus férmilas son todas 17 Xmatinil-17 (> “ni droxi-19-nor estcroides con un doble onlace on ol anillo A. Finalmente, veamos brevemente como cambia la actividad hormonal de la testosterona al modificarse su estructura quinica, | Tostosterona (andrégena) @ cect cea o& csc \ < 0 Ho 0 l7k-etiniltcstostcrona 17 X-atinil estradiol Norlutin ( progestégeno) ( ostrégono) (anovulaterio) Hormonas osteroides corticales (corticoides @ Se producen en 1a corteza de les cépsulas suprarrenales y son esencialas para el mantonimion to de la vida, Su produccién deficiente origina transtornos metabélicos mientras que su ausencia origina la muorte.po todos los esteroides aig lados do la corteza suprarrenal hay sicte quo tiene la actividad hor- monal adocuada E x se Cortisona Hidrocortisona Corticosterona o& ~ ow ZO yo Flt. of li-deshidro corticosterona na-comatar Lag “hidroxi corticostero oF bh 1l-desoxi-corticosterons Aldosterona (forma acetdlica) Quimicamente podemos distinguir dos tipos de cadenas laterales: 174- 2l-dihidroxi-20-coto y 21-hidroxi-20-ceto. gn todos los casos tenemos ia agrupacién 4-eno-3-ona, mientras que en Cy, puede encontrarse un grupo up hidroxi u ll-ceto, En el caso do la aldosterona ol metilo 18 esté sustitufdo por un grupo formilo que puede encontrarse .libre o bajo le forma de hemfacetal con 61 hidroxilo 11. Crs %45 Con respecto a su accién hormonal actiian como reguladoros del mota=- bolisno do agaa y sales mideFalagyrretantendo el ya’ y G1© (minosaice corticoides) o de los hidratos de carbono (glucocofticoides). Bn lineas gonerales, actiian como mineralocorticoides los estercides que no poseen oxigeno en C11 (una oxcepeién » esto lo encontramos on la aldosterona que os uno de los mineralocorticoides més activos. Los corticoides oxi- gonados on C~1l actéan ragulando ol metabolismo de los azficares, siendo le excapeién le aldosterona. E Dada la importantisima actividad biclégica de estos compuestos se han sintetizado much{simos osteroides en un intento de mejorar su ac~ cién (menor cantidad necosaria del esteroide y menores cfoctos secunda “ »* mM rios) oS Xx oko 0H (vot [sort & NZS He eat ie Se o CF oO Pregnisona ‘ Prednisolona_ 9%X-fluor hidrocogt4 sona of Bs HO. AZ Dexametasona Triameinolona Pardmotasona Todos estos compusstos compuestos tienen accién sobre ol metabolig mo de los azicares. La 9%~fluorhidrocortisona también acta como mine- relocorticoide. Bs interensante el hecho de que un derivado de la 19- nor testostcrona posea una accién opuesta a la de ls aldosterona, @le Lost 0 como vomos, so trata de una esphrolectona derivada de la 17 -carboxio~ t4l-19-nor tostosterona y estimula la excrocién de sodio y agua, por lo que os Gtil en ol tratamicnto de 1a hipertensién arterial. Se han encontrado algunos compucstos no osteroides que inhiben la bios{ntesis de corticoides ce t ye H, Oy} OE Om Fa @ CHCl, Chg ©,p'-diclorodifenil dicloro 3,b48 (p-amino fenil)butanona etanb etano 0yp'=DDD 9 oe (oyet dimetildosoxi piridotna Oly, ( Anfenona B ) Acidos biliares: Son esteroides dcrivados del Scido 5 o(-colénico Que pueden estar axigonados en las posiciones 3, 7, y 11, siempre en configuracién of, ad 2 RSRtSR SH R écido colénico R=OHy Rix R= H " Litecé1ice RoR 0H; RULH " quenodesoxicélico re R=R\'50H, R'= H " desoxiedlico 85 RoR'= RM on " eélico (eyut como su nombre indies, se encuentran en distintas proporeiones en la bilis libres o conjugedos con la glicocola (glicina) (Scidos giicocélicos ) o con le tourina (feidos tauroeblices ). Su biogéner sis implica le siguionte seric do reacciones: S Fs oo yettotiongd + PPO™ R—cfoy + MP enzime “ame onzi: R-CO-AMP + Co-enzimaA ————-—» R—CO—S—CoA + AMP si R-ETE—Coh + ugi—cu coe enzima R—cO—NH en —co 0 ~HSCOA “ = da. 6 Re gre + Hal cH CH, so 22 nc ates La distinta configuracién de los hidroxilos en las posiciones 3 y 7 6 12 hace posible que se efectiien reacciones selectivas on osas posi- clones. Por ejemplo frente a las reacciones de esterificacién ol or- den de reactividad serds zte) > 7X0) >> 2 & (a) La distinta reactividad de los hidroxiles 7 oy 12% se debe a st ubieacién on la molécula, ya que el 7X -OH osté on un borde do 1a mo~ 1éeula quo resulta poco protegido, micntras OOH : “u “0H que ol 120~0H se ve protegido por los metilos 18 y 19, la cadena jateral on C-17 y también por le unién cis de los anillos A y B. Fron- te 2 los agentes axidentos la reactividad resulta 7a 1ak> 3k § aqui también vale lo antes menetonado referonte a lsproteceién dol ~ C12 D> ' SYue De una mancra andloga ccurren las reacciones do deshidrataciéns tx > ADA DDD 3H. Estas distintas reactividsdes permiten pasar de un écido bilier a otro, mediante reaceiones adecuadas. Un derivado muy utilizedo os ol « Scido deshidrocélico ( ac, 3,7,12=tricetocolénico) que se obtiene por oxidacién del dcido eélico: Acido célico Col Acido 3o41lo&-dinidroxi-7-cetocaldémico [ol anlar Acido AnbchidnezinTalicdicotocetmioe a Aeido deshidrocéiico i) Por reduceién de Wolff-Kishner do(I)se obtiene ol de1do desoxicélicos aplicando igual procedimionto 61 Scido(II) se obtiene el écido lito~ e6lico que también pucda obtenerse por doshidretacién del écido célico y. posterior reduceién ecatalf{tica de los dobles enlaces formados. Las salos de les écidos biliaros ticnen la propiedad de formar com, plejos molecularos com muchos compuestos indolublos en agua y de esa manera los solubiliza o omulsiona, como ocurre con las grasas o la vitamina K, pormitiendo su absorcién en la pared intestinal.in ol caso do mal funcionamfonto do la vesfcula biliar es: muy comin la formacién do céleulos biliares, formados principalmente por colesterol, acide y pigmentos bilieres. 37