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Hipoglicemiantes
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FARMACOLOGÍA DE HIPOGLICEMIANTES .
Los fármacos hipoglucemiantes o antihiperglucemiantes, están representados básicamente por la insulina
y por los hipoglicemiantes orales, exceptuando que en la actualidad existen fármacos que son
hipoglicemiantes pero que NO son orales y difieren de la insulina, como son los agonistas de GLP-1
(péptido similar al glucagón tipo 1)
La diabetes es una enfermedad que genera una serie de consecuencias, cuyo fenotipo común es la
hiperglucemia persistente, lo que trae consigo complicaciones micro y macrovasculares, esto a su vez se
traduce en un mayor riesgo de morbimortalidad. Por mucho tiempo se creyó que el problema en la diabetes
era la síntesis y la acción de la insulina, hoy en día sabemos que va mucho más allá de este problema, sobre
todo en la diabetes mellitus tipo 2 que es donde mayor evidencia existe sobre los aspectos fisiopatológicos
involucrados en el desarrollo de esta enfermedad.
En la imagen (microfotografía electrónica) se puede observar una célula Beta normal del islote pancreático (a)
, con su núcleo (N) y sus
sus gránulos secretores
de insulina (IG). A la
derecha en la imagen (b)
se puede observar una
célula Beta con señales
de apoptosis, donde se
aprecia que se ha
reducido el número de
gránulos secretores (IG) y
se observa condensación
de la cromatina (CC) en el
núcleo.
Existe más de un tipo de

diabetes y existen dos
grupos principales, la
diabetes tipo 1 y la

diabetes tipo 2, aunque sabemos que existen otros tipos como la diabetes gestacional (que clínicamente
se parece bastante a la diabetes tipo 2) y también existen las diabetes de origen genético o de tipo MODY
En esta tabla podemos observar que en el tratamiento

de la diabetes tipo 1 el uso de insulina es necesario
para la supervivencia del individuo, porque no es
productor de insulina. Por otra parte, la diabetes tipo 2
y los otros tipos de diabetes, el tratamiento con
insulina va a ser necesario para el control aun
cuando el paciente con una data avanzada de la
enfermedad va a tener que utilizar sí o sí, pero en tal
caso es necesario para el control pero no para
supervivencia, porque su páncreas secreta poco pero
secreta.
Y por el otro cuales son los puntos de corte en cuanto a

las cifras de glucemia tanto en ayunas como la
poscarga, y también los valores de HB glicosilada que se asocian o a los que corresponden determinados
niveles de glicemia.
Para un nivel de glucemia en torno a los 126 mg/dl en ayunas es el punto de corte para el diagnóstico. eso
equivale más o menos a >6.5% de Hb glicosilada, por lo tanto también se ha planteado esta prueba como
método pronóstico o de seguimiento (en otros países se utiliza más como diagnóstico). La metodología
analitica debe estar validada por una técnica en particular pero podría utilizarse este parámetro como método
diagnóstico.
Magnitud del problema
La verdad es que el
panorama mundial
no es alentador. Las
proyecciones del
2010 ya superan por
lejos a lo que ocurre
hoy en día, estas ya
fueron superadas, y
se estima que para
el 2045 existan a
nivel mundial en
torno a 630 millones
de personas
enfermas, por la
cantidad de otras
enfermedades que se asocian y las complicaciones que derivan de la diabetes.
Y sabemos que cerca del 90-95% de los casos de diabetes corresponden a DMII, que antiguamente se
asociaba a una edad avanzada, hoy en día hay niños de 15 años con esta diabetes o en un estado de
prediabetes lo que es dramático.
Fíjense cómo ha incrementado en nuestra región (sudamérica) la cifras de DMII, cerca de un 62%, yo diría
que es el mayor incremento a nivel mundial (nos gana sudeste asiatico y africa).

Panorama nacional
En chile hay cifras en torno al 12,3% de
acuerdo a la encuesta nacional 2016-
2017. Y se ve cómo ha ido evolucionando
la cantidad de población con sospecha de
diabetes entre las tres encuestas (2003-
2009-2017) las cifras no se han detenido,
ni mucho menos disminuido tanto en
hombres ni mujeres.
En cuanto a la DMI estamos por debajo de
la media mundial, no existen registros tan
claros tampoco.
DM I: 2011 se cifra en 10.760 casos,
según registros de la Superintendencia de
Salud. Sin datos fidedignos de la
incidencia y prevalencia.
Tratamiento de la diabetes mellitus

La hiperglucemia persistente es el fenómeno central en todas las
formas de DM.
Desde el punto de vista terapéutico tenemos varías formas de
tratar, varias herramientas terapéuticas, pero hay que destacar
este objetivo del tratamiento de la diabetes, que es que se debe
lograr el mejor control glucémico posible siempre y cuando pueda
hacerse de manera segura, esta es una premisa que se debe
tener, dado que hasta hace algunos años se ponían objetivos
transversales a todas las edades y pacientes y la evidencia
demostró que, por ejemplo en los pacientes añosos o pacientes
de larga data poner objetivos terapéuticos muy estrictos
generaban mayor problema, mayor riesgo de hipoglucemia, y
complicaciones, y la hipoglicemia puede ser igual o más
peligrosa que la hiperglucemia, y por esta razón que en las últimas versiones de las guías americanas (ADA)
se han establecido las cifras objetivo diferidas para distintas edades o distintos grupos, y siempre estos
objetivos rondan el lograr el control glicémico pero siendo seguro.
Como objetivos específicos se tiene:

❖ Evitar descompensaciones agudas, cetoacidosis o síndrome hiperosmolar.
❖ Aliviar los síntomas cardinales (poliuria /polidipsia / astenia / pérdida de peso con polifagia).
❖ Minimizar la progresión de complicaciones crónicas.
❖ Evitar las hipoglicemias.
❖ Mejorar el perfil lipídico de los pacientes.
❖ Disminuir la mortalidad.

Son datos de 2007 pero estas
cifras no han variado. Son los
estándares de la ADA que son
publicados anualmente.
Estas establecen en población
general cifras de hemoglobina
glicosiladas menores al 7%. Sin
embargo, vamos a tener pacientes
a los que les podemos exigir más
y otros en los que nos podemos
relajar en cuanto a la exigencia de
estos objetivos. En pacientes con
diabetes de reciente diagnóstico,
pacientes que son adherentes,
que no tienen un riesgo CV
elevado y que tienen un riesgo de
vida largas son candidatos a poner cifras más estrictas, puesto que tienen bajo riesgo de hipoglicemia.
Mientras que en pacientes con historial de hipoglicemia, con bajas expectativas de vida, añosos y no
adherentes podemos ponerle cifras más flexibles o menos estrictas.
En cualquier caso siempre deben

considerarse para el abordaje terapéutico
de un paciente con diabetes, las
características de ellos para ver si es
necesario un tratamiento con mayor o
menor exigencia en torno a los objetivos
terapéuticos, y los aspectos a considerar
van a ser el riesgo de hipoglicemia, la
expectativa de vida, las comorbilidades, las
complicaciones cardiovasculares, la actitud
del paciente y el soporte o recursos
sanitarios.
En función de ellos, si estamos en un riesgo
bajo de hipoglucemia el paciente es
candidato a un objetivo más estricto, pero
supongamos que en todo lo demás están
en el rango contrario, a lo mejor el objetivo
no va a tener que ser tan estricto sino que
tender a la derecha (menos estricto) por lo
que esto es una cuestión que hay que evaluar en cada paciente y no generalizar. Lo que se recomienda es
evaluar todos los aspectos antes de dar terapéutica.
El último punto es super importante, tiene que ver con el soporte de salud, porque si nosotros nos situamos en
la atención primaria de nuestro país, el arsenal farmacológico para el tratamiento de la DM considera
metformina de liberación convencional, como gran avance se ha incorporado la metformina de liberación
prolongada, y esta no está disponible en todos los sitios (el profe tiene conocimiento que está el en servicio de
salud concepción y talcahuano), también se tienen glibenclamida, insulina NHP, insulina cristalina y sería, no
hay más. Entonces si hay un tratamiento muy bueno, con muchas evidencia que exista, como lo son los

análogos GLP1 que reducen complicaciones CV, estos serían la elección en pacientes con IC, pero la verdad
es que por más que queramos este paciente eventualmente no tiene 200mil pesos para costear el tratamiento
con el análogo GLP 1 como sería la exenatida, por lo que no hay otra alternativa. Entonces por muy bueno
que sea un fármaco su uso puede estar limitado por muchos factores.
Medidas no farmacológicas:
- Dieta
- Actividad física
- Educación, existe mucha evidencia que pacientes que tienen el conocimiento de su enfermedad o que
saben reconocer signos y síntomas de hiper o hipoglicemia principalmente, que saben cómo
controlarlo, cómo actuar en esas situaciones, estos son pacientes que tienen mejor control y son más
adherentes. En este sentido también se recomienda el manejo multidisciplinario, donde estén
involucrados distintos profesionales de distintas áreas y campos de acción que contribuyan a la
terapia.
- Fármacos hipoglicemiantes: encontramos los hipoglicemiantes orales (con la excepción de los
análogos GLP-1 que se administran por vía subcutánea) y la insulina.
INSULINA .
Se presenta una imagen del primer paciente a quien se le administró insulina. Este niño nació padeciendo de
Diabetes Mellitus Tipo 1; presentaba un crecimiento
deficiente y desde que comenzó a administrarle insulina
manifestó un cambio sustancial en su desarrollo (la
insulina no sólo ejerce una acción metabólica, sino que
también se relaciona con procesos extrametabolicos,
como el crecimiento)
La insulina fue el primer hipoglicemiante utilizado en el

tratamiento de la diabetes. Corresponde al único
hipoglicemiante capaz de “normalizar” la glicemia en
todos los diabéticos, sin contar con contraindicaciones.
Insulina: aspectos históricos.

En cuanto al desarrollo de la insulina, sabemos que desde su inicio era extraída desde bovinos (cerdos),
utilizando fragmentos de páncreas con el propósito de mejorar la función pancreática del enfermo diabético.
Con el avance de la biología molecular y la biotecnología se fueron desarrollando distintos tipos de insulina,
logrando su síntesis en laboratorio y evitando la formación de reacciones de hipersensibilidad cuando se
utiliza la insulina bovina/porcina.
Se desarrolló la insulina NPH, la cual contaba con mayor vida media, y desde 1953 comenzó el desarrollo de
otros tipos de insulina que poseían una acción más prolongada.
En 1955 se logró caracterizar/secuenciar la estructura aminoacídica de la insulina, y en la década del 80’ fue
que se empezó a producir la insulina humana semisintética/recombinante, y desde 1996/2000 inicia el apogeo
de los análogos de insulina (totalmente sintéticos) donde comenzaron a aparecer los de acción corta y los de
acción larga.

● 1921/1922 Extracción exitosa de insulina, tratamiento del primer paciente
● 1923 Producción comercial de insulina bovina
● 1936/46/53 Se extiende el tiempo de acción Protamina/NPH/Lenta
● 1955 Caracterización de la estructura de insulina
● 1982/1983 Insulina humana semisintética/recombinante
● 1996/2000 Análogos de insulina de acción corta y larga
Biosíntesis, secreción y acción de la insulina.
La insulina es sintetizada por las células beta del páncreas, alojándose dentro de los islotes de Langerhans.
Las células beta componen el 60% del páncreas, y el 40% restante es ocupado por las células alfa (las más
numerosas luego de las beta) y delta.
En la imagen se presenta un islote de Langerhans, donde en rojo están las células beta y en verde están las
células alfa.
La insulina deriva del polipéptido preproinsulina (86 aminoácidos), la cual

sufre una serie de procesamientos proteolíticos y que finalmente resulta en
2 cadenas aminoacídicas (cadena alfa con 21 aminoácidos y cadena beta
con 30 aminoácidos) que se almacenan en vesículas junto al péptido C (31
aminoácidos; corresponde a un fragmento originado de la molécula inicial).

Una vez que la insulina es liberada, se libera también el péptido C.
La glucosa corresponde al principal regulador síntesis y liberación de la

insulina (aunque no es el único). Cuando encontramos concentraciones
de glucosa >70 mg/dl se estimula la síntesis y secreción de insulina;
la glucosa ingresa a la célula beta mediante transportadores de glucosa
tipo 2 (GLUT-2), lo que aumenta los niveles de ATP intracelular el cual se
unirá a unos canales de potasio sensibles a ATP, de forma que se
bloquea el canal, aumentando los niveles de K+ intracelular,
despolarizándose la membrana y permitiendo el ingreso de calcio por
apertura de canales de calcio sensibles a voltaje, aumentando las
cifras de calcio
intracelular, lo cual
favorece la activación
de proteínas que permiten la fusión de la vesículas con
la membrana y la exocitosis de insulina hacia el medio
extracelular. Aproximadamente el 50% de la insulina
liberada al medio extracelular es degradada, y el 50%
restante es la que ejerce la acción.
Si bien el principal estímulo para la liberación de insulina es

la glucosa, existe otro estimulo importante que es la
liberación de incretinas (GIP (Péptido Insulinotrópico
dependiente de Glucosa) y GLP-1 (Péptido Similar al
Glucagón 1)), las cuales luego de la ingesta de alimentos
amplifica la secreción de insulina y suprime la de
glucagón.
El siguiente gráfico muestra el patrón fisiológico de liberación de insulina. Vemos que en condiciones
basales existe liberación de insulina regulada por la glicemia, pero encontramos picks relacionados con la
alimentación (asumiendo un desayuno a las 8 AM, almuerzo a las 12 PM y cena a las 8 pm con una colación
antes de dormir).

Entonces, estos picks se encuentran fuertemente relacionados con las concentraciones de glucosa en
plasma, pero también tienen un vínculo importante con la liberación de incretinas, que corresponden a los
péptidos GIP y GLP-1.
De la misma forma que los picks de insulina aumentan rápidamente, de igual forma disminuyen
rápidamente. Esto se asocia con que las incretinas son degradadas rápidamente por enzimas, como la
dipeptidil peptidasa 4/DP4; la acción de estas enzimas son sumamente importantes, ya que de mantenerse
elevadas las cifras de incretinas se produciría también una mantención elevada de los niveles de insulina,
derivando en una hipoglicemia severa, desregulándose el metabolismo.
Una vez que la insulina se sintetiza y se secreta hacia la sangre, el 50% es degradada en el hígado. La
insulina restante se une a receptores de sus sitios diana, ejerciéndose su acción en determinados tejidos y
órganos, como el hígado, el tejido adiposo y el músculo estriado (no significa que en otros sitios no existan
receptores de insulina, pero en estos sitios es donde mayoritariamente encontramos receptores de insulina).
- A nivel hepático disminuye la gluconeogénesis, aumenta la síntesis de glucógeno y aumenta la

lipogénesis. La insulina es la principal hormona anabólica del organismo.
- A nivel del tejido adiposo aumenta la captación de glucosa, aumenta la lipogénesis y disminuye la
lipolisis.
- A nivel del músculo estriado aumenta la captación y utilización de glucosa, aumenta la síntesis de
glucógeno y aumenta la síntesis proteica.
Todo esto ocurre debido a que la insulina favorece la translocación de receptores de glucosa (GLUT)
hacia la superficie de la célula.
En la imagen se presenta el receptor de insulina, el cual cuenta con actividad tirosina quinasa. Una vez que
son activados, se induce la activación de otras vías metabólicas, produciendo diferentes efectos metabólicos
y extrametabolicos.


Clase (10/11) Continuación Farmacología de Hipoglicemiantes
Biosíntesis, secreción y acción de la insulina
La clase anterior se comenzó con la materia de farmacología de la diabetes, y también se revisaron algunas
generalidades como los objetivos del tratamiento para la diabetes, haciendo énfasis en la necesidad de que
estos objetivos sean ajustados o individualizados en función de las características del paciente. Es así que, para
el caso de pacientes que son más rigurosos en su tratamiento, más adherentes, que tienen una data de
enfermedad corta y buenas expectativas de vida, los objetivos van a ser más estrictos, teniendo incluso objetivos
de hemoglobina glicosilada < al 7% y más cercano al 6,5%. En cambio, en personas con un perfil opuesto al ya
mencionado, los objetivos podrán ser más permisivos y con rangos en torno al 8% de hemoglobina glicosilada.
Nota: Lo que está en cursiva es porque creo que el profe se enredó y lo dijo al revés.
Otros de los aspectos a considerar al momento de elegir un tratamiento van a ser el perfil de eficacia, el riesgo
de hipoglicemia y de otros efectos adversos, el costo del tratamiento y el impacto que tiene dicho tratamiento
sobre otras comorbilidades. Entonces, hay una serie de criterios que van a favorecer la inclinación hacia uno u
otro fármaco.
Se hablaba también de las principales alteraciones fisiopatológicas que están involucradas en la diabetes tanto
de tipo 1 como la de tipo 2. En el caso de la DM tipo 2, antes se consideraba principalmente al triunvirato, que
constaba de una deficiencia en la síntesis de insulina, una disminución en su utilización y un aumento en la
producción hepática, sin embargo, hoy en día se pasó del triunvirato al octeto ominoso, que constituye la base
fisiopatológica de la DM tipo 2 y en el cual se ven involucrados otros mecanismos como la lipotoxicidad, la
alteración en el efecto de la incretina, el rol del riñón en el proceso de regulación de glucosa y también la
alteración hipotalámica que se relaciona en gran medida a la ingesta alimentaria, entre otros mecanismos.
Entonces, finalmente se pasó de estos 3 pilares que estarían involucrados en la fisiopatología de la enfermedad
a al menos 8 alteraciones que contribuyen en el desarrollo de la DM tipo 2. Respecto a la DM tipo 1 se sabe
que, desde el punto de vista fisiopatológico, existe un componente autoinmunitario del cual se conocen al menos
3 anticuerpos involucrados; anticuerpos anti-GAD, anti-insulina y anti islotes. También se sabe actualmente de
la influencia genética en el desarrollo de la DM tipo 1, así como también de la influencia de factores ambientales
tales como algunas infecciones virales y el consumo de ciertos alimentos. Se ha planteado que la proteína de
la leche de vaca podría ir asociada como factor ambiental frente a un individuo con susceptibilidad genética
para que desarrolle esta enfermedad. En esos casos el tratamiento esencial va a ser la administración de
insulina. En el caso de la diabetes tipo II la insulina puede ser necesaria para el control y en el caso de la
diabetes tipo I es necesaria para su supervivencia.
Insulina
● Es una hormona peptídica que es sintetizada por las células β del páncreas.
Está formada por 2 cadenas aminoacídicas
Por una parte tiene una acción metabólica y por otra se comporta como factor de crecimiento, es
necesaria para el desarrollo del individuo.
● Los estímulos para la síntesis de insulina son principalmente las cifras mayores a 70 mg/dL de glucosa,
con cifras menores a estas la síntesis de insulina disminuye.
● El mecanismo involucrado en su secreción tiene que ver con el aumento de ATP en el interior de la
célula β, esto bloquea canales de potasio ATP dependiente lo cual conlleva a una despolarización de la

célula e ingreso de calcio desde el extracelular al intracelular y eso moviliza a las vesículas que contienen
a la insulina junto al péptido C.
● Por otro lado, el estímulo de las incretinas genera peaks de liberación de insulina relacionada a la ingesta
de alimentos, entonces esos peaks obedecen por una parte al aumento de glucosa pero también a la
acción de las incretinas que son hormonas tales como el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa
(GIP) o el péptido similar a la glucosa (GLP-1).
Insulina: Características del fármaco

Ahora veremos los fármacos para el tratamiento de la diabetes.
El hipoglicemiante por excelencia es la insulina que es una hormona peptídica que además de tener acciones
metabólicas tiene acciones extra metabólicas o acciones genómicas.
Algunas de las acciones metabólicas que tiene la insulina son:

● Aumento de lipogénesis
● Disminución de la glicemia
● Aumenta la glucogenogénesis
● Disminuye la B oxidación y la cetogénesis
➔ En resumen, la insulina tiene una acción ANABÓLICA.
También debemos recordar que a nivel de músculo favorece la utilización, que tiene impacto en la síntesis
proteica y, además de favorecer la lipogénesis, disminuye la lipolisis, por lo tanto, también va a tener impacto
sobre el metabolismo lipídico.
Comúnmente se asume que la acción de la insulina está relacionada exclusivamente con la glucosa, pero
nosotros sabemos que sus acciones metabólicas van mucho más allá que eso y que además tiene acciones
extra metabólicas o genómica donde está involucrada en el desarrollo y crecimiento, por lo tanto, desde ese
punto de vista es tremendamente importante. Estimula la síntesis de proteínas y transportadores de glucosa,
tienen regulación gracias en parte a la insulina.
Insulina: Características del fármaco

• Solución o suspensión de cristales que forman dímeros y hexámeros
• Su actividad se mide en unidades internacionales. La forma de dosificar será internacional.
• Concentración 100 UI/ml, frascos de 10, 5 y 3 ml.
• Vía de administración sólo inyectable
• Vía subcutánea: única utilizada en terapia crónica
• Administración con jeringas, lapiceros y bombas. (son
Este fármaco se encuentra disponible de distintas formas farmacéuticas; se encuentra en ampollas, viales,
jeringas precargadas, hay formulación de uso nasal (inhalador) que no está disponible en Chile, pero si Europa
y EEUU. En chile se tiene disponible la vía de administración subcutánea, e intravenosa.
Hay tipos de insulina que puede administrarse vía intravenosa, como lo es la insulina regular o cristalina, también
hay otros análogos que pueden administrarse por esta vía como la Lispro, y hay otras insulinas que no pueden
administrarse por vía intravenosa, como lo es la insulina NPH (que se administra subcutánea).

Tipos de insulina
En la imagen se presentan los distintos tipos de insulina.
La insulina va a formar dímeros o hexámeros de insulina. La gran mayoría son hexámeros, y algunos de ellos
forman di-hexámeros, como sería el caso de la insulina Degludec. Esto implica que para que la insulina ejerza
su acción necesita que esté en el estado de monómero de insulina, que es el que finalmente actúa. Por lo tanto,
cuando se encuentra de manera más agrupada, cohesionada o conjugada con otras sustancias la liberación de
estos monómeros es más lenta y por consiguiente es una insulina de acción más prolongada. Aquellas insulinas
en donde la liberación de los monómeros es más rápida se relaciona a su vez con un efecto mucho más rápido.
Es así como se ve en la imagen en que transitamos desde una insulina con acción prolongada y con una tasa
de absorción lenta hacia insulinas con acción corta y una tasa de absorción rápida. En este sentido se tendrán
análogos de insulina que no contienen la cadena original, sino que se les ha modificado algún aminoácido.
Tenemos la insulina Degludec, la insulina Glargina y dentro de ellas está la glargina 300 y la glargina 100
(la secuencia aminoacídica es la misma, la diferencia está en la concentración, la glargina 300 tiene los
hexámeros de insulina mucho más cohesionados que la glargina 100), la insulina Detemir (di-hexámeros
conjugados a albumina, lo que disminuye la velocidad de liberación de los monómeros), insulina NPH (3
hexámeros de insulina en torno a una molécula de protamina, lo que también va a retrasar la liberación de los
monómeros).
Hasta aquí (Hasta la insulina NPH) todas estas insulinas se denominan insulinas basales, porque tienen
una acción más prolongada y van a presentar una curva más plana que las insulinas de acción rápida o
ultrarrápida, donde tenemos la insulina de acción regular (hexámeros en solución) la insulina Lispro, a la

que se la han modificado aminoácidos ( solución de hexámeros de análogo de insulina de acción ultrarrápida)
y la insulina Aspart a la que también se le ha modificado un aminoácido (solución de hexámeros de análogo
de insulina de acción ultrarrápida). La modificación de los aminoácidos en estos últimos tipos de insulina va
a determinar la velocidad de cesión (con la que ceden) de los monómeros y la rapidez y el tiempo en el cual
se ejerce el efecto.
Considerando los parámetros anteriormente nombrados (velocidad de cesión, tiempo y rapidez de acción),
vamos a tener las insulinas basales y las insulinas prandiales que entonces van a presentar distintas
curvas, en términos de concentración plasmática y tiempo.
En el caso de las insulinas prandiales (curvas azules) el peak de acción se obtiene aproximadamente a
los 30 minutos, vemos también que rápidamente disminuye su concentración. Estas curvas
tradicionalmente corresponden a las insulinas rápidas o ultrarrápidas como serían la insulina lispro la
aspart y la glulisina. Dentro de las características relevantes de estas 3 insulinas es que su acción comienza
ya a los 15 minutos después de la administración y puede prolongarse hasta por dos horas, luego de
esto es menos significativo. En el caso de la insulina regular (curva roja) que también se considera como una
insulina de acción rápida o a veces en la literatura se encuentra como insulina de acción intermedia-rápida, a
los 30 minutos ya observamos un efecto. El efecto logrado es más prolongado, puede durar hasta 3 horas
y al compararlos con lo de acción ultrarrápida observamos que el peak y las concentraciones
plasmáticas son menores.
Por otra parte, las insulinas de acción prolongada o insulinas basales, evidentemente en términos de tiempo
tienen una acción mucho más prolongada, pero tienen un inicio de acción mucho más lento. En rojo se
observa la clásica insulina NPH, que es una insulina que tiene aproximadamente 12 horas de duración de
acción, un inicio de acción en torno a las 2 horas y un peak que se alcanza a las 3,5 - 4 horas.

En rojo vemos la insulina NPH que tiene una duración de 12-14 horas, un inicio de acción en torno a las 2
horas y un pick que se alcanza a las 3,5-4 horas.
Al mirar la curva nos damos cuenta de que, al no haber control con una única dosis diaria, obviamente
tendremos que usar una segunda dosis para cubrir las 24 horas del día.
Sin embargo, si vemos las otras curvas podemos lograr la cobertura de 24 horas con otras insulinas, como los
análogos de insulina de acción prolongada (Ej. Insulina glargina 100, insulina glargina 300). La insulina
glargina 300 no presenta un pick como tal a diferencia de la insulina NPH; el hecho que no tenga pick no se
asocia con un menor efecto, sino más bien que se asocia con una disminución de potenciales efectos
adversos por altas concentraciones plasmáticas de insulina, como la hipoglicemia.
Esto tiene un origen más reciente, donde a través de la tecnología farmacéutica se comenzó a innovar en los
tipos de insulina y se buscó reducir los efectos adversos que pudiesen surgir al alcanzar las altas
concentraciones de los peaks.
La insulina glargina 300 usa la misma molécula que la insulina glargina 100, pero si nos fijamos en los gráficos
podemos ver que la insulina glargina 100 tiene una forma de curva más pronunciada, mientras que la
insulina glargina 300 posee una curva más plana. El propósito de esto es emular la secreción fisiológica de
insulina, donde se observa una liberación “plana” con peaks asociados a las diferentes comidas del día. Lo que
se intenta emular con la insulina exógena es la curva plana; por el contrario, con la insulina de acción rápida
logramos alcanzar esta curva más pronunciada.
Duda: ¿Estas curvas se pueden modificar con la alimentación? Las curvas de insulina exógena no se
pueden modificar con la alimentación; en contexto de un paciente con DM1, donde no se secreta insulina, las
concentraciones de insulina dependerán de lo que administremos farmacológicamente. Existen factores
externos que influyen en la concentración que se alcance, como la zona de la administración, la técnica de
administración, etc., pero fisiológicamente no existiría motivo para que la alimentación modifique la curva de
concentración de insulina exógena (no así con la secreción de insulina endógena, esa sí está regulada por la
alimentación. Insistir que en el tratamiento de la insulinoterapia va a ser necesario utilizar múltiples insulinas (al
menos 2), una de acción rápida con una de acción prolongada, y múltiples dosis eso se utiliza para un paciente
con DM1. Por ejemplo, una insulina Glargina 300 + una insulina lispro o aspart. Se deben ajustar las
administraciones a sus comidas.
Para un paciente con DM2, no es necesario utilizar insulinas de acción rápida en un inicio. Se recomienda
empezar con una de acción prolongada, y a medida que la enfermedad avanza y hay mayor destrucción de las
células beta, eso podría implicar recurrir a insulinas de acción rápida.
TIPOS DE INSULINA:
A. INSULINAS NATURALES
A.1) De acción rápida
- Insulina soluble o regular (ACTRAPID, HUMULIN)
A.2) De acción retardada
- De acción intermedia: Insulina protamina (NPH) y insulina amorfa
- De acción prolongada: Insulina cristalina (ULTRATARD)

B. ANÁLOGOS DE LA INSULINA
B.1) De acción rápida
- Insulina Lispro (HUMALOG)
- Insulina Aspart (NOVORAPID, FLEXPEN)
B.2) De acción retardada
- De acción intermedia: Insulina Lispro protamina, Insulina Aspart Protamina
- De acción prolongada: Insulina Glargina (LANTUS)
A.1) INSULINAS NATURALES DE ACCIÓN RÁPIDA

Insulina soluble o regular
● Insulina normal en estado puro.
● Aspecto claro y transparente.
● Administración más usual: SC, también se puede EV.
● Inicio de la acción: 30 min.
● Emáx: 1 a 3 hrs.
● Duración Emáx: 6 a 8 hrs.
A.2) INSULINAS NATURALES DE ACCIÓN RETARDADA

● Insulina a la que se le añadido otra molécula para prolongar su absorción y tiempo de acción, sin
modificar la molécula de insulina en sí.
1. Adición de protamina (por ej. NPH).
2. Adición de ZN (ya no se usa mucho).
3. Adición de un ácido graso (ácido mirístico) (tampoco se usa mucho).
1. Adición de protamina
Insulina protamina = isofánica = NPH (Neutral-Protamine-Hagedorn)
Se ha utilizado por mucho tiempo. Se le añade protamina a insulina, formando un complejo; un hexámero de
proteína.
● Inicio de acción: 90 min
● Emáx: 4-12 hrs
● Duración total del Efecto: 24hrs

2. Adición de sales de Zn
Hoy en día se usa muy poco en la práctica casi esto no
se usa. No dijo nada más de esta diapo, solo la leyó.
3. Adición de ácido mirístico

Insulina Detemir
● Administración subcutánea
● Complejo insulina - ácido graso se une a albúmina
(del tejido subcutáneo y de sangre), desde allí se libera
insulina en forma continua y regular durante 24 hrs.
Hay una formulación que está disponible de insulina
regular, a la que se le añade este ácido graso (acido
mirístico) y de esa manera se retarda la acción de la
insulina, su efecto en libros se habla de 24hrs, pero en
la práctica de habla de aproximadamente 18 hrs. Hay
que tener esas consideraciones al momento de escoger
la insulina. Una de las características importantes de
este tipo de insulina es que no tiene peak, la concentración se mantiene pareja, eso hace que haya menos
riesgo de hipoglucemia. Si la comparar y tuviera los recursos para escoger entre una insulina NPH y una Detemir
para sujetos con diabetes o alto riesgo de hipoglucemia, sería mejor la Detemir porque alcanza el peak que si
se alcanza con la NPH.
B.1) ANÁLOGOS DE INSULINA DE ACCIÓN RÁPIDA
Insulina Lispro
● Inversión del orden de los aa 28 y 29 al término de la cadena B (prolina - lisina se cambia por lisina -
prolina, de ahí viene “LISPRO”. Esto modifica completamente las características farmacocinéticas,
aumentando la velocidad de absorción.
● ↓ adhesión entre las moléculas de insulina → velocidad de absorción y el inicio del efecto.
● Aspecto transparente.
● Administración habitual subcutánea (se puede usar vía intravenosa, aunque en la práctica no es muy
usado, solo cuando es necesario como en el caso de un estado hiperglicémico hiperosmolar, en
cetoacidosis diabética) hay varios esquemas, ya sea solo de infusión o bolo más infusión.
● Duración total del efecto 2-4 hrs. Es
menos prolongado que el de la insulina
regular.
● Inicio de la acción 5-15min.
● Emáx: se observa entre 30-60 min.

B.2) ANÁLOGOS DE INSULINA DE ACCIÓN RETARDADA
-De acción intermedia: Insulina Lispro protamina - Insulina aspart protamina
● Idem a insulino lispro y aspart, asociadas a protamina.

● Se diseñaron para retardar la acción de lispro. En la práctica no se utilizan mucho.
● Aspecto lechoso.
● Administración: subcutánea (exclusiva).
● Duración total del efecto
● Inicio de la acción. Similar a la insulina NPH
● Emáx. acción intermedia
-De acción prolongada: Insulina glargina
Es una insulina de acción rápida o ultrarrápida.

● Sustitución de asparagina por lisina en cadena A-21 y añadiendo 2 arginina al final de la cadena B.
● Depósito subcutáneo.
● Aspecto transparente, no puede mezclarse con ninguna insulina.
● Administración: SC (exclusiva).
● Duración total del efecto: 24 hrs.
● Inicio de la acción: 1 hra.
● Emáx: 4-5 hrs.
● Con respecto a la formulación, se tiene insulina glargina 100 y glargina 300. Existen cambios de la forma
farmacéutica no así de la secuencia aminoacídica.
Imagen Resumen
Se tiene una imagen resumen con las modificaciones que tienen los distintos tipos de insulina. En la insulina
lispro se cambia una prolina por una lisina, se realiza un “enroque”. A la insulina glargina se le añaden 2
moléculas de arginina al final de la cadena B, y también se modifica la asparagina.
La insulina Detemir se le añade una cadena de ácido graso (ácido mirístico) que es la que retrasa la acción de
la molécula.

Tabla Características Farmacocinéticas de Insulina
Se observa el inicio de acción, el peak y la duración. Es importante señalar que todo esto puede ser modificado
por motivos que no dependen del fármaco y que tienen que ver con la administración. Por ejemplo, si se
administra en un tejido altamente perfundido el inicio de acción puede ser más rápido a diferencia de un tejido
poco perfundido. Esto también implicaría un cambio en la duración, si se administra en tejido muy perfundido,
va a pasar rápidamente a la sangre y el efecto será más corto, en cambio en un tejido poco perfundido, como
un tejido subcutáneo con una alta densidad de tejido graso lo más probable es que se deposite y su acción será
más prolongada. Otro aspecto que puede influir es la temperatura, si alguien se soba el lugar de administración
del fármaco, la irrigación va a variar producto del calor ya que se estimulan los capilares lo que también favorece
la absorción sistémica. La profundidad de la inyección o el tamaño de la aguja también podrían alterar las
características farmacocinéticas.
Insulinoterapia
La insulinoterapia responde a la administración de insulina o análogos de insulina de manera exógena para
imitar la secreción fisiológica. En la imagen se observa la secreción fisiológica, la cual se debería lograr con la
insulinoterapia. Dependiendo de algunos factores como la condición del paciente, horarios de alimentación, etc.
por ejemplo en el caso de un individuo con diabetes mellitus tipo 1 se debería utilizar al menos 2 tipos de
insulinas, una insulina que permita tener concentraciones basales y otra insulina que me permita lograr estos
peak.
Por lo tanto, para lograr el objetivo se podría

utilizar una insulina NPH de corta acción insulina
regular para acercarnos a este patrón, pero, la
NPH y la regular también tiene peaks, por tanto,
acercarse a un parámetro basal es bastante
complejo.
Los análogos de insulina tanto de acción prolongada o de acción ultra rápido nos permite acercarnos a lo
fisiológico, producto de que su acción es muy rápida, pero también su efecto es corto. El inconveniente de los
análogos de insulinas es los costos que son bastante altos; estos no se encuentran en la atención primaria, a
pesar de ser la que más se atiende ahí.

Por tanto, la insulinoterapia:
● Dificultad en imitar la secreción fisiológica:
- Necesidad de un ascenso rápido de insulina postprandial paralelo al aumento de la glucemia
- Mantención de niveles basales de insulina hasta la siguiente comida
● Independientemente de la modalidad de la terapia con insulina, las dosis deben ser adaptadas, basadas
en el patrón diario de la glucemia. Por tanto, debemos ir midiendo los patrones de glicemia que tiene
este individuo.
Consideraciones prácticas:
● Ofrece una rápida disminución de los niveles de glicemia, además de mejorar el perfil lipídico
● Típicamente reduce los niveles de HbA1c en 1,5-3,5 puntos porcentuales
● Varios regímenes de diversa complejidad
● Asociado a la ganancia de peso e hipoglucemia (principal riesgo)
● Requiere autocontrol de los niveles de glicemia.
Por lo tanto, un paciente que utiliza la insulina, debe ir acompañado de una fuerte educación, en cuanto a la
técnica de administración, en cuanto a los potenciales problemas que pudiera presentar y cómo reconocerlos.
La dosis diaria de insulina es muy variable entre los individuos y cambios en el tiempo.
• Las dosis requeridas dependen de:

– Edad, peso, duración y fase de la diabetes, ingesta calórica y distribución, patrón de actividad física, rutina
diaria, enfermedades intercurrentes.
• Durante la fase de remisión parcial, la dosis total diaria de insulina es a menudo, 0,5 UI/Kg/día
• Período de estado de la enfermedad (descontrol de la enfermedad) entre 0,7 a 1,2 U/Kg/día
• Durante la pubertad, los requisitos pueden elevarse sustancialmente por encima de 1 y hasta 2 U/Kg/día.
En las primeras semanas o en realidad los primeros meses, se van a realizar múltiples ajustes de dosis
de insulina, dependiendo de los requerimientos de cada paciente y cómo éste responda al tratamiento.
Complicaciones de la insulinoterapia
1)Hipoglucemia: complicación más frecuente, suelen ser consecuencia del consumo inadecuado de
carbohidratos, ejercicio físico o dosis demasiado grandes de insulina.
2)Inmunopatología de la insulinoterapia: alergia a la insulina; resistencia inmunitaria a la insulina (IgG).
3)Lipodistrofia en los sitios de inyección: atrofia del tejido graso subcutáneo en el sitio de la inyección.
4)Riesgo aumentado de cáncer: riesgo de padecer cáncer por resistencia insulínica e hiperinsulinemia en los
individuos con resistencia insulínica, prediabetes y diabetes tipo 2 es mayor.
Vías y regímenes de administración
-La insulinoterapia habitual utiliza la inyección subcutánea con agujas y jeringas desechables.
-Bolo e infusión continua vía IV en crisis hiperglucémicas. (Insulina regular).
-Inyectores portátiles (Lápices).
-Aparatos de goteo continuo subcutáneo de insulina (bombas de insulina).

Factores que afectan la biodisponibilidad de la insulina
Sólo leyó la diapo.

HIPOGLICEMIANTES ORALES
(Fármaco 12/11)
Hipoglicemiantes orales
Antiguamente este término estaba bien empleado ya que existían solo hipoglucemiantes orales, pero en la
actualidad existen hipoglucemiantes que se administran por vía subcutánea (SC), sin embargo, este nombre
de hipoglucemiantes orales se ha mantenido.
Metformina
Las biguanidas son fármacos con acción euglicemiante, es decir, regulan la glucemia sin que produzcan
un riesgo de producir hipoglucemia. También son denominados insulino sensibilizantes ya que favorecen la
acción de la insulina. Este grupo de fármacos biguanidas está representado actualmente solamente por la
metformina dado que el resto de fármacos de este grupo han sido descartados por ser tóxicos ya que se
asocian al desarrollo de acidosis láctica. La metformina también produce acidosis láctica, pero en una
proporción menor. La metformina es el fármaco de entrada muchas veces en los pacientes diabéticos. Las
guías clínicas nacionales e internacionales establecen la metformina como primera línea en pacientes con
diabetes mellitus tipo 2. A pesar de ser un fármaco con una gran experiencia de uso, hasta la fecha los
mecanismos de acción no están del todo esclarecidos.
En la imagen se observan los principales

mecanismos por los que actúa y por los que
generaría esta regulación de las concentraciones
de glucosa en sangre. Una vez que se administra
metformina por vía oral, inmediatamente se
inducirá a nivel intestinal un efecto que se
relaciona con el aumento del metabolismo
anaeróbico de glucosa, esto va a contribuir
finalmente en que se absorba menos glucosa. Por
otra parte a nivel hepático una vez que se
absorbe y ejerce su acción en tejidos blancos o
tejido diana, en el hígado va a disminuir la
gluconeogénesis, disminuir glucogénesis y
disminuir la oxidación de ácidos grasos. A nivel
de tejido graso va a aumentar la oxidación de
la glucosa y en el músculo va a aumentar la
captación de glucosa, aumentar la
glucogénesis y disminuir la oxidación de
ácidos grasos. Todas estas acciones
metabólicas en distintos tejidos tienen como
objetivo disminuir las concentraciones de
glucosa en plasma. Estos mecanismos no están
muy claros pero se sabe que la metformina sensibiliza los receptores de insulina de modo tal que una vez
que la insulina se une a su receptor esto generará las acciones metabólicas anteriormente mencionadas.
Por lo tanto la metformina no es un fármaco que tenga este potencial de desarrollar hipoglucemia, pero si
regula glicemia facilitando la acción de la insulina.

En esta tabla se pueden ver las principales
acciones metabólicas y vasculares de la
metformina
Dentro de sus múltiples acciones farmacológicas y

mecanismos de acción, tiene efecto protector
vascular, favoreciendo la fibrinolisis, disminuyendo
los niveles del inhibidor del activador del
plasminógeno (PAI-1), mejora la función
endoteliales.
Por esta razón se ha visto que sujetos con DM que

emplean metformina reducen el riesgo
cardiovascular. Existen varios estudios como el
ADVANCE Y LUCAPDS en fármacos que
evaluaron el uso de metformina y el uso de otros
hipoglucemiantes, donde por lejos la metformina
fue la mejor a nivel cardiovascular.
Ventajas de la metformina
 sin aumento de Peso
 Bajo riesgo de hipoglucemia
 Mejora el perfil lipídico
 Disminución de complicación tanto micro como macro vasculares, disminuyendo riesgo de ACV, IAM,
Microangiopatías.
 Bastante económico comparado con otros fármacos
Desventajas de la metformina
 Falta de tolerancia por efectos adversos a niveles digestivo (dolor, diarrea, etc). Por ende se
recomienda partir con dosis bajas, debe ser utilizado 30 minutos antes de las comidas, ya que su
principal forma farmacéutica es de liberación convencional, aunque también hay de liberación
prolongada. Como último recurso para evitar trastornos digestivos es usar la metformina de acción
prolongada.
 Otro efecto adverso raro, es el riesgo de acidosis láctica producto de su mecanismo de aumentar la
oxidación de la glucosa en el metabolismo anaerobio, produciendo más ácido láctico.
Contraindicaciones de la metformina
 FG <60 mL/min: hay que replantear el uso de este fármaco en este caso por varias razones, puede
contribuir a daño renal y por el riesgo aumentado de acidosis láctica. En caso de FG <30 mL/min ya
pasa ser una contraindicación absoluta.
 Insuficiencia cardiaca severa
 Insuficiencia hepática
 Insuficiencia respiratoria
 Alcoholismo: mayor riesgo de acidosis láctica. Además, los pacientes alcohólicos tienen deficiencia
de vitaminas, y la metformina también produce déficit de ciertas vitaminas como la B12. Por lo tanto
van a haber mayores deficiencias nutricionales.
 Empleo de contrastes yodados: tiene que haber un periodo de depuración de al menos dos semanas
en donde no debiera usarse metformina por el riesgo de acidosis láctica que estaría incrementado.

Sulfonilureas
Las sulfonilureas a diferencia de la metformina, son fármacos que estimulan la liberación de insulina (se les
denomina secretagogos de insulina), así como las meglitinidas y estos fármacos ejercen su acción emulando
la secreción fisiológica de insulina, es decir, van a actuar bloqueando el canal de potasio ATP dependiente,
por lo tanto se va a producir la despolarización de la membrana, junto al aumento de calcio intracelular y
movilización de las vesículas que contienen la insulina lo que lleva a una mayor liberación como respuesta
La glucosa ingresa a la célula por el transportador GLUT2, lo que aumenta los niveles de ATP, trayendo
como consecuencia el bloqueo del canal de potasio y con ello, el aumento de los niveles de calcio y
finalmente la exocitosis de la insulina y el péptido P que se encuentran contenidos en las vesículas.
Las sulfonilureas, repaglinida y nateglinida, también denominadas meglitinidas como grupo terapéutico, lo
que hacen es bloquear el canal de potasio dependiente de ATP, es decir, emulan la acción del ATP, lo que
provoca finalmente la liberación de la insulina.
P: ¿Este fármaco se ocuparía en una DM2 que son iniciales?

R: Este fármaco se utiliza exclusivamente en DM2, dado que en el paciente con DM1 no se tienen células
beta (se encuentran destruidas), por lo que no serviría usarlos en ellos.
P: ¿Y en personas con resistencia a la insulina?
R: Tampoco son una buena opción, ya que en una resistencia a la insulina se tiene una hiperinsulinemia y
con el fármaco esto se acentuará. En esos casos el fármaco de elección es la metformina o eventualmente
otros, como las tiazolidinedionas.

Las sulfonilureas son fármacos bastante antiguos y que actualmente ya están en desuso, de hecho, hay
varias recomendaciones que indican que al menos en personas mayores no se utilicen las sulfonilureas por
el importante riesgo de hipoglicemia. Esto se presentaba principalmente con estos fármacos de primera
generación como son la Clorpropamida o la Tolbutamida, los cuales hoy en día ya no están disponibles.
En Chile al menos puede que para el caso de la Tolbutamida haya alguna opción registrada, pero el hecho
de que realmente se use en la clínica no ocurre. Además, estos fármacos se caracterizaban por tener vidas
medias largas (en el caso de la Clorpropamida) y eso claramente incrementaba el riesgo de hipoglicemia.
Dentro de los de 2da generación se encuentra la Glibenclamida o Gliburida, y este sí sigue todavía en
uso, observándose dentro de sus características que tiene una acción intermedia, genera metabolitos activos
y una parte del fármaco (la mitad) se excreta a través de las heces. Este fármaco se utiliza mayoritariamente
(o al menos está disponible) en los establecimientos públicos de salud, sin embargo, está usándose cada
vez menos por el riesgo de hipoglucemia especialmente en personas mayores, pero podría decirse que aún
sigue disponible. Además existen otros de 2da generación como la Glimepirida y Glipizida. La Glimepirida
está disponible en chile y tiene una acción un tanto más corta, al igual que la Glipizida, la cual tiene una
acción más corta que la sulfonilurea y eso se asocia a un menor riesgo de hipoglicemia, pero en definitiva
en este grupo en general el inconveniente principal sería la hipoglicemia.
Ventajas de sulfonilureas:
 Dentro de sus ventajas, se descubrió en el estudio advance que la sulfonilurea disminuye las
complicaciones microvasculares, por lo que desde ese punto de vista es positiva, en contraste
con la metformina que también reduce las complicaciones macrovasculares (reduce la tasa de ACV,
síndrome coronario agudo, etc.) y no así la sulfonilurea, donde no se ve reducción en el riesgo
cardiovascular.
Desventajas de sulfonilureas:
 Alto riesgo de hipoglicemia
 Aumento de peso, que está dado precisamente por la estimulación y liberación de insulina.
 La duración de la eficacia hipoglucemiante es limitada e inferior a la de metformina y
glitazonas, dado que llega un punto donde las células beta ya fueron muy sobreexigidas y por más
que se aumente la dosis de la sulfonilurea no va a haber mayor respuesta.
Contraindicaciones de sulfonilureas
 En caso de nefropatía (Insuficiencia renal grave) con TFG < 30 mL/min ya no se debiese utilizar
este fármaco.
 Insuficiencia hepática grave.
 Alergia a las sulfamidas, considerando también que existen antibióticos que pertenecen a esta
familia o que cuyo núcleo es una sulfamida, por lo tanto si una persona es alérgica al cotrimoxazol
no debiese utilizar la sulfonilurea porque
Descargado están
por Armando estructuralmente
Tapias relacionados.
(kafamuci@gmail.com)

Tiazolindionas
Estos son fármacos que, al igual que la

metformina, se les denomina insulino
sensibilizantes. No es un fármaco que estimule
la liberación de insulina, sino que su acción está
dada por facilitar la acción de esta hormona.
Opera de forma similar a los fibratos, cuya
acción era sobre el Receptor Activado
Proliferador de Peroxisoma alfa, pues este
fármaco también actúa sobre este receptor pero
sobre el subtipo gamma, por tanto su acción
ocurre a nivel nuclear. Una vez que interactúa
el fármaco con su receptor, el complejo
fármaco-receptor se une a elementos de
respuesta RXR (receptor de retinoide X) y
producen activación de secuencias de DNA, lo
que finalmente aumenta la transcripción de genes que estarían involucrados en la respuesta que tiene la
insulina.
¿Cuáles son los genes que aumentan su transcripción? Van a aumentar la transcripción y la síntesis de
transportadores de glucosa (GLUT-4 mayoritariamente), por lo tanto, se va a generar una mayor captación
de glucosa hacia la célula. También, va a aumentar la síntesis de proteínas transportadoras de ácidos
grasos, de manera que también van a mejorar el perfil lipídico del paciente. Por otra parte, va a aumentar la
expresión de la lipoproteinlipasa de manera que va a aumentar la hidrólisis de triglicéridos, lipoproteínas de
muy baja densidad (VLDL) y quilomicrones. Entonces la acción de este grupo de fármacos está
fundamentalmente centrada en favorecer la acción de la insulina por medio del aumento en la síntesis de
transportadores de glucosa y, por otra parte, regula el perfil lipídico (acción que también es ejercida por los
fibratos).
Acciones metabólicas de las Tiazolidindionas
• En el tejido adiposo:
Aumentan la captación de glucosa y ácidos grasos, aumentan la lipogénesis y favorecen la
diferenciación de las células del tejido adiposo.
• En el tejido muscular:
También aumenta la captación de glucosa y además aumenta la glicólisis, oxidación de glucosa y
glicogenesis.
• En el tejido hepático:
Favorece el almacenamiento de glucosa disminuyendo la gluconeogénesis, la glicogenolisis y
además aumenta la lipogénesis y la captación de glucosa.
Entonces, todas las acciones tienden a disminuir las concentraciones plasmáticas de glucosa.

Ventajas de las Tiazolidindionas
 No contraindicadas en la insuficiencia renal moderada (como si lo está la Metformina y la
Glibenclamida , pero tiene otras contradicciones que se verán más abajo)
 Pioglitazona mejora el perfil lipídico (es una ventaja importante)

 Control glucémico más duradero (frente a metformina o sulfonilureas)
Desventajas de las Tiazolidindionas

 Aumento de peso
 Edemas
 Incremento de la incidencia de insuficiencia cardiaca. El profe hace énfasis en esto porque varios
fármacos han sido retirados del mercado producto de esto ya que se ha visto un incremento
sustancial de riesgo de IC e IAM, por lo tanto, eso ha limitado su uso. Por esta razón, pacientes con
antecedentes de estas enfermedades no deberían utilizar Tiazolidindionas. Hoy en día el fármaco

que está disponible en Chile es la Pioglitazona.
 Se necesitan 6-12 semanas para valorar el máximo efecto. Es decir, no vamos a observar una
respuesta inmediata dado que todos los procesos de transcripción de genes toman tiempo, no se
puede tener una acción en solo horas como en el caso de, por ejemplo, la Glibenclamida.
Contraindicaciones de las Tiazolidindionas

 Insuficiencia cardiaca (aumenta o empeora la condición)
 Insuficiencia hepática
Inhibidores de la α-glucosidasa
Este grupo de fármacos no son muy utilizados, pero sí es importante conocerlos. Estos están representados
por la acarbosa y el miglitol, que son inhibidores competitivos de las glucosidasas α intestinales
(enzimas responsables de convertir polisacáridos u oligosacáridos en monosacáridos, por lo que al inhibir
esta enzima que se encuentra en el lumen intestinal, se va a evitar la formación de los monosacáridos y
posterior absorción). Disminuyen oscilaciones posprandiales de glucosa al retrasar la digestión y la
absorción de almidones y disacáridos Inhibidores de α glucosidasa. Incrementan también la liberación
GLP-1 hacia la circulación, lo que puede contribuir a sus efectos hipoglucemiantes.
Principales efectos adversos: malabsorción

(fundamentalmente vitaminas), flatulencia, diarrea y
dolor abdominal (estos limitan su uso por la
incomodidad que generan)
En la imagen se representa que los oligosacáridos o

polisacáridos permanecen en ese estado y no son
absorbidos, lo que genera que NO aumenten las
concentraciones plasmáticas de glucosa.
Su acción principal va a ser cuando se consume el
alimentos, por lo tanto estos son con acción
posprandial.
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su eficacia
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posprandial, los efectos adversos son muy molestos.
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Fármacos con efecto incretina
Estos son los fármacos más recientemente introducidos (los inhibidores de DPP-4 fueron introducidos hace
15 años aprox, a diferencia de la metformina o sulfamidas que llevan mucho tiempo en uso). Los agonistas
GLP-1 son aún más recientes.
Estos fármacos se le denomina con acción incretina porque precisamente emulan las acciones del GLP-1 y
del GIP y eso lo ejercen de dos maneras: 1) mediante el uso de análogos de GLP1 que van a actuar sobre
los mismos receptores (agonistas GLP 1). 2) mediante el uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasas (DPP-
4).
Agonistas GLP-1
• Exanetida
• Liraglutida
Estos fármacos ejercen una acción similar a como lo hace el péptido GLP-1, que es similar al glucagón.
Inhibidores DPP-4
• Sitagliptina
• Vildagliptina
• Saxagliptina
Su acción es inhibir la enzima para que no sean degradados los péptidos, es decir se va a
favorecer/aumentar la vida media de las incretinas.
En la imagen se observa un
esquema de cómo actúan, o se
producen las incretinas. Estas
como sabemos son estimuladas
por la ingesta oral de alimentos.
Una vez que consumimos
alimentos se va a producir un
incremento en la producción
de estos péptidos (incretinas,
cuadro naranja), que van a
estimular a nivel pancreático la
liberación de insulina, pero su
acción es bastante fugaz
debido a las enzimas DPP-4
(cuadro verde), por lo tanto los
fármacos que ocupan este
mecanismos, lo hacen en este
punto, inhibiendo la enzima
DPP-4, favoreciendo una acción mas prolongada de las incretinas o bien actuando sobre los
receptores de GLP-1 que están ubicados en el páncreas.
¿Cuáles van a ser las acciones de estos fármacos? Aumentar la acción de la insulina posprandial y esta
va a traer consigo el aumento del consumo de glucosa a nivel muscular y un cese en la producción de
glucosa por parte del hígado y también consecuencias a nivel de tejido adiposo.
Estos fármacos se pueden combinar con otros hipoglicemiantes orales, de hecho, se han planteado dosis
fijas de metformina con inhibidores de DPP-4 obteniendo una eficacia mayor que con los fármacos por
separado. Lo mismo aplica para los agonistas GLP-1.

A continuación, se presenta un esquema gráfico de qué es lo que
ocurre con el nivel de insulina plasmática frente a una carga de
glucosa oral (rojo) y una carga intravenosa (azul) de la misma
concentración. Lo que observamos es que el peak de insulina es
mayor cuando se utiliza la carga por vía oral, esto ocurre porque la
glucosa va a estimular a las células intestinales para que
produzcan incretinas, lo que va a incrementar los niveles de
insulina. Este paso no ocurre si la glucosa se administra por vía
venosa. Finalmente que los niveles de insulina serán mayores
mediante una administración oral.
Inhibidores DPP-4
• Ventajas
 Bajo riesgo de hipoglicemia
 Sin aumento de peso
 Reducen sobre todo la glucemia posprandial
• Desventajas
 Se han notificado casos de pancreatitis aguda
 Beneficios y seguridad a largo plazo desconocidos
(Hoy se sabe que los inhibidores de la DPP-4 no reducen el riesgo cardiovascular como si lo hacen los
agonistas de GLP-1)
• Contraindicaciones
 VFG <50 mL/min
 Vildagliptina: Contraindicado en Insuficiencia hepática o ALT o AST (Transaminasas) > 3
veces el valor de referencia
Agonistas GLP-1
* Estos fármacos deben administrarse con las comidas, a excepción que se consuma en su
presentación de acción prolongada.
• Ventajas
 Bajo riesgo de hipoglicemia
 Disminución de peso. Esta es una ventaja importante de este tipo de fármacos, ya que por
ejemplo el Liraglutide se estaba probando como fármaco para reducción de
peso/tratamiento de la obesidad y el síndrome metabólico (además de la diabetes),
mostrando resultados bastante positivos y prometedores.
 Disminución de la PA
 Mejora perfil lipídico
 Reducen sobre todo la glucemia posprandial
• Desventajas
 Administración subcutánea, lo que puede causar dolor.
 Efectos adversos digestivos (náuseas, vómitos, diarrea). Estos se dan principalmente al
inicio del tratamiento.
 Se han notificado casos de pancreatitis aguda
 Beneficios y seguridad a largo
Descargado plazo desconocidos
por Armando al ser fármacos mas recientes.
Tapias (kafamuci@gmail.com)
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Insuficiencia Cardiaca y Cardiopatía Coronaria, quienes se ven muy beneficiados de estos
fármacos.
• Contraindicaciones
 Nefropatía (FG <30 mL/min)
Liraglutide y Exenatide se utilizan por vía subcutánea, ya que si se administra por vía oral serán
degradados en el intestino por esta enzima Dipeptidil Peptidasa 4 (DP4), por lo cual la vía de administración
adecuada es subcutánea, favoreciendo el paso directo hacia la sangre desde el tejido adiposo, donde
ejercen su acción.
Inhibidores de SGLT2 (Canagliflozina)
La Canagliflozina fue la primera de su tipo en aprobarse.
El transportador sodio glucosa (SGLT) es

un cotransportador que encontramos a
nivel renal y a nivel intestinal, y su función
es realizar el cotransporte de sodio y
glucosa. Se encuentran en la zona apical
de las células, es decir, se orientan hacia
el lumen.
A nivel renal, el 90% de la glucosa es

reabsorbida gracias a este
transportador sodio glucosa (SGLT2),
el cual se ubica en la porción proximal del
túbulo proximal. El 10% de la glucosa
restante es reabsorbida gracias al
SGLT1, el cual se ubica en la porción
terminal del túbulo proximal y en la porción
proximal del Asa de Henle. Por este
motivo es que el SGLT2 es el blanco de
este tipo de fármacos.
Este mecanismo es conocido hace mucho tiempo, pero hace pocos años aún no existían fármacos
inhibidores selectivos de SGLT2. Existían algunos inhibidores de SGLT1, el cual además se encuentra
fuertemente expresado a nivel intestinal, entonces se generaba una deficiencia en la absorción de glucosa
a este nivel, con todas las complicaciones que eso genera.
La Canaflifoxina, fue el primer ibhibidor selectivo de este tri transportador, de tal modo que se inhibe
la reabsorción de glucosa, y por lo tanto las concentraciones plasmáticas de esta se verían reducidas.
En el siguiente gráfico se muestra como disminuye el peso, que también es un efecto evaluado. Se ha visto
que la gente tiene una disminución de peso discreta que varía aprox 4%.
Este gráfico se superpuso sobre otro que era más importante; este demuestra la eficacia en términos de
reducción de HbA1C, y de glucemia, y se observa que para la HbA1C, con una dosis de 300 mg de
Canagliflozina por ejemplo, hay una reducción aprox de 1.4%, y que con una dosis más baja, por
ejemplo 100 mg, hay una reducción del 0,7-0,8%. Estos efectos se ven potenciados al ser usados con
otros fármacos, por ejemplo metformina.

Para resumir el tratamiento de la DM2, se ve que siempre el fármaco de partida va a ser metformina, y
en la medida que no haya un control adecuado se pueden ir incorporando otros fármacos.
No existen recomendaciones que establezcan que se debe partir con un inhibidor de SGLT2 o
agonistas de GLP 1, por el hecho de que la eficacia comparativa con la metformina es menor, pero si
se ven efectos sinérgicos cuando se usan juntos.
Efectos adversos
Dentro de los efectos adversos de estos fármacos, están los que derivan de la disminución de la reabsorción
de glucosa a nivel renal y de sodio (recordar que es un cotransportador de glucosa con Na +). Como efectos
adversos se ve la poliuria, diuresis osmótica, un aumento de las infecciones del tracto urinario (la orina se
ve aumentada con nutrientes para el desarrollo bacteriano), también se ha visto pero no de manera
frecuente, el aumento de la tasa de amputación con el uso de estos fármacos (el mecanismo no está claro).
P: ¿Los inhibidores del SGLT2 traen consecuencias a nivel de la diuresis, pero a nivel de la volemia causan
algo?
R: Han habido reportes pero no es un efecto marcado o significativo, ya que la reabsorción de sodio, en
parte es por este transportador, pero también hay otros transportadores y otras maneras de absorberlo.

Glucagón
Es importante conocer el glucagón como

fármaco, que se utiliza en casos de
hipoglicemia y que tiene un mecanismo de
liberación bastante similar al de la insulina,
la diferencia es que el glucagón se
produce en las células alfa. El mecanismo
de liberación está estrechamente
regulado, fundamentalmente por las
concentraciones de glucosa. Existe un
feedback negativo desde células beta y
gamma con células alfa. En la medida que
disminuyen los niveles de glucosa, esta
regulación negativa por parte de las
células beta y gamma, comienza a
disminuir, por lo que va a aumentar la
liberación de glucagón. A medida que la
glucosa va aumentando, nuevamente
aparece esta regulación negativa gracias a
la acción de la somatostatina y de la
insulina, que aplacan a la célula alfa.
Estas conocidas hormonas contrarreguladoras lo

que hacen es aumentar la actividad de la protein
kinasa, luego de una cascada de señalización que
está asociada a una proteína Gs del receptor de
glucagón, va a aumentar el AMPc con lo que se
activa esta protein kinasa que va a fosforilar
enzimas involucradas en la glicogenolisis y en la
lipólisis, por lo tanto, van a aumentar los sustratos
que tienden a aumentar los niveles de glucosa en
plasma. También favorece la gluconeogénesis.

Su uso es limitado y para situaciones bastante
específicas. Se utiliza como antídoto cuando
tenemos sobredosificación de insulina,
hipoglucemia severa. en px diabéticos tipo 1,
deben tener su glucagón SOS por si es que
presentaran una hipoglisemia importante.
(Profesor recomienda libro Rand, Dale;

farmacología, es conciso)

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Si bien el principal estímulo para la liberación de insulina es

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- A nivel hepático disminuye la gluconeogénesis, aumenta la síntesis de glucógeno y aumenta la

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A.1) INSULINAS NATURALES DE ACCIÓN RÁPIDA

A.2) INSULINAS NATURALES DE ACCIÓN RETARDADA

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3. Adición de ácido mirístico

B.1) ANÁLOGOS DE INSULINA DE ACCIÓN RÁPIDA

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-De acción intermedia: Insulina Lispro protamina - Insulina aspart protamina

● Idem a insulino lispro y aspart, asociadas a protamina.

-De acción prolongada: Insulina glargina

Es una insulina de acción rápida o ultrarrápida.

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Por lo tanto, para lograr el objetivo se podría

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• Las dosis requeridas dependen de: