Universidad de Chile

Facultad de Ciencias Qumicas y Farmacuticas

Departamento de Ciencias y Tecnologa Farmacuticas

PREPARADOS INYECTABLES

Tecnologa Farmacutica 2012

Prof. Karina Valds Camus

Preparados Parenterales
Preparaciones estriles destinadas a su administracin por
inyeccin, perfusin o implantacin en el cuerpo.
Destinadas a ser inyectadas bajo una o ms capas de la piel o mucosa.

Suponen la administracin de frmaco al organismo mediante artificios

tcnicos que implican la ruptura de los tejidos.
Se administran directamente a los compartimentos extravasculares (piel,
musculo, articulaciones) e intravascular (sangre, linfa), por lo cual se sobre

pasan las barreras defensivas del organismo.

Son estriles y dispuestos en envases hermticos, capaces de mantener la
esterilidad.

Formas Farmacuticas Inyectables

Ventajas
Accin teraputica inmediata (casos de urgencias)

Evita inactivacin o destruccin de p.a. por mucosas

til cuando el p.a. no se absorbe por mucosas

Cuando p.a. tiene efecto primer paso importante

Minimiza efectos secundarios sobre el TGI
Si la va oral esta imposibilitada (vmitos, obstruccin)
Asegura absorcin integra de la dosis
Controlar algn parmetro farmacocintico

Proporciona medios para restablecer el equilibrio calrico e hdrico

Se puede lograr accin prolongada (esteroides, inyeccin intrarticular)

Desventajas
Son dolorosas
Requieren personal capacitado
Los errores son difciles de corregir
Material y equipos muy especficos
Costo elevado

INYECTABLES
Clasificacin por:

Sistema fsico-qumico
Volumen
Materiales de envase

Vas de administracin

Inyectables: Clasificacin Fsico-qca USP

Inyeccin:

preparacin lquida que es la sustancia

medicamentosa o solucin de esta.
[Fco] para inyeccin: slido seco que al adicionarle un
vehculo adecuado forma una solucin conforme en todos los
aspectos a los requerimientos para inyeccin.
Emulsin inyectable: preparacin lquida de un p.a. disuelto
o disperso en un medio emulsionado adecuado.
Suspensin inyectable: preparacin lquida de un slido
suspendido en un medio lquido adecuado.
[Fco] para suspensin inyectable: slido seco que con
adicin de un vehculo adecuado forma una preparacin
conforme en todo aspecto a los requerimientos para
Suspensin inyectable.

Inyectables: Clasificacin por Volumen

Pequeo volumen

Gran volumen

Pequeo volumen: 1 5 mL se

Gran volumen: 250 1000 mL

incluyen preparados para ser

administrados
con
fines
teraputicos o de diagnstico.
inyectables

preparados para restablecer el

equilibrio hdrico o calrico.
preparaciones
perfusin intravenosa

para

Inyectables: Clasificacin por Va de

Administracin
Va

Lugar

Volumen

Ejemplo de uso

Intravenosa (iv)

Vena

Variable

Adm. de frmaco, nutricin

Intramuscular (im)

Msculo

0,1-5 mL

Adm. frmaco

Subcutanea (sc,
hipodrmica)

Tejido

1-1,5 mL

Adm. Insulina

Intradrmica

Dermis

0,1-0,5 mL

Adm. Vacunas

Intraarticular

Saco sinovial articulacin

Pequeo

Patologa articular

Intratecal

Espacio subaracnoideo
extremo caudal medula
espinal

Intravitrea
Intraocular

Vitreo del ojo

Pequeo

Tratamiento retinitis

Intracardiaca

Msculo cardiaco

Pequeo

Ataque cardiaco

Intraarterial

Arteria

Variable

Infusin neoplsicos

Peridural

Espacio peridural mdula

espinal

Variable

anestesia

Tratamiento meningitis

Agujas

Va

Longitud
(mm)

Calibre
(G)

Bisel

Color cono

Intradrmica

9,5-16

25-26

Corto

Transparente
o naranjo

Subcutnea

16-22

24-27

Medio

Naranjo

Intramuscular

25-75

19-23

Medio

Adulto:
verde
Nio: azul

Intravenosa

25-75

16-21

Largo

Amarillo

Aguja de carga

40-75

14-16

Medio

Rosado

Limpidez
Neutralidad (pH)
Isotonicidad
Esterilidad

Apirogenicidad

Limpidez
Ausencia de partculas en
suspensin
detectables
por control ptico.

Control
Examen visual del 100% de
los envases por un personal
muy calificado ( se detectan
partculas a 100 m)

Neutralidad
El pH condiciona la tolerancia biolgica de la preparacin,
la estabilidad y actividad del p.a.

ej:

insulina ph mxima estabilidad 2,5-3,5

Vit C pH 5-6
El pH de la sangre, de la linfa y del lq. cefalorraqudeo
estn comprendidos entre 7,35 7,40.
Evitar en la medida de lo posible el uso de tampones.
El pH de la solucin puede modificarse durante la
filtracin o esterilizacin por calor.

Neutralidad
Control
Determinacin de pH (pH metro)

Determinacin del poder regulador del sistema

Ensayo de conservacin del pH a distintas T

Isotona
Los inyectables deben poseer la misma presin osmtica
que los fluidos tisulares (especialmente en iv).

Control
Mtodo del estudio Hemoltico
Mtodo Hematocrito

Esterilidad
Estos productos se esterilizan en su envase definitivo
excepto en los casos que la naturaleza del producto no
pueda ser sometido a este procedimiento en su envase,
en cuyo caso deber ser preparado siguiendo en
procedimiento asptico.

Esterilidad: Control
a) Transferencia directa a medio de cultivo: se transfiere
directamente el medicamento a los medios de cultivo
Tioglicolato

para anaerbicos y aerbicos a 37C

Soya-tripticaseina para aerbicos a 25C

LQUIDOS

SLIDOS

Volumen por
envase

Toma de
muestra

Cantidad por
envase

Toma de
muestra

1 mL
1 4 mL
4 -20 mL
20 mL

Entero
50% total
2 mL
10% total

50 mg
50 -200 mg
200 mg

Entero
50% total
100 mg

Esterilidad: Control
b) Bacteriostasis: se realiza para determinar si la muestra
supuestamente estril no posee propiedades
bacteriostticas.

Los medios de cultivo con microorganismos de ensayo se

siembran con la muestra y se incuban durante 7 das

Esterilidad: Control
Filtracin: la muestra se filtra se filtra por una membrana
de 0,22 um y el filtro se incuba en el medio de cultivo.
N de envases por lote

N mnimo de muestras a
examinar

100 unidades
100-500 unidades
500 unidades

10% o 4 unidades (el mayor)

10 envases
2% 20 unidades (el menor)

Apirogenicidad
Son sustancias lipdicas asociadas

con una molcula carrier que

usualmente es un polisacrido o
un pptido.

Son productos del metabolismo

de microorganismos,
Gram (-) producen
potentes sustancias
(endotoxinas).

bacterias
las ms
pirgenas

Despus de una hora producen

aumento de T, aumento de
presin
sangunea,
vaso
constriccin cutnea.

Apirogenicidad: eliminacin
Calor Seco
Adsorcin sobre carbn activado

Filtracin (filtros de profundidad)

Destilacin
Osmosis reversa

Cromatografa
Los solutos libres de pirgenos se obtienen de materias primas

libres de pirgenos.
Los contenedores deben calentarse a 210 C por 3 a 4 hr.

Tambin calentndose a 650 C por 60 seg.

Un lote declarado pirognico no es recuperable

Apirogenicidad: control
1) Medida del aumento de T en conejo

Apirogenicidad: control
b) Coagulacin de Lisados de Amebocitos

Apirogenicidad: control
Lisado de Amebocito de Limulus (LAL)
La prueba se basa en la gelacin de las
protenas del sistema de coagulacin
contenidas
en
los
amebocitos
circulantes en la hemolinfa del Limulus
polyphemus (cangrejo bayoneta o
herradura).
La utilidad de este sistema es que
permite cuantificar la cantidad de
endotoxina presente.
Hay tres ensayos de LAL,
aprobados por la FDA
1) Ensayo Simple
2) LAL turbidomtrico
3) Ensayo cromognico

Apirogenicidad: control
Formulacin Gel.
Simple : Para deteccin de punto final.
Sensible : Detecta concentraciones de endotoxinas
tan bajas como 0,03 EU/mL.
Formulacin Turbidimtrica.
Cuantitativa : Determina concentraciones de
endotoxinas tan bajas como 0,001 EU/mL.

Formulacin Cromognica.
Fcil de emplear : Lisato y sustrato son combinados
en un solo paso.
Cuantitativo : Determina concentraciones de
endotoxinas tan bajas como 0,005 EU/mL.

Inyectables de Pequeo Volumen

Formulacin

Principios activos
Vehculos o solventes
Coadyuvantes

Vehculos o solventes
a) Agua

Ver ms
adelante

es el principal vehculo utilizado

b) Vehculo no acuso

utilidad limitada por inconvenientes

al inyectar

Miscibles en agua

Inmicibles

Etanol

Aceites vegetales (oliva, maiz, algodn)

Glicerina

Oleato de etilo

Polietilenglicol (PEG)

Miristato de isopropilo

Dimetilacetamida

Benzoato de benzilo

Propilenglicol

Para p.a. liposolubles, efecto prolongado

solubilidad, estabilidad de
p.a. hidrosolubles

Coadyuvantes o excipientes
a) Agente solubilizante: facilitar la disolucin del p.a.
Etanol, propilenglicol, PEG, tensoactivos (polisorbato 80),
derivados de sales biliares.

b) Reguladores del pH: se usan para aproximar el pH a un valor

ms fisiolgico o para la estabilidad de
este.
Fosfatos, citratos, acetatos.
c) Agentes isotonizantes: se incluyen para disminuir el dolor de
la inyeccin.
NaCl, NaK, glucosa, dextrosa, glicerina, lactosa, sorbitol.

Coadyuvantes o excipientes
d) Conservantes

Antibacterianos:

impiden

el

desarrollo

de

microorganismos.
Se usan cuando:
La preparacin ha sido esterilizada antes de su
acondicionamiento en el envase definitivo.
La preparacin ha sido elaborada en condiciones aspticas,
posterior esterilizacin.
Es una preparacin inyectable multidosis.

sin

El objetivo es garantizar la seguridad y estabilidad microbiolgica del producto.

No se aaden cuando el volumen de la dosis es a 15 mL y cuando la inyeccin es
por va intratecal o cualquier acceso al lquido cefalorraqudeo.

Cloruro de benzalconio, Alcohol benclico, Clorobutanol,

Clorocresol, Cresol,Etanol, Fenol, Feniletanol, Sulfitos,
Timerosal, Parabenos

Coadyuvantes o excipientes
e) Conservantes Antioxidantes: se aaden para proteger el p.a. de la
oxidacin, especialmente cuando la degradacin se ve
favorecida por las condiciones de esterilizacin.
En preparaciones oleosa se usa:
Tocoferoles, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT),
palmitato de ascorbilo.
Lecitina como quelante
En preparaciones acuosas se usa:
c. ascrbico y sus sales de Na y K, cisteina, monotioglicerol, sulfito
sdico, bisulfito sdico.
Quelantes
EDTA, c. fosfrico, c. ctrico, y sales.
f)

Otros: viscozantes, tensoactivos, anestsicos locales, vasocontrictores,

crioprotectores.

Envases
Que no reaccionen con el contenido, transparentes para permitir
la inspeccin visual.
Unidosis: recipiente hermtico, una vez abierto no se puede
volver a cerrar por garanta de esterilidad.

Multidosis: recipiente hermtico que permite retirar dosis

sucesivas (mx 10). Volumen 30 mL.

Envases ms utilizados
Frascos
Ampollas

Jeringas pre-llenadas

Viales

Tratamiento de Envases
Lavado

1) Lavado por chorro de agua a presin

2) Enjuagado con chorro de agua purificada a presin
3) Secado en una corriente de aire limpio
Esterilizacin
Recipiente vidrio
calor seco
Cierres:
elastomeros
calor hmedo
plsticos
Ox. etileno
Viales y tapones destinados a polvos se lubrican con silicona
para evitar adhesin del polvo

Vidrio
Tipo

Descripcin

Test

Tamao
(mL)

Vol H2S04
0,002 N
(mL)

Uso

Borosilicato

Vidrio
Molido

Todos

1,0

Todos

II

Soda-Lima
tratado

Ataque
Hidroltico

<100
>100

0,7
0,2

Soln pH bajo 7
Polvos, Aceites

III

Soda lima

Vidrio
Molido

Todos

8,5

Polvos, Aceites

NP

Soda lima
uso general

Vidrio
Molido

Todos

15,0

Uso general no
parenteral

Preparacin de Inyectables tipo Solucin

AMPOLLAS

PRINCIPIO
ACTIVO

VEHCULO

Zona no estril
Lavado

Disolucin

Esterilizacin

Filtracin
esterilizante

Zona estril
Dosificacin

Zona no estril

Esterilizacin
121C 30 min

Acondicionamiento

EXCIPIENTES

Preparacin de Inyectables tipo Suspensin y Emulsin

AMPOLLAS

PRINCIPIO
ACTIVO

VEHCULO

EXCIPIENTES

Esterilizacin

Esterilizacin

Esterilizacin

Zona no estril
Lavado

Esterilizacin
Zona estril

Disolucin,
dispersin, mezcla
Dosificacin

Zona no estril

Acondicionamiento

Preparacin de Polvos para uso parenteral

TAPONES

VIALES

PRINCIPIO
ACTIVO

VEHCULO

Zona no estril
Lavado

Esterilizacin

Zona estril

Lavado

Esterilizacin

Disolucin

Filtracin
esterilizante
Dosificacin
Liofilizacin
Cierre tapones

Zona no estril
Acondicionamiento

EXCIPIENTES

Dosificacin unitaria
Ampollas: Inyeccin de volumen determinado en
maquina con jeringas de precisin que
posibilita el desplazamiento del aire de la
ampolla.

Viales y frascos: cierres con plstico, caucho o

elastmero, sellado con cpsula de Al.

Acondicionamiento final:
Los envases se lavan con detergente, se enjuagan y secan.
Se controla

Se etiqueta (p.a., N de lote, fecha de caducidad, va de

adm., tipo de inyectable, modo de reconstitucin).
Estuchado.

Controles
En general:

Limpidez
Esterilidad
Pirgenos
Sellado hermtico
Uniformidad de contenido
Valoracin del contenido
Rotulado
En algunos casos:
Isotonicidad, viscosidad, pH, densidad,
eficacia del conservante.
Para polvos adems: uniformidad de contenido y masa,
velocidad de reconstitucin, humedad
residual del liofilizado.

Formas Parenterales de Gran Volumen

Soluciones estriles de volumen = o a 100 mL.

Tipos de preparaciones
Soluciones de gran volumen para uso iv (infusin).
Soluciones de irrigacin
Soluciones para dilisis
Soluciones cardiopljicas

Formas Parenterales de Gran Volumen

Se envasan en dosis nica
Envases:

vidrio
plstico (ms usado polietileno)
No se incluyen conservantes

Nutricin Parenteral
Es un aporte de sustancias nutritivas por va iv : fluidos, HC,
grasas, electrolitos, vitaminas y elementos traza.
Se pueden administrar por diversos mtodos:
1. Infusin de los nutrientes por separados, por una
infusin simple.
2. HC y aa con los micronutrientes en una infusin y
aparte las grasas.
3. Todo junto mezcla terciaria
La NPT se formula como soluciones hipertnicas, lo
que obliga a infundirlos por vas de acceso central(vena
cava).

Elaboracin Asptica Zonas limpias

Sala asptica: recinto cerrado que, debido a sus niveles de
contaminacin (bacteriana y particulada)
permite manipular productos estriles sin
posibilidad de contaminarlos.

Qu es el Aire?
Es una mezcla de gases:

Nitrgeno
Oxgeno
Anhdrido carbnico
Otros: freones, He, H, ozono, etc.
En el aire se pueden encontrar:
Slidos en suspensin

Polvo: minerales (arcillas, metales, etc), vegetales (polen, fibras, etc),

animales (escamas de piel, pelos, etc).
Humos: combustin incompleta de tabaco, lea, petrleo, parafina, etc.

Lquidos: roco, niebla, vapores.

Organismos vivos que pueden estar en el Aire:

Virus

fluctan entre

Bacterias

Esporas
Levaduras y hongos
Polen

0,005 a 0,5 m
0,4 a 12 m
1 a 10 m
10 a 30 m
10 a 100 m

reas de Contaminacin Controlada

Cada operacin de fabricacin requiere un nivel apropiado de limpieza del
aire, para producir al mnimo los riesgos de contaminacin particulada o
microbiana del producto o material que se esta manipulando. Las reas
limpias destinadas a la fabricacin de productos estriles se clasifican, segn
las caractersticas exigidas del aire en:
GRADO

A* (100)
B (100)
C (10.000)
D (100.000)

N mx permitido de partculas
por m3 de tamao igual o
superior a:
0,5 5 m

5 m

3.500
3.500
350.000
3.500.000

Ninguna
Ninguna
2.000
20.000

* Cabina de flujo laminar

N mx permitido
de microorganismos
viables por m3

1
5
100
500

Productos Estriles
1.

Productos con esterilizacin terminal en su envase

definitivo:
Ambiente de preparacin y envasado debe ser a lo
menos clase C (10.000).

2.

Productos esterilizados por filtracin antes de su

envasado:
Ambientes de preparacin debe ser a lo menos clase C
(10.000).
La filtracin estril y el posterior envasado debe hacerse
en ambientes clase A o B (100).

3.

Productos preparados con materias primas estriles en

forma asptica:
El producto no puede esterilizarse. rea de alta exigencia.

La preparacin y posterior envasado debe hacerse en

ambientes clase A o B, con entorno clase B o C.

Flujo Laminar de Aire

Desplazamiento del aire dentro de un recinto a velocidad
uniforme y a lo largo de lneas paralelas.
Si la velocidad de la corriente es de 0,45 m/s, las
partculas menores de 15 m son transportadas.

Trabajo en campana de flujo laminar

Vertical

Horizontal

Dentro de la zona = sala estril clase 100 (A) o superior

Filtro HEPA (Hight Efficiency Particulate Air)

Es un filtro de una gran superficie de
filtracin plegado.
La cantidad de partculas que pasa a travs
del filtro es del orden del 0,01 a 0,03% de
las partculas de 0,3 m o mayores.

Instalaciones Fsicas
reas limpias:
Superficies lisas, impermeables, intactas, fcilmente limpiables.

Sin separaciones, bordes, armarios, equipos.

No puertas deslizables

Techos rasos, etc.

rea para el cambio de ropa:

Diseado con exclusas de aire

Sopladas con aire filtrado

Deseable con entradas y salidas separadas
Instalaciones para el lavado de manos
Sistema de cerraduras interconectadas
Sistemas de alarmas visuales y/o auditivas.

Suelo: liso, continuo y sin junturas. Plsticos, epoxico o poliester. Antiestticos

Paredes: lisas sin hendiduras ni resaltos

Ventanas: deben ser de doble vidrio

Puertas: dobles, lisas

Techos: lisos y sin junturas. Iluminacin empotrada

Personal
Nmero mnimo.
Programa de capacitacin.

No utilizar joyas, relojes,

uas cortas sin esmalte, no

se utilizan cosmticos.
Procedimiento de lavado y
desinfeccin de manos y
antebrazos
Ropa: segn clasificacin
del rea.

Clase D:

Cubre cabello y barba

Cubre calzado
Ropa higienizada

Clase C:

Cubre cabello y barba

Traje cerrado muecas y cuello alto
Cubre calzado
Ropa higienizada

Clase A/B:

Cabello y barba cubiertos por un tocado (verdugo)

Mascara facial
Guantes estriles
Calzado esterilizado o desinfectado
Pantaln dentro del calzado y mangas dentro de
los guantes
Ropa que no libere partculas
Ropa esterilizada

Agua para usos Farmacuticos

Agua
potable

Agua
inicial

Lecho de arena

Resina de intercambio
inico c, b y pH

Agua
pozo

Agua
purificada

filtracin

AEB

fraccionamiento
autoclave

API

fraccionamiento

solucin fraccionamiento

autoclave

inyectable

autoclave

AEPI

Agua de
proceso
destilacin

Agua Purificada
Se obtiene por destilacin, osmosis reversa e intercambio inico.
til como excipiente en la produccin de la mayora de las formas
farmacuticas y preparados oficiales. Usada tambin como agua de
procesos farmacuticos como limpieza de equipos.

Pruebas: TOC y conductividad

Limite microbiolgico: menos de 100 UFC por 1 ml.

Prueba

Lmite

TOC

500 ppb

Conductividad

1,3 s/cm

Limite microbiano

100 ufc/100mL

TOC
Gran parte de la contaminacin del agua es orgnica
Es posible medir el contenido de material orgnico,
midiendo el Carbn Orgnico Total (TOC).
Para ello se emplean aparatos que usan oxidacin en fase
gaseosa.

Agua para inyeccin (API):

Se obtiene a partir de agua purificada por destilacin o osmosis
reversa.

til en la preparacin de productos parenterales que tienen

esterilizacin terminal.

Se usa en procesos farmacuticos, tales como limpieza de equipos

certificados.
Prueba

Lmite

TOC

500 ppb

Conductividad

1,3 s/cm

Endotoxina bacteriana
Limite microbiano

25 UE/mL
10 ufc/100mL

Agua estril para inyeccin (AEPI)

API que es envasada y esterilizada.
Se utiliza como solvente para la fabricacin de productos con y sin
esterilizacin final.

til para reconstituir preparados extemporneos.

Es envasada en dosis nica en contenedores de menos de 1 lt.
Pruebas: material particulado, esterilidad y endotoxinas bacterianas.

Agua estril bacteriosttica (AEB)

AEPI con agregados de uno o ms preservantes microbianos.
Es elaborada para ser usada como solvente en preparaciones de
productos sin esterilizacin final.

Es envasada en dosis nica o mltiple en contenedores de hasta de 30

ml.

Pruebas: endotoxinas y pH (entre 4,5 - 7,0)

Agua estril para inhalacin:

AEPI usada para inhalacin y en preparacin de soluciones de
inhalacin.

Pruebas: endotoxinas y pH (entre 4,5 - 7,5)

Agua estril para irrigacin:

AEPI.
Puede administrarse sin requerimientos sobre contenido de partculas.
Es envasada en contenedores de dosis nica de 1 lt

Elementos que deben tenerse en consideracin para la

elaboracin:
Materias primas estriles.
Instalaciones adecuadas
Vestidores segregados
reas de contaminacin controlada
Transfers y exclusas
Programa de control para asegurar la calidad del producto
e impedir fallas.
Control de trazas
Limpieza y sanitizacin