Infecciones Fungicas Por El Vih

InfeccIones fúngIcas
en pacIentes Infectados
por el VIH
Coordinador
Antonio Rivero Román
Dedicatoria:
A las personas infectadas por el VIH.
Con el deseo de contribuir a mejorar su calidad de vida.
© PFIZER S.A.
Título: InFECCIonES FúngICAS En PACIEnTES InFECTAdoS PoR El VIH
Editor: Antonio Rivero Román,

Sección de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba
Secretaría de redacción: Manuel Milla Martín
Coordinación Editorial: TAFICS S.l.
ISBn: 978-84-691-1594-7
depósito legal: MA-548-08
Producción: Urania
Reservados todos los derechos. ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida o transmitida total o
parcialmente sin el permiso por escrito del titular del Copyright.
IntroduccIón
desde los primeros años de la epidemia de sida las infecciones fúngicas han sido una causa importante de
morbilidad y mortalidad en los pacientes infectados por el VIH, pudiéndose comprobar cómo la frecuencia y
expresión clínica de estas infecciones se correlacionaba estrechamente con el grado de inmunocompromiso de
los pacientes. de esta forma en la época anterior a la utilización del tratamiento antirretroviral de gran actividad
(TARgA), la incidencia de infecciones fúngicas llegó a ser muy elevada. Esta alta incidencia junto a la existen-
cia de infecciones fúngicas de curso grave e incluso fatal contribuyó de forma importante a la alta mortalidad
de los pacientes infectados por el VIH en la era pre-TARgA.
las infecciones fúngicas, con frecuencia constituyen el primer signo de alerta de la existencia de inmu-
nodepresión en pacientes con infección por el VIH conocida e incluso a veces constituye el primer signo de
infección por el VIH en pacientes que desconocen la existencia de infección por el retrovirus.
El uso generalizado del TARgA en países desarrollados consiguió mejorar la situación inmunológica de los pacien-
tes y ello tuvo como consecuencia una notable disminución de la morbilidad y mortalidad relacionada con la infección
por VIH, merced a la disminución de la incidencia de infecciones oportunistas, incluidas las de origen fúngico.
de este modo, la infecciones fúngicas, se han ido alejando de la práctica clínica habitual especialmente
aquellas poco prevalentes o con formas de presentación poco habituales. de tal forma que las nuevas genera-
ciones de clínicos que se ocupan del cuidado de pacientes infectados por el VIH, pueden haber tenido pocas
oportunidades de atender a pacientes con entidades que en otros tiempos fueron muy comunes. Además, en los
últimos años la aparición de nuevos fármacos antifúngicos como voriconazol o caspofungina, han modiicado
de forma sustancial los esquemas terapéuticos de muchas infecciones fúngicas.
En este escenario nos pareció oportuno revisar de forma exhaustiva los aspectos diagnósticos, epidemioló-
gicos, clínicos y terapéuticos de las infecciones fúngicas en pacientes infectados por el VIH. Esta fue el motivo
fundamental por la que elaboramos la primera edición de esta obra que vio la luz en el año 2005. Han pasado
tres años y dada la gran acogida de la obra nos ha parecido fundamental para mantener su actualidad realizar
una segunda edición revisada de la misma. En ésta hemos incrementado el número de capítulos y hemos incor-
porado las últimas novedades en cada uno de los capítulos anteriores. Con ello queremos mantener el objetivo
inal de la primera edición, contribuir, al menos modestamente, a mejorar la atención de nuestros pacientes.
Quiero agradecer al resto de autores su entusiasmo al aceptar participar en este proyecto. Su alta experiencia
clínica, docente e investigadora han hecho posible la calidad del trabajo realizado. Ha supuesto para mí un
honor coordinar el trabajo de mis compañeros a los que profeso una gran admiración profesional y con los que
me une además una sincera amistad.
la realización de esta nueva edición de esta obra libro ha sido posible gracias a la sensibilidad y apoyo de la
empresa farmacéutica Pizer S.A. a la que quiero agradecer su incondicional colaboración en nombre de todos
los autores de esta obra.
Finalmente quiero reiterar nuestro deseo de que este libro contribuya a mejorar el proceso de atención a
nuestros pacientes a quienes queremos dedicar esta obra.

Editor
Índice de AUTOReS
María del Carmen Almodóvar Pulido

Unidad de gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.
Antonio Antela López

Unidad de VIH-Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela. la Coruña.
Julio Arrizabalaga Agirreazaldegi

Sección de Enfermedades Infecciosas. Hospital donostia. San Sebastián.
María Jesús Bustinduy Odriozola

Ángela Camacho Espejo

Xabier Camino Ortiz de Barrón

Juan José Castón Osorio

Manuel Cuenca Estrella

Servicio de Micología. Centro nacional de Microbiología. Instituto de Salud Carlos III. Majadahonda. Madrid.
Pere Domingo Pedrol

Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.
Milagros García Lázaro

José Antonio González Nieto

Servicio de Medicina Interna. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.
José Manuel Hermida

Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.
José Antonio Iribarren Loyarte

José López Aldeguer

Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario la Fe. Valencia.
Luis Fernando López Cortés

Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospitales Universitarios Virgen del Rocío. Sevilla.
Neus López Nogueroles

Escuela de odontología. Facultad de Medicina y odontología. Valencia.
Fernando Lozano de León
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario de Valme. Sevilla.
José Antonio Martínez

Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínic. Barcelona.
Francisco Javier Martínez Marcos

Servicio de Medicina Interna. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.
José Mensa Pueyo

Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínic. Barcelona.
Santiago Moreno Guillén

Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

Juan Luis Rodríguez Tudela

Servicio de Micología. Centro nacional de Microbiología. Instituto de Salud Carlos III. Majadahonda. Madrid.
María del Carmen Suárez Marrero

Unidad de dermatología. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.
Julián Torre-Cisneros
Xabier Zubeldia Caminos

Índice de cApÍTUlOS
Introducción 7
capítulo 1
las micosis como condiciones oportunistas en pacientes infectados por el virus de la inmu-
nodeiciencia humana tipo 1 (VIH-1) .................................................................................. 13
Pere Domingo Pedrol
capítulo 2
Aspectos microbiológicos de las infecciones fúngicas en pacientes infectados por el VIH ...... 35
Juan Luis Rodríguez Tudela y Manuel Cuenca Estrella
capítulo 3
Candidiasis mucocutánea en pacientes infectados por el VIH ............................................. 53
José López Aldeguer y Neus López Nogueroles
capítulo 4
Candidiasis sistémicas en pacientes infectados por el VIH ................................................. 65
capítulo 5
Infecciones por Cryptococcus neoformans .......................................................................... 81
Antonio Rivero Román, Ángela Camacho Espejo, Mª del Carmen Almodóvar Pulido y Milagros
García Lázaro
capítulo 6
Aspergilosis en pacientes con infección por el VIH ............................................................ 101
capítulo 7
Histoplasmosis y mucormicosis ........................................................................................... 121
José Manuel Hermida y Santiago Moreno Guillén
capítulo 8
Coccidioidomicosis, blastomicosis y esporotricosis en pacientes infectados por el VIH ........ 133
José Antonio Iribarren Loyarte, Xabier Camino Ortiz de Barrón, Julio Arrizabalaga Aguirreazal-
degui, Mª Jesús Bustinduy Odriozola y Xabier Zubeldia Caminos
capítulo 9
Infecciones por hongos emergentes en pacientes con infección por el virus de la inmuno-
deiciencia humana ................................................................................................................ 147
.....
Juan José Castón Osorio y Julián Torre-Cisneros
capítulo 10 161
Manifestaciones cutáneas de las micosis en los pacientes con infección por el VIH ...........
Francisco Javier Martínez Marcos, Mª del Carmen Suárez Marrero y José Antonio González Nieto
capítulo 11 185
Infecciones por Pneumocystis jirovecii en pacientes infectados por el VIH .......................
capítulo 12 203
guía práctica de antifúngicos ..............................................................................................
José Mensa Pueyo y José Antonio Martínez
capítulo 13 223
Atlas de iguras .....................................................................................................................
Capítulo 1
capítulo 1
lAS MicOSiS cOMO cOndiciOneS

OpORTUniSTAS en pAcienTeS inFecTAdOS
pOR el ViRUS de lA inMUnOdeFicienciA
HUMAnA TipO 1 (ViH-1)
Pere Domingo Pedrol
1. IntRoDuccIón tagonismo para las causadas por Candida albicans,

protagonismo que se acentuaba conforme progresaba
las infecciones fúngicas son una causa importante el estado de inmunodepresión del paciente (1). la dis-
de morbilidad y mortalidad en los pacientes inmunode- ponibilidad y la utilización de los derivados triazólicos,
primidos, y de forma especial en los que presentan neo- itraconazol y sobre todo luconazol, desde principios
plasias hematológicas y trasplantes de órganos sólidos. de la década de los noventa ayudó a contener algunas
Son asimismo importantes y frecuentemente fatales, en epidemias fúngicas y aún constituyen el tratamiento de
ausencia de tratamiento, en los pacientes con infección elección en muchas micosis asociadas al SIdA (2). no
avanzada por el virus de la inmunodeiciencia humana obstante, su uso continuado y masivo propició el desa-
tipo 1 (VIH-1) y a menudo son la primera pista que rrollo de resistencias a dichos fármacos, mientras que
alerta sobre la presencia de un síndrome de inmunode- las limitaciones farmacológicas inherentes a dicha fa-
iciencia adquirida (SIDA). El papel que desempeña la milia farmacológica así como su elevada potencialidad
infección por VIH-1 en algunas micosis se halla bien para causar interacciones con otros fármacos, hicieron
establecido, mientras que su papel favorecedor en otras imperativa la búsqueda de nuevos antifúngicos, que se
micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, materializó en los derivados triazólicos de segunda ge-
no se halla aún bien determinado. neración como voriconazol o en nuevos antifúngicos
con mecanismos de acción innovadores como la equi-
desde un punto de vista histórico pueden distin- nocandina caspofungina (2). la aparición y posterior
guirse dos etapas bien diferenciadas en la asociación generalización del TARGA desde inales de 1996 abrió
entre micosis e infección por VIH-1; la etapa previa a una nueva época caracterizada por una disminución sin
la aparición del tratamiento antirretroviral de gran ac- precedentes en la morbilidad y mortalidad relacionada
tividad (TARgA) y la etapa posterior a la utilización con la infección por VIH-1 (3). Ello supuso también
generalizada del mismo en los países desarrollados. una disminución de la incidencia de micosis asociadas
durante la etapa pre-TARgA, existía una elevada a la infección por VIH-1, que tenía como correlato
incidencia de infecciones fúngicas, con especial pro- biológico la mejoría de la función inmunológica que
13
InfeCCIones fúngICAs en pACIentes InfeCtAdos poR el VIH
se observaba tras la instauración del TARgA, cuan- inmunidad en las micosis es primariamente mediada
tiicable como un incremento de la subpoblación de por células y que, aunque se detectan fácilmente anti-
linfocitos Cd4+. Ello ha conllevado en la práctica a cuerpos de las clases IgM e IgG especíicos, éstos no
dos situaciones diversas, por un lado al planteamiento desempeñan ningún papel protector (5). En términos
de la suspensión de la proilaxis antifúngica en los pa- generales se acepta que los factores dependientes del
cientes que habían padecido infecciones fúngicas gra- huésped tienen un protagonismo primordial en el de-
ves y que previamente debían indefectiblemente seguir sarrollo de la mayoría de infecciones fúngicas, puesto
tratamiento de por vida y por otro, a la modiicación que el concepto de virulencia no tiene en Micología la
de la presentación o del curso de infecciones fúngicas misma signiicación e importancia que en otros apar-
coincidiendo con la reconstitución inmunológica indu- tados de la Microbiología (5). Así pues, la existencia
cida por el TARgA. Este último supuesto ha venido a de un estado de inmunocompetencia es esencial para
incluirse conceptualmente dentro de los denominados evitar o disminuir el impacto de las micosis. Ello ha
síndromes de reconstitución inmunológica. no obstan- quedado ejempliicado en la epidemia de la infección
te, y a pesar de los esperanzadores logros acometidos por el VIH-1, en la que la disminución de la incidencia
con la utilización del TARgA, existen algunos factores de micosis y otras infecciones oportunistas ha corrido
que ensombrecen dicho panorama. Por un lado, se es- paralela a la aparición del TARgA, que es capaz de
tima que un tercio o más de las personas con infección controlar efectivamente la replicación viral y permitir
por VIH-1 en las sociedades desarrolladas permanece secundariamente la reconstitución inmunológica del
sin presentar condiciones deinitorias de SIDA, inclu- paciente correctamente tratado.
yendo las infecciones fúngicas. Además, existen otros
muchos casos de infección por VIH-1 no diagnosti- Es conocida la existencia de una inmunidad natural
cados, lo cual además de representar un pool para la y también de una respuesta inmune especíica frente
continuación de la propagación de la epidemia, repre- a los antígenos fúngicos en la mayoría de las micosis,
senta también posibles futuros casos de SIdA, a menos incluso en aquellas caliicadas de supericiales como
que estas personas sean adecuadamente identiicadas es el caso de la pitiriasis versicolor y otras patologías
y tratadas. Adicionalmente, las infecciones oportunis- cutáneas asociadas con Malassezia (Pityrosporum).
tas aunque muestran una incidencia en declive no han
desaparecido incluso entre los pacientes que reciben 2.1. Inmunidad natural o innata
TARgA, a causa de problemas de acceso al sistema
sanitario, problemas de adhesión al tratamiento o de la integridad cutáneomucosa constituye la pri-
resistencia del VIH-1 a los antirretrovirales. de hecho, mera barrera frente a la penetración de los hongos
el espectro de la enfermedad y las frecuencias relativas patógenos o inicialmente saprobios. la ruptura del
de infecciones oportunistas no han cambiado sustan- manto cutáneo o mucoso, como sucede en las erosio-
cialmente desde los primeros años de la epidemia de nes, heridas, quemaduras, maceraciones naturales o
infección por VIH-1 y en la época TARgA, la neumo- iatrogénicas en el curso de exploraciones agresivas,
nía por Pneumocystis jirovecii, la esofagitis por Can- tratamientos instrumentales o quirúrgicos, y el uso
dida y las infecciones por micobacterias siguen siendo común de catéteres vesicales y venosos, abren vías
las infecciones oportunistas más frecuentes (4). de entrada a los hongos ambientales, principalmente
a los endosaprobios, como Candida albicans (5). la
2. InmunIDAD y mIcosIs piel y los anejos se infectan con relativa facilidad al
entrar en contacto con hongos dermatoitos, pero si
la información de que se dispone sobre la res- las condiciones de higiene son deicientes o existen
puesta inmunitaria en el hombre frente a los hongos soluciones de continuidad en la capa córnea, altera-
productores de micosis es limitada aunque existe ciones tróicas o enfermedades asociadas, el desarro-
consenso prácticamente unánime en señalar que la llo de las dermatoitosis se ve favorecido (5).
14
Capítulo 1
otros factores integrantes de la inmunidad natu- tes de fase aguda y también es preciso considerar que
ral son la normofuncionalidad de los granulocitos y la actividad de los polimorfonucleares puede verse al-
macrófagos, así como de los linfocitos natural killer. terada por la propia infección fúngica. los linfocitos
El suero humano normal tiene una conocida activi- natural killer han demostrado también poseer efectos
dad fungicida y en este contexto, la activación de la fungicidas sobre algunos hongos como los criptoco-
vía del complemento y los reactantes de fase aguda cos y las candidas (8).
desempeñan también un papel defensivo frente a las
infecciones fúngicas (6). 2.2. Papel de los leucocitos polimorfonucleares (Pmn)
la respuesta inmediata a una infección microbia- la principal actividad fungicida de los PMn se
na es la inlamación aguda, que es consecuencia de expresa a través de la destrucción de los hongos fa-
alteraciones vasculares con quimiotaxis leucocitaria. gocitados por la vía de la mieloperoxidasa, aunque
los reactantes de fase aguda comprenden la ferritina actúan como mecanismos adicionales, las proteínas
y los componentes del complemento, la alfa-1 anti- catiónicas y la lisozima (5,8,9). Sin embargo, la capa-
tripsina, el ibrinógeno, la haptoglobina, así como la cidad de los PMn para fagocitar y destruir diferentes
proteína C reactiva que en lesiones importantes pue- agentes causantes de micosis es variable. los neu-
de aumentar su concentración hasta mil veces y son, tróilos humanos son capaces de fagocitar o destruir
junto con el complemento, las proteínas de fase aguda las levaduras de Histoplasma capsulatum, que puede
directamente relacionadas con la eliminación de los sobrevivir en el interior de los macrófagos. Para las
microorganismos (6). levaduras de Paracoccidioides brasiliensis ocurre
algo similar con los neutróilos de sujetos normales,
los mecanismos de inmunidad natural o innata pero no así en casi un tercio de los pacientes con para-
son eicaces para proteger frente a algunos hongos coccidioidomicosis, que tiene reducida la capacidad
débilmente patógenos, tales como los zigomicetos, fagocítica de sus leucocitos PMn. los conidios de
especies de Aspergillus, etc. la levadura potencial- Aspergillus fumigatus son capaces de resistir su des-
mente patógena C. albicans se comporta normalmen- trucción en el interior de los PMn, no sucediendo
te como un endocomensal, entre otros factores, gra- lo mismo con los pequeños fragmentos de hifa del
cias a la integridad de la inmunidad innata. El suero mismo hongo. de forma opuesta, los PMn pueden
humano normal es capaz de inhibir la germinación fagocitar y destruir las levaduras, pero no tienen la
de esporangioesporas de Rhizopus y también de pro- misma habilidad en el caso de las seudohifas, sobre
ducir el agrupamiento y aglutinación no inmunoló- todo si están muy desarrolladas. C. albicans posee
gica de C. albicans (clumping factor); en pacientes además, glicoproteínas de supericie que favorecen la
con candidiasis mucocutánea crónica se ha descrito adherencia de los PMn a su pared. la opsonización
la existencia de un factor inhibidor de esta sustancia de las levaduras de esta especie favorece e incrementa
aglutinante, que corresponde a un anticuerpo Igg la capacidad fagocítica de los leucocitos así como su
anti-candida, que compite con el clumping factor por destrucción (5,8). Cryptococcus neoformans, gracias
los sitios de la pared celular de esta levadura (7). a su cápsula, no es fácilmente fagocitado, a menos
que el tamaño de ésta sea muy reducido (8).
Por otra parte, los leucocitos polimorfonucleares
humanos intervienen de forma activa en la elimina- 2.3. Inmunidad humoral en las micosis
ción de los hongos patógenos humanos primarios y
también de diversos oportunistas, pero debe tenerse Tanto los hongos como sus productos extracelula-
en cuenta que la actividad de los leucocitos sólo es res constituyen una importante fuente de antígenos ca-
posible si se asocia a otros factores defensivos de paces de generar una respuesta inmunohumoral espe-
huésped, como son los factores séricos o los reactan- cíica. En numerosas micosis primarias y oportunistas
15
en pacientes no severamente inmunodeprimidos, se ha plejos observados en varias micosis pueden inhibir

detectado la presencia de anticuerpos especíicos de la proliferación de los linfocitos antígeno-especíicos
las clases Igg, IgE, e incluso IgM, cuyo predominio así como también pueden inhibir una respuesta inmu-
relativo depende del antígeno, del estado inmunitario noespecíica los anticuerpos de la subclase IgG2. El
del huésped y de la forma clínica y evolutiva de la desarrollo de una meningitis criptocócica en sujetos
micosis. Aunque no ha podido demostrarse su papel no inmunodeprimidos suele acompañarse de anergia
como efectores de una protección frente a la infección cutánea a la criptococcina, positivizándose en más
fúngica, constituyen la base de muchas técnicas de del 50% de los pacientes con buena respuesta al trata-
diagnóstico serológico. dichos anticuerpos actúan de miento (11). En estos mismos pacientes, la demostra-
forma similar a las opsoninas, favoreciendo la adhesi- ción de anticuerpos circulantes constituye también un
vidad de los PMn a las levaduras (Candida y Cryp- signo de buen pronóstico. Algunas formas clínicas de
tococcus) (10). Así pues, las inmunoglobulinas y el candidiasis se asocian a alteraciones de la inmunidad
complemento parecen desempeñar un papel protector, mediada por células como es el caso de la candidia-
pero éste no sería directo ni primordial, sino asociado sis mucocutánea crónica, en que existe una anergia
a la actividad celular de los PMn y macrófagos (6). cutánea a la candidina y en la que se ha descrito un
factor bloqueante plasmático que inhibe la transfor-
Se ha observado que en la criptococosis, la apari- mación linfocitaria. Al producirse la mejoría con el
ción de anticuerpos y la desaparición simultánea de tratamiento antifúngico, desaparece también la pro-
la antigenemia es un factor de buen pronóstico, pero ducción del factor de inhibición de la migración de
se ignora si ello es debido a algún tipo de mecanis- los linfocitos (MIF) (12). En pacientes con SIdA, se
mo protector (11). la existencia de inmunocomplejos ha comprobado que el número de portadores orales
es frecuente en algunas formas clínicas de micosis y de levaduras aumenta en relación inversa a la ratio
se ha relacionado con las alteraciones inmunopato- de linfocitos Cd4+/Cd8+. Asimismo, la frecuencia
lógicas de la aspergilosis broncopulmonar alérgica. y gravedad de la esofagitis por Candida en el SIdA
Además, es bien conocido el papel que desempeñan se correlaciona con el grado de inmunodepresión de
los anticuerpos de la clase IgE en las reacciones de la enfermedad (13). Para algunas micosis se ha de-
hipersensibilidad inmediata a los hongos. mostrado la importancia de ciertos factores raciales y
genéticos y así, las personas de raza ilipina muestran
2.4. Inmunidad celular en las micosis mucha mayor susceptibilidad para presentar formas
diseminadas de criptococosis, hecho que también se
Se acepta que la inmunidad mediada por células ha relacionado con la presencia del antígeno de histo-
desempeña un papel importante en los mecanismos compatibilidad HlA-A9 (14).
de protección frente a las micosis y una de las prime-
ras observaciones sobre la importancia de este fenó- 2.5. trastornos inmunológicos en la infección por
meno lo constituyó el mal pronóstico que confería la VIH-1 que predisponen a las infecciones fúngicas
presencia de anergia cutánea en las micosis primarias,
mientras que su reaparición con el tratamiento anti- Aunque el principal trastorno inmunológico en la
fúngico constituye un marcador de evolución favora- infección por VIH-1 se da en la inmunidad media-
ble. La anergia cutánea en las micosis es especíica y da por células, existen evidencias de disfunción en
reversible y se explica por uno o más de los siguientes muchos otros compartimentos involucrados en la
mecanismos; producción de factores humorales que respuesta inmunitaria, algunos de los cuales como
inhiben la blastogénesis linfocitaria (inmunocom- hemos visto en capítulos precedentes, desempeñan
plejos, linfoquinas de los linfocitos T supresores), una función primordial en la defensa frente a las in-
aumento de los linfocitos T supresores o alteración fecciones fúngicas. En la infección por VIH-1 existen
en la circulación de los linfocitos. los inmunocom- disfunciones en prácticamente todas las ramas de la
16
Capítulo 1
respuesta inmunitaria, incluyendo los linfocitos T y y también contribuye a la posibilidad de formación de

B, las células presentadoras de antígenos, las células inmunocomplejos, cuya participación en la patogé-
natural killer y los neutróilos. La disfunción de los nesis de las infecciones micóticas se ha comentado en
linfocitos Cd4+, tanto cuantitativa como cualitativa, capítulos precedentes. durante todos los estadíos de la
es la anomalía inmunológica más prominente en la infección por VIH-1 es posible detectar disregulación
infección por VIH-1 y las infecciones oportunistas de los neutróilos, que presentan diversos grados de
que aparecen conforme avanza la enfermedad son activación celular, aumento de su capacidad oxidativa,
primariamente debidas al trastorno en el número y/ disminución de su capacidad opsonizante (que aumenta
o función de las células Cd4+ (15). También resul- conforme progresa la enfermedad), e incrementos en la
ta evidente durante todo el curso de la infección por producción de citoquinas proinlamatorias (TNF-a e Il-
VIH-1, la disregulación del número y función de los 6) (34). la disfunción neutrofílica en los pacientes con
linfocitos Cd8+, que adquieren un fenotipo anormal infección por VIH-1 presenta evidentes connotaciones
caracterizado por la expresión de marcadores de acti- clínicas, cuyo ejemplo paradigmático lo constituye el
vación y la ausencia de expresión de Cd25+ (16). aumento en incidencia y gravedad de las infecciones por
Candida, especialmente en mujeres. En un estudio que
las células de la línea monocitos-macrófagos jue- comparó la capacidad de los neutróilos de pacientes con
gan un papel fundamental en la inmunopatogénesis infección por VIH-1 con los de controles normales con
de la infección por VIH-1. Por un lado, actúan como respecto a su capacidad para fagocitar y eliminar Can-
reservorios de la infección viral y su disfunción con- dida albicans, los neutróilos de los pacientes con SIDA
tribuye a la disfunción de los linfocitos Cd4+ y tam- mostraban similar capacidad fagocítica y para generar
bién a una disminución de la capacidad defensiva del radicales de oxígeno, pero una mucha menor capacidad
huésped frente a los patógenos intracelulares (17,18). para eliminar Candida, lo que sugiere la existencia de
la funcionalidad de estas células se halla perturbada algún defecto en su capacidad para eliminar el hongo
de múltiples formas en la infección por VIH-1, inclu- por mecanismos no oxidativos (35). la infección por
yendo su función de célula accesoria y esta disregu- VIH-1, sobre todo en sus fases avanzadas se caracteri-
lación en la presentación de antígenos puede a su vez za por pancitopenia progresiva, atribuida a la inhibición
causar una disminución de la respuesta de los linfoci- de la hematopoyesis por la acción del VIH-1 o de sus
tos Cd4+ (19). Asimismo, se han descrito anomalías productos. En algunos pacientes, el descenso de los ele-
inducidas por el VIH-1 en la ingesta de antígenos, en mentos formes de la sangre puede verse agravado por
su capacidad oxidativa y en la quimiotaxis de las cé- la frecuente utilización de fármacos, antirretrovirales o
lulas del sistema mononuclear fagocítico (20,21-24), para el tratamiento o proilaxis de las infecciones opor-
y como consecuencia dichas células tienen una menor tunistas, que pueden condicionar una ulterior caída de
capacidad para eliminar las levaduras intracelulares las cifras de neutróilos que predispone a la adquisición
de especies de Candida (25,26), Toxoplasma gondii de infecciones fúngicas, especialmente por especies de
(27) e Histoplasma capsulatum (28). Aspergillus (36). durante todo el curso de la infección
por VIH-1 se observan trastornos en las células natural
la infección por VIH-1 se asocia de forma invaria- killer, trastornos que aumentan conforme progresa la
ble con hipergammaglobulinemia e hiperactivación de enfermedad y que afectan tanto al número de subpobla-
los linfocitos B. A pesar de dicha hiperactivación, la ciones de dichas células como a su funcionalidad, lo que
capacidad de los linfocitos B para responder a la esti- puede afectar a su actividad fungicida (37).
mulación antigénica se halla reducida (29,30). Además,
los linfocitos B secretan TnF-a e Il-6 que contribuyen Se ha mencionado ya la importancia de la inmu-
a aumentar la replicación viral (31-33). la activación nidad innata en la defensa frente a las infecciones
policlonal de los linfocitos B da lugar a la característi- fúngicas. En este contexto, es preciso considerar las
ca hipergammglobulinemia de la infección por VIH-1 deicientes condiciones higiénicas y la permanente
17
agresión contra la barrera cutáneo-mucosa que algu- la incidencia de cualquier infección fúngica en pacientes
nos de los pacientes con infección por VIH-1 presen- inmunocomprometidos se halla inluenciada sobre todo
tan, como es el caso de colectivos con poco apoyo por el hábitat natural del hongo y por la alteración en
social, los pertenecientes a colectivos marginales y los mecanismos inmunitarios involucrados en la defen-
los usuarios de drogas por vía parenteral (UdVP). sa frente a la infección fúngica. Así, las infecciones por
Además, las dermatosis tienen una mayor incidencia hongos, que son ubicuos en el ambiente y que dependen
en la población con infección por VIH-1 y en gene- de la existencia de inmunodepresión celular para cau-
ral, un curso más rebelde al tratamiento (38). Todo sar enfermedad, son frecuentes en pacientes con SIdA
ello contribuye a predisponer a estos pacientes a una y sirva como ejemplo la candidiasis mucocutánea y la
mayor frecuencia de colonización y eventualmente de criptococosis, así como la histoplasmosis y la coccidioi-
infección fúngica. domicosis en determinadas áreas geográicas. Por otro
lado, la candidiasis diseminada y la aspergilosis, que a
3. HIstoRIA nAtuRAl DE lAs mIcosIs En pesar de la ubicuidad de sus agentes causales precisan
lA InfEccIón PoR El VIRus DE lA Inmu- para causar invasión del torrente sanguíneo de la existen-
noDEfIcIEncIA HumAnA (VIH-1) cia concomitante de neutropenia grave, cuya existencia
en el contexto del SIdA no es tan frecuente, no son tan
la conocida frecuencia con que las infecciones fúngi- características de la infección por VIH-1. El papel de la
cas complican el curso de los pacientes inmunodeprimi- inmunidad celular en la patogénesis de las infecciones
dos, como los sometidos a quimioterapia antineoplásica supericiales por Pityrosporum y dermatoitos, que se ha-
o los que han sido sometidos a un trasplante de médula llan de forma frecuente en la piel humana como comen-
ósea o de órgano sólido, era bien conocida en el momen- sales, no está bien establecido. En el contexto de dichas
to en que hizo eclosión la epidemia de la infección por infecciones, los factores locales como la humedad de la
el VIH-1. Así pues, y dado que el curso de la infección piel y el grado de recambio cutáneo desempeñan proba-
por el VIH-1 se caracterizaba por la aparición de infec- blemente un papel patogénico más importante (39).
ciones oportunistas y neoplasias, no resultó sorprendente
que las micosis se constituyeran en importantes causas desde un punto de vista histórico existen, como he-
de infección oportunista en pacientes con SIdA (tabla 1). mos mencionado previamente, dos etapas bien diferen-
tabla 1. Enfermedades causadas por hongos en pacientes con infección por VIH-1.
Patógeno Enfermedad
Aspergillus spp. Traqueobronquitis, aspergilosis diseminada, aspergilosis pulmo-

nar invasiva
Blastomyces dermatitidis Infección pulmonar y/o diseminada, meningitis
Candida spp. (predominantemente C. Candidiasis mucocutánea, candidiasis esofágica, candidemia,
albicans) candidiasis pulmonar (niños)
Coccidioides immitis Enfermedad diseminada y/o pulmonar
Cryptococcus neoformans Meningitis, neumonía, infección diseminada
Histoplasma capsulatum Infección diseminada, neumonía
Paracoccidioides brasiliensis neumonía, lesiones cutáneas, lesiones orolaríngeas
Penicillium marneffei lesiones cutáneas, infección diseminada (Sudeste asiático,

Tailandia)
Pneumocystis jirovecii Neumonía, en enfermedad avanzada y con proilaxis, presenta-

ciones atípicas (afección multiorgánica)
Sporothrix schenkii lesiones cutáneas difusas, poliartritis
18
Capítulo 1
ciadas en las infecciones fúngicas asociadas a la infec- mente se detectaron pocos casos de histoplasmosis,
ción por el VIH-1, la etapa pre-TARgA en la que dichas fundamentalmente porque la epidemia en sus inicios
infecciones tenían un gran protagonismo en términos de se hallaba restringida a individuos de hábitat predo-
morbilidad y mortalidad y una etapa post-TARgA con minantemente urbano, pero con la extensión de la
incidencia decreciente en los países en que dicho trata- misma hacia las áreas endémicas de histoplasmosis
miento se ha implementado de manera generalizada. Es del centro y Sudeste de EE.UU., se describieron un
bien conocida la distribución geográica de algunas mi- numero creciente de casos e incluso se observaron
cosis invasivas y es también conocido que la epidemia casos de histoplasmosis diseminada progresiva fuera
de la infección por VIH-1 ha aumentado la incidencia de sus áreas de endemicidad (43,44). de forma simi-
de las micosis con ámbito geográico restringido y en lar, la coccidioidomicosis se convirtió en un proble-
ocasiones ha ampliado el mismo. Esbozaremos en prima importante para los pacientes con infección por
mer lugar la importancia de la geografía en las micosis VIH-1 residentes en las áreas endémicas del Sur de
relevantes en la infección por VIH-1. California y Arizona (45).
3.1. la importancia de la geografía en las micosis 3.2. las infecciones fúngicas en la época pre-tARGA
asociadas a la infección por VIH-1
Al principio de la epidemia de infección por el
La distribución geográica diferenciada de las mi- VIH-1 en 1981, las primeras observaciones correla-
cosis tiene un impacto sobre su presentación en pacien- cionaron la aparición de candidiasis oral con la apari-
tes con infección por VIH-1. En Europa y en Estados ción de neumonía por Pneumocystis (46). desde en-
Unidos de América la neumonía por Pneumocystis tonces, la correlación entre candidiasis mucocutánea
jirovecii (antes Pneumocystis carinii) y la candidiasis (oral, vaginal o esofágica) y la progresión a SIdA ha
esofágica, dos infecciones fúngicas invasivas, se ha- sido ampliamente documentada y la candidiasis oral
llan entre las condiciones deinitorias de SIDA más ha sido considerada como un parámetro predictor in-
frecuentemente diagnosticadas. Además, en los países dependiente de progresión a SIdA (47).
industrializados, ambas patologías frecuentemente
conducen al diagnóstico de la infección por VIH-1. Aunque la neumonía por Pneumocystis se consi-
Por otro lado, en países tropicales o subtropicales las dera actualmente una infección fúngica, no responde
infecciones por Cryptococcus neoformans y las mico- al tratamiento antifúngico, excepto a la caspofungina
sis endémicas como Histoplasma capsulatum o Peni- que es extraordinariamente potente frente a P. jirove-
cillium marneffei suelen ser muy frecuentes, aunque no cii en modelos de animales inmunodeprimidos (48)
existen datos iables de incidencia, sobre todo en áreas y por tanto, no será ulteriormente considerada en el
rurales (40). otras infecciones fúngicas, sobre todo contexto de la presente revisión.
las infecciones supericiales como candidiasis oral o
vaginal, dermatomicosis y onicomicosis son extraor- En pacientes con infección por VIH-1, la aparición
dinariamente prevalentes y en los países del Sudeste de infecciones fúngicas se correlaciona con el grado
asiático, la infección diseminada por P. marneffei es la de depleción de linfocitos Cd4+ (tabla 2), aunque en
infección fúngica oportunista más frecuente junto con áreas endémicas, la exposición a hongos dimóricos
la criptococosis. A pesar de ello, la penicilinosis no se constituye también un factor clave. En la deinición
halla incluida dentro de las enfermedades deinitorias revisada de caso de SIdA del año 1993, diversas
de SIdA, aunque en la práctica, en dicha área endémi- infecciones fúngicas constituían condiciones deini-
ca, se la considera como tal (41,42). torias de SIdA incluyendo la candidiasis esofágica,
de tráquea, bronquios o pulmonar, la coccidioidomi-
la histoplasmosis diseminada se incluyó pronto cosis extrapulmonar, la criptococosis extrapulmonar,
como una condición deinitoria de SIDA. Inicial- la histoplasmosis extrapulmonar y la neumonía por
19
tabla 2. Infecciones fúngicas en el curso de la infección por VIH-1.
Infección cD4+ asociado con la enfermedad clínica (células/mm3)

Aspergilosis invasiva 50-100
Blastomicosis < 200
Candidiasis (mucosa)* < 300 o durante el síndrome retroviral agudo
Coccidioidomicosis < 250
Criptococosis < 200
Histoplasmosis < 200
Paracoccidioidomicosis < 100
Penicilinosis < 200
la candidiasis resistente a los azoles se asocia generalmente a recuentos de linfocitos Cd4+ < 50 células/mm3
Pneumocystis (tabla 1) (49). no obstante, la candi- res de colonización vaginal por Candida spp., y aunque
diasis traqueal y pulmonar es muy infrecuente en se supone que existe una mayor tasa de candidiasis va-
los pacientes con infección por VIH-1, mientras que ginal que en las mujeres no infectadas, ello no se halla
otras infecciones fúngicas muy prevalentes en áreas probado de manera deinitiva (62). En las mujeres, la
geográicas restringidas (como la infección por P. candidiasis vaginal a menudo precede a la candidiasis
marneffei) no se hallan incluidas en la deinición de orofaríngea (63). En un estudio reciente, se halló que
SIdA de los Centers for Disease Control and Preven- los niveles basales de carga viral se correlacionaban con
tion (41,42). Por otro lado, las aspergilosis invasivas, la prevalencia basal de candidiasis oral y dichos niveles
la zigomicosis, la mucormicosis y la esporotricosis se eran un mejor predictor de la enfermedad oral que el
han descrito con incidencia decreciente en el contexto recuento de Cd4+ en estadios tempranos de la infec-
del SIdA desde principios de la década de los noven- ción por VIH-1 (64). la infección por candidas suele
ta, así como también existen descripciones anecdóti- presentarse como candidiasis orofaríngea, esofágica
cas de infecciones fúngicas más infrecuentes como (10-20% de los pacientes) y vulvovaginal (30-60% de
las fusariosis o las tricosporiasis (50-57). las mujeres infectadas) y sólo muy raramente da lugar a
enfermedad invasiva manifestada por candidemia, que
3.2.1. Micosis supericiales o mucocutáneas en la suele presentarse como una infección de adquisición
infección por VIH-1 nosocomial en pacientes con SIdA avanzado, instru-
mentalizados con catéteres y/o neutropénicos (65). la
Entre éstas se incluyen las candidiasis, las dermato- afección cutánea puede incluir intertrigo, foliculitis,
itosis y las infecciones por Malassezia. Candida spp. paroniquia y/u onicomicosis (66-68). la candidiasis
es la causa más frecuente de infección fúngica en los traqueal, bronquial y pulmonar suele ocurrir como un
pacientes con infección por VIH-1 y se estima que has- evento inal en la evolución de la enfermedad.
ta un 90% de los mismos presentarán candidiasis (in-
cidencia estimada para la candidiasis orofaríngea) en la especie más frecuente de Candida aislada a partir
algún momento de su evolución (58). la tasa de porta- de las mucosas de pacientes con infección por VIH-1 es
dores orales de Candida spp. en pacientes con infección Candida albicans que causa alrededor del 80% de las in-
por VIH-1 se aproxima al 100% (59,60) y la candidia- fecciones clínicamente signiicativas, pero otras especies
sis oral suele ocurrir cuando el recuento de linfocitos como C. tropicalis, C. pseudotropicalis, C. parapsilosis,
Cd4+ cae por debajo de 300 células/mm3 (61). En las C.(Torulopsis) glabrata, C. krusei o la nueva especie C.
mujeres con infección por VIH-1, existen tasas superio- dubliniensis pueden llegar a causar hasta el 20% de las
20
Capítulo 1
infecciones (58). de hecho, las especies no-albicans ra- (77), afectando predominantemente el tronco, ingles y
ramente causan infección clínicamente signiicativa en extremidades (78). Además, en estos pacientes la der-
ausencia de infección simultánea por C. albicans, pero matitis seborreica es más inlamatoria y son típicas las
su frecuencia de aislamiento ha ido en ascenso desde un lesiones recalcitrantes y ocasionalmente pigmentarias,
3-4% a inales de la década de los ochenta (58). De for- correlacionándose su gravedad con la evolución de la
ma consistente con la progresión de la enfermedad en infección por VIH-1 (77,79).
la época pre-TARgA, la incidencia de candidiasis oral
en los pacientes con infección por VIH-1 oscilaba del 3.2.2. micosis sistémicas en la infección por VIH-1
0% al 63% en pacientes asintomáticos, al 43-78% en (tabla 1)
pacientes con complejo relacionado con el SIdA, y a
un 54% al 93% en pacientes con SIdA (69). la forma la criptococosis era una de las cuatro infecciones
clínica de presentación más frecuente es la candidiasis oportunistas con mortalidad elevada más frecuentes
seudomembranosa (muguet), mientras que otras formas en pacientes con SIdA en la época pre-TARgA, junto
clínicas como la candidiasis eritematosa (o atróica), la con la neumonía por P. jirovecii, la infección por cito-
hipertróica (o hiperplásica) y la queilitis angular son megalovirus y la infección por Mycobacterium avium
también frecuentes. La forma atróica que se presenta complex. Es causada por Cryptococcus neoformans
como placas eritematosas en la bóveda bucal frecuente- var neoformans (serotipos A y d), que es una levadura
mente pasa clínicamente desapercibida (70). Con la ma- dimórica, encapsulada, de distribución ubicua. Típi-
siva utilización de los derivados azólicos, la candidiasis camente, causa meningoencefalitis en pacientes con
resistente al luconazol emergió como un problema im- SIdA avanzado y con recuentos de linfocitos Cd4+
portante a mitad de la década de los noventa y en este inferiores a 50 células/mm3 (80). Al principio de la epi-
momento, de un 5% a un 10% de las infecciones por demia de infección por VIH-1, la tasa de incidencia de
Candida, tanto albicans como no-albicans, en pacientes criptococosis se hallaba entre el 5% y el 8% de los ca-
con infección avanzada por VIH-1, eran producidas por sos, pero en años posteriores dicha tasa se redujo hasta
especies resistentes al luconazol (71). El factor predis- el 2-3% de los pacientes debido al uso generalizado de
ponente más importante en la mayoría de los casos era los preparados azólicos (81-89). la criptococosis cons-
la exposición previa a derivados azólicos. tituía en la época pre-TARgA la infección fúngica más
grave y la supervivencia media de los pacientes con
Aunque la incidencia de infecciones por dermatoitos SIdA y criptococosis era menor de ocho meses (85).
no parece aumentada en los pacientes con infección por la próstata es probablemente el reservorio del organis-
VIH-1, suele existir afección extensa del cabello, uñas mo, lo que hacía imposible su erradicación y obligaba
y de la propia piel (61). Trychophyton rubrum puede a una terapia supresora indeinida (56).
producir una queratodermia palmoplantar grave similar
a la queratodermia blenorrágica (68). las infecciones Histoplasma capsulatum es un hongo dimórico
ungueales por dermatoitos pueden ser graves y de di- que en el sujeto inmunocompetente da lugar a una
fícil tratamiento y la onicomicosis subungueal proximal infección autolimitada y leve, pero que en pacientes
afecta de forma predominante a pacientes con infección inmunodeprimidos produce una enfermedad prolon-
por VIH-1 (68,72-74). la pitiriasis versicolor suele ser gada y grave. Es una enfermedad endémica en los
muy extensa en los pacientes con infección por VIH-1 valles de los ríos Mississippi y ohio y en algunas
y el organismo causal, Malassezia furfur (Pytirosporum partes de América Central y del Sur. Se han descrito
ovale) puede también causar una foliculitis pruriginosa brotes epidémicos, alguno de los cuales ha afectado a
generalizada (61). Se cree que la dermatitis seborreica pacientes con infección por VIH-1 (90). la histoplas-
se halla desencadenada o está exacerbada por Pityros- mosis afecta a un 2-5% de los pacientes con SIdA
porum spp. (75, 76) y aparece con una frecuencia 10-30 que viven en áreas endémicas, pero se ha descrito en
veces mayor en los pacientes con infección por VIH-1 hasta el 25% de los pacientes procedentes de ciuda-
21
des como Indianápolis (Indiana, EE.UU.) (91,92). En de la exposición accidental al hongo en un área endémi-
algunas localizaciones de las áreas endémicas para ca (100,101). Suele presentarse como una infección di-
histoplasmosis, ésta se ha descrito como una de las seminada en pacientes con recuentos de linfocitos Cd4+
infecciones oportunistas más frecuentes entre los inferiores a 100 células/mm3 (41). la aspergilosis es una
pacientes con SIdA. no obstante, se han observado infección fúngica infrecuente pero a menudo mortal en
también múltiples casos de histoplasmosis en pacien- pacientes con infección por VIH-1, en los que puede
tes con infección por VIH-1 que residían fuera de las producir infecciones cutáneas primarias (102,103) o
áreas consideradas endémicas para la infección. En aspergilosis pulmonar invasiva. la incidencia de asper-
pacientes con SIdA se presenta como una infección gilosis en los pacientes con infección por VIH-1 se ha
diseminada en el 95% de los casos y en un 85% de estimado en 3,5 casos por 1.000 pacientes-año y se han
los mismos acontecía en pacientes con recuentos de descrito dos grandes patrones de enfermedad: aspergilo-
linfocitos Cd4+ inferiores a 100 células/mm3 (40). sis pulmonar invasiva y aspergilosis bronquial obstructi-
va o traqueobronquitis necrotizante (51,52). Esta última
Coccidiodes immitis es un hongo dimórico que es suele aparecer en pacientes con menos de 50 linfocitos
endémico en el Suroeste de EE.UU., México y Améri- Cd4+/mm3, neutropénicos o en tratamiento con corti-
ca Central y del Sur (93). En Arizona, era la tercera in- costeroides (54). Como factores de riesgo adicionales se
fección oportunista más frecuentemente diagnostica- han descrito el consumo de marihuana y el tabaquismo.
da, afectando a un 3% de los pacientes con infección la supervivencia media tras un episodio de aspergilosis
por VIH-1 entre 1990 y 1995, tasa diez veces mayor a era de tres meses y solo el 26% de pacientes había sobre-
la de la población general de EE.UU. (63,94,95). no vivido más de un año (104).
obstante, al igual que sucedía con la histoplasmosis,
casi la mitad de los pacientes con SIdA e infección la blastomicosis es una infección fúngica infrecuen-
por C. immitis se diagnosticaron fuera de las áreas co- te en pacientes con SIdA, incluso en el área endémica
nocidas de endemicidad (96). la coccidioidomicosis del medio oeste de EE.UU, causada por Blastomyces
suele aparecer cuando el recuento de linfocitos Cd4+ dermatitidis. Suele presentarse como una lesión pulmo-
cae por debajo de los 250 células/mm3 (97). Mientras nar cavitada o una infección diseminada, con afección
que en pacientes inmunocompetentes, la coccidioido- del Sistema nervioso Central y rápidamente progresi-
micosis es una enfermedad autolimitada y asintomá- va, que puede adoptar un curso fulminante y mortal en
tica en el 60% de los sujetos, en pacientes con SIdA un 40% de los pacientes con SIdA (105). Suele afectar
es diseminada en un 30% de los pacientes y afecta al a pacientes con recuentos de linfocitos Cd4+ inferiores
Sistema nervioso Central en más del 10% (98). la a 200 células/mm3 (2). la paracoccidioidomicosis aso-
mortalidad en las primeras series descritas era elevada cidada al SIdA se ha descrito en pacientes de Brasil,
(42%) a pesar del tratamiento antifúngico (97). Venezuela y Colombia (106), y en Brasil su incidencia
se asume que es del 0,02%. la infección por Paracoc-
la infección diseminada por Penicillium marneffei, cidiodes brasiliensis es un evento tardío en el contexto
que es un hongo dimórico endémico en el Sudeste asiá- de la infección por VIH-1 y los pacientes suelen tener
tico y China, es una importante infección oportunista en recuentos de Cd4+ inferiores a 100 células/mm3. En
esta área del planeta, donde constituía la infección fún- los pacientes con infección por VIH-1 se asume que la
gica más frecuente, siendo la mayoría de casos comu- infección representa la reactivación de una infección la-
nicados procedentes de Tailandia (41). En el norte de tente con manifestaciones respiratorias y de la cavidad
Tailandia, el 7% de los pacientes con SIdA tenía penici- oral (2). A pesar del tratamiento antifúngico la morta-
linosis situándose como la tercera infección oportunista lidad es superior al 20% de los casos (40). la esporo-
más frecuente en dicho país (99). Se han descrito tam- tricosis es una micosis granulomatosa crónica causada
bién casos de penicilinosis en pacientes con infección por el hongo dimórico Sporothrix schenckii, que en pa-
por VIH-1 de otras localizaciones geográicas, después cientes con infección por VIH-1 y depleción grave de
22
Capítulo 1
linfocitos Cd4+ causa infección diseminada asociada a nen con toda probabilidad, algún riesgo de presentar
lesiones cutáneas (que suelen ser las lesiones iniciales) infecciones oportunistas, lo cual resulta trascendente
y poliartritis (107). Pseudallescheria boydii se ha des- en el momento en que pueda plantearse la supresión de
crito como causa de infección diseminada en pacientes las proilaxis secundarias o el tratamiento de manteni-
con SIdA e histológicamente puede ser indistinguible miento de infecciones fúngicas previas.
de Aspergillus (106).
3.3.1. Impacto del tARGA en la epidemiología de
3.3. las infecciones fúngicas en la época post- las micosis oportunistas
tARGA
El patrón de las infecciones oportunistas de la cavi-
El TARgA suele, con los actuales estándares de dad oral en la época TARgA ha mostrado un decremento
tratamiento, suprimir la replicación del VIH-1 y secun- sustancial con respecto a su incidencia en la época pre-
dariamente mejorar la inmunidad celular en más del TARgA, aunque en algunos estudios dicha disminución
60% de los pacientes. los pacientes que responden, no llegara a adquirir signiicación estadística (112). Du-
presentan aumentos muy importantes en sus recuentos rante un periodo de un año, se halló una disminución del
de linfocitos Cd4+ concomitantemente a la supresión 30% al 4% en la prevalencia de candidiasis oral con una
de la replicación viral por debajo de los límites de la tendencia a la disminución en la frecuencia de aislados
detectabilidad de los tests actualmente en uso. los in- de C. albicans resistente al luconazol (113). En un estu-
crementos de linfocitos Cd4+ y Cd8+ parecen tener dio observacional en la etapa inicial de la época TARgA
lugar en dos fases (108,109). la primera fase ocurre en en que a pacientes con infección avanzada por VIH-1 se
las primeras 8-12 semanas de tratamiento y se observa les añadió ritonavir, se observó una disminución signii-
un rápido incremento de linfocitos Cd4+, que se cree cativa de la presencia de candidiasis oral que corrió pa-
debido a la redistribución en la circulación, a partir del ralela a la disminución de la carga viral del VIH-1 (114).
tejido linfoide, de los linfocitos previamente atrapados Asimismo, en un estudio español que incluyó 1.115 pa-
en los ganglios linfáticos por la inlamación caracterís- cientes (la mayoría usuarios de drogas por vía parente-
tica de la replicación del VIH-1. Así pues, la mayoría ral), se observó el efecto protector de la administración
de estos linfocitos son células memoria. la segunda de TARgA sobre la candidiasis esofágica, aunque en
fase de la respuesta de linfocitos T es un aumento más este estudio no pudo desligarse dicho efecto beneicioso
lento pero continuado de células Cd4+, probablemen- de una mejor adherencia a la proilaxis con luconazol
te secundario a nueva producción tímica y también (115). Existen múltiples observaciones acerca de la re-
a la división periférica de las células en ausencia del solución de la candidiasis esofágica resistente al lucona-
efecto citolítico y de secuestro que tiene la replicación zol tras el inicio del TARgA (116,117) y en la mayoría
del VIH-1. Como promedio, el aumento de linfocitos de ellos, el tratamiento supresivo puede interrumpirse.
Cd4+ es de 100-150 células/mm3 en los primeros seis no obstante, el tratamiento de combinación antirretro-
meses, con un aumento sostenido posterior durante viral tiene poco impacto en la recidiva de la candidiasis
años si la respuesta al tratamiento continúa (108,110). oral si no se acompaña de una disminución signiicativa
no todos los pacientes que reciben TARgA responde la carga viral del VIH-1 y de un incremento sostenido
den de forma óptima y así, entre el 5-15% presentan del recuento de linfocitos Cd4+ (118,119). Por tanto, la
sólo incrementos modestos de Cd4+ a pesar de una supresión de la replicación del VIH-1 y la reconstitución
excelente supresión viral (108). otros tienen un fallo inmunológica con el TARgA es probablemente la mejor
virológico maniiesto, a pesar de una respuesta inmu- estrategia para la proilaxis primaria y secundaria de la
nológica adecuada y presumiblemente este subgrupo candidiasis en todas sus formas clínicas (113,120).
de pacientes tiene cepas virales resistentes y en ellos,
es de presumir una menor duración de la respuesta in- En un estudio reciente sobre 1.322 pacientes con
munológica (111). Ambos subgrupos de pacientes tie- criptococosis se halló que el 89% de los casos esta-
23
ba asociado a infección por VIH-1 (121). Ello queda Cd4+/mm3 o mayor para la neumonía por Pneumocys-
ejempliicado con datos procedentes del San Francisco tis, 100 Cd4+/mm3 o mayor para la toxoplasmosis y 50
General Hospital, donde de todos los pacientes diag- Cd4+/mm3 o mayor para la infección por Mycobacte-
nosticados de criptococosis en 1998 y 1999, el 40% rium avium complex (124). La retirada de la proilaxis
estaban diagnosticados de infección por VIH-1 pero no secundaria parece también segura en pacientes con re-
realizaban seguimiento clínico activo y por tanto, no tinitis por CMV cuando el recuento de linfocitos Cd4+
podían beneiciarse de acceso al TARGA; el 12% nun- aumenta por encima de 100 ó 150 células/mm3 durante
ca había recibido tratamiento antirretroviral, otro 12% tres a seis meses, en ausencia de lesiones que compro-
eran pacientes no adherentes al tratamiento, un 26% metan la visión (127). Estas recomendaciones han sido
recibían tratamiento subóptimo y sólo el 10% de los pa- promulgadas por las guías de la United States Public
cientes se hallaba recibiendo un tratamiento óptimo en Health Service-Infectious Diseases Society of America
el momento del diagnóstico (122). dado que menos de para la prevención de las infecciones oportunistas y en
un tercio de dichos pacientes se hallaban recibiendo tra- la actualidad forman parte de la rutina asistencial de los
tamiento antirretroviral antes del diagnóstico, parecía pacientes con infección por VIH-1 (127).
evidente que los pacientes con infección por VIH-1 que
desarrollan criptococosis en la época TARgA tienen un Conforme se generan nuevos datos parece eviden-
acceso limitado al sistema de salud y consecuentemen- te que las micosis se comportan de forma similar. las
te al tratamiento antirretroviral. los datos disponibles evidencias iniciales sobre la seguridad de la suspensión
respecto a la prevalencia de las micosis sistémicas en de la proilaxis secundaria frente a la meningitis cripto-
la época TARgA coinciden en señalar una disminución cócica tras una buena respuesta inmunológica al TAR-
muy importante de su incidencia en los pacientes con gA en grupos reducidos de pacientes fue esperanzadora
infección por VIH-1 (3,123). datos procedentes de San (128,129). En un estudio reciente llevado a cabo en Tai-
Francisco, señalan que entre 1995 y 1997 se produjo landia, los pacientes fueron randomizados a continuar o
un descenso del 56% en el diagnóstico de meningitis interrumpir la proilaxis secundaria cuando el recuento
criptocócica (98). En nuestro medio, se han documen- de linfocitos Cd4+ había aumentado a más de 100 célu-
tado descensos similares y en la actualidad resulta una las/mm3 y se había logrado y mantenido la indetectabi-
rareza el diagnóstico de una criptococosis en pacientes lidad del ARn del VIH-1 de forma sostenida durante al
con infección por VIH-1 si exceptuamos aquellos en menos tres meses (130). Tras 48 semanas de seguimien-
que dicha infección constituye la manifestación inicial to no se detectaron recidivas de meningitis criptocócica
de la enfermedad. Aunque no existen datos disponibles en ninguno de los dos grupos de pacientes. dichos datos
similares para las micosis endémicas, probablemente la han sido conirmados por los resultados de un estudio
situación en el contexto de la utilización generalizada observacional, cooperativo, multinacional, que incluyó
del TARgA debe ser similar. 100 pacientes a los que se suspendió la proilaxis secun-
daria frente a C. neoformans y en los que se observaron
Hasta el momento presente existen evidencias razo- cuatro recidivas de meningitis criptocócica tras un se-
nablemente bien establecidas sobre la seguridad de la guimiento de 28 meses (131). Resulta llamativo señalar
suspensión de las proilaxis primaria frente a P. jirovecii, que el antígeno criptocócico se elevó precozmente tras
infección diseminada por Mycobacterium avium com- la suspensión del tratamiento de mantenimiento en tres
plex y toxoplasmosis (124,125). dicho supuesto puede de los cuatro pacientes que presentaron recidiva, lo que
llevarse a cabo siempre y cuando el recuento de linfoci- sugiere que su determinación seriada puede resultar útil
tos Cd4+ experimente un incremento por encima de un para monitorizar a los pacientes a los que se ha interrum-
determinado dintel de seguridad y que dicho aumento pido la proilaxis secundaria anticriptocócica.
sea sostenido durante tres a seis meses (126). El dintel
de seguridad establecido varía en función de la infec- No existen evidencias sobre si la proilaxis secunda-
ción oportunista de que se trate y así se ha ijado en 200 ria para la coccidioidomicosis puede suprimirse de for-
24
Capítulo 1
ma segura en pacientes con infección por VIH-1 tras la nas y de etiología no infecciosa (134). El síndrome
instauración del TARgA y existe un único caso descrito de reconstitución inmunológica suele caracterizarse,
en el que tras un incremento signiicativo del recuento desde un punto de vista clínico, por presentar mani-
de linfocitos Cd4+ (> 300 células/mm3) se produjo reci- festaciones atípicas comparado con la presentación
diva de la enfermedad tras la suspensión de la proilaxis clásica en pacientes con SIdA; en el caso de la infec-
secundaria (94). Por tanto, dada la ausencia de datos y ción por Mycobacterium avium complex suele apare-
la elevada tasa de recidivas de la coccidioidomicosis en cer linfadenitis en ausencia de bacteriemia, enferme-
pacientes sin infección por VIH-1, se preiere el manteni- dad extraocular y vítrea en el caso de la infección por
miento de una supresión a largo plazo en estos pacientes. citomegalovirus y lesiones captantes de contraste en
Tampoco existen evidencias adecuadas sobre la posibi- el caso de la leucoencefalopatía multifocal progresiva
lidad de recidiva de la penicilinosis tras una adecuada (134). de forma similar, el síndrome de reconstitu-
reconstitución inmunológica. En un estudio efectuado en ción inmune asociado a criptococosis se presenta con
Taiwán, se suspendió la proilaxis secundaria con itraco- localizaciones infrecuentes y con manifestaciones
nazol a nueve pacientes con SIdA y penicilinosis previa. clínicas bizarras. El intervalo entre el inicio del TAR-
la suspensión se produjo cuando el recuento de linfoci- gA y el síndrome de reconstitución inmune ha osci-
tos Cd4+ ascendió a 85 células/mm3 y tras quince meses lado entre siete días y quince meses y el episodio de
de seguimiento no se observó recidiva alguna (132). Re- criptococosis había sido diagnosticado entre un mes
cientemente, en un estudio observacional, prospectivo, y un año antes del inicio del régimen TARgA (135-
que incluyó 32 pacientes con histoplasmosis diseminada 137). El síndrome de reconstitución inmune incluso
a los que se suspendió la proilaxis secundaria, no se ob- apareció mientras la mayoría de los pacientes se ha-
servó durante un seguimiento de 24 meses ningún episo- llaban recibiendo tratamiento antifúngico adecuado.
dio de recidiva (133). Todos los pacientes que se incluye- Cuatro de siete pacientes tenían linfadenitis cervical y
ron en el estudio tenían un recuento de linfocitos Cd4+ mediastínica como forma de presentación (136,137).
superior a 150 células/mm3, hemoculltivos y cultivos de El diagnóstico se estableció mediante histología que
orina negativos y un nivel de antígeno de Histoplasma en demostró la presencia de criptococos y en todos los
suero inferior a 4,1 unidades (133). casos se halló positividad del antígeno criptocócico
a títulos elevados en sangre, pero no en lCR. los
3.3.2. síndrome de reconstitución inmunológica en cultivos de lCR, tisulares y los hemocultivos fueron
el contexto de las micosis invasivas negativos en todos los pacientes. El tratamiento de los
pacientes consistió en la continuación de la terapia
El síndrome de reconstitución inmunológica es antifúngica y la administración de corticoides o an-
una entidad reconocida a raíz de la implementación tiinlamatorios no esteroideos. En otras ocasiones el
generalizada del TARgA, que suele aparecer durante resultado de la exuberante respuesta inlamatoria se
los tres primeros meses de tratamiento antirretroviral maniiesta como exacerbaciones paradójicas del cua-
y que se caracteriza por un estado inlamatorio, indu- dro meníngeo. Recientemente, se han descrito cinco
cido por el sistema inmune recientemente restaurado, pacientes que en un intervalo de entre dos y once me-
dirigido contra patógenos que han infectado previa- ses de iniciado el TARgA, de forma concomitante o
mente al paciente con infección por VIH-1. Se ha poco después del diagnóstico de criptococosis, expe-
descrito en el contexto de la infección por Mycobac- rimentaron eventos caracterizados por inlamación
terium avium complex (133) y también en conjunción licuoral estéril (138,139). El denominador común de
con tuberculosis, retinitis por citomegalovirus, infec- todos estos casos es el aumento de la inmunidad celu-
ción por virus de la hepatitis C y virus de la hepatitis lar, que paradójicamente empeoró la respuesta clínica
B, infecciones fúngicas (criptococosis e histoplas- debido a la gran carga antigénica de los pacientes. di-
mosis), herpes zóster, leucoencefalopatía multifocal chos antígenos pueden corresponder a remanentes no
progresiva e incluso asociado a enfermedades malig- viables de una infección bien tratada o a organismos
25
vivos frente a los que existe una respuesta subclínica sustanciales en los últimos años, a pesar de la dis-
en el paciente inmunodeiciente, pero que eventual- ponibilidad de nuevos fármacos tales como la caspo-
mente adquiere expresividad clínica cuando tiene lu- fungina y el voriconazol que pueden contribuir a un
gar la restauración inmunológica. Existe una descrip- tratamiento más efectivo de las infecciones fúngicas
ción similar en un paciente con histoplasmosis que oportunistas, especialmente de aquéllas causadas por
presentó linfadenitis al inicio del TARgA (140). Para hongos resistentes.
otras micosis endémicas, no se ha descrito el mismo
fenómeno, pero no existe razón alguna para creer que Un aspecto muy importante en el tratamiento an-
se comporten de forma distinta. no obstante, podría tifúngico son las interacciones farmacológicas entre
ocurrir que las manifestaciones del síndrome de re- los antifúngicos y los fármacos antirretrovirales, que
constitución inmune sean muy sutiles y autolimitadas son frecuentes y que deben considerarse de forma ex-
y por ello escapen al diagnóstico o se confundan con haustiva, especialmente si ambas familias de fárma-
un efecto adverso fármacológico o un fracaso del tra- cos deben ser administrados de forma concomitante
tamiento de la infección oportunista inicial. durante periodos prolongados de tiempo (40). las in-
teracciones más frecuentes se hallan esquematizadas
4. AsPEctos tERAPéutIcos GEnERAlEs en la tabla 3.
En lAs mIcosIs AsocIADAs A lA InfEc-
cIón PoR VIH-1 El aspecto de la terapia antifúngica que mayor
cambio ha experimentado ha sido el concepto de pro-
El tratamiento de las infecciones fúngicas asocia- ilaxis secundaria, puesto que la proilaxis secundaria
das a la infección por VIH-1, que será detallado en de muchas infecciones fúngicas puede en los momen-
posteriores capítulos, no ha experimentado cambios tos actuales ser suprimido de forma temporal o perma-
tabla 3. Interacciones farmacológicas de los antifúngicos con fármacos frecuentemente utilizados en pacientes
con infección por VIH.
Antifúngicos
fármaco Ketoconazol fluconazol Itraconazol Voriconazol caspofungina
(KEt) (flu) (ItR) (VoR) (cAs)
Rifampicina KET ↓ FLU ↓ ITR ↓ VOR ↓ CAS ↓
Rifabutina KET ↓ FLU ↓ ITR ↓ VOR ↓ CAS ↓
Fenitoína (Phen) Phen ↑-- KET ↓ Phen ↑-- FLU ↓ Phen ↑-- ITR ↓ Phen ↑-- VOR ↓ CAS ↓
Carbamacepina KET ↓ FLU ↓ ITR ↓ VOR ↓ nd
Efavirez (EFV) nd EFV ↑ nd nd CAS ↓
nevirapina (nVP) NVP ↓ nd nd nd CAS ↓
delavirdina (dlV) DLV ↑ nd nd nd nd
Indinavir (IdV) IDV ↑ IDV ↑ IDV ↑ SC nd
Ritonavir (RTV) nd RTV ↑ RTV ↑ nd nd
Saquinavir (SQV) nd nd nd nd nd
Nelinavir (NFV) nd nd nd nd SC
didanosina (ddI) KET ↓ nd ITR ↓ nd nd
Zidovudina (ZdV) nd ZDV ↑ nd nd nd
ND: datos no disponibles; NC: sin cambios; ↑ ó ↓: aumento o disminución de la concentración sérica
26
Capítulo 1
nente en aquellos pacientes que presentan una mejoría

marcada de sus parámetros inmunológicos y un con-
trol efectivo de la replicación del VIH-1 (40,98). la
suspensión del tratamiento de mantenimiento es segu-
ra para la meningitis criptocócica, la histoplasmosis,
la penicilinosis y la candidiasis oral o esofágica reci-
divante, pero no puede necesariamente generalizarse a
todas las infecciones fúngicas invasivas.
El clínico a cargo de pacientes con SIdA debe

estar alerta cuando inicie TARgA a pacientes con in-
fecciones fúngicas invasivas recientes, puesto que en
ocasiones pueden presentar un deterioro paradójico de
su situación clínica a pesar de un control adecuado de
la replicación viral y de una mejoría sustancial en su
recuento de linfocitos Cd4+ (40,98). dichos cuadros,
que se han observado sobre todo en la criptococosis,
están enmarcados dentro del síndrome de reconstitu-
ción inmune, y no deben hacer sospechar al terapeuta
fracaso del tratamiento de la infección oportunista ni
reacción adversa a fármacos, supuestos ambos que po-
drían conducir a una modiicación o suspensión erró-
nea de alguno de los tratamientos del paciente.
Parece obvio señalar que la epidemia de infección

por VIH-1 continúa y que por tanto, los terapeutas
deben estar vigilantes ante las diversas formas de las
infecciones fúngicas invasivas, pero resulta también
obvio que la epidemiología actual de las micosis
demuestra el éxito conseguido gracias al TARgA y
por tanto, permite decir que el mejor tratamiento an-
tifúngico en el contexto de las micosis asociadas a la
infección por VIH-1 es aquel tratamiento combinado
antirretroviral que conduzca a la óptima reconstitu-
ción inmunológica. El TARgA ha permitido “curar”
las infecciones micóticas en pacientes con infección
por VIH-1, un objetivo que parecía quimérico hace
tan sólo diez años. A pesar del optimismo actualmen-
te existente con respecto al futuro de las infecciones
oportunistas, debemos recordar que éste se basa en el
mantenimiento continuado del éxito del tratamiento
antirretroviral; si éste fracasa, es posible que asista-
mos a un nuevo resurgir de las infecciones oportunis-
tas incluyendo las micosis.
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Capítulo 1
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33
Capítulo 2
capítulo 2
ASpecTOS MicROBiOlÓGicOS
de lAS inFecciOneS FÚnGicAS en
pAcienTeS inFecTAdOS pOR el ViH
Juan Luis Rodríguez Tudela y Manuel Cuenca Estrella
1. IntRoDuccIón nóstico, si no se tratan adecuadamente o si no se

recupera el sistema inmunológico. Por ello, deben
las infecciones fúngicas pueden considerarse entre realizarse esfuerzos para diagnosticar estas infec-
las enfermedades oportunistas más frecuentes en pa- ciones de forma iable y precoz. Algunas de ellas
cientes infectados por el VIH. desde que a mediados son de fácil diagnóstico por el cuadro clínico ca-
de la década de los 90 del siglo XX se introdujo la tera- racterístico o por la elevada rentabilidad del exa-
pia antirretroviral de alta actividad (HAART, del inglés men histológico o de las técnicas microbiológicas
Highly Active Antiretroviral Therapy), la prevalencia tradicionales. otras sin embargo, son más de difíci-
de las micosis ha descendido notablemente. no obstan- les de detectar con las técnicas convencionales, por
te, en los países subdesarrollados o en vías de desarro- lo que se han desarrollado métodos alternativos de
llo, que no pueden pagar el elevado coste que tiene esta rentabilidad variable (2,3).
terapia, las infecciones fúngicas siguen constituyendo
una de las principales complicaciones (1). En este capítulo se incluye una revisión sobre el
diagnóstico microbiológico de las micosis en enfer-
las micosis por Candida, particularmente la candi- mos VIH positivos. El texto se divide en dos seccio-
diasis orofaríngea, la pneumocistosis (infecciones por nes principales. En la primera de ellas, se aborda el
Pneumocystis jirovecii, anteriormente conocido como diagnóstico microbiológico tradicional, incluyendo la
P. carinii), las infecciones por Cryptococcus neofor- toma de muestras, exámenes directos, cultivos y estu-
mans, y las infecciones por hongos endémicos (Histo- dios de sensibilidad, haciendo hincapié en los aspec-
plasma capsulatum, Coccidioides immitis y Penici- tos más problemáticos y novedosos. En la segunda
llium marneffei, principalmente) son las infecciones parte, se analizan los métodos diagnósticos alterna-
por hongos más frecuentes en este tipo de enfermos. tivos al estudio microscópico y cultivo tradicionales,
como los estudios serológicos, la detección de mo-
la mayoría de las infecciones por hongos en el léculas fúngicas y la aplicabilidad diagnóstica de las
paciente VIH son micosis invasoras de mal pro- nuevas técnicas basadas en la biología molecular.
35
2. métoDos DIAGnóstIcos conVEncIo- medios diferenciales cromogénicos que permiten reco-

nAlEs nocer, presuntivamente, varias especies de levaduras por
el color de la colonia (igura 1). Estos medios son de gran
los métodos microbiológicos convencionales para utilidad para distinguir las infecciones mixtas. Por eso,
el diagnóstico de las infecciones fúngicas en pacientes ante la presencia de levaduras en una muestra clínica pro-
VIH positivos, no son diferentes a los que se utilizan cedente de un enfermo con una micosis invasora, debe
para otros grupos de enfermos, por lo que no van a ser añadirse un medio de cultivo cromógeno, ya que permite
analizados extensamente. no obstante, en esta sección adelantar 24-48 horas el diagnóstico de infección mixta
se incluyen unas recomendaciones sobre determinados y sobre todo, descartar si existen en la muestra, levaduras
aspectos, que deben ser resaltados si se quiere mejorar con sensibilidad disminuida a luconazol como Candida
la rentabilidad diagnóstica de estos métodos. krusei o Candida glabrata (5,7).
El diagnóstico convencional está basado en la ob- En el caso de los hemocultivos, las técnicas basa-
servación microscópica y en el cultivo de las muestras das en el método de lisis-centrifugación pueden me-
clínicas, por lo que deben aplicarse los protocolos que jorar la sensibilidad de los cultivos tradicionales (bi-
se recogen en las guías y los consensos publicados fásicos), dada la tendencia de los hongos a disponerse
recientemente, por diferentes asociaciones o grupos intracelularmente, aunque varios sistemas automati-
de expertos que trabajan en micología médica (4,5). zados de cultivo y detección, permiten aislar Candida
En términos generales, la recogida y el transporte de con una eicacia similar. En pacientes de alto riesgo
la muestra no requiere medidas especiales. debe ser de micosis, en caso de no utilizar el sistema de lisis-
enviada al laboratorio con rapidez o conservar refri- centrifugación, se recomienda dar pases ciegos de los
gerada si no es procesada en menos de una hora. hemocultivos negativos (5).
El examen microscópico directo es de gran uti- Uno de los aspectos que más tiene que destacarse,
lidad para la identiicación de estructuras fúngicas es que deben identiicarse las especies de levaduras y de
(levaduras o ilamentos), por lo que debe realizarse hongos ilamentosos. Actualmente, existe suiciente infor-
siempre que sea posible. En los exámenes en fres- mación epidemiológica y alternativas terapéuticas como
co se utilizan contrastes que ayudan a identiicar los para reconocer, que el tratamiento antifúngico puede ser
hongos, como la tinta (Parker) o el azul de lactofenol. diferente si se identiica una determinada especie (8). Qui-
También puede emplearse el microscopio de luo- zá el ejemplo más conocido, es el de C. krusei, para la
rescencia aplicando como contraste luorescente el que no debe emplearse luconazol por su resistencia in-
blanco de calcolúor. Además existe la posibilidad de trínseca. Pero además, sólo por citar otros casos, hoy se
realizar tinciones como la de gram, giemsa, azul de sabe que Aspergillus terreus, a diferencia de Aspergillus
metileno o argénticas (6). fumigatus, muestra resistencia in vitro a la anfotericina B,
por lo que se recomienda emplear otro antifúngico en las
las muestras deben sembrarse en varios medios de infecciones por esta especie. Scedosporium apiospermum
cultivo. la mayoría de los hongos crece en medios ha- es resistente in vitro a la mayoría de los antifúngicos, sin
bituales como el agar sangre y el agar chocolate pero embargo, es sensible a voriconazol y a posaconazol, azo-
además, deben utilizarse medios especíicos para hongos les que se han empleado con éxito en infecciones por esta
como el agar glucosado de Sabouraud. En las muestras en especie. otros hongos como Scedosporium proliicans o
las que pueda existir una infección polimicrobiana o lora algunas especies de Fusarium son multirresistentes in vi-
bacteriana comensal deben emplearse medios selectivos, tro, por lo que los tratamientos convencionales no suelen
como el agar Sabouraud con cloranfenicol con o sin gen- ser eicaces, por ello, ante una infección por estas especies
tamicina. Además pueden emplearse medios de cultivo deben intentarse terapias de rescate con combinaciones de
diferenciales en las infecciones por levaduras, como los antifúngicos o con inmunomoduladores (9).
36
Capítulo 2
A continuación, se recogen algunas recomendaciones para cada una de las infecciones fúngicas más habituales
en pacientes VIH positivos.
tabla 1. Medios especíicos que se utilizan para el cultivo e identiicación de hongos por su morfología micro
y macroscópica. En la tabla sólo se incluyen los medios más habituales.
Especies de hongos medios de cultivo
Agar harina de maíz
levaduras Agar harina de arroz
Medios diferenciales cromogénicos
Agar sangre con BHI*
Agar Saboraud con infusión de corazón
Hongos endémicos Agar con extracto de levadura
Agar sangre de Francis
Agar extracto de malta
Aspergillus spp. Agar harina de maíz
Agar Czapek’s dox
Agar extracto de maíz
otros hongos hialinos Agar Saboraud-glucosa c/s cicloheximida
Agar patata
Agar agua
Hongos feoides Agar Saboraud-glucosa c/s cicloheximida
Agar patata
Agar agua
Zigomicetos Agar Saboraud-glucosa c/s cicloheximida
Agar patata
Agar agua
*: Infusión de corazón y cerebro
La identiicación de la mayoría de las levaduras ya que no existen métodos comerciales de identiica-

que se aíslan de pacientes está al alcance de casi todos ción para estos hongos. Debe resaltarse que la identii-
los laboratorios asistenciales, ya que existen métodos cación no puede realizarse por el aspecto microscópico
comerciales de identiicación, como API ID 32C, API de las hifas en las muestras clínicas, sino a través de las
20C AUX, Auxacolor, Candifast, Fungicrom, etc., características macro y microscópicas de los cultivos
que tienen una iabilidad alta, aunque siempre deban realizados en medios especíicos (tabla 1) (4).
complementarse con un agar que permita el estudio
morfológico (agar harina de maíz o agar arroz). Para 2.1. candidiasis
identiicar algunas especies poco frecuentes en mues-
tras clínicas es necesario recurrir a pruebas adicionales, la infección por Candida más habitual en este tipo
como la fermentación de azúcares, el crecimiento a di- de enfermos es la candidiasis orofaríngea (CoF), que
ferentes temperaturas, la presencia de ureasa, etc. Más aparece en más del 90% de los infectados, si no reciben
difícil puede ser la identiicación de la especie aislada tratamiento antirretroviral. otras infecciones por Can-
de moho u hongo ilamentoso, que en bastantes casos dida son menos frecuentes, como la candidemia, que
puede requerir el concurso de un centro de referencia, se describe excepcionalmente en el paciente VIH (1).
37
En el caso de la CoF, el diagnóstico microbioló- 45ºC, por lo que puede ser necesario emplear otros test
gico es sencillo, dada la accesibilidad del sitio de in- diferenciales. Entre ellos, el más iable es la secuencia-
fección y la rentabilidad del cultivo (10). no obstante ción del internal transcibed spacers (ITS) del gen que
deben hacerse algunas consideraciones. Candida al- codiica el ADNr. Esta técnica tiene una sensibilidad
bicans se considera casi el único agente etiológico de y especiicidad del 100% para diferenciar ambas es-
la infección, aunque en ocasiones se aísla en compa- pecies. Sin embargo, estas técnicas sólo se encuentran
ñía de otras especies de Candida o de Saccharomy- disponibles en algunos centros de referencia (4,5,13).
ces. Algunos expertos dudan sobre el papel patógeno
de estas especies, pero en ocasiones, no se aísla C. 2.2. neumocistosis
albicans, por lo que podrían existir CoF por especies
no-C. albicans. Por tanto, los medios de cultivo dife- las neumocistosis son las infecciones causadas
renciales son particularmente útiles en esta infección, por el hongo ascomiceto Pneumocystis jirovecii, an-
pues permiten diagnosticar las posibles infecciones tes conocido como P. carinii. Este microorganismo
mixtas o descartar la presencia de C. albicans (11). estaba clasiicado como un protozoo, hasta que hace
unos años fue reclasiicado como una especie fúngi-
Un punto que debe considerarse es que las infec- ca, gracias a estudios ilogenéticos moleculares. La
ciones por C. albicans pueden estar producidas por pneumocistosis afecta a enfermos inmunodeprimidos
cepas diferentes, y en caso de enfermos que han re- y hasta la aparición del SIdA era una infección in-
cibido tratamientos prolongados con azoles, el desa- frecuente descrita en niños desnutridos y enfermos
rrollo de resistencia suele ser un fenómeno progresi- oncohematológicos (14).
vo, en el que participan mecanismos diversos y que
no afecta a todas las cepas por igual (7). Por eso, se desde el punto de vista microbiológico, P. jirovecii
piensa que los pacientes con CoF recidivante pueden muestra una particularidad signiicativa, ya que es un
tener infecciones mixtas por cepas sensibles y resis- microorganismo que no puede cultivarse en medios ha-
tentes, por lo que se recomienda hacer estudios de bituales. Para su aislamiento se necesitan cultivos celu-
sensibilidad a varias cepas y de esta forma, aumentar lares especíicos, que no se encuentran disponibles en
la posibilidad de hallar la población resistente (12). la mayoría de los laboratorios asistenciales. Por ello, el
diagnóstico de la pneumocistosis se basa en el examen
otro aspecto que debe destacarse es que hay que microscópico de muestras respiratorias, principalmente
intentar distinguir entre C. albicans y Candida du- el esputo inducido o los lavados bronquiales o broncoa-
bliniensis. Esta última especie fue descrita hace unos lveolares. El diagnóstico deinitivo requiere la observa-
años como causa de CoF recidivantes en personas in- ción de los quistes o trofozoítos característicos. Pueden
fectadas por el VIH. C. dubliniensis es muy parecida necesitarse biopsias pulmonares o de otros tejidos. Para
fenotípicamente a C. albicans, pero parece que puede la visión de los quistes pueden utilizarse varias técnicas,
desarrollar resistencia a los azoles con más facilidad, entre las que destacan las tinciones de plata-metenamina
por lo que el laboratorio de Microbiología debe hacer (grocott, gomori, etc.), la de giemsa o la del azul de to-
esfuerzos para distinguirlas. Algunos sistemas comer- luidina. En algunos centros sanitarios se están emplean-
ciales (ID 32C, Vitek 2) identiican presuntivamente C. do técnicas de inmunoluorescencia con anticuerpos
dubliniensis, pero no es así en la mayor parte de los monoclonales, que muestran una sensibilidad y especi-
métodos comerciales. Por tanto, deben realizarse prue- icidad superiores al 95%. Dadas la rentabilidad y senci-
bas complementarias, entre las que destaca el cultivo a llez de la luorescencia, esta técnica se ha convertido en
42-45ºC, temperaturas a la que C. dubliniensis no suele el método de referencia para el diagnóstico de la pneu-
crecer. Sin embargo, debemos considerar que algunas mocistosis, aunque el desarrollo de ensayos moleculares
cepas de C. dubliniensis crecen a 42ºC y que un núme- basados en la PCR (Polymerase Chain Reaction) puede
ro pequeño de aislamientos de C. albicans no crecen a que cambie esta situación (2,14).
38
Capítulo 2
2.3. criptococosis rezca la infección por la variedad neoformans, por

causas que aun se desconocen (11).
la criptococosis es la infección causada por es-
pecies de levaduras que pertenecen al género Cryp- otras especies de Cryptococcus también se han im-
tococcus. C. neoformans tiene tres variedades co- plicado en infecciones humanas, y aunque siguen sien-
nocidas; las variedades grubii y neoformans que se do raras, cada vez se describen con más frecuencia, por
asocian con los serotipos A y d, y la variedad gattii lo que deben ser tomadas en consideración. Cryptococ-
relacionada con los serotipos B y C. las dos prime- cus albidus, Cryptococcus terreus y Cryptococcus lau-
ras variedades tienen una distribución cosmopolita, rentii causan infecciones oportunistas profundas en en-
formando parte de la lora telúrica, generalmente fermos inmunodeprimidos, tanto VIH positivos como
asociada a deyecciones de aves. la variedad gattii es negativos, e infecciones posquirúrgicas o asociadas a
más habitual en países tropicales y forma parte de la prótesis en enfermos inmunocompetentes (1).
lora vegetal, siendo aislada con frecuencia en árboles
como el eucalipto (1,15). Hasta mediados del siglo XX, la literatura médica
recogía alrededor de 300 casos de infección por C.
la criptococosis está causada, predominantemente, neoformans, pero desde entonces el aumento en el nú-
por dos variedades, la variedad neoformans y la varie- mero de casos ha sido constante, gracias a los avances
dad gattii. las dos variedades de C. neoformans des- diagnósticos y al incremento de enfermos con factores
critas anteriormente son estados imperfectos del hongo de riesgo. Tras la aparición del SIdA, C. neoformans
(asexuales o anamorfos). Su estado perfecto (sexual se ha convertido en una de las causas más habituales de
o teleomorfo) se denomina, respectivamente, Filoba- meningoencefalitis en adultos. Sin embargo, desde la
sidiella neoformans var. neoformans y F. neoformans introducción de la terapia antirretroviral de alta eica-
var. bacillispora. Aunque los estados sexuales de C. cia, se ha observado un descenso del 70% en el número
neoformans nunca se han aislado en la naturaleza, se de casos de la infección. Aun así, la criptococosis sigue
sospecha que son las formas infecciosas de la enferme- constituyendo un criterio diagnóstico de SIdA y apare-
dad. Estos hongos producen basidiosporas, que son de ce, según zonas geográicas, en el 5-35% de los enfer-
pequeño tamaño por lo que pueden inhalarse fácilmen- mos HIV positivos sin tratamiento y con recuentos de
te y alcanzar los alveolos pulmonares (15). linfocitos Cd4+ por debajo de 50 por mm3 (11,15).
Una de las características epidemiológicas más la criptococosis no produce sintomatología clíni-

llamativa de la criptococosis en pacientes VIH positi- ca especíica ni signos radiológicos o histopatológicos
vos, es que casi todos los casos están causados por la identiicables, por lo que su diagnóstico debe basarse
variedad neoformans, incluso en áreas tropicales, en en la observación, cultivo e identiicación del microor-
las que la variedad que más abunda es la gattii. otros ganismo. En la meningoencefalitis y en las infecciones
autores creen que esta característica se debe a que la diseminadas, C. neoformans puede ser aislado con fa-
población afectada por el SIdA es eminentemente ur- cilidad de muestras de líquido cefalorraquídeo (lCR),
bana, por lo que no tiene ocasión de verse infectada hemocultivos, secreciones respiratorias y orina. Actual-
por la variedad gattii, que tiene su nicho natural en las mente, se sospecha que este hongo es muy ubicuo y que
zonas rurales. Sin embargo, en los últimos años se ha es inhalado con frecuencia por el ser humano, sin pro-
observado que en zonas urbanas tropicales, la crip- ducir sintomatología clínica y permaneciendo en estado
tococosis en pacientes no VIH está causada, a partes latente en el tejido pulmonar, y quizá, en otros tejidos
iguales, tanto por la variedad neoformans como por la como el prostático. de esta forma, cuando aparecen
gattii, y que la criptococosis en inmunocompetentes condiciones favorecedoras como la inmunodepresión o
está relacionada, mayoritariamente, con la variedad enfermedades debilitantes, el microorganismo se reacti-
gattii. Por tanto, es muy probable que el VIH favo- va y aparece la infección clínica. no obstante, también
39
parecen existir reinfecciones e infecciones primarias positivos, H. capsulatum, C. immitis y P. marneffei.

sintomáticas, e incluso infecciones policlonales (11,15). Estas tres especies son hongos dimóricos, es decir
que se encuentran en forma de levadura en los tejidos
El examen directo del lCR con tinta china per- infectados y en forma ilamentosa en su nicho ecoló-
mite observar las típicas levaduras encapsuladas en gico natural, desde donde infecta al ser humano, ge-
un 75% de los casos, siendo diagnóstico de la infec- neralmente por inhalación. Por otra parte, H. capsula-
ción en enfermos VIH positivos, con cuadro clínico tum y C. immitis son hongos patógenos primarios, ya
compatible (igura 2). Habitualmente, el LCR suele que pueden causar enfermedad también en personas
mostrar cifras ligeramente alteradas de leucocitos, inmunocompetentes, mientras que P. marneffei es un
glucosa y proteínas, que no ayudan a diagnosticar la hongo oportunista, que solo es capaz de producir in-
micosis. otras tinciones (gram, giemsa, etc.) permi- fección clínica en enfermos inmunodeprimidos. otros
ten observar levaduras, pero sus resultados no son tan hongos endémicos como Blastomyces dermatitidis o
especíicos como los de la tinta china (5). Paracoccidioides brasiliensis y otros hongos dimór-
icos como Sporothrix schenckii también pueden
Aun aceptando la buena especiicidad de la tinta afectar a enfermos VIH, pero con menor frecuencia
china, la presencia de C. neoformans en una mues- que las tres especies citadas (1).
tra clínica debe ser conirmada, mediante cultivo u
otra técnica que ayude a la identiicación deinitiva las infecciones por hongos endémicos en pacien-
de la levadura. Esta especie no necesita medios es- tes VIH se presentan como cuadros diseminados,
pecíicos para su aislamiento y crece en los medios de mal pronóstico, que tienen tendencia a recidivar,
de cultivo que se emplean rutinariamente (agar san- produciendo una infección crónica debilitante que
gre, agar chocolate y medios habituales para hongos). necesita de tratamiento antifúngico supresor de por
La identiicación se realiza por pruebas bioquímicas vida. la introducción de los nuevos tratamientos
convencionales entre las que destacan la observación antirretrovirales ha cambiado el pronóstico de estas
de la cápsula, la actividad ureasa y fenoloxidasa y la infecciones, como se ha indicado para otras micosis,
asimilación del inositol (11). pero en el caso de estas enfermedades, este cambio
ha sido menos acusado, ya que suelen ser frecuentes
Una técnica de gran utilidad es la detección del en países subdesarrollados de zonas tropicales o sub-
antígeno polisacárido de C. neoformans, que detecta tropicales, en los que la mayoría de los enfermos no
la presencia de antígeno del microorganismo en lCR puede afrontar el gasto de los nuevos fármacos.
y en suero. Este test es diagnóstico hasta en un 90%
de los casos, aunque se han descrito falsos negativos El diagnóstico de la infección por H. capsulatum,
en enfermos inmunodeprimidos y falsos positivos en C. immitis, B. dermatitidis y P. brasiliensis en pacien-
infecciones por Trichosporon spp. Asimismo existen tes VIH positivos, no es una tarea sencilla. En muchas
varias técnicas moleculares tanto para el diagnóstico ocasiones, se produce un cuadro crónico o subcrónico
clínico como para la identiicación de laboratorio, que caracterizado por iebre y afectación general, sin otra
actualmente sólo se utilizan en laboratorios de refe- sintomatología característica. En términos generales,
rencia, pero que quizá se difundan en los próximos la rentabilidad del diagnóstico microbiológico con-
años, y que serán analizadas en el apartado dedicado vencional no es muy alta, por lo que se han desarro-
a las técnicas alternativas al cultivo (4). llado técnicas alternativas al cultivo.
2.4. Infecciones por hongos endémicos la toma de muestras debe incluir hemocultivos,
orina y secreciones respiratorias. Además deben biop-
dentro de los hongos endémicos, sólo tres de ellos siarse las lesiones cutáneas y, en ocasiones, la médula
causan con frecuencia infecciones en enfermos VIH ósea o los ganglios linfáticos. otras muestras pueden
40
Capítulo 2
ser rentables en determinados pacientes, como el El diagnóstico de la infección por P. marneffei es

lCR en casos con afectación neurológica (1,5,6). bastante sencillo, ya que puede aislarse con facilidad
en muestras respiratorias, sangre, orina o muestras
El examen microscópico directo puede ayudar al cutáneas. las técnicas histopatológicas también pue-
diagnóstico, pero la presencia del hongo endémico den ayudar al diagnóstico, pero debe señalarse que no
debe conirmarse por cultivo. Los medios más ade- es fácil diferenciarla de la histoplasmosis o de otras
cuados para el cultivo de estas especies el agar sangre infecciones. El diagnóstico deinitivo se realiza por
con infusión de corazón y cerebro (BHI) o el agar Sa- cultivo e identiicación del hongo, con lo que ade-
bouraud con infusión de corazón, con o sin antibióti- más puede comprobarse su capacidad dimórica. P.
cos para inhibir la lora bacteriana. En los casos de C. marneffei crece a 25-30ºC como un hongo micelial
immitis y de P. brasiliensis, los medios de cultivo más verdoso que produce un pigmento difusible de color
útiles son el agar con extracto de levadura y el agar rojo (igura 3). El hongo puede identiicarse además
Sabouraud con glucosa. la incubación se realiza a mediante una técnica de inmunodifusión, que detecta
28-30ºC, obteniéndose las formas miceliales de estos antígenos de esta especie a partir de las colonias cul-
patógenos (1,2,4). tivadas. También existen otras técnicas para el diag-
nóstico de esta infección, como la luorescencia para
la forma levaduriforme puede conseguirse subcul- identiicación del hongo en extensiones histológicas y
tivando el hongo micelial a 37ºC en agar BHI, pero a técnicas moleculares basadas en la PCR (1,16).
veces se necesitan medios especiales complementados
con cisteína, al agar sangre de Francis, el agar sangre 2.5. Infecciones por otros hongos
de Sabhi o el medio sintético Salvin. la demostración
del dimorismo sirve como método de identiicación, En los últimos años, como en otros grupos de pa-
pero a veces es difícil de conseguir o se tarda varias cientes con factores predisponentes, se ha observado
semanas, por lo que pueden identiicarse observando un aumento de las infecciones por hongos emergen-
la morfología macro y microscópica de las colonias de tes en los enfermos VIH positivos. los hongos pató-
las formas ilamentosas, o por la detección de exoantí- genos emergentes son especies patógenas nuevas o
genos o de otros componentes especíicos. Debe seña- poco conocidas, que muestran una prevalencia baja,
larse que los hongos patógenos primarios pertenecen pero que cada vez se describen con mayor frecuen-
al grupo III desde el punto de vista de la bioseguridad, cia. la mayor parte de estas especies se encuentran
por lo que deben ser procesados en instalaciones que entre la lora saproita del ser humano o son loras
cumplan los requisitos recogidos en el Real decreto de plantas, del suelo o de objetos inanimados, por lo
664/1997 y por personal adiestrado (5). que pueden causar infecciones con facilidad, cuando
un enfermo presenta determinados factores de riesgo,
P. marneffei es un hongo dimórico que causa infec- como la inmunodepresión que produce el VIH.
ciones diseminadas en enfermos inmunodeprimidos.
Es endémico en el Sudeste asiático y desde la aparición generalmente, el hongo es inhalado o coloniza
del SIdA, se ha convertido en una de las infecciones dispositivos intravasculares o disemina desde la lora
oportunistas más frecuente en esta área geográica. Se saproita del paciente, produciendo una infección sis-
sospecha que el ser humano se contagia por la inhala- témica de mal pronóstico. la mayoría de estos micro-
ción de esporas y que la infección progresa cuando el organismos son poco virulentos para el ser humano,
sistema inmunológico se encuentra dañado. Asimismo, por lo que la infección diseminada se produce en per-
se cree que puede permanecer latente en el tejido pul- sonas que sufren alteraciones inmunológicas o anato-
monar o en ganglios regionales, reactivándose cuando mo-isiológicas muy graves. Por tanto, la respuesta a la
se produce un déicit inmunológico, produciendo una infección depende en mayor medida, de la corrección
micosis diseminada con afectación pulmonar. de las alteraciones de base que del tratamiento antifún-
41
gico especíico. No obstante, varias especies de estos El diagnóstico de la infección por Aspergillus en los
hongos son resistentes in vitro a los antifúngicos sisté- pacientes VIH no es diferente de la de otros enfermos
micos, por lo que este factor debe tomarse en cuenta en ni de las infecciones causadas por otras especies. El
el manejo de una infección diseminada (8,15,17). diagnóstico convencional ha sido recogido en párrafos
anteriores y el diagnóstico alternativo, muy desarrolla-
En el paciente VIH se han descrito con cier- do en la aspergilosis, será analizado con posterioridad.
ta frecuencia, infecciones por varias especies de
Zygomycota, por otros hongos ilamentosos como 2.6. Estudios de sensibilidad a los antifúngicos
Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolii-
cans o Fusarium spp., y por levaduras como Saccha- En la última década se han desarrollado varios mé-
romyces spp., Rhodotorula spp., o Trichosporon spp. todos para realizar pruebas de sensibilidad in vitro a los
En varios países, entre los que se encuentra España, S. antifúngicos. Estos métodos han mostrado una buena
proliicans se ha descrito como agente de infecciones reproducibilidad inter-laboratorio y cierta capacidad
profundas graves en varios enfermos HIV positivos, para detectar la resistencia in vitro a estos fármacos,
que han evolucionado negativamente, produciendo la por lo que la mayoría de los expertos creen que las
muerte del paciente en muchos casos. Esta especie es pruebas de sensibilidad a los antifúngicos deben reali-
resistente in vitro a todos los antifúngicos disponibles zarse en determinadas ocasiones. Además, el desarro-
en la actualidad (9,17). llo de métodos reproducibles así como la generaliza-
ción de las técnicas de susceptibilidad han generado
Para diagnosticar las infecciones por estas espe- algunas evidencias que tienen aplicabilidad clínica. Así
cies emergentes no se necesitan técnicas o medios por ejemplo, hoy se sabe que C. krusei muestra resis-
especiales, por lo que debe seguirse el diagnóstico tencia in vitro a los azoles o que Trichosporon asahii es
micológico convencional, descrito anteriormente (ta- resistente in vitro a la anfotericina B, y que estas resis-
bla 1). Debe insistirse en que deben identiicarse las tencias se asocian a fracasos terapéuticos, por lo que no
especies que causan infecciones invasoras y en caso deben emplearse estos fármacos para tratar infecciones
de especies poco frecuentes, debe realizarse un estu- producidas por estas especies (12,19).
dio de sensibilidad a los antifúngicos. La identiica-
ción al nivel de especie es bastante complicada y por Por otra parte, la disponibilidad de métodos ia-
eso se han introducido técnicas moleculares como la bles ha impulsado la realización de estudios epide-
secuenciación de genes especíicos que están disponi- miológicos con la intención de conocer el peril de
bles en los laboratorios de referencia. sensibilidad y la distribución de especies, en una zona
geográica concreta. Estos estudios ayudan a elegir el
Para inalizar, este apartado hará referencia a la as- tratamiento empírico más adecuado en un área o en
pergilosis en el paciente infectado por el VIH. El SIdA un hospital determinado. Estudios epidemiológicos
no se considera entre los principales factores de riesgo realizados en España han demostrado que el 95%
de la aspergilosis. Esta micosis suele darse en enfermos de las candidemias se producen por especies sensi-
neutropénicos y en personas que reciben tratamientos bles in vitro al luconazol, por lo que sigue siendo
prolongados con corticoides. no obstante, en los úl- recomendable utilizar luconazol como tratamien-
timos años se han descrito aspergilosis profundas en to inicial de estas micosis (8,20). Recientemente, el
decenas de pacientes VIH, con enfermedad avanzada “European Committee on Antibiotic Susceptibility
(recuento de linfocitos Cd4+ por debajo de 50 células/ Testing” (EUCAST) ha publicado los puntos de corte
mm3). En la mitad de estos enfermos existían además, para luconazol y levaduras. Se pueden consultar en
otros factores de riesgo como neutropenia o corticote- la siguiente página WEB: http://www.escmid.org/si-
rapia, pero en el otro 50% sólo se detectó la infección tes/index_f.aspx?par=2.4, en el apartado “clinical
por VIH, como factor de riesgo (1,18). breakpoints”.
42
Capítulo 2
Por tanto, puede aceptarse que los estudios de sen- infección fúngica, que debe integrarse en el conjunto de
sibilidad no son necesarios en todos los enfermos, ya variables que inluyen en las decisiones terapéuticas.
que la realización periódica de cortes epidemiológicos
establece cuál puede ser el tratamiento más adecuado 3. métoDos DIAGnóstIcos AltERnAtIVos
en la mayoría de los casos. Sin embargo, sí que está
indicado identiicar todas las cepas infecciosas al nivel En este apartado se van a describir los métodos al-
de especie, ya que no hacerlo puede afectar negativa- ternativos disponibles para el diagnóstico de las infec-
mente al manejo del enfermo, como ya se ha insistido ciones fúngicas. Algunos de ellos, se han desarrollado
anteriormente, a lo largo del presente capítulo. Existen en paralelo a la pandemia del SIdA, como aquellos
varios ejemplos que nos ayudan a entender esta air- destinados a diagnosticar la histoplasmosis y la cripto-
mación. de esta forma, si un enfermo ha empezado a cocosis. Sin embargo, los encaminados a diagnosticar
ser tratado con luconazol y la especie causante de la la candidiasis, la aspergilosis y otras infecciones opor-
infección se identiica como C. krusei o C. glabrata tunistas se han validado, principalmente, en el paciente
está indicado un cambio de tratamiento sin necesidad neutropénico, por lo que los datos en el colectivo de
de realizar un estudio de sensibilidad. o por ejemplo, si pacientes con SIdA son o muy escasos o inexistentes.
en un enfermo con una infección diseminada, se aísla
una cepa perteneciente a una especie multirresistente, 3.1. Diagnóstico de micosis invasoras mediante la
como S. proliicans o Scopulariopsis brevicaulis, debe detección de 1-3-ß-D glucano
intentarse un tratamiento de rescate con combinacio-
nes de fármacos e inmunomoduladores, sin esperar los la primera metodología que se va a comentar es
resultados de sensibilidad del laboratorio (5,9). la detección de un componente de la pared fúngica, el
(1-3)-ß-d glucano. Este glucano se encuentra presente
Por otra parte, las pruebas de sensibilidad sí que en muchas especies fúngicas, por lo que su detección
pueden estar indicadas en algunas situaciones indi- podría emplearse como técnica diagnóstica panfúngica.
viduales. Estas indicaciones deben basarse en casos Por otra parte, este método no es eicaz para diagnosticar
en las que pueden aportar información vital en el tra- infecciones por algunos hongos como C. neoformans
tamiento del paciente, como por ejemplo, en cepas y otros Basidiomycota y por especies de Zygomycota.
procedentes de enfermos que no responden al trata- Existen tres técnicas comerciales denominadas Fungitec
miento habitual, en cepas de enfermos que han recibi- g test (Seikagaku Kogyo Corporation), Wako WB003
do proilaxis o tratamiento antifúngico previo, ya que test (Wako Pure Chemical Industries) y glucatell (Ac-
en estos casos se han descrito los microorganismos ciusa Cape Cod). En mayo de 2004, esta última técnica
resistentes y por último, en cepas pertenecientes a es- (glucatell) ha sido aprobada por la FdA norteamericana
pecies poco frecuentes, de las que se desconoce su para su utilización en el diagnóstico de la infección fún-
espectro de sensibilidad in vitro (5). gica invasora. En el último estudio publicado y realizado
en pacientes neutropénicos, la sensibilidad osciló entre
En estas situaciones, el estudio de sensibilidad puede el 60% y el 100% dependiendo del número de muestras
ayudar a elegir la mejor alternativa farmacológica, si se utilizadas para realizar el diagnóstico. En todos los ca-
toman en consideración los resultados obtenidos in vitro. sos, la especiicidad fue mayor del 90% (21). En parale-
Pero no debe olvidarse, que el enfermo VIH positivo es lo el valor predictivo positivo luctuó entre el 43% y el
un paciente inmunodeprimido, en el que las infecciones 80% mientras que el valor predictivo negativo fue muy
fúngicas suelen presentar cuadros crónicos recidivantes, elevado y siempre mayor del 96% (21). Sin embargo, un
por lo que la evolución de la micosis depende de muchas artículo reciente demuestra que se produce un número
variables y no sólo de la sensibilidad in vitro de las ce- elevado de falsos positivos (52%) en pacientes con bac-
pas. Por tanto, los estudios de sensibilidad deben consi- teriemia (22) por lo que se necesitan más estudios que
derarse un factor más en el manejo del enfermo VIH con aclaren la verdadera utilidad de esta técnica.
43
3.2. candidiasis de diversas especies pertenecientes al género Candida.

los estudios realizados por el propio equipo que ha de-
Para el diagnóstico de las candidiasis invasoras se sarrollado el método indican que tiene una sensibilidad
dispone de técnicas basadas en la detección de dife- del 84,4% y una especiicidad del 94,7% (25).
rentes antígenos o componentes fúngicos y en la de-
tección de anticuerpos. En los últimos años se han 3.3. criptococosis
utilizado principalmente, técnicas de aglutinación o
de ElISA para la detección de diferentes compuestos la detección de antígeno criptocócico para el diag-
(mananos, glucanos, d-arabinitol, enolasa, etc.). nóstico de la criptococosis es, probablemente, el mejor
test basado en la detección de antígeno que se utiliza
3.2.1. técnicas basadas en la detección de manano para el diagnóstico de una enfermedad infecciosa. la
y anticuerpos anti-manano prueba consiste en una aglutinación de partículas de lá-
tex y está comercializada por varias compañías. Cual-
Existen varias comercializadas como LA-Candida quiera de ellas aporta excelentes resultados de sensi-
Detection System (Immuno Mycologics Inc), ICon bilidad y especiicidad cuando se siguen estrictamente
Candida Assay System (Hybritec Inc) o Platelia Candi- las instrucciones del fabricante. los falsos positivos
da (Biorad). Sólo la última ha sido evaluada con detalle son infrecuentes; pero es importante recordar la posibi-
y se fundamenta en la detección mediante ElISA de lidad de reacciones cruzadas con los polisacáridos del
antígenos y anticuerpos de Candida. las técnicas basa- agar, por lo que es muy importante evitar la contami-
das en la detección de manano tienen una sensibilidad nación del lCR durante la siembra. Una cuestión inte-
media del 40-50% y más de un 95% de especiicidad, resante es la reacción cruzada que presenta esta prueba
mientras que las técnicas basadas en la detección de con los antígenos de Trichosporon spp. y de Stomato-
anticuerpos anti-manano 50% y 94% respectivamente. coccus mucilaginosus, lo que también puede ocasionar
Cuando se utilizan las dos técnicas de forma combinada resultados falsos positivos en la detección de antígeno
la sensibilidad alcanza el 80% y la especiicidad el 93% criptocócico, en algunos pacientes con infecciones di-
(23,24). Para los pacientes con antigenemia positiva, seminadas por estos microorganismos (26).
el test de detección de manano tendría una aplicación
adicional, que sería la monitorización de la respuesta 3.4. Aspergilosis invasora
al tratamiento. Aunque aparentemente la sensibilidad
y especiicidad son buenas, no hay que olvidar que en En los últimos años se han desarrollado varias técni-
estos trabajos el estándar comparativo es el hemoculti- cas que intentan diagnosticar de forma precoz la aspergi-
vo. Es decir, la utilización combinada de ambas técnicas losis invasora. Esta micosis muestra unos porcentajes de
diagnosticaría el 80% de las candidiasis invasoras con mortalidad del 50-90% según diferentes estudios, cifras
hemocultivo positivo. Por todo ello, no existen eviden- que están relacionadas con la población estudiada y los
cias que apoyen la instauración de estas técnicas en los problemas diagnósticos asociados con esta infección.
laboratorios asistenciales. Antes de ello deben someterse la técnica mas desarrollada y validada es la detección
a más estudios, con estratiicaciones por tipo de enfermo de galactomanano que se ha comercializado mediante
y cuadro clínico para conocer su utilidad real. un test de ElISA tipo sándwich (Platelia Aspergillus,
BIoRAd). Esta prueba ha demostrado su mayor uti-
3.2.2. Detección de anticuerpos antimicelio frente lidad en pacientes hematológicos considerados de alto
a Candida spp. riesgo de sufrir la infección. En esta población tiene una
elevada sensibilidad y especiicidad cuando se realizan
Se ha comercializado recientemente un test desa- determinaciones seriadas, por lo que puede contribuir al
rrollado en España y denominado Candida albicans diagnóstico precoz de la aspergilosis invasora. la técni-
IFA Igg (Vircell, España) para la detección antimicelio ca se ha utilizado con diversas muestras clínicas, aunque
44
Capítulo 2
el test diagnóstico ha sido desarrollado para determina- se utilizan con gran rentabilidad para diagnosticar la
ciones serológicas (27-30). Hasta la fecha, no ha sido meningitis causada por este microorganismo. la de-
analizado en enfermos VIH positivos. tección de anticuerpos, unido a un cuadro clínico com-
patible en un paciente adecuado, suele ser el único
4. mIcosIs EnDémIcAs dato diagnóstico de este síndrome. Se producen falsos
positivos fundamentalmente en pacientes con linfoma,
4.1. Histoplasmosis tuberculosis, sarcoidosis y otras infecciones fúngicas.
4.1.1. Detección de antígeno polisacárido Existen dos técnicas para detectar anticuerpos, la
ijación de complemento, que utiliza dos antígenos,
la detección de un polisacárido de Histoplasma cap- uno de la fase levaduriforme y otro de la fase mice-
sulatum en suero y orina es muy útil para el diagnóstico lial, y la inmunodifusión. Un resultado > 1:32 o una
de la histoplasmosis, especialmente en pacientes con elevación de cuatro veces en el título de anticuerpos
SIdA e infección diseminada. Se trata de una técnica de con la prueba de ijación de complemento son indi-
ElISA. la sensibilidad es más elevada en orina que en cativos de infección activa. los anticuerpos persisten
suero. Así, la prueba es positiva en el 90% de los pacien- durante mucho tiempo y así, la presencia de un título
tes con infección diseminada si se utiliza la orina, pero aislado sólo indica que el paciente ha tenido contac-
cuando se utiliza el suero, solo se detecta el antígeno en to con H. capsulatum. Además, esta técnica es menos
el 50% de los casos. Esta técnica también es útil en la- especíica, ya que tiene reacciones cruzadas con otras
vados broncoalveolares de pacientes VIH positivos con infecciones fúngicas en el 18% frente a un 5% de la
iniltrados pulmonares causados por este hongo (31). Se inmunodifusión. la inmunodifusión detecta dos ban-
han detectado falsos positivos con muestras de pacien- das de inmunoprecipitación denominadas H y M. la
tes que tenían blastomicosis, paracoccidioidomicosis e banda M aparece con la infección aguda y con la cró-
infecciones causadas por Penicillium. Sin embargo, no nica, persistiendo durante meses o años tras la resolu-
parece que haya reacciones cruzadas con Coccidioides ción de la enfermedad. la banda H aparece en muchas
immitis (32). Por último, esta prueba es útil para moni- menos ocasiones y, excepcionalmente, sin banda M.
torizar la respuesta del paciente al tratamiento. Si la evo- Es indicativa de infección crónica y progresiva. Se han
lución es buena se detectará una disminución paulatina desarrollado enzimoinmunoensayos (EIA) para detec-
de antígeno y por el contrario, la elevación es la norma tar anticuerpos, pero no están estandarizados y no se
cuando el paciente no responde o recae (33). desgra- pueden recomendar. la detección de anticuerpos me-
ciadamente, esta prueba solo esta disponible en EE.UU. diante inmunodifusión está disponible en el Servicio
ya que no hay kit comercial disponible y el anticuerpo de Micología del Centro nacional de Microbiología.
utilizado para detectar el antígeno no se puede conseguir
comercialmente. 4.1.3. Detección de ADn mediante PcR
4.1.2. Detección de anticuerpos Recientemente el Servicio de Micología del Cen-

tro nacional de Microbiología ha validado una PCR
la detección de anticuerpos ha jugado y juega un en tiempo real para el diagnóstico de la histoplasmo-
papel importante en el diagnóstico de la histoplasmosis (34). Para ello, se han analizado veintidós mues-
sis. Sin embargo, en el paciente con SIdA y otros pa- tras clínicas de catorce pacientes con histoplasmosis
cientes inmunosuprimidos su sensibilidad es muy baja. probada. once de catorce pacientes fueron diagnos-
Para que se detecten anticuerpos se necesitan de dos a ticados mediante esta técnica (78,8%). Todas las
seis semanas de evolución de la infección y por tanto, muestras respiratorias fueron positivas mientras que
son más útiles para diagnosticar la infección pulmo- sólo en el 70% de los sueros fue detectado Adn. la
nar crónica y la histoplasmosis diseminada. Asimismo, especiicidad fue del 100%.
45
4.2. Blastomicosis la detección de anticuerpos es útil en el manejo de

aquellos pacientes en los que hay sospecha o se ha con-
la detección de anticuerpos no es una técnica muy irmado la coccidioidomicosis. Las pruebas cualitati-
útil en esta enfermedad. la existencia de reacciones vas como la inmunodifusión, el EIA o la aglutinación
cruzadas, especialmente con H. capsulatum, es la de partículas de látex detectan IgM lo que signiica una
principal razón. La reacción de ijación de comple- infección aguda o una recaída. duran poco, ya que van
mento ha sido utilizada con éxito para estudios epi- disminuyendo paulatinamente y no son útiles para el
demiológicos pero no para diagnóstico clínico. la in- diagnóstico de meningitis. Por el contrario, la reacción
munodifusión alcanza una sensibilidad del 80%, que de ijación de complemento detecta IgG, que aparece
mejora si se utiliza un EIA con un antígeno de la fase mas tardíamente y es más persistente. Además, la cuan-
levaduriforme. la utilización de estas tres técnicas tiicación de la IgG tiene valor diagnóstico y pronósti-
para detectar anticuerpos en los pacientes afectados co. Así, los pacientes con un título > 1:16 tienen mayor
por el mayor brote de blastomicosis conocido hasta riesgo de diseminación. Además en los pacientes en los
la fecha, ofreció una rentabilidad diagnóstica baja, ya que el hongo ha diseminado, se pueden utilizar mues-
que la ijación de complemento tuvo un 9% de sensi- tras clínicas de las zonas afectadas, como por ejemplo,
bilidad, la inmunodifusión un 28% y el EIA un 77% el lCR u otros líquidos como el pleural, el sinovial o
(35). Por tanto, las técnicas de detección de anticuer- el peritoneal para detectar anticuerpos, teniendo la pre-
pos disponibles no son útiles para el diagnóstico de la caución de conirmar previamente que existen en suero
blastomicosis. (37). También se pueden detectar anticuerpos mediante
inmunodifusión y EIA. El Servicio de Micología del
Recientemente, se ha publicado un artículo en el Centro nacional de Microbiología ha diseñado una
que se describe la detección de un antígeno en orina. PCR en tiempo real para el diagnóstico de la coccidioi-
La sensibilidad fue del 92,9% y la especiicidad del domicosis que está en fase de validación.
79,3%. El mayor problema de esta técnica, son las
reacciones cruzadas con otras infecciones fúngicas. 4.4. Paracoccidioidomicosis
Así, el 93,6% de los pacientes con histoplasmosis,
el 100% con paracoccidioidomicosis, el 70% con Se han desarrollado pruebas con alta sensibilidad para
Penicillium marneffei, el 2,9% con criptococosis y el diagnóstico de esta enfermedad especialmente para la
el 1,1% con aspergilosis dan resultados falsos posi- detección de anticuerpos que incluyen inmunodifusión,
tivos con esta prueba (36). no obstante, es un primer contrainmunoelectroforesis, ijación del complemento,
paso importante que requiere más investigación hasta inmunoluorescencia indirecta y ELISA. Aquellos pa-
ser completamente validado. Sin embargo, con este cientes que tienen la forma grave de la enfermedad (ju-
antígeno es posible que no se pueda distinguir entre venil y crónica multifocal diseminada) tienen un título
blastomicosis e histoplasmosis ya que el epítopo de- más elevado de anticuerpos, que los pacientes con for-
tectado parece ser una glicoproteína común a ambos mas leves de la infección. únicamente, los anticuerpos
hongos (36). desaparecen en aquellos pacientes con infección crónica
y limitada al cabo de un año, mientras que los que tienen
4.3. coccidioidomicosis enfermedad más grave necesitan dos años.
Como ocurre con el resto de infecciones, la produc- Se han desarrollado técnicas de detección de antíge-
ción de anticuerpos es muy baja frente a Coccidioides no. El antígeno más utilizado es el gp43 que es detec-
spp. en pacientes inmunodeprimidos y por tanto, la de- tado en la práctica totalidad de los sueros de pacientes
tección de los mismos es de poca ayuda diagnóstica. infectados por este microorganismo, siendo además útil
desgraciadamente, no existe ninguna prueba capaz de para el seguimiento de la enfermedad y su respuesta al
detectar antígenos de Coccidioides spp. tratamiento (38). Recientemente se han publicado datos
46
Capítulo 2
de la detección del antígeno gp70 para el diagnóstico y diseñar un ElISA. la sensibilidad de esta prueba fue
el seguimiento de esta infección. los resultados son pro- del 92,45% y la especiicidad del 97,5%. Por último,
metedores. la sensibilidad fue del 100% en pacientes Prariyachatigul et al. (44) han desarrollado una técnica
con la forma aguda y la crónica unifocal, y del 98,43% de PCR para el diagnóstico y la identiicación de este
en pacientes con la multifocal crónica. la sensibilidad microorganismo. los resultados indican que esta técnica
y la especiicidad del ELISA, con otras muestras di- identiica el hongo de forma correcta. Sin embargo, su
ferentes del suero como el lBA y el lCR, fueron del utilidad para el diagnóstico directo en muestras clínicas
100%. Por último, este ElISA es también útil para el es limitada, por lo que actualmente no se recomienda
seguimiento de los pacientes y así, en aquellos que res- para los laboratorios asistenciales.
ponden al tratamiento, se detectan concentraciones de-
crecientes del antígeno (39). El Servicio de Micología 4.6. neumocistosis
del Centro nacional de Microbiología ha diseñado una
PCR en tiempo real para el diagnóstico de la paracocci- Existen varias técnicas para el diagnóstico de las in-
dioidomicosis que está en fase de validación (Buitrago fecciones causadas por Pneumocystis jirovecii. Sin em-
MJ, Arribi A, Puente S, gómez-lópez A, gutiérrez MC, bargo, la que parece más prometedora, es la basada en
Rodríguez-Tudela Jl y Cuenca-Estrella M. Imported la PCR. Para el desarrollo de esta técnica, se han utili-
paracoccidioidomycosis in Spain: diagnosis by a real- zado numerosas dianas como los “internal transcribed
time PCR (RT-PCR) based assay. Abstract 1849. 47th spacers” del Adnr, genes mitocondriales y otros genes
ICAAC, 2007 Chicago, EEUU). que codiican glicoproteínas de supericie. La mayo-
ría de los estudios han obtenido una alta sensibilidad y
4.5. Infección causada por Penicillium marneffei especiicidad al compararla con la detección mediante
examen directo en lBA. En otras muestras como exu-
Como para otros patógenos fúngicos se han de- dados orofaríngeos, los resultados han sido peores (45).
sarrollado un buen número de pruebas diagnósticas Recientemente, larsen et al. (46) han desarrollado una
basadas en la detección de anticuerpos. Sin embargo, PCR cuantitativa en tiempo real con sondas FRET, con
y como se ha comentado anteriormente, estas pruebas la intención de diferenciar entre pacientes colonizados
tienen una utilidad limitada en el paciente con SIdA, e infectados. los datos obtenidos, aunque preliminares,
ya que tiene una respuesta anormal de anticuerpos. Se han indicado una potencial diferenciación entre ambos
han empleado diferentes metodologías como inmu- tipos de sujetos. Asimismo, esta técnica se ha empleado
nodifusión, inmunoluorescencia indirecta y ELISA. para el diagnóstico de la neumonía por P. jirovecii, en un
estudio prospectivo y ciego (47). Para ello, se analizaron
Por otro lado, también se han desarrollado técnicas de lavados orofaríngeos de 113 pacientes con sospecha de
detección de antígeno. la primera de ellas fue descrita neumonía por este hongo. la sensibilidad fue del 88%
por Kaufman et al. (40) y con ella obtuvieron una buena y la especiicidad del 85%. Sin embargo, si los pacientes
especiicidad, pero una discreta sensibilidad. Posterior- habían recibido más de un día de tratamiento, la sensibi-
mente, desakorn et al. (41,42) desarrollaron un ElISA lidad de la técnica disminuía. Cuando se analizaron estos
convencional, un “dot blot” ElISA y una aglutinación pacientes por separado se obtuvieron los siguientes re-
mediante partículas de látex para detectar, mediante un sultados; para aquellos pacientes que habían recibido un
anticuerpo policlonal, un antígeno de este hongo en ori- día de tratamiento, la sensibilidad de la prueba alcanzó el
na. La sensibilidad y la especiicidad de cada una de las 92% y la especiicidad disminuyó al 75%; para aquellos
técnicas fue la siguiente: i) dot blot ElISA, sensibilidad que habían recibido más de un día, la sensibilidad fue del
94,6% y especiicidad 97,3, ii) ELISA 97,3% y 98%, 83% y la especiicidad del 100%. Resumiendo, se pue-
iii) aglutinación de partículas de látex 100% y 99,3%. de decir que con esta técnica alternativa y utilizando una
Posteriormente, Chaiyaroj et al. (43) desarrollaron dos muestra no invasora, se consigue diagnosticar, de forma
anticuerpos monoclonales que se han utilizado para sencilla, la neumonía causada por este hongo.
47
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50
Capítulo 2
51
Capítulo 3
capítulo 3
cAndidiASiS MUcOcUTÁneA
en pAcienTeS inFecTAdOS
pOR el ViH
José López Aldeguer y Neus López Nogueroles
1. IntRoDuccIón levaduras se distinguen entre sí por su tamaño o forma,

la existencia de cápsula, el mecanismo de formación
la candidiasis mucocutánea tiene tres formas de pre- de células hijas, formación de hifas verdaderas o pseu-
sentación en el paciente con infección por VIH: afecta- dohifas, y presencia o no de esporas sexuales. Existen
ción orofaríngea, esofágica y vulvovaginal. la candidia- además métodos bioquímicos para diferenciarlas. Can-
sis orofaríngea fue una de las primeras manifestaciones dida albicans es el agente que predomina en todas las
conocidas de la infección VIH y se presenta en personas formas de candidiasis mucocutánea. otros patógenos
con inmunodepresión moderada o avanzada y precede menos frecuentes son C. glabrata, C. parapsilopsis, C.
en meses o años a otras manifestaciones infecciosas más
tropicalis, C. kruseii y otras especies (4,5).
graves (1,2). la candidiasis esofágica tiene mayor impor-
tancia clínica, es un marcador de inmunodepresión grave
Candida spp. es un comensal habitual del tubo di-
y es el evento oportunista más frecuente en los países de-
sarrollados. la afectación vulvovaginal es una manifesta- gestivo; está presente en un tercio de las personas nor-
ción relativamente frecuente en las mujeres premenopáu- males y en la mayoría de los pacientes infectados por el
sicas y su frecuencia es mayor en mujeres infectadas por VIH (6). las infecciones candidiásicas están causadas,
el VIH, aunque no se ha encontrado relación entre su pre- en general, por organismos de la propia lora del pa-
sencia y el grado de inmunodepresión (3). Es llamativo ciente; raramente se ha descrito transmisión persona a
el contraste entre la frecuente afectación candidiásica de persona (7). las cepas de Candida spp. que se aíslan en
piel y mucosas en los pacientes infectados por el VIH y la los enfermos infectados por el VIH no diieren de las
rareza de formas invasoras, a diferencia de lo que sucede encontradas en pacientes no infectados. Sin embargo
en otros inmunodeprimidos. C. dubliniensis se ha identiicado últimamente como
más común en pacientes infectados por el VIH, aunque
2. mIcRoBIoloGíA y EPIDEmIoloGíA las manifestaciones clínicas de esta candidiasis son in-
distinguibles de las causadas por C. albicans (8-10). la
los hongos del género Candida son levaduras, hon- recurrencia de la enfermedad es frecuente en pacientes
gos unicelulares que se reproducen por gemación. las muy inmunodeprimidos y puede deberse a reactivacio-
53
nes de la cepa responsable de la infección previa o a la portantes. El primero ha sido la introducción en clínica
reinfección por una nueva cepa. de fármacos antifúngicos, fundamentalmente los azo-
les. El uso de estos fármacos disminuyó la prevalencia
la inmunodepresión es el factor predictivo más de infecciones por Candida spp. al tiempo que facilitó
importante de aparición de candidiasis en el paciente la emergencia de cepas resistentes y formas clínicas re-
infectado por el VIH. Sin embargo, hay otros factores fractarias al tratamiento. Por otra parte la introducción
como el grupo sanguíneo (factor lewis, gen secretor), del tratamiento antirretroviral de gran eicacia (TAR-
el lujo y la presencia de constituyentes antimicrobia- gA) supuso una reducción importante de todas las
nos de la saliva, las condiciones de la barrera epitelial infecciones oportunistas y, entre ellas, la candidiasis
y la presencia de lora normal e inmunidad local. Hay mucocutánea. El impacto del TARgA en la incidencia
estudios que describen alteraciones de varios de estos de candidiasis mucocutánea fue tal que la incidencia de
mecanismos de control de Candida spp. en los pacien- ésta descendió del 40% al 5% en un año (21-25).
tes infectados por el VIH (11-12). También el nivel de
carga viral del VIH se relaciona directamente con la 3. mAnIfEstAcIonEs clínIcAs
aparición de candidiasis en algunos estudios (13-15).
Sin embargo, es de notar la falta de correlación entre la la candidiasis orofaríngea es asintomática en la
afectación vaginal y el grado de inmunodepresión. mayoría de los pacientes. Sin embargo puede presen-
tarse con sensación de dolor urente, alteración en la
la enfermedad orofaríngea y la vulvovaginal son las percepción del sabor y diicultad para deglutir sólidos
formas más comunes de candidiasis mucocutánea. la o líquidos. la forma de presentación más común es
forma orofaríngea en la época previa al TARgA afecta- la candidiasis pseudomembranosa o muguet (igura
ba a más del 90% de los pacientes infectados por el VIH 4) que consiste en presencia de placas blanquecinas
con enfermedad avanzada, recidivando en el mismo año en la mucosa yugal, paladar o lengua. otras formas
en más del 60% de los casos (16,17). la extensión de menos comunes son la candidiasis atróica, la candi-
la candidiasis al esófago (candidiasis esofágica) es me- diasis hiperplásica o la queilitis angular.
nos frecuente (15-20% de los enfermos infectados por el
VIH) y es la infección oportunista deinitoria de caso de la candidiasis esofágica, frecuentemente asociada
SIdA más común en los países occidentales y la primera a la afectación orofaríngea, cursa con disfagia y odi-
causa de enfermedad esofágica en pacientes infectados nofagia (igura 5). Sin embargo, en el 40% de los pa-
por el VIH (18). la candidiasis vulvovaginal se ha des- cientes con candidiasis oral hay afectación esofágica
crito en el 25-60 % de las mujeres infectadas por el VIH, asintomática (26). Raramente la afectación esofágica
proporción similar a la de la candidiasis orofaríngea; sin cursa sin afectación de la cavidad oral.
embargo esta incidencia no es mucho mayor a la que
presentan mujeres no infectadas por el VIH, ya que hasta la candidiasis vulvovaginal se presenta con prurito,
el 75 % de las mujeres en edad gestacional pueden pre- lujo blanquecino de olor dulzón, eritema vaginal con o
sentar candidiasis vaginal. Sin embargo, en un estudio sin placas blanquecinas, dispareunia, disuria y edema de
reciente que recoge datos desde la época pre-TARgA, la labios y vulva con lesiones pápulo-pustulosas periféricas
prevalencia de candidiasis vaginal ha descendido en las (igura 6). Los síntomas se exacerban los días anteriores
mujeres infectadas por el VIH, manteniéndose estable a la menstruación, mejorando al inicio de la misma. la
en las no inmunodeprimidas, aunque las recidivas son candidiasis vaginal es frecuente durante la gestación,
más frecuentes en las primeras (19,21). durante un tratamiento antibiótico o anticonceptivo con
dosis altas de estrógenos, en pacientes con diabetes me-
la epidemiología de la candidiasis mucocutánea en llitus descompensada, con infecciones de transmisión
pacientes infectados por el VIH a lo largo de la historia sexual o por vestir ropa muy ajustada (27,28). la trans-
de la enfermedad se ha modiicado por dos factores im- misión de mujer a hombre de la candidiasis vulvovagi-
54
Capítulo 3
nal no ha sido del todo aclarada, aunque los compañeros o endoscopia digestiva alta que solo sería necesaria
sexuales masculinos de mujeres con vulvovaginitis can- cuando los síntomas persisten a pesar del tratamiento
didiásica pueden presentar un exantema transitorio, eri- antifúngico (30). la endoscopia es más útil que el eso-
tema, prurito o sensación de quemazón minutos u horas fagograma puesto que ayuda en el diagnóstico de otras
después de una relación sexual no protegida. enfermedades esofágicas que requieren visualización
(como úlceras aftosas, por CMV o herpes simple) si
4. DIAGnóstIco los síntomas esofágicos persisten y las lesiones de la
cavidad oral han desaparecido (31). En el diagnóstico
El diagnóstico de la candidiasis orofaríngea es histológico se observan hifas invadiendo la mucosa.
fundamentalmente clínico dado el aspecto caracterís- En caso de efectuarse la endoscopia se debe efectuar
tico de las lesiones. Se puede conirmar con la visión cultivo para descartar presencia de cepas resistentes.
en fresco de un raspado de la lesión en hidróxido po-
tásico (KoH) observándose pseudohifas y levaduras El diagnóstico de la vulvovaginitis candidiásica se
en gemación. Se puede hacer un diagnóstico presun- presume ante los síntomas y hallazgos clínicos sos-
tivo por la respuesta al tratamiento antifúngico en un pechosos y la observación de levaduras en el examen
cuadro típico. El cultivo del exudado mostraría la microscópico en fresco (con KOH) que conirma el
presencia de Candida spp. Sin embargo en ausencia diagnóstico y ayuda en el diagnóstico diferencial con
de los hallazgos clínicos típicos de la enfermedad, la otras entidades (p.e. tricomoniasis) que pueden pro-
positividad de un cultivo de exudado no signiica el ducir síntomas similares. dado que Candida es un
diagnóstico de candidiasis debido a la frecuente co- comensal habitual de la vagina no debe efectuarse
lonización por Candida spp. de la cavidad oral (29). cultivo si la preparación con KoH es negativa. Sin
Por ello el cultivo de las lesiones solo está indicado embargo, si no hay respuesta al tratamiento antifún-
en caso de que éstas no mejoren con tratamiento anti- gico estándar, se debe descartar mediante cultivo la
fúngico. En este caso, o bien si la respuesta es pobre presencia de una cándida resistente.
o hay una recidiva precoz, se descartará que se trate
de una levadura con resistencia intrínseca o respuesta las pruebas de susceptibilidad de Candida a anti-
pobre a azoles (C. krusei o C. glabrata) mediante cul- fúngicos no están bien estandarizadas. desde la ClSI
tivo. El requerimiento de una biopsia para el diagnós- se han propuesto deiniciones para la susceptibilidad in
tico de una candidiasis orofaríngea es excepcional. vitro según una metodología estandarizada (protocolo
M27-A1), pero los resultados de las pruebas in vitro no
la candidiasis esofágica se diagnostica de presun- deben usarse rutinariamente para iniciar el tratamiento
ción en los pacientes con candidiasis orofaríngea que antifúngico debido a que la correlación entre la suscep-
presentan disfagia u odinofagia. Este diagnóstico de tibilidad y la respuesta no está clara (tabla 1) (32,33). Se
sospecha se puede conirmar mediante esofagograma ha demostrado que la resistencia in vitro a antifúngicos
tabla 1. Puntos de corte para los estudios de sensibilidad in vitro del género Candida*.
cmI (rango, µg/ml)

Sensible Intermedio o sensible (según dosis)** Resistente
fluconazol ≤8 16-32 > 32
Itraconazol ≤ 0,125 0,25-0,5 > 0,5
flucitosina ≤4 8-16 > 16
Anfotericina B ≤ 1,0 ≥ 2,0
* Concentraciones de fármaco propuestas para uso según el protocolo M27-A1 (ClSI).
** La categoría sensible según dosis signiica que asegurándose la máxima dosis y biodisponibilidad del fármaco se puede
asegurar el éxito del tratamiento.
55
no es rara. La resistencia a luconazol varía del 5-56% depende de la idoneidad del fármaco elegido, su dosii-
mientras que a ketoconazol, itraconazol y voriconazol cación y propiedades farmacocinéticas, la extensión y
son menos frecuentes (0-25%) y es extremadamente gravedad de la infección y la adhesión al tratamiento.
rara la resistencia a anfotericina B o caspofungina (34-
39). las diferencias encontradas en los distintos estudios los agentes antifúngicos usados en el tratamiento de
se explican por el distinto grado de inmunodepresión de las candidiasis mucocutáneas se clasiican en: polienos
los pacientes estudiados, su variable exposición previa a (nistatina y anfotericina B) que actúan uniéndose al er-
antifúngicos, el diseño no homogéneo de los estudios, la gosterol de la pared fúngica aumentando la permeabili-
prevalencia de cepas no-albicans y los distintos méto- dad osmótica y la lisis celular; azoles, que se subdividen
dos de laboratorio usados en los estudios. en imidazoles (clotrimazol) y triazoles (ketoconazol,
itraconazol, luconazol, voriconazol, posaconazol) que
5. tRAtAmIEnto inhiben las enzimas dependientes del citocromo P450
fúngico y la síntesis del ergosterol de la pared; inhibi-
Existe un amplio número de fármacos útiles para el dores de la síntesis de pirimidina, como la lucitosina
tratamiento de la candidiasis. la respuesta al tratamiento que inhibe la síntesis de Adn y ARn fúngicos; equino-
tabla 2. Tratamiento de la candidiasis cutáneo-mucosa en el paciente infectado por el VIH.
fármaco Dosis EE. AA.

candidiasis orofaríngea
tratamiento de elección
nistatina (suspensión) 105 unid/cc, 5 cc/6h, 7-14 días Molestias digestivas
tratamiento alternativo
Itraconazol 100-200 mg/d, 7-14 días Molestias digestivas, hepatitis
Fluconazol 100-200 mg/d, 7-14 días Molestias digestivas, hepatitis
Molestias digestivas, hepatitis,
Ketoconazol 200 mg/d, 7-14 días alteraciones endocrinas
candidiasis esofágica
Fluconazol 100-200 mg/d, 14-21 días Molestias digestivas, hepatitis
Itraconazol (jarabe) 100 mg/12h, 14-21 días Molestias digestivas, hepatitis
tratamiento alternativo
Voriconazol 200 mg/12h, 14-21 días Alteraciones visuales, molestias
digestivas, hepatitis
Caspofungina 50 mg/24 horas, 7-14 días Molestias digestivas, iebre, hepatitis,

reacción en lugar de infusión
Anfotericina B 0,5-1,0 mg/kg/d, 14-21 días Molestias digestivas, hepatitis,

alteraciones endocrinas
candidasis vulvovaginal
ovulo 500 mg, 1 dosis Irritación local
Clotrimazol ovulo 100 mg, 1/día, 7 días Irritación local
Crema 1%, 5g/d, 7 días Irritación local
Miconazol Crema 2%, 5g/d, 7 días Irritación local
Fluconazol 150 mg, dosis única Mínimas molestias digestivas
56
Capítulo 3
tabla 3. Principales interacciones medicamentosas de los azoles.
Efecto farmacológico Azoles afectados secuela potencial

Descenso concentración plasmática del azol
disminución de la absorción
Antiácidos, antagonistas receptor H2, K, I
sucralfato, omeprazol
Aumento metabolismo azoles
K
Isoniacida Fracaso del tratamiento
Rifampicina K, I, F, V, P antifúngico
Fenitoína K, I, V, P
Carbamacepina I, V, P
Fenobarbital K, I, V
Aumento concentración plasmática de
Ciclosporina K, I, F, V, P nefrotoxicidad
Tacrolimus F, V, P nefrotoxicidad
Fenitoína K, I, F, V, P Toxicidad fenitoína
Sulfonilureas K, F, V Hipoglucemia
loratadina, terfenadina, astemizol K, I, V, P Arritmias
Anticoagulantes orales K, I, F, V, P Hemorragias
Triazolam, alprazolam, midazolam K, I, F, V, P Sedación
nifedipino / felodipino I Edemas
Rifabutina F, V Uveítis
lovastatina (e inhib HMg CoA) K, I, F, V, P Rabdomiolisis
digoxina I Toxicidad digital
Cisaprida K, I, F, P Arritmias
Teoilina K, I, F, P Toxicidad teoilina
Sirolimus I, F, V Toxicidad sirolimus
nortriptilina F Sedación
K: ketoconazol; I: itraconazol; F: luconazol; V: voriconazol; P: posaconazol
candinas (caspofungina, micafungina y anidulafungina) la nistatina está disponible en preparación tópica o

que son lipopéptidos cíclicos que inhiben la enzima 1,3 jarabe oral. la formulación oral no se absorbe y tiene
beta-glucano-sintasa, enzima especíica de los hongos e mínimos efectos adversos. La lucitosina está disponible
involucrada la síntesis de la pared fúngica (40). por vía oral e intravenosa y se asocia a efectos adversos
moderados como náuseas, vómitos, diarrea, hemorra-
El tratamiento de la candidiasis orofaríngea o vulvo- gia gastrointestinal, insuiciencia renal, hepatitis, trom-
vaginal moderadas es relativamente simple y la respues- bopenia, anemia y leucopenia. durante el tratamiento
ta es similar si el tratamiento es tópico o sistémico (tabla con lucitosina se deben controlar los parámetros de
2). Sin embargo, en las formas graves se debe recurrir al laboratorio (hemograma, función renal y hepática) para
tratamiento sistémico. En los casos de candidiasis esofá- detectar los efectos adversos. El clotrimazol está dis-
gica se indicará siempre tratamiento sistémico (40,41). ponible como crema, polvo y comprimidos vaginales;
57
tiene pocos efectos colaterales, y no se absorbe por vía recidivan con más frecuencia. la proporción de curación
digestiva. El ketoconazol está disponible como com- clínica en los ensayos clínicos varía del 34% al 100%,
primidos, crema u óvulos vaginales. la absorción oral pero en la clínica diaria la respuesta oscila entre el 75% y
requiere pH gástrico ácido por lo que la aclorhidria que el 95%. no se han observado diferencias en la respuesta
se ha documentado en pacientes infectados por el VIH de la candidiasis orofaríngea al tratamiento tópico o sisté-
o la toma de antiácidos puede reducir su absorción. El mico, o en función del fármaco triazólico empleado en los
itraconazol está disponible en cápsulas orales y solución pacientes que presentan su primera infección (43).
(la solución en ciclodextrina que mejora la biodisponi-
bilidad no está disponible en nuestro país); además su El tratamiento de la candidiasis esofágica no se ha
absorción mejora cuando se toma con una comida grasa. estudiado tan bien como la orofaríngea. la mayoría de
La biodisponibilidad del luconazol es mejor que la de los expertos recomiendan tratamiento sistémico por la
itraconazol o ketoconazol ya que su absorción no depen- gravedad del cuadro, la diicultad para la deglución y la
de de la acidez gástrica o la ingesta. El luconazol está falta de evidencia de respuesta al tratamiento tópico. los
disponible en suspensión, cápsulas o ampollas intrave- índices de respuesta a los tratamientos sistémicos son
nosas. El voriconazol está disponible en comprimidos y bastante buenos. En un ensayo se ha demostrado que
ampollas intravenosas. El posaconazol se presenta sola- el luconazol es más eicaz que el ketoconazol (44). No
mente en jarabe. los efectos colaterales de ketoconazol, hay estudios que comparen itraconazol con luconazol,
itraconazol, luconazol, voriconazol y posaconazol son pero se cree que el tratamiento con jarabe de itraconazol
similares: cefalea, dispepsia, diarrea, náuseas o vómi- con ciclodextrina (no comercializado en España) es tan
tos, hepatitis y exantema. El voriconazol puede causar eicaz como el luconazol. En un estudio aleatorizado y
alteraciones transitorias de la visión y el posaconazol, doble ciego, voriconazol se ha mostrado al menos tan
alteraciones electrocardiográicas (arritmias). La admi- eicaz como el luconazol en el tratamiento de la can-
nistración de azoles durante tiempo prolongado exige la didiasis esofágica demostrada histológicamente en pa-
vigilancia de las enzimas hepáticas. los triazoles tienen cientes inmunodeprimidos (45). El posaconazol se ha
acción represora sobre algunos isoenzimas del citocro- demostrado útil en pacientes con candidiasis esofágica
mo P450, por lo que interaccionan con otros fármacos resistente a luconazol (46). Las equinocandinas son otra
frecuentemente usados por los pacientes con infección opción terapéutica. la caspofungina no es superior al
por VIH (tabla 3) (42). las equinocandinas (caspofun- luconazol en ausencia de resistencia a azoles, pero si la
gina, micafungina y anidulafungina) se administran hubiera, la caspofungina es menos tóxica que la anfote-
por vía intravenosa y la primera está aprobada para el ricina B (47-49). Eicacia similar se ha encontrado con
tratamiento de las infecciones producidas por hongos micafungina o anidulafungina (50-51).
ilamentosos y candidiasis sistémica resistente a luco-
nazol. Sus efectos adversos son iebre, náuseas, vómitos no se ha publicado ningún ensayo clínico que
y complicaciones en el punto de la infusión. evalúe el tratamiento de la candidiasis vulvovaginal
en mujeres con infección VIH y las recomendaciones
Existe un amplio número de estudios de tratamiento vigentes se basan en las de la población no infectada
antifúngico de la candidiasis orofaríngea pero son difíci- por VIH. la tasa de curación clínica de la candidia-
les de comparar e interpretar dado el distinto tamaño de las sis vulvovaginal en mujeres no infectadas por VIH es
series, la heterogeneidad de las poblaciones incluidas, la del 72% a 98% en la mayoría de los ensayos (52-53).
escasa duración del seguimiento y el diseño abierto de los Clásicamente el tratamiento habitual de la candidia-
mismos. No existe ningún estudio estratiicado por el nú- sis vulvovaginal consistía en clotrimazol o miconazol
mero de linfocitos Cd4+, que es el factor más importante tópicos durante siete días, aunque tratamientos más
de aparición de candidiasis y de respuesta al tratamiento, cortos se han mostrado igualmente eicaces. En un
ya que los pacientes muy inmunodeprimidos responden estudio comparando una dosis única de luconazol
peor al tratamiento, tiene menor índice de erradicación y (150 mg oral) con siete días de tratamiento tópico con
58
Capítulo 3
clotrimazol (comprimidos vaginales de 100 mg), la puede deberse también a absorción inadecuada del
proporción de curación clínica en el día 35 era similar fármaco o interacciones medicamentosas que reduz-
en ambos grupos (75%) y la erradicación micológica can los niveles del antifúngico. la candidiasis refrac-
era de 63% para el grupo con luconazol y 57% para taria a la anfotericina B es muy rara.
el de clotrimazol (46). En las mujeres infectadas por
el VIH el tratamiento tópico o sistémico son igual- la candidiasis refractaria ocurre en personas con
mente eicaces, pero las recidivas son frecuentes. infección VIH avanzada e inmunodepresión grave (ci-
fras de linfocitos Cd4+ inferiores 50 células/mm3) que
6. cAnDIDIAsIs REfRActARIA han llevado tratamiento antifúngico durante periodos
prolongados de tiempo. En algunas series se ha descri-
Se dice que una candidiasis es refractaria al tra- to que los enfermos con candidiasis refractaria tenían
tamiento cuando no hay respuesta clínica (curación) una exposición más prolongada a antifúngicos (419 vs.
con un tratamiento antifúngico adecuado en dosis y 118 días, p < 0,001) o a azoles por vía sistémica (272
tiempo (p.e. 15 días). las primeras publicaciones que vs. 14 días, p < 0,001) que los pacientes del grupo con-
hablaban de candidiasis refractaria al tratamiento son trol (54,55). otros factores predictivos de candidiasis
de principio de los años 90 y se referían a enferme- refractaria son la proilaxis con cotrimoxazol y la exis-
dad refractaria a tratamiento con luconazol (54). Su tencia de otras enfermedades oportunistas.
importancia se debía a la necesidad de utilizar me-
dicación por vía parenteral. la incidencia anual de la candidiasis refractaria es difícil de tratar y esta
candidiasis orofaríngea resistente a luconazol se ha diicultad es mayor conforme va aumentando el tiem-
descrito entre el 4-5% en la época previa al TARgA, po de exposición a antifúngicos. Es muy importante
pero al igual que otras enfermedades oportunistas ha determinar qué fármacos y qué dosis se van a indicar
descendido con la generalización de este tratamien- y si la adherencia va a ser adecuada (tabla 4). Además
to antirretroviral. Sin embargo el fracaso terapéutico se deben retirar los fármacos con los que pueda haber
tabla 4. opciones terapéuticas para la candidiasis refractaria al tratamiento.
fármaco Dosis
tratamiento tópico
Violeta de genciana Enjuagues orales semanales
Anfotericina B (solución 100 mg/ml) 5 ml, QId
tratamiento sistémico
Fluconazol 400-800 mg, Qd o BId
± Flucitosina 100 mg/kg/d, TId
Itraconazol (solución 40 mg/ml) 2,5-5 ml, BId
Anfotericina B 0,5-1,0 mg/kg/d, Qd
Anfotericina liposómica 1-3 mg/kg/d, Qd
Voriconazol 200 mg BId
Caspofungina 50 mg Qd
tratamiento adyuvante
TARgA Combinación de IP + ITIAn
BId: dos veces al día; Qd: una vez al día; QId: cuatro veces al día; IP: inhibidores de la proteasa; ITIAn: inhibidores de la
transcriptasa inversa
59
interacciones o modiicar la dosis de antifúngico para de prevenir las infecciones fúngicas invasoras, como
conseguir que sus niveles sean adecuados. criptococosis o candidiasis esofágica, pero no mejo-
raba la supervivencia. También el tratamiento con dos
Son escasos los estudios controlados de tratamien- dosis semanales de luconazol reducían la incidencia
to de la candidiasis refractaria. El fármaco de elec- de candidiasis orofaríngea (RR = 0,50; IC95%, 0,33-
ción sigue siendo la anfotericina B parenteral en caso 0,71) o vulvovaginal (RR = 0,56; IC95%, 0,41-0,77)
de afectación grave o afectación esofágica (55,56). en un grupo de 323 mujeres con infección de VIH
Se han descrito éxitos terapéuticos de candidiasis moderadamente avanzada con un seguimiento medio
resistente a luconazol con voriconazol, posaconazol de 29 meses (62). Así pues sabemos que la proilaxis
o caspofungina (39,46,49,57,58). En las formas no con luconazol reduce el riesgo de candidiasis pero no
graves se puede intentar anfotericina B en suspensión mejora la supervivencia. Por otra parte, otros estudios
oral, dosis altas de luconazol o jarabe de itracona- han demostrado que la exposición mantenida a anti-
zol, pero la respuesta global está alrededor del 50- fúngicos como el luconazol favorece la emergencia
60%. El TARgA adecuado cambiará la respuesta al de resistencias y formas clínicas refractarias al trata-
tratamiento. Además de mejorar la situación viroló- miento por lo que no se recomienda la realización de
gica e inmunológica de los enfermos con TARgA, proilaxis primaria (43).
los inhibidores de la proteasa han demostrado cierto
efecto antifúngico al inhibir una aspartato proteasa de En cuanto a la proilaxis secundaria, sus indicacio-
la candida. la duración del tratamiento antifúngico nes deben individualizarse (60,61). Algunos expertos
en la enfermedad refractaria se basa en la respuesta recomiendan proilaxis en personas con un episodio
clínica, pero debe ser de al menos catorce días para anterior de candidiasis esofágica, pero en general en
las formas orofaríngea o vulvovaginal y entre 21-28 los enfermos con recidivas escasas (menos que tres
días en caso de candidiasis esofágica. dada la eleva- episodios por año) puede tratarse aisladamente cada
da proporción de recidivas precoces se requiere trata- episodio. Una aproximación alternativa es propor-
miento de mantenimiento supresor. cionar al paciente una cantidad determinada de an-
tifúngicos y comenzar precozmente el tratamiento al
7. PRofIlAxIs DE lA cAnDIDIAsIs primer síntoma. Esta alternativa puede ser útil para
enfermos adherentes, con cierto nivel educativo y re-
El mejor modo de prevenir la candidiasis mucocu- cidivas frecuentes, particularmente los que tienen re-
tánea es revertir la inmunodeiciencia relacionada con cuentos de linfocitos Cd4+ muy bajos. Se recomien-
la infección VIH. El TARgA es la mejor interven- da proilaxis en pacientes con enfermedad avanzada
ción aislada capaz de reducir la incidencia de candi- cuando se prescriben antibióticos o corticosteroides,
diasis mucocutánea. Varios estudios han demostrado como en el caso de neumonía por Pneumocystis jiro-
un descenso en la proporción de enfermos coloniza- vecii. La proilaxis se hará con luconazol 100-200
dos o con candidiasis clínica con el uso de TARgA mg administrado una vez al día o itraconazol jarabe
(21,23,25). otras intervenciones que ayudan a reducir 100 mg administrado dos veces al día, aunque hay es-
su incidencia son dejar de fumar, mantener una buena tudios que aconsejan una pauta con las mismas dosis
higiene oral y evitar en lo posible el uso de antibióti- dos veces por semana. El tratamiento tópico puede
cos o corticosteroides. ser útil en algunos pacientes. En resumen sólo se in-
dicará el uso continuo de fármacos antifúngicos a los
La proilaxis primaria de la candidiasis orofarín- pacientes con recidivas frecuentes o con formas gra-
gea no se acepta en ninguna guía a pesar de que es una ves de candidiasis de mucosas para evitar la emergen-
complicación frecuente de la infección VIH avanzada cia de resistencias; se deben evitar las interacciones
(60,61). Un estudio aleatorizado que comparaba clo- farmacológicas, simpliicar los tratamientos y buscar
trimazol con luconazol demostró que luconazol pue- fármacos con poca toxicidad y con precio asequible.
60
Capítulo 3
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63
Capítulo 4
capítulo 4
cAndidiASiS SiSTÉMicAS
en pAcienTeS inFecTAdOS
pOR el ViH
1. IntRoDuccIón mos de un tratamiento antirretroviral eicaz, contribuyó

de forma decisiva a incrementar la incidencia de las in-
En los últimos años, las infecciones fúngicas en ge- fecciones por Candida. Así, la candidiasis se constituyó
neral han adquirido una importancia creciente. El desa- en una de las infecciones oportunistas más frecuentes
rrollo de nuevas técnicas quirúrgicas, la utilización de entre los pacientes con infección por VIH, no sólo en
terapias inmunosupresoras, la aplicación de tratamien- su vertiente mucocutánea sino también sistémica, sobre
tos antimicrobianos de amplio espectro, el uso de ca- todo en contextos geográicos en los que la vía de adqui-
téteres intravenosos de larga duración y, sobre todo, la sición principal de la infección por VIH era la adicción a
aparición y extensión de la epidemia de SIdA, son las drogas por vía intravenosa, como ocurrió en España.
razones principales del incremento de su frecuencia.
En la época actual de la infección por VIH, el tra-
dentro de las infecciones fúngicas, las candidiasis tamiento antirretroviral de gran actividad (TARgA) ha
sistémicas representan entidades con una particular rele- conducido a una reducción marcada de todas las infec-
vancia debido al aumento de su incidencia, a la diicultad ciones oportunistas en todos aquellos países en los que
de su diagnóstico precoz y a su habitual mal pronóstico. los fármacos son accesibles. las infecciones fúngicas
Paradójicamente, se consideran infecciones que acom- no son una excepción, con un descenso del 20-25%
pañan al progreso médico y en particular al aumento de en la incidencia respecto a la que existía en la década
supervivencia de los pacientes con tumores sólidos y he- de los 90 (1). Por otro lado, las infecciones asociadas
matológicos, al desarrollo de los trasplantes de órganos a situaciones muy avanzadas de la infección por VIH,
y a la utilización de nuevas herramientas asistenciales como la candidiasis resistente a azoles o la aspergilo-
tales como catéteres y dispositivos intravasculares, fár- sis ocurren de forma muy infrecuente, lo que releja la
macos inmunosupresores y nuevos antibióticos. mejoría global de la función inmunológica. la relación
entre el buen control de la replicación del VIH y el des-
la epidemia del SIdA, sobre todo durante los pri- censo de la incidencia de infecciones fúngicas está bien
meros años de su extensión, cuando aún no disponía- establecida, de forma que hoy día se considera que el
65
factor fundamental en el tratamiento y la prevención de das entidades clínicas con especial relevancia y que
las infecciones por hongos en pacientes con infección merece la pena comentar por separado, como son los
por VIH es el tratamiento antirretroviral efectivo (2). casos de la endoftalmitis, la osteomielitis, la endocar-
ditis y la meningitis.
2. EntIDADEs clínIcAs
3. mIcRoBIoloGíA y EPIDEmIoloGíA
En la infección diseminada por Candida se han
establecido y deinido distintas entidades (3), distin- las infecciones producidas por Candida, sobre
guiéndose entre candidiasis diseminada aguda, candi- todo las formas invasivas, aparecen generalmente en
diasis diseminada crónica y candidemia. huéspedes susceptibles y la procedencia de la infec-
ción es habitualmente endógena.
La candidiasis diseminada aguda se deine como la
infección producida por el género Candida en más de dos El género Candida incluye más de 150 especies y,
órganos internos no contiguos o la presencia de infección de ellas, C. albicans, C. krusei, C. tropicalis, C. pseu-
en un órgano acompañada de hemocultivo positivo para dotropicalis, C. rugosa, C. parapsilosis, C. guillier-
Candida. Además, la coriorretinitis con hallazgos especí- mondii, C. lusitaniae, C. kefyr, C. stellatidea, C. dubli-
icos de la infección por Candida y la candidemia acom- niensis y C. glabrata han sido aisladas en el hombre.
pañada de lesiones cutáneas por Candida se consideran
también formas de candidiasis diseminada aguda. la especie aislada con más frecuencia en la candi-
diasis diseminada es C. albicans (50-65% de los casos).
la candidiasis diseminada crónica, antes candidia- En los últimos años, no obstante, se ha comprobado un
sis hepatoesplénica, es una forma especial de candidia- cambio en la etiología en muchos centros, aumentando
sis invasiva que ocurre en pacientes con neutropenia la proporción de infecciones producidas por especies
prolongada en el seno de determinadas hemopatías, diferentes a C. albicans. C. tropicalis, C. glabrata, C.
como el síndrome mielodisplásico, la anemia aplásica parapsilosis y C. krusei ocupan, por este orden, los si-
o la leucemia. Se trata de pacientes con neutropenia guientes lugares en incidencia como causantes de can-
grave por alguno de los procesos citados, generalmen- didiasis diseminada. La utilización proiláctica de keto-
te agravada por la quimioterapia, que cuando se recu- conazol y luconazol, fármacos a los que son resistentes
peran de la neutropenia presentan iebre mantenida a C. krusei y la mayor parte de los aislamientos de C.
pesar de tratamiento antibiótico empírico. glabrata, puede jugar un papel decisivo en el incremen-
to de infecciones causadas por estos microorganismos,
La candidemia se reiere al aislamiento de Candida en hecho comprobado tanto en nuestro país como fuera
al menos un hemocultivo, siendo su implicación clínica de nuestras fronteras (4,5). C. tropicalis, por otro lado,
diferente según esté en relación con la implantación de aparece en situaciones de neutropenia, antibioterapia y
un catéter endovascular, se asocie a manifestaciones clí- alteraciones de la mucosa digestiva, y C. parapsilosis se
nicas de sepsis u ocurra en un paciente inmunodeprimido asocia a la administración de nutrición parenteral o a la
o inmunocompetente. la candidemia asociada a catéter implantación de catéteres vasculares.
implica que éste es la causa de aquélla siempre que se ha-
yan descartado otras fuentes de infección. la candidemia Se han identiicado varios factores de riesgo para
con clínica infecciosa es considerada también por muchos el desarrollo de candidiasis invasiva. En ocasiones son
autores como una forma diseminada de candidiasis. consecuencia de la actuación del médico, como es la
utilización de antibióticos de amplio espectro, el em-
Finalmente, la infección por Candida en ciertas pleo de catéteres vasculares, la nutrición parenteral, el
localizaciones, generalmente en el contexto de una tratamiento con corticosteroides e inmunosupresores y
candidiasis diseminada aguda, da lugar a determina- el uso de agentes citotóxicos. En otros casos, la causa
66
Capítulo 4
subyacente es la propia susceptibilidad del paciente a de la saliva, factores de inmunidad local en las muco-
la infección fúngica ocasionada por procesos predispo- sas e interacciones de la lora microbiana (7).
nentes, como ocurre en pacientes postoperados, usua-
rios de drogas por vía parenteral, grandes quemados, Muchos estudios conirman que, además de las
recién nacidos de bajo peso, receptores de trasplante de alteraciones bien conocidas de la inmunidad celular,
órganos, neutropénicos, diabéticos, malnutridos, pa- existen alteraciones de varios de estos mecanismos
cientes con neoplasias e inmunodeprimidos en general, locales de defensa frente a las infecciones por Can-
entre los que ocupan un lugar prevalente las personas dida, en pacientes con infección por VIH (6-9). Se
que viven con infección por VIH. ha demostrado en los pacientes VIH-positivos una
disminución del lujo de saliva y de los niveles y de la
4. PAtoGEnIA función de ciertos factores antimicóticos como Ig A,
lisozima, lactoperoxidasa, histatinas y lactoferrina.
En las infecciones por Candida, los hechos patogéni-
cos fundamentales son: la transformación de un micro- Todas estas alteraciones hacen que las infecciones
organismo comensal en patógeno y la mayor susceptibi- mucocutáneas por Candida sean muy frecuentes en los
lidad del huésped a la infección por dicho patógeno. pacientes con infección por VIH no tratada. Sin em-
bargo, la candidiasis sistémica es rara en pacientes con
la colonización, que supone la primera fase de este SIdA, comunicándose la aparición de candidemia en
proceso, se inicia mediante la adherencia de Candida menos del 1% de los pacientes, incluso en la época en
a las supericies mucocutáneas gracias a la presencia que no disponíamos de un tratamiento antirretroviral
de diferentes moléculas en su supericie que se unen eicaz (10), aunque algunas series de necropsias sugie-
a las células epiteliales. Seguidamente, se produce la ren que estas cifras pueden estar infraestimadas (11).
invasión de las mucosas y la producción de respuesta
inlamatoria por parte del huésped, que expone meca- la candidemia en pacientes con infección por VIH
nismos de defensa a diferentes niveles para impedir ocurre habitualmente cuando existen además otros fac-
la invasión mucosa y la diseminación hematógena. tores de riesgo, como neutropenia, nutrición parenteral,
Cuando alguno de estos mecanismos está alterado, se tratamiento antibiótico de amplio espectro o uso de cor-
produce predisposición a la invasión fúngica. ticosteroides (12). Entidades especíicas de la candidiasis
invasiva como la endocarditis, endoftalmitis, osteomielitis
El primer mecanismo de defensa frente la infec- y meningitis por Candida suelen ocurrir más como con-
ción por Candida es, por tanto, el mantenimiento de secuencia del uso intravenoso de drogas que de la propia
la integridad mucocutánea. las alteraciones de la piel inmunodepresión asociada a la infección por VIH.
y mucosas causadas por traumatismos, quemaduras o
maceración, y el uso de catéteres o agujas intravenosas, la rareza de la candidiasis invasiva en los pacientes
crean una puerta de entrada para el microorganismo. con infección por VIH, a pesar de la alta frecuencia de
la candidiasis mucocutánea en esta población, parece ser
los mecanismos de inmunidad celular son también consecuencia de la función adecuada de los neutróilos
cruciales en la protección frente a infecciones mucosas en la mayoría de los pacientes, además de la eicacia de
producidas por Candida, como atestiguan las múltiples otras respuestas humorales conservadas (13).
infecciones de este tipo que se producen en los pacien-
tes con infección por VIH no tratada (6). 5. cAnDIDEmIA y cAnDIDIAsIs DIsEmInA-
DA AGuDA
otros factores del huésped importantes en la defen-
sa frente a las infecciones por Candida incluyen un rit- En este apartado nos referimos a la detección de
mo adecuado de secreción y una composición normal Candida en hemocultivos y al cuadro de sepsis aguda
67
producido por la diseminación hematógena de Candi- presenta en la cuarta parte de los enfermos. Cuando
da con sus manifestaciones sistémicas. Excluimos a la existe afectación del Sistema nervioso Central, lo
candidiasis diseminada crónica, que no es motivo de re- que ocurre en la mitad de los pacientes, puede cur-
visión en este capítulo, y a las entidades que se reieren a sar de forma asintomática, presentarse con síntomas
localizaciones concretas de la infección diseminada por inespecíicos de afectación difusa o mostrar clínica
Candida, discutidas en apartados especíicos. neurológica de déicit focal. Entre un 10 y un 50%
de los pacientes puede haber afectación ocular, que
globalmente, se estima que la tasa anual actual se maniiesta como una coriorretinitis muy agresiva,
de candidemias en hospitales generales es de cinco comenzando en la coroides y propagándose rápida-
a diez episodios por cada 10.000 ingresos, lo que su- mente al vítreo. los pacientes suelen presentar dolor
pone el 5-10% del total de septicemias nosocomiales ocular, visión borrosa, escotomas o fotofobia. Puede
(14). En España, el estudio EPInE ha constatado un haber afectación cutánea manifestada por nódulos de
incremento gradual del aislamiento de Candida en las 0,5 a 1 cm de diámetro, de color rojo o rosado, locali-
infecciones nosocomiales y ya superan el 7% del to- zados o generalizados.
tal de los microorganismos aislados, constituyendo el
cuarto en frecuencia (15). El diagnóstico de candidemia, y en parte del sín-
drome de candidiasis diseminada aguda, se realiza me-
En pacientes con infección por VIH, la candidemia diante hemocultivo. la sensibilidad de las técnicas de
se presenta con mucha menor frecuencia desde que co- hemocultivos en el diagnóstico de candidemia y de can-
menzó la era del TARgA. En un estudio italiano, se ha didiasis diseminada aguda es difícil de precisar, dadas
estimado que la incidencia de la candidemia nosoco- las distintas deiniciones de candidiasis con afectación
mial entre pacientes infectados por VIH ha disminuido visceral, las diferentes técnicas de cultivos y la frecuen-
de 1,1 casos por 100 pacientes-año entre 1992 y 1996 cia de extracción de los mismos. la sensibilidad de los
a 0,09 casos por 100 pacientes-año entre 1997 y 2001 hemocultivos tradicionales, utilizando técnicas conven-
(16). En esta serie, el factor que se asocia con mayor cionales de lectura visual, en casos de candidiasis dise-
frecuencia a la aparición de candidemia es el uso de minada conirmada, se sitúa entre el 25 y el 50%. Esta
catéteres venosos centrales y la mortalidad es elevada baja sensibilidad no ha sido mejorada signiicativamente
(59%), sobre todo cuando el agente causal es una cepa en las series que utilizan las técnicas de lisis-centrifuga-
de Candida no albicans. En las series publicadas en ción (19), que se quedan entre el 40 y el 50%. Probable-
España (17,18), la mayoría de los casos son de origen mente, esta baja sensibilidad se debe a que en la mayoría
extrahospitalario y el factor de riesgo principal es el de los casos de candidiasis diseminada la funguemia es
consumo de drogas por vía intravenosa. intermitente y de bajo grado.
la candidiasis diseminada aguda no muestra nin- nuevas estrategias, como el uso de medios bifási-
guna manifestación clínica patognomónica. los sín- cos, con caldo y agar sólido inclinado, y la oxigenación
tomas y signos pueden ser de carácter general, simi- de los frascos, permiten mejores índices de aislamiento
lares a los de cualquier sepsis, o focales cuando la en los hemocultivos y una más rápida recuperación del
infección afecta a una determinada localización. la hongo (20). Además, los métodos de lectura automati-
iebre es prácticamente una manifestación constante, zada de hemocultivos tipo BACTEC han desplazado
salvo en los casos tratados con corticosteroides. Es a los sistemas de lectura visual. Estos sistemas, junto
típica la presentación como iebre mantenida que no con el desarrollo de nuevas fórmulas para los caldos
responde al tratamiento antibiótico. Puede haber tam- de cultivo y la agitación de los frascos en los sistemas
bién esplenomegalia, petequias y fenómenos embóli- de incubación, permiten recuperar en la primera sema-
cos como en cualquier otro proceso infeccioso sisté- na de incubación más del 90% de los aislamientos de
mico. La obnubilación es un dato inespecíico que se Candida (21). Para el aislamiento de Candida, los sis-
68
Capítulo 4
temas automatizados obtienen mejores resultados que especies, como C. tropicalis, C. glabrata, C. parapsilo-
el sistema de lisis-centrifugación (22). sis, C. krusei, C. lusitaniae, C. guillermondii, C. kefyr,
C. famata y C. dubliniensis (23). La identiicación de
Sólo el 30-40% de las candidiasis diseminadas se la especie es de gran trascendencia, ya que los últimos
sospechan premortem. Para el diagnóstico del síndro- datos epidemiológicos indican que la sensibilidad de las
me de candidiasis diseminada aguda es fundamental la especies de Candida a los antifúngicos es predecible
sospecha clínica, y ésta debe surgir en todo paciente con (24). Es conocida, por ejemplo, la resistencia intrínseca
los factores predisponentes previamente citados que pre- de C. krusei a luconazol y la resistencia secundaria que
senten iebre prolongada sin respuesta a la antibiotera- desarrolla C. glabrata a azoles. Además, hay que tener
pia empírica. En pacientes con infección por VIH y en en cuenta que las tasas de resistencias pueden variar
nuestro medio, hay que pensar en este síndrome sobre entre los distintos países e incluso entre distintos hos-
todo en los pacientes ingresados por tiempo prolongado, pitales. Por esta razón, los expertos recomiendan reali-
en situación avanzada y portadores de catéteres venosos zar un estudio de resistencias en todos los aislamientos
centrales, y en aquéllos que ingresan con un síndrome responsables de enfermedad invasiva, para poder variar
febril tras haber consumido heroína por vía intravenosa. el tratamiento empírico según los resultados y según la
evolución del paciente (25).
La conirmación diagnóstica de la candidiasis di-
seminada se ampara en el aislamiento de Candida en En el momento actual, la candidemia se considera una
sangre o en cualquier líquido biológico o tejido en teo- infección fúngica invasiva y debe tratarse con antifún-
ría estéril o en la evidencia histológica de invasión por gicos (26), con más razón si existen datos sugestivos de
Candida. Como ya ha quedado dicho, aunque la espe- candidiasis diseminada aguda. En España, el 95% de los
ciicidad de estos aislamientos es muy alta, la sensibili- aislados son C. albicans, C. tropicalis, o C. parapsilosis.
dad es baja. Por esta razón, se ha intentado desarrollar
técnicas diagnósticas alternativas, como los estudios Por tanto, en un paciente estable, el tratamiento de
serológicos, los cuales han aportado poco al diagnósti- elección es luconazol a dosis de 400 mg/día. Es de desta-
co de la candidiasis diseminada hasta el momento. car que luconazol se mantiene como fármaco de primera
línea en el tratamiento de la candidiasis invasiva, quince
En muchas ocasiones, el estudio histológico es años después de estar disponible por primera vez (27).
fundamental para conirmar el diagnóstico de candi-
diasis diseminada, aunque su valor es muy limitado En pacientes inestables (tendencia a la hipotensión,
para el diagnóstico precoz, debido a la demora en morbilidad asociada, etc…), en espera de la identiica-
presentar hallazgos histológicos de candidiasis inva- ción de la especie, es preferible iniciar el tratamiento
siva en órganos accesibles y la diicultad de obtener con anfotericina B desoxicolato a dosis de 0,7 mg/kg/
biopsias de órganos profundos. día, y después cambiar a luconazol hasta inalizar el
tratamiento, si la cepa causante es sensible. Si en es-
El tratamiento del síndrome de candidiasis disemi- tas situaciones el médico responsable considera que el
nada debe iniciarse ante la sospecha clínica, sin esperar riesgo de toxicidad es importante, debe valorarse la uti-
la conirmación diagnóstica, dado su elevado índice de lización de una anfotericina lipídica o de una equino-
mortalidad. Si tenemos la conirmación del aislamiento candina (caspofungina, micafungina, anidulafungina).
de Candida en hemocultivo, inicialmente no conocere-
mos la especie dado que la identiicación es lenta. El tra- Si existe fracaso terapéutico tras iniciar tratamien-
tamiento inicial debe ir dirigido frente a la especie más to con luconazol (mala respuesta clínica o funguemia
frecuente en nuestro medio que es C. albicans, responde brecha) o aislamiento de Candida con resistencia
sable de aproximadamente el 50% de las candidiasis, a azoles, se debe cambiar a anfotericina B desoxico-
aunque es de destacar la prevalencia creciente de otras lato o a una equinocandina. También hay que tener en
69
cuenta que el porcentaje de resistencias cruzadas en- Anidulafungina fue comparada frente a luconazol
tre luconazol y voriconazol es muy bajo, por lo que en un ensayo multicéntrico, aleatorizado y doble cie-
en esta situación clínica el uso de voriconazol podría go para el tratamiento de candidemia y candidiasis
ser una alternativa. invasiva en el que se incluyeron 245 pacientes. los
resultados del estudio no sólo mostraron la eicacia de
En pacientes con intolerancia a anfotericina B anidulafungina para el tratamiento de la candidemia
desoxicolato puede plantearse el uso de anfoterici- sino también por primera vez que una equinocandina
nas lipídicas (anfotericina B liposomal, 3 mg/kg/día, era superior a un azol. Las tasas de respuesta al inal
o complejo lipídico de anfotericina B, 5 mg/kg/día), del tratamiento fueron del 76% para anidulafungina y
o bien caspofungina (70 mg durante el primer día y del 60% para luconazol (p = 0,01) y a las dos sema-
50 mg/día después), o micafungina (100 mg/día) o nas post-tratamiento del 65% y 49%, respectivamente
anidulafungina (200 mg una dosis, seguido de 100 (p = 0,01) (33).
mg/día), o bien voriconazol (6 mg/kg/12 h, el primer
día, para seguir luego con 3 mg/kg/día). El papel de estos nuevos fármacos en el tratamiento
de la candidiasis invasiva está aún por deinir, pero los
En pacientes con fracaso a anfotericina B desoxi- expertos destacan sus ventajas en cuanto a espectro,
colato se debe plantear el uso de caspofungina (70 eicacia y seguridad, y probablemente sean introdu-
mg durante el primer día y 50 mg/día después), o vo- cidas en líneas cada vez más precoces de tratamiento
riconazol (6 mg/kg/12 h, el primer día, para seguir en los próximos años según se hagan públicos los re-
luego con 3 mg/kg/día). Caspofungina (50 mg/día) sultados de los estudios diseñados a tal efecto aún en
ha demostrado ser no inferior a anfotericina B des- marcha (34-36).
oxicolato (0,6-1 mg/kg/día), como primera línea de
tratamiento de candidiasis invasiva, en un ensayo El tratamiento se debe mantener durante al menos
aleatorizado doble-ciego en fase III en el que se inclu- dos semanas tras el último hemocultivo negativo y la
yeron 239 pacientes (28) y ha demostrado también su resolución de todos los síntomas y signos.
eicacia como terapia de segunda línea en pacientes
con candidiasis invasivas refractarias a otros antifún- En pacientes en los que la candidemia se ha produ-
gicos (29). Voriconazol, por su lado, ha demostrado cido como consecuencia de la colonización de un ca-
su no inferioridad frente a anfotericina B en los 4-7 téter intravenoso, la retirada del mismo es obligada.
primeros días, seguido de luconazol, como terapia de
primera línea en un gran ensayo multicéntrico aleato- 6. cAnDIDIAsIs oculAR
rizado con pacientes con candidiasis invasiva (30).
Existen dos formas de afectación ocular por Can-
las nuevas equinocandinas han sido también dida: la coriorretinitis, que aparece en el contexto de
comparadas con los fármacos establecidos como tra- una infección diseminada por Candida, por vía he-
tamiento de primera línea de la candidiasis invasiva. matógena, y la endoftalmitis por inoculación directa,
habitualmente durante un acto quirúrgico.
Micafungina, a dosis de 100 y 150 mg/día, resultó
no inferior a caspofungina en el tratamiento de prime- la coriorretinitis que ocurre por vía hematógena
ra línea de candidemia y otras formas de candidiasis aparece en el 20-30% de las candidiasis diseminadas
invasiva en un ensayo aleatorizado, doble ciego, en y se maniiesta por lesiones retinianas en origen, de
el que se incluyeron 595 pacientes (31) y también ha color blanco (“bolas de algodón”) (igura 7), que rá-
resultado no inferior a anfotericina B liposomal en pidamente pueden afectar al vítreo y provocar cegue-
otro ensayo multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, ra permanente. los pacientes suelen presentar visión
como tratamiento de candidiasis invasiva (32). borrosa, escotomas lotantes y dolor ocular.
70
Capítulo 4
En España, en los pacientes con infección por VIH, cultivo o en muestras de las lesiones comentadas (el
la causa más habitual de endoftalmitis candidiásica ha rendimiento del cultivo de las lesiones cutáneas, fácil
sido el consumo intravenoso de heroína marrón, debi- de obtener, es superior al 75%).
do a la contaminación del jugo de limón que usaban
como disolvente. la endoftalmitis producida por esta El tratamiento de la endoftalmitis adquirida por vía
vía se encuadra dentro del denominado síndrome de hematógena debe hacerse por vía intravenosa con lu-
candidiasis diseminada del heroinómano, descrito ini- conazol o anfotericina B durante un mínimo de cuatro
cialmente en 1981, en Francia (37), y del que se han semanas y/o hasta la resolución de la afectación ocular.
comunicado un gran número de casos en España (38- Es necesaria la evaluación oftalmológica periódica del
41). Este síndrome se caracteriza por afección cutánea paciente para decidir si existe progresión de la lesión o
(pustulosis), ocular (endoftalmitis) y osteoarticular (ar- disminución de la agudeza visual, ya que la resolución
tritis y condritis), es de presentación subaguda, evolu- de una endoftalmitis instaurada es difícil con fármacos
ción tórpida y pronóstico habitualmente bueno, aunque y puede requerir una vitrectomía.
la persistencia de secuelas es frecuente en la forma of-
tálmica y en la osteoarticular no costocondral (38,39). En el caso de la endoftalmitis postquirúrgica, se
El pronóstico inicialmente favorable con frecuencia se recomienda el aspirado del humor vítreo para el exa-
ensombrece debido a las diicultades de tratamiento y men directo y cultivo en medios especíicos y, si éste
seguimiento correctos en este tipo de pacientes. se conirma, el tratamiento de elección es siempre la
vitrectomía precoz con instilación de anfotericina B
Clínicamente, esta entidad se presenta como un local para intentar conservar la agudeza visual. Una
cuadro de afectación sistémica, precedido habitual- vez solucionado el problema local, se continuará con
mente por un síndrome febril, menos agudo y grave la administración del antifúngico por vía sistémica
que la candidiasis diseminada del paciente inmunode- como en las formas diseminadas, cuya duración ha-
primido. El cuadro es una complicación directa de la bitual es de seis a ocho semanas.
drogadicción y no inluye en su aparición ni en su evo-
lución el grado de inmunodepresión del paciente. las 7. cAnDIDIAsIs ostEoARtIculAR
lesiones más frecuentes y precoces son las cutáneas,
que se presentan como nódulos dolorosos y pústulas dentro de la afectación osteoarticular producida
en las áreas pilosas, generalmente en cuero cabelludo y por Candida se han descrito osteomielitis y artritis.
barba, aunque también pueden aparecer en pubis, axi-
las y tórax. las lesiones oculares pueden presentarse la osteomielitis candidiásica, aunque hay raros casos
como coriorretinitis, como vitritis, o como una panof- descritos que se han adquirido por contigüidad desde la
talmitis, y manifestarse con pérdida de agudeza visual, piel y desde la cavidad oral, generalmente es adquirida
escotomas, fotofobia y dolor en el globo ocular. Con por vía hematógena, y puede ser una complicación tar-
frecuencia dejan como secuela una pérdida campimé- día de la candidemia. Habitualmente, se localiza en la
trica residual. Por último, la expresión más típica de la columna vertebral (vértebras y discos intervertebrales),
afección osteoarticular es la presencia de tumoraciones muñecas, fémures, escápulas, húmeros y en las uniones
costocondrales dolorosas, sin signos logóticos, que ra- costocondrales de las costillas. En los adultos la localiza-
ramente afecta a huesos largos y a columna vertebral. ción que predomina es el esqueleto axial mientras que en
los niños se observa más a menudo en los huesos largos.
El diagnóstico se establece mediante la conjunción
de los antecedentes epidemiológicos del uso de heroí- la artritis candidiásica suele ocurrir como com-
na marrón por vía parenteral diluida en jugo de limón plicación de una candidiasis diseminada, aunque
junto con la presencia del cuadro clínico característi- también puede surgir tras un traumatismo, cirugía o
co y el aislamiento de Candida albicans en el hemo- inyecciones intraarticulares de esteroides. general-
71
mente, comienza como una sinovitis supurada y pue- miento con anfotericina B desoxicolato (0,5-1 mg/kg/
de extenderse hasta producir una osteomielitis. día) durante 2-3 semanas y posteriormente continuar
con luconazol (6 mg/kg) durante 6-12 meses.
En España, la fuente más común de afectación os-
teoarticular en los pacientes con infección por VIH ha En la artritis, el drenaje quirúrgico es fundamental.
sido clásicamente el consumo intravenoso de heroína, Posteriormente, se debe continuar con anfotericina B
a través del síndrome de candidiasis diseminada del he- o luconazol durante 6-12 meses.
roinómano, ya descrito previamente. las tumoraciones
costocondrales características se corresponden histológi- 8. EnDocARDItIs cAnDIDIásIcA
camente con una pericondritis hematógena, con miositis
asociada, que produce afección secundaria cartilaginosa la endocarditis por Candida (iguras 8a, 8b, 9, 10) es
y ósea. Estas características histológicas explican la po- la endocarditis fúngica más frecuente, y es responsable
sitividad habitual de la gammagrafía con ga67, mientras de dos tercios de los casos de endocarditis por hongos
que la captación con Tc99 es negativa (42). (44). Se han descrito varios factores asociados a la endo-
carditis por Candida: enfermedad valvular cardíaca, ci-
Una amplia serie española (43) analizó las carac- rugía cardíaca, sobre todo en la implantación de válvulas
terísticas de 31 infecciones osteoarticulares en 567 protésicas, administración de quimioterapia antineoplá-
adictos a drogas por vía intravenosa, comparando las sica, uso prolongado de catéteres intravenosos, endocar-
manifestaciones de 25 episodios en 482 pacientes ditis bacteriana preexistente y consumo intravenoso de
VIH-positivos frente a las de seis episodios en 85 pa- heroína. En pacientes VIH negativos, el factor asociado
cientes VIH-negativos. no hubo ninguna diferencia con mayor frecuencia es la cirugía cardíaca, mientras
signiicativa entre los pacientes VIH positivos y ne- que en pacientes VIH positivos, en nuestro medio, la
gativos en cuanto a la incidencia (5% vs 7%) las lo- causa más común ha sido el consumo de heroína.
calizaciones, manifestaciones o agentes causales. Sin
embargo, cuando compararon estos 31 episodios con la adicción a drogas por vía parenteral, y en con-
21 infecciones habidas entre 616 pacientes no adictos, creto el consumo intravenoso de heroína marrón con-
comprobaron que entre los pacientes adictos era más taminada, ha contribuido de forma importante al incre-
frecuente la localización axial (caderas y articulacio- mento de la incidencia de endocarditis infecciosa en
nes sacroilíacas y esternocostales) y la incidencia de general y fúngica en particular (45-47), sobre todo en
infección por Candida (19% vs 0%). Esta serie pone pacientes VIH positivos en los contextos geográicos
de maniiesto que la afectación osteoarticular por Can- en los que el consumo de drogas por vía parenteral ha
dida entre los pacientes con infección por VIH es, en sido la vía principal de adquisición de la infección por
nuestro medio, una complicación fundamentalmente VIH, como son los casos de España e Italia (48,49).
del consumo intravenoso de heroína marrón, sin que la la prevalencia global de infección por VIH entre los
infección por VIH por sí misma actúe como factor pre- usuarios de drogas por vía parenteral con endocarditis
disponente, ni modiique su presentación o su curso. infecciosa varía entre el 30 y el 70% en las grandes
áreas urbanas de los países desarrollados (48).
En el manejo de las formas osteoarticulares de can-
didiasis, el desbridamiento quirúrgico, la biopsia y el Este tipo de endocarditis aparece sobre todo en pa-
drenaje permiten un diagnóstico histopatológico y mi- cientes jóvenes y de sexo masculino, reproduciendo las
crobiológico más preciso antes de iniciar el tratamiento. características epidemiológicas del consumo intraveno-
so de drogas. la incidencia de endocarditis infecciosa
En la osteomielitis debe realizarse, siempre que sea en usuarios de drogas intravenosas es de 2 a 5% por año,
posible, un desbridamiento quirúrgico del área afecta- siendo responsable del 5 al 20% de los ingresos hospi-
da. después, una pauta aconsejable sería iniciar trata- talarios y del 5 al 10% de la mortalidad global (48). la
72
Capítulo 4
válvula afectada de forma prioritaria es la tricúspide, des vegetaciones pueden producir oclusión de un orii-
aunque no es infrecuente la afectación de las válvulas cio valvular con importante repercusión hemodinámica.
izquierdas. Estudios realizados en drogadictos sin endo- otras complicaciones hemodinámicas pueden aparecer a
carditis previa, han puesto de maniiesto que estas per- consecuencia de la perforación de valvas o de la rotura de
sonas presentan cierto grado de insuiciencia tricuspídea cuerdas tendinosas, del tabique interventricular o de los
y pulmonar, y esta podría ser la causa de la predilección músculos papilares, o bien de la aparición de abscesos
por el corazón derecho de este tipo de endocarditis. la valvulares que se pueden extender al miocardio.
piel y la contaminación de las drogas inyectadas o del
disolvente empleado (especialmente el jugo de limón), la obtención de hemocultivos positivos es el criterio
constituyen la fuente del agente infeccioso. Por esta ra- microbiológico fundamental para el diagnóstico de la
zón, los gérmenes más habitualmente aislados son S. au- endocarditis por Candida. Se encuentran hemocultivos
reus y Candida. Se estima que el 5% de la endocarditis positivos en más del 80% de los casos de endocarditis por
en estos pacientes están causadas por Candida (48). Candida. Para diagnosticar los casos en los que los hemo-
cultivos son negativos, se han intentado desarrollar téc-
En una serie italiana (49) en la que se analizan 108 nicas de diagnóstico serológico, pero las pruebas de de-
episodios de endocarditis en 105 pacientes VIH-positi- tección de antígenos y anticuerpos tienen muchos falsos
vos, diagnosticados entre 1984 y 1999, el factor predis- positivos y negativos y, de momento, no sirven de ayuda
ponente más frecuente fue el consumo de drogas por en el diagnóstico de la candidiasis invasiva, en general, ni
vía intravenosa (94% de los casos), estando afectada la de la endocarditis candidiásica, en particular (50).
válvula tricúspide en el 52% de los pacientes, mientras
que las válvulas izquierdas lo estaban en el 45% y en El otro pilar del diagnóstico de la endocarditis infec-
el 17% había afectación multivalvular. En esta serie, la ciosa en general es la ecocardiografía que se ha perfec-
mortalidad global fue del 18%, siendo mayor cuando cionado enormemente en los últimos años gracias al de-
existía afectación de válvulas cardíacas o inmunode- sarrollo de la ecocardiografía en dos dimensiones (2d),
presión grave (menos de 200 linfocitos Cd4+/mm3). de los estudios doppler-color y de la generalización de
la ecocardiografía transesofágica. Con la tecnología ac-
Clínicamente, la endocarditis por Candida no presen- tual, pueden visualizarse verrugas que tienen un tama-
ta rasgos característicos y, en general, la sintomatología ño menor de 2 mm y la sensibilidad oscila entre el 75 y
es indistinguible de la que se presenta en la endocarditis el 90%, la ecocardiografía, además, puede aportar una
infecciosa de cualquier otra etiología. La iebre está pre- información muy importante como es el tamaño de la
sente en más del 80% de los casos. En menos del 25% vegetación. En la endocarditis fúngica, las vegetaciones
se detecta un soplo valvular cardíaco y es raro encontrar suelen alcanzar un tamaño mayor que en la bacteriana,
muchos de los fenómenos descritos en los tratados clási- probablemente debido a la ineicacia del tratamiento em-
cos, como manchas de Roth (igura 11), nódulos de Os- pleado. Por esta razón, la presencia de una gran vegeta-
ler o hemorragias en astilla. Por el contrario, se pueden ción, en un paciente con factores de riesgo para padecer
encontrar las lesiones oculares o cutáneas descritas pre- funguemia, con mala respuesta al tratamiento antibiótico
viamente en el síndrome de candidiasis diseminada del empírico y hemocultivos negativos, debe hacer sospe-
heroinómano, que nos pueden orientar hacia la etiología. char la existencia de una endocarditis por hongos. Por
En muchas ocasiones, la clínica vendrá determinada por otro lado, merece la pena destacar que las vegetaciones
la existencia de fenómenos embólicos, que suelen afectar con un tamaño superior a 10 mm tienen mayor tenden-
a grandes vasos cerebrales, órganos y vasos mesentéri- cia a producir émbolos sépticos, más frecuentemente en
cos, pulmones, riñones y extremidades. Se pueden origi- el caso de las endocarditis fúngicas. la ecocardiografía
nar vegetaciones de gran tamaño como consecuencia de transesofágica ha mejorado la rentabilidad de la ecocar-
la incapacidad del tratamiento empleado para esterilizar diografía 2d, sobre todo en el caso de las vegetaciones en
la lesión endocárdica. Por ello, en ocasiones, estas gran- corazón izquierdo y sobre válvulas protésicas.
73
En el manejo de la endocarditis candidiásica está 9. mEnInGItIs cAnDIDIásIcA

justiicado el tratamiento médico-quirúrgico agresivo
de entrada, dada su elevada morbimortalidad. la infección del Sistema nervioso Central por
Candida es una manifestación muy poco común de la
la práctica de cirugía precoz es sin duda el trata- infección diseminada. ocurre habitualmente en pacien-
miento de elección, aunque el momento idóneo para tes inmunodeprimidos, o que están en tratamiento con
la cirugía se establecerá según la situación hemodi- antibióticos de amplio espectro, o recibiendo alimen-
námica. Si la situación hemodinámica permanece es- tación parenteral, o tras la manipulación de mucosas
table, la cirugía puede diferirse hasta después de cin- colonizadas por Candida, o tras procedimientos neuro-
co a seis semanas de tratamiento antifúngico. Por el quirúrgicos (51-53). También se ha descrito como una
contrario, si la situación hemodinámica es inestable, complicación del uso de drogas por vía intravenosa
la cirugía debe realizarse precozmente, independien- (54). Se han descrito varias formas clinicopatológicas
temente del tiempo de tratamiento antifúngico sis- de infección del SnC por Candida: cerebritis difusa,
témico. la aparición de complicaciones tales como abscesos parenquimatosos, vasculitis y meningitis.
bloqueo atrioventricular, perforación septal, rotura de
aneurisma micótico en el seno de Valsalva o embolis- la meningitis candidiásica es una complicación
mos recurrentes, constituyen indicaciones absolutas excepcional de la infección por VIH, y las primeras
de cirugía urgente. los objetivos de la cirugía serán: descripciones entre pacientes VIH-positivos ates-
corregir la disfunción valvular, extirpar el tejido in- tiguaban su rareza. Así, levy et al. (55), describió
fectado que representa un foco de resistencia a los cinco casos entre 366 pacientes infectados por VIH y
antimicóticos, drenar y cerrar abscesos o fístulas y con síntomas neurológicos, y Koppel et al. (56) sólo
eliminar vegetaciones móviles que representan un encontró un caso entre 121 autopsias de pacientes
riesgo de embolización sistémica. VIH-positivos con afectación neurológica. Por últi-
mo, hasta el año 1997, sólo se habían descrito catorce
Además de la cirugía, se debe iniciar tratamiento casos en la literatura médica internacional, doce de
médico lo antes posible. El tratamiento de elección es ellos en España (57-66).
anfotericina B desoxicolato, a dosis de 1 mg/kg/día,
asociado a 5-lucitosina, a dosis de 25 mg/kg/día, salvo En el 90% de los casos descritos de meningitis can-
que el paciente esté neutropénico. Si no puede adminis- didiásica en pacientes con infección por VIH, existe al
trarse esta pauta anterior por toxicidad, la asociación de menos otro factor de riesgo para su aparición. de he-
luconazol y 5-lucitosina es una buena alternativa. Las cho, en el 70% de los casos, el factor predisponente es
formas lipídicas de anfotericina podrían ser también una el uso de drogas por vía intravenosa, y en este sentido
alternativa para estos pacientes, aunque la penetración no es una casualidad que la mayoría de los casos hayan
de estos fármacos en el tejido valvular no se ha evalua- sido descritos en España, donde la vía de adquisición
do. Por último, también puede ser una alternativa el uso del VIH más frecuente es el consumo de drogas por vía
de voriconazol, dada su farmacocinética favorable. parenteral. Por último, el hecho de que la meningitis
candidiásica espontánea sea tan infrecuente en la in-
Si se usa 5-lucitosina, se debe monitorizar sus ni- fección por VIH, incluso entre los pacientes con inmu-
veles para mantener unas concentraciones plasmáti- nodepresión profunda, ratiica la opinión de que esta
cas de 50 a 100 µg/ml, así como controlar la función complicación está más en relación con la drogadicción
hepática y renal. que con la propia infección por VIH (67).
la duración del tratamiento debe ser de al menos seis no se conoce con exactitud la patogenia de la me-
semanas y prolongarse si no se realiza cirugía, pudiendo ningitis candidiásica. Aunque se ha descrito la inocu-
estar incluso durante toda la vida con luconazol. lación directa tras una punción lumbar o la colocación
74
Capítulo 4
de un shunt ventriculoperitoneal (68), la mayoría de es menos tóxico que anfotericina B y 5-lucitosina,

los casos deben estar en relación con una disemina- especialmente en pacientes con infección por VIH.
ción hematógena, como lo corrobora la asociación Sin embargo, el papel del luconazol en el tratamien-
con la drogadicción intravenosa (38) y su relación to de la meningitis candidiásica no ha sido sometido
con cuadros de candidiasis diseminada (69). a estudios comparativos y se han comunicado casos
esporádicos con resultados contradictorios. Además,
desde el punto de vista clínico, la meningitis can- existe la posibilidad de que el cuadro sea causado por
didiásica suele presentarse con iebre y cefalea, pero cepas resistentes a luconazol, un problema no des-
es rara la aparición de rigidez de nuca o signos neu- deñable debido al número de pacientes que reciben o
rológicos focales. la duración de los síntomas antes han recibido proilaxis a largo plazo con este fármaco
del diagnóstico varía entre semanas a meses como (73,74), o por especies distintas a Candida albicans,
corresponde a una meningitis crónica. cuya sensibilidad a luconazol es menos predecible.
no está establecida cuál debe ser la duración ideal del
El lCR muestra una pleocitosis leve o moderada, tratamiento, aunque dada su tendencia a la recidiva,
neutrofílica o linfocítica, e hipoglucorraquia. En el éste debe prolongarse un mínimo de cuatro semanas
25% de los casos están elevados los niveles de AdA después de la resolución de todos los síntomas rela-
por encima de 10 UI/l. Cuando se comparan los re- cionados con la infección. Tampoco está establecido
sultados del lCR en la meningitis candidiásica entre si es necesaria una terapia supresiva en pacientes con
los pacientes VIH-positivos y negativos, los pacien- infección por VIH tras un episodio de meningitis can-
tes con infección por VIH presentan un menor grado didiásica, aunque algunos autores recomiendan man-
de pleocitosis. tener una terapia de mantenimiento con luconazol al
menos durante un año.
El diagnóstico microbiológico es difícil, ya que el
estudio del lCR con tinción de gram es positivo sólo
en un tercio de los casos y el cultivo puede ser per-
sistentemente negativo si no se procesa un volumen
grande de lCR. Se han desarrollado varios métodos
para incrementar el rendimiento diagnóstico del cul-
tivo del LCR, tales como la iltración del mismo y el
cultivo subsecuente del sedimento, o la inoculación
directa en medio hipertónico (70). Candida albicans
es la especie causal más frecuente.
El tratamiento de elección es la combinación

de anfotericina B desoxicolato (0,7-1 mg/kg/día) y
5-lucitosina (25 mg/kg/6 horas). La tasa de super-
vivencia con esta combinación es del 88% (71). la
dosis de 5-lucitosina debe ajustarse para obtener
unas concentraciones plasmáticas valle superiores a
25 mg/ml y un pico inferior a 100 mg/ml (72). En
los casos en los que se presente toxicidad por anfo-
tericina B, luconazol podría ser una buena opción
desde el punto de vista teórico. Fluconazol posee una
gran actividad frente a la mayoría de las especies de
Candida, tiene una excelente penetración en lCR, y
75
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79
Capítulo 5
capítulo 5
inFecciOneS pOR
CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS
Antonio Rivero Román, Ángela Camacho Espejo,
Mª del Carmen Almodóvar Pulido y
Milagros García Lázaro
1. IntRoDuccIón sultaban comunes en la era pre-SIdA. En pacientes

con SIdA, si bien la meningitis es la expresión clínica
la criptococosis es una infección sistémica causada más característica y frecuente de la criptococosis, esta
por un hongo levaduriforme y capsulado denominado enfermedad con frecuencia puede adoptar formas di-
Cryptococcus neoformans descubierto hace aproxima- seminadas o extrameníngeas con afectación de otros
damente 100 años (1). C. neoformans es un saproito órganos tales como pulmones, huesos, cerebro y piel.
en la naturaleza, de distribución mundial. la exposi-
ción a C. neoformans es frecuente, como lo demuestran En la actualidad, la infección por el VIH es el fac-
los estudios sobre encuestas cutáneas realizados en la tor predisponente más importante para el desarrollo
población general (1). El hecho de que resultase una de criptococosis, suponiendo el 80-90% de los casos,
entidad poco frecuente antes del advenimiento de la siendo una de las infecciones oportunistas más fre-
epidemia de síndrome de inmunodeiciencia adquirida cuentes y graves de estos pacientes (4,5).
(SIdA) sugiere que existe una alta resistencia natural a
la infección. la infección por C. neoformans adquirió 2. mIcRoBIoloGíA
un gran protagonismo con la aparición de la epidemia
de SIdA, pasando en pocos años de ser una entidad El género Cryptococcus incluye diversas especies,
poco frecuente que afectaba a pacientes que padecían de las que C. neoformans se considera el patógeno hu-
enfermedades causantes de depresión de la inmunidad mano más importante. Se han descrito casos de enfer-
celular, como neoplasias sólidas o hematológicas y medad en humanos por otras especies de Cryptococcus
conectivopatías, o que recibían tratamiento inmunosu- (Cryptococcus laurentii y Cryptococcus albicans) es-
presor (2,3), a ser la micosis sistémica más frecuente pecialmente en sujetos inmunodeprimidos.
y grave de los pacientes con SIdA. la eclosión de la
epidemia de SIdA no sólo incrementó el número de C. neoformans es un hongo levaduriforme y encap-
casos de C. neoformans sino que también dio lugar a sulado, que se reproduce habitualmente por gemación
presentaciones clínicas atípicas respecto a las que re- única y excepcionalmente por gemación múltiple.
81
Morfológicamente, in vivo es una levadura de estruc- En la era pre-SIdA, las infecciones causadas por C.
tura redondeada u ovalada y de tamaño variable (3,5-8 neoformans del serotipo B eran las más frecuentes. Sin
micras). C. neoformans se encuentra rodeado de una embargo tras el inicio de la epidemia de SIdA (9), las
cápsula de naturaleza polisacárida formada por cadenas infecciones causadas por C. neoformans del serotipo A
de manosa que tiene ramiicaciones de xilosa y ácido son, con mucho, las más frecuentes en el mundo. Aun-
glucurónico, que protege al hongo de la fagocitosis y le que es menos frecuente que el serotipo A, la frecuen-
coniere virulencia. El tamaño de la cápsula puede ser cia de infecciones por el serotipo d es alta en diversas
variable dependiendo de las características de la cepa y áreas de Europa, principalmente en Francia, Italia, di-
del medio de cultivo en que se incube. C. neoformans namarca (10). Como hemos comentado anteriormente
crece muy bien en los medios de cultivo y se pueden los serotipos B y C están limitados en su mayor parte a
observar colonias a las 48-72 horas de la incubación. países situados en áreas tropicales y subtropicales como
no obstante se aconseja mantener la incubación en el Australia, Brasil, Camboya, Hawai, Sur de California,
medio de cultivo un mínimo de dos semanas (6). México, Tailandia, Vietnam, nepal y países de África.
La especiicidad antigénica del polisacárido capsula criptococosis adquirida naturalmente puede ocu-
lar deine cuatro serotipos diferentes de C. neoformans, rrir tanto en animales como en personas. Aunque C. neo-
denominados A, B, C y d (7). las cepas de los seroti- formans puede afectar a gatos, perros, caballos, vacas y
pos A y d, que constituyen la mayor parte de los aisla- monos entre otros, no se conocen casos de transmisión
mientos clínicos de C. neoformans, pueden aparearse directa de animales al hombre. la enfermedad se puede
para producir un estado sexual perfecto, Filobasidiella presentar tanto en personas que viven en áreas urbanas
neoformans variedad neoformans. los serotipos B y como suburbanas y es más frecuente en varones que en
C se clasiican como C. neoformans variedad gattii y mujeres. la enfermedad afecta a todas las edades, pero
pueden aparearse para producir F. neoformans varie- es poco frecuente en niños (11). no se conoce ningu-
dad gattii. Algunas cepas de serotipos A y d pueden na predisposición ocupacional a cripotococosis. no se
aparearse con cepas de los serotipos B y C pero con han documentado casos de transmisión persona-persona
una baja tasa de supervivencia. por vía respiratoria, pero sí se ha documentado la trans-
misión a través de trasplantes de tejidos obtenidos de
3. EPIDEmIoloGíA donantes con criptococosis activa (8). En trabajadores
de laboratorio con frecuente exposición a aerosoles de
C. neoformans es un saproito de la naturaleza, de C. neoformans no se han descrito casos de criptococosis
modo que las infecciones producidas por este agente ocu- pulmonar o diseminada. los raros casos de criptococo-
rren en todo el mundo sin ningún área endémica deinida. sis profesional documentados han sido casos de lesiones
Sin embargo existen diferencias respecto a la distribución cutáneas localizadas tras inoculación cutánea accidental
geográica de los distintos serotipos de C. neoformans. la con C. neoformans (12).
variedad neoformans (serotipos A y d) de C. neoformans
se encuentra ampliamente diseminada por la naturaleza los pacientes con inmunodepresión celular tienen un
especialmente en zonas contaminadas con heces de pa- mayor riesgo de desarrollar infecciones criptococócicas.
lomas y de otros pájaros, siendo el agente más frecuente de este modo la criptococosis es, en frecuencia, la ter-
aislado en España y el agente más frecuentemente aislado cera de las enfermedades micóticas en pacientes inmu-
en los pacientes con SIdA (6). En cambio C. neoformans nodeprimidos, después de la candidiasis orofaríngea y la
variedad gattii (serotipos B y C), es prácticamente endé- dermatoitosis. La criptococosis afecta principalmente a
mico de regiones tropicales y subtropicales, ha sido ais- pacientes infectados por el VIH. de tal forma que en la
lado en muestras de árboles Eucalyptus camaldulensis y actualidad el SIdA es la causa predisponente en alre-
Eucalyptus tereticornis (6) y puede producir criptococosis dedor del 80-90% de los casos de infección criptoco-
en huéspedes inmunocompetentes (8). cócica. El trasplante es la segunda causa predisponente
82
Capítulo 5
de criptococosis. En ausencia de infección por el VIH o transmitidas por aerosoles, rara vez ocurren casos de
trasplante, más del 50% del resto de casos de criptoco- criptococosis en forma de brotes epidémicos. Cuando
cosis carece de factores predisponentes evidentes. el microorganismo alcanza los alveolos se origina una
repuesta de la inmunidad celular y humoral del huésped,
la criptococosis relacionada con la infección por que en condiciones normales es suiciente para controlar
el VIH por lo general ocurre en pacientes con recuento la infección. la infección por el VIH provoca un dete-
de linfocitos Cd4+ inferiores a 100 células/mm3. la rioro del sistema inmunitario que provoca que el mi-
incidencia acumulada de criptococosis en enfermos de croorganismo no sea eliminado por los mecanismos de
SIdA es del 3,2-6,1% en Europa; de 6-13% en EE.UU. defensa apropiados. de esta forma la infección progresa
y mayor del 30% en África tropical (13). El uso de los y se disemina por vía hematógena. En el sistema nervio-
tratamientos antirretrovíricos de gran actividad (TAR- so central (SnC), C. neoformans encuentra condiciones
gA), ha reducido de forma drástica la incidencia de más favorables para su desarrollo que en otras localiza-
criptococosis en pacientes infectados por el VIH en ciones, dando lugar a que el SnC sea la localización más
países desarrollados. frecuente de la enfermedad.
la criptococosis también ha sido descrita en pa- la base del tropismo de C. neoformans por el SnC es
cientes con disminución idiopática de linfocitos Cd4+ incierta, aunque han sido propuestas varias explicacio-
no infectados por el VIH (14,15). nes. El líquido cefalorraquídeo (lCR) es un buen medio
de crecimiento para el microorganismo ya que carece de
4. PAtoGénEsIs los factores anticriptococócicos que están presentes en
el suero normal. El lCR y el tejido encefálico también
la virulencia de C. neoformans viene determinada por son deicientes en componentes del complemento lo que
el polisacárido capsular criptococócico que al ocultar los explicaría la escasa respuesta inlamatoria del SNC ante
posibles ligandos presentes en la pared del hongo impide los criptococos y permitiría que las lesiones progresasen.
su fagocitosis. También se ha sugerido que el antígeno El alto nivel de dopamina en el SnC puede promover la
criptococócico capsular provoca una inhibición de la res- virulencia del criptococo al servir como sustrato para la
puesta celular y humoral a la infección, y de la activación producción de melanina para el microorganismo (23).
del sistema del complemento (16). C. neoformans tiene Por último, la producción local de manitol por el micro-
la capacidad de producir melanina merced a una enzima organismo puede contribuir al edema cerebral e inhibir
denominada fenol-oxidasa habiéndose demostrado que la la función fagocítica (24). Todo lo anterior justiicaría
melanina contribuye a la virulencia de este microorganis- que la meningoencefalitis sea la manifestación clínica
mo. la melanina producida por el hongo se deposita en más frecuente de la criptococosis.
la pared celular interna contribuyendo a la integridad de
dicha pared, a su resistencia a la oxidación y a la acción de El pulmón es la segunda localización en frecuencia de
los fagocitos (17), e incluso a una menor susceptibilidad la criptococosis, pero como analizaremos a continuación,
a la anfotericina B (18). Todo ello incrementa la supervi- cualquier órgano puede ser afectado por la enfermedad
vencia de la levadura dentro del huésped (19,20). tras la entrada de C. neoformans por vía inhalatoria y su
diseminación por el torrente sanguíneo, de tal forma que
la criptococosis se adquiere por la inhalación de hasta dos terceras partes de los pacientes con meningitis
levaduras desecadas existentes en la naturaleza (21). criptococócica tienen diseminación extrameníngea, sien-
la desecación de C. neoformans provoca la reducción do el hígado, el bazo, la piel, la próstata y los ganglios
de tamaño de la cápsula, lo que permite que pueda ser linfáticos localizaciones relativamente frecuentes (6).
inhalada y pasar directamente a los espacios alveolares
(22). Sin embargo, pese a que su vía de entrada es res- C. neoformans no elabora ninguna toxina conoci-
piratoria, al contrario de lo que ocurre con otras micosis da. El tejido solo es desplazado por el crecimiento
83
de los microorganismos, por ello hay poca necrosis o subagudo o insidioso dependiendo esencialmente de la
disfunción de los órganos afectados hasta fases avan- situación de inmunocompromiso del huésped. las ma-
zadas de la enfermedad. nifestaciones de inicio subagudo son más frecuentes en
pacientes con SIdA y en otros pacientes gravemente
5. clínIcA inmunodeprimidos, como aquéllos que reciben quimio-
terapia para el tratamiento de neoplasias hematológicas.
las manifestaciones clínicas con las que se expresa la En sujetos inmunocompetentes o con menor grado de
criptococosis en un determinado paciente van a depender inmunodepresión, la criptococosis puede adoptar un
de tres factores; la inmunidad del huésped, el serotipo de curso insidioso durante semanas o incluso meses.
C. neoformans y la virulencia de la cepa infectante, y el
tamaño del inóculo. Por tanto las manifestaciones clí- las características clínicas de la meningitis cripto-
nicas de la enfermedad en pacientes inmunodeprimidos cocócica son inespecíicas. La mayoría de los pacientes
van a diferir de las de los pacientes inmunocompetentes. presentan iebre, malestar general y un cuadro neuroló-
Además puede haber diferencias de las infecciones cau- gico variable en el que predomina la cefalea pero en el
sadas por las dos variedades de C. neoformans. C. neo- que también pueden estar presentes mareos, irritabilidad,
formans variedad gattii tiende a producir enfermedad en somnolencia, torpeza, deterioro de la memoria y de la
pacientes sin factores predisponentes evidentes y de for- conducta (6,25,26). la existencia de trastornos del nivel
ma menos frecuente a pacientes infectados por el VIH. de conciencia, cognitivos, o de la personalidad pueden
En cambio C. neoformans variedad neoformans suele estar presentes en casi un 30% de los casos, (6,25,26) y,
afectar en su gran mayoría a pacientes infectados por el aunque pueden ser debidos a afectación encefálica por
VIH. las infecciones causadas por C. neoformans varie- la enfermedad, habitualmente expresan la existencia de
dad gattii se asocian más frecuentemente a lesiones ocu- hipertensión intracraneal. los signos de irritación me-
pantes de espacio pulmonares o cerebrales (con refuerzo níngea se presentan con baja frecuencia, en aproxima-
con contraste en los estudios de imágenes), edema de damente el 25-35% de los pacientes, y las manifesta-
papila e hidrocefalia que las infecciones producidas por ciones digestivas como náuseas y vómitos se observan
C. neoformans variedad neoformans. Además, aunque en sólo la mitad de los casos. las convulsiones sólo son
la mortalidad de la primera variedad es más baja, sue- frecuentes en fases avanzadas de la enfermedad.
le provocar más secuelas neurológicas tras la curación.
las infecciones provocadas por C. neoformans variedad Se puede apreciar afectación de pares craneales en
neoformans provocan mayor frecuencia de enfermedad hasta un 20% de los casos. Un pequeño porcentaje de
diseminada y mayor mortalidad. enfermos sufre amaurosis. Ésta puede ser debida a la
invasión fúngica del nervio óptico, a la existencia de co-
En resumen, la criptococosis asociada a la infección riorretinitis, a la afectación del parénquima cerebral, a la
por el VIH es una enfermedad sistémica, de evolución existencia de aracnoiditis constrictiva o a la existencia
aguda o subaguda, con compromiso multiorgánico y cuya de hipertensión endocraneana. En el primer caso, la pér-
manifestación más frecuente es la meningoencefalitis. dida de visión suele instaurarse de forma brusca (horas)
y tiene mal pronóstico funcional. En el resto de los casos
5.1. criptococosis del sistema nervioso central la instauración suele ser gradual a lo largo de días (27).
los pacientes también pueden presentar sordera que
5.1.1. meningitis y meningoencefalitis puede ser debida a necrosis del nervio coclear y vesti-
bular por el hongo, que además puede iniltrar el canal
la afectación del SnC en forma de meningitis es la auditivo externo. otra causa de sordera es la aracnoiditis
forma de presentación clínica más frecuente de la crip- constrictiva que produce un compromiso vascular (28).
tococosis tanto en pacientes infectados como no infec- la existencia de signos o síntomas neurológicos focales
tados por el VIH. El inicio de los síntomas puede ser motores o sensitivos, al margen de la comentada afecta-
84
Capítulo 5
ción de pares craneales, suele ser rara y presentarse solo al elevado número de levaduras y la alta concentración de
en fases avanzadas de la enfermedad. polisacárido capsular de alto peso molecular, que provo-
caría un aumento de la viscosidad del lCR, que bloquea-
la meningitis criptococócica puede expresarse tam- ría la reabsorción del lCR a nivel de las granulaciones de
bién con una forma clínica crónica y paucisintomática Paccioni. A su vez, se ha comprobado que C. neoformans
que se caracteriza por la presencia de una sintomatología puede liberar manitol que puede contribuir al edema cere-
de inicio insidioso, a veces intermitente, con períodos bral, al aumento de la osmolaridad del lCR y al aumento
en los que el paciente se encuentra totalmente asintomá- de la presión intracraneal (31-33). Todo ello puede dar
tico. Los síntomas pueden ser leves e inespecíicos y a lugar a una hipertensión endocraneal descontrolada que
menudo pasar inadvertidos y consisten en la existencia reduce dramáticamente la presión de perfusión cerebral.
de cefaleas, náuseas, mareos, irritabilidad, somnolencia, Este proceso se puede presentar hasta en un tercio de los
torpeza, deterioro de la memoria o de la conducta. En pacientes. En éstos se maniiesta con cefalea, alteraciones
algunos casos la meningitis criptococócica puede presen- en la visión, pérdida de audición, pérdida de equilibrio, di-
tarse con formas atípicas con la presencia de un cuadro de icultad para caminar y acúfenos. A veces el síndrome de
iebre, pérdida de peso, anemia, hepatoesplenomegalia y hipertensión endocraneal es la forma de presentación de
adenomegalias y ausencia de síntomas neurológicos. la criptococosis y es determinante de la muerte o de gra-
ves secuelas en estos pacientes. Por ello debe ser sospe-
El examen clínico no suele revelar la existencia de sig- chado, diagnosticado y tratado rápidamente (34). Cuando
nos meníngeos y solo en un 20% de los casos pondrá de se sospecha hipertensión endocraneana o hidrocefalia, la
maniiesto la existencia de afectación de pares craneales. TC y la RNM son los métodos adecuados para deinir el
la afectación de los pares craneales puede ser un indicio parénquima cerebral y el sistema ventricular, y conirmar
de lesión en el parénquima cerebral. Es importante reali- el diagnóstico poniendo en evidencia la presencia de sig-
zar un examen del fondo de ojo a todos los pacientes con nos de hidrocefalia e hipertensión endocraneana, como
sospecha de meningitis criptococócica ya que puede reve- atroia cortical con borramiento de los surcos y cisternas,
lar la existencia de edema de papila en caso de hiperten- y dilatación ventricular.
sión endocraneana o de coriorretinitis. los hallazgos neu-
rorradiológicos en la tomografía computerizada (TC) o en 5.1.3. lesiones pseudotumorales
la resonancia magnética (RM) suelen ser poco frecuentes
y presentarse en fases avanzadas de la enfermedad o con las lesiones focales por C. neoformans se pueden
la existencia de complicaciones. la TC y RM pueden ser producir hasta en un 20% de los pacientes con SIdA
normales o en caso de leptomeningitis obstructiva (ver (35). las lesiones focales se producen bien por la di-
más adelante) presentar signos de hidrocefalia e hiperten- latación de los espacios perivasculares, por la invasión
sión endocraneana, como atroia cortical con borramien- del parénquima (criptococomas) o por la formación de
to de los surcos y cisternas, y dilatación ventricular. En abscesos. Se maniiestan clínicamente con los síntomas
ocasiones se pueden apreciar lesiones parenquimatosas propios de una lesión ocupante de espacio, como ce-
que se presentan como quistes, habitualmente periven- falea, convulsiones, hemiparesia, alteración del estado
triculares o pericisternales, y múltiples hipodensidades mental y síntomas focales asociados a la localización de
parenquimatosas que se localizan en ganglios basales, la lesión. la evolución del cuadro clínico es de carácter
tálamo y cerebro medio (29) cuyas características pueden crónico a lo largo de semanas e incluso meses. las lesio-
ser evaluadas mejor con la RM (30). nes ocupantes de espacio, pueden producir un aumento
de la presión intracraneal con el consecuente riesgo de
5.1.2. leptomeningitis obstructiva herniación e hidrocefalia. En las exploraciones radioló-
gicas realizadas mediante TC y/o RM, los criptococo-
la leptomeningitis obstructiva es un cuadro clínico mas se aprecian como lesiones hipodensas e hiperinten-
producido por el aumento de presión intracraneal debido sas, a veces multiformes, que pueden confundirse con
85
dilataciones vasculares. las imágenes, generalmente no de peso (47%), cefalea (41%) y ocasionalmente expecto-
se asocian con edema. Al objeto de descartar lesiones ración, que a veces es de carácter hemoptoica, dolor torá-
ocupantes de espacio, ante un paciente con sospecha de cico, náuseas, vómitos y sudoración nocturna (40).
criptococosis, se recomienda realizar TC o RM previo a
la realización de la punción lumbar (6,36,37). En pacientes inmunocompetentes, la criptococosis
pulmonar en la mayoría de los casos no provoca un
5.1.4. factores pronósticos compromiso funcional pulmonar grave. las lesiones
pueden progresar o remitir espontáneamente, o mante-
la meningitis criptococócica es una enfermedad de nerse estables durante períodos prolongados de tiempo
evolución fatal en ausencia de tratamiento. El factor (6,25). En pacientes infectados por el VIH la neumonía
pronóstico de mortalidad más importante, tanto en su- criptococócica puede ser grave, rápidamente progresi-
jetos infectados por el VIH como en no infectados, es va y provocar un grave compromiso funcional respira-
el nivel de conciencia de los pacientes. otros factores torio para el paciente, y una alta mortalidad, que puede
predictivos de mal pronóstico son la presencia de una llegar hasta el 42% (23).
carga fúngica elevada expresada por un título de antí-
geno de C. neoformans superior a 1/1024 (en pacientes los hallazgos radiológicos de la criptococosis pul-
no infectados por el VIH superior a 1/32), presencia de monar pueden ser muy variables dependiendo del tiempo
C. neoformans en el examen directo del lCR realizado de infección, de la gravedad de la misma y del grado de
mediante tinción de tinta china, la ausencia de pleoci- compromiso inmunológico del huésped (6,26,36,40,41).
tosis en lCR, la existencia de hipertensión intracraneal los pacientes inmunocompetentes y con menor fre-
y el aislamiento de C. neoformans a partir de un foco cuencia los pacientes infectados por el VIH pueden pre-
diferente al SnC (3,6,26,38,39). sentar un iniltrado neumónico focal, cavitado o no, que
puede acompañarse de linfoadenopatias hiliares. Si los
5.2. criptococosis pulmonar nódulos se observan en la periferia pueden confundirse
con una lesión neoplásica (42). los pacientes infectados
A pesar de que el pulmón suele ser la puerta de entrada por el VIH suelen presentar formas radiológicas que ex-
de la criptococosis, la existencia de síntomas de enferme- presan una afectación difusa del parénquima pulmonar;
dad pulmonar se aprecia en sólo el 20-30% de los casos como un iniltrado intersticial miliar difuso parecido al
(26). la expresión clínica de la criptococosis pulmonar en de la tuberculosis miliar, provocado por la presencia de
pacientes infectados por el VIH puede ser muy variable granulomas gelatinosos pequeños diseminados por todo
pudiendo adoptar desde formas asintomáticas a formas el parénquima pulmonar; o como iniltrados intersticia-
clínicas graves que ponen en riesgo la vida del pacien- les multilobares o difusos que simulan una neumonía
te (40). Habitualmente la criptococosis pulmonar forma por Pneumocystis jirovecii (40). En estos casos hay que
parte de una enfermedad criptococócica diseminada tener siempre presente la posible coincidencia de otra
acompañando a otras manifestaciones como meningitis, infección añadida a la criptococosis, como tuberculosis
afectación de piel, etc; pero en ocasiones la criptococosis o neumonía por P. jirovecii, ya que puede existir una in-
pulmonar es la forma inicial de presentación de la enfer- fección mixta hasta en el 10-30% de los casos (43). En
medad (6,25,40,41). la criptococosis pulmonar puede ocasiones se puede apreciar derrame pleural.
producirse bien desde la primoinfección por el hongo o
bien como reactivación de un foco primario latente. la criptococosis pulmonar puede diseminarse por
vía hematógena a otros órganos, y muy especialmente al
Como otras manifestaciones de la criptococosis, la en- SnC. Contrariamente a lo que sucede en sujetos inmu-
fermedad pulmonar producida por C. neoformans carece nocompetentes, en los pacientes infectados por el VIH
de signos o síntomas especíicos. Los pacientes suelen con criptococosis pulmonar se debe descartar siempre
presentar iebre (81%), tos (63%), disnea (50%), pérdida la existencia de meningitis criptococócica, ya que am-
86
Capítulo 5
bos procesos pueden coexistir hasta en un 60-70% de los daños pueden ser reversibles, pero la mayoría de
los casos (41). Hay que tener en cuenta que incluso si no los pacientes tienen como secuela ceguera o pérdidas
existen manifestaciones meníngeas éstas puede produ- graves de la visión (45). El sistema ocular puede servir
cirse en un periodo de dos a veinte semanas después del también de puerta de entrada del C. neoformans por
diagnóstico de criptococosis pulmonar (40). medio de los trasplantes de córnea.
5.3. criptococosis cutánea 5.5. criptococosis ósea
la afectación cutánea, puede aparecer hasta en el la afectación ósea en el curso de una enfermedad
10% de los pacientes con infección por el VIH y cripto- criptococócica puede ocurrir hasta en un 5-10% de los
cocosis diseminada (igura 12). Cuando afecta a la piel, casos. las lesiones óseas de la criptococosis no produ-
C. neoformans puede producir lesiones únicas o múlti- cen características clínicas ni radiológicas especíicas.
ples que por lo general son indoloras y que se localizan Suelen ser osteolíticas y se suelen localizar en las pro-
sobre todo en la cara o cuero cabelludo. Estas lesiones minencias óseas de los huesos craneales y vertebrales.
pasan a menudo desapercibidas, pero pueden signiicar Pueden ser asintomáticas o comportarse clínicamente
la manifestación inicial de la criptococosis (44). la for- como los abscesos fríos observados en el curso de la
ma de presentación de la criptococosis cutánea puede ser tuberculosis ósea, incluso con la presencia de fístulas.
muy variable. En el capítulo 10 de esta obra se comentan A veces las lesiones pueden ser confundidas con neo-
pormenorizadamente los aspectos más relevantes de la plasias. la presencia de artritis criptococócica es ex-
afectación cutánea por C. neoformans. cepcional y rara vez se observa compromiso articular o
sinovial en el curso de una criptococosis (21).
5.4. criptococosis ocular
5.6. criptococosis genitourinaria
las lesiones oculares producidas por C. neofor-
mans son raras de tal forma que antes de la aparición En pacientes con infección por el VIH se puede
de la epidemia de SIdA, sólo se había descrito un caso observar la existencia de criptococosis prostática. Ésta
de criptococosis ocular. En pacientes infectados por el por lo general cursa de forma asintomática y pue-
VIH se han descrito casos de coriorretinitis y endoftal- de manifestarse en forma de nódulos periféricos que
mitis por C. neoformans secundarias a diseminación pueden sugerir la existencia de una neoplasia. Se ha
hematógena que suelen manifestarse de forma inespe- comprobado que la próstata puede ser un reservorio de
cíica. La coriorretinitis y endoftalmitis habitualmente C. neoformans y ser la causa de recidivas en pacientes
coinciden con la presencia de criptococosis meníngea aparentemente tratados con éxito (46,47). Se diagnos-
pero en ocasiones pueden producirse con anterioridad tica por el aislamiento en cultivos procedentes de orina
a que los signos de meningitis se encuentren presentes. tomada de forma espontánea o después de un masaje
ocasionalmente se puede producir la invasión directa prostático o también de semen.
del nervio óptico por C. neoformans. En estos casos se
produce una pérdida de visión de instauración brusca. de forma excepcional se han descrito casos de pie-
El examen del fondo del ojo en un paciente con cripto- lonefritis, abscesos renales, orquitis o epididimitis pro-
cocosis diseminada puede también poner de maniiesto ducidos por C. neoformans (21).
la existencia de papiledema, que en la mayor parte de
los casos es debido a la coincidencia de un síndrome 5.7. otras formas de criptococosis
de hipertensión endocraneana secundario a meningitis
criptococócica. El papiledema puede ocasionar pérdida otras formas menos frecuente de criptococosis son
de la visión, aunque en este caso su instauración suele la otitis, sinusitis, endocarditis, miocarditis, pericardi-
ser gradual. Si el tratamiento se produce rápidamente tis, esofagitis, gastroduodenitis, hepatitis y colecistitis.
87
6. DIAGnóstIco de la tinta china no puede ser utilizada para establecer

un diagnóstico deinitivo de meningitis criptococócica,
El diagnóstico deinitivo de la infección por C. neo- pero puede ser de valiosa ayuda para dirigir la estrate-
formans requiere el aislamiento del microorganismo en gia terapéutica y guiar la dirección de nuevas explora-
cultivos de muestras clínicas o la visualización de for- ciones diagnósticas.
mas levaduriformes en los estudios histopatológicos.
6.3. Detección del antígeno capsular de C. neoformans
En general hay que tener en cuenta que los pacientes
infectados por el VIH van a tener mayor carga fúngica y la detección del antígeno capsular de C. neoformans
menor respuesta inlamatoria que los pacientes no infec- mediante la prueba de aglutinación con partículas de látex
tados por VIH. Ello se va a traducir en que los pacientes sensibilizadas en suero, lCR, orina e incluso en muestras
infectados por el VIH van a tener una mayor frecuencia respiratorias es de gran utilidad en el diagnóstico de la
de positividad en aquellas pruebas que ponen en eviden- enfermedad criptococócica. En casos de meningitis crip-
cia la carga fúngica (cultivo, tinción y antígenos) y una tococócica conirmada la sensibilidad de la prueba es del
menor expresividad de las pruebas que miden actividad 93%-99%. la titulación del antígeno en lCR en pacien-
inlamatoria (celularidad y bioquímica del LCR). tes infectados por el VIH suele ser alta con una mediana
de 1/1024, a diferencia de lo que ocurre en pacientes no
6.1. Examen de lcR infectados por el VIH en los que la mediana del título del
antígeno en lCR se sitúa entre 1/16 y 1/32. los resultados
El examen del lCR es de gran valor para el diag- falsos positivos de la detección del antígeno capsular son
nóstico de la criptococosis del SnC. El aspecto del raros (< 1%) en pacientes con títulos iguales o inferiores
lCR en la meningitis criptococócica es habitualmente a 1/8 y excepcionales en pacientes con títulos superiores.
claro con una presión de salida a menudo aumentada En cualquier caso hay que tener en cuenta que pueden
(> 200 mm de H2o). la presión de salida del lCR producirse falsos positivos en infecciones diseminadas
puede estar elevada hasta en el 70% de los casos. las por Trichosporum beigelii o Capnocytophaga canimor-
anomalías bioquímicas del lCR son por lo general sus, y en algunas neoplasias y conectivopatías (52). Tam-
mínimas y pueden consistir en hipoglucorraquia e hi- bién se pueden producir falsos negativos por el llamado
perproteinorraquia discretas (48). En más de la mitad fenómeno prozona (muestras positivas que no aglutinan
de los pacientes infectados por el VIH con meningitis a menos que sean diluidas a títulos más altos) pero éstos
criptococócica la celularidad del lCR puede ser nor- son extremadamente infrecuentes (6,26,36,53,54) y se
mal o presentar tan sólo mínimos cambios (pleocitosis pueden evitar con una mayor dilución de la muestra o con
< 20 células/mm3). El aumento de celularidad en caso el tratamiento de la muestra con pronasa. la titulación del
de evidenciarse suele ser de predominio mononuclear. antígeno de C. neoformans en lCR se ha correlacionado
Ello ocurre a diferencia de los pacientes sin infección con el número de microorganismos, y su medición seriada
por el VIH en los que la celularidad del lCR se en- puede ser útil para monitorizar la respuesta al tratamiento
cuentra más elevada (20-200 células/ mm3) y la hipo- y predecir la aparición de recidivas. la estabilización o el
glucorraquia e hiperproteinorraquia más marcada. aumento en dos o más diluciones en lCR en la fase aguda
de la enfermedad puede predecir un fracaso al tratamiento,
6.2. tinción de tinta china y el aumento del título de antígeno durante la fase de man-
tenimiento se relaciona con la aparición de recidivas (55).
El examen directo del lCR mediante tinción de
tinta china puede poner en evidencia la característica la detección del antígeno capsular de C. neofor-
presencia de la levadura encapsulada hasta en un 75% mans en suero de pacientes infectados por el VIH con
de los pacientes con meningitis criptococócica infecta- enfermedad criptococócica tiene una sensibilidad de al-
dos por el VIH (4,49-51). la positividad de la tinción rededor del 99%. dada su alta sensibilidad un resultado
88
Capítulo 5
negativo del mismo reduciría sensiblemente la probabi- 6.5. técnicas de diagnóstico molecular
lidad de enfermedad por C. neoformans. Por este motivo
se ha propuesto su empleo como prueba de cribaje para Idealmente las técnicas de diagnóstico molecular
enfermedad criptococócica, sin embargo existe gran podrían constituir una buena alternativa para el diagnós-
controversia respecto a ello y su uso rutinario para des- tico de enfermedad criptococócica que podrían obviar
cartar enfermedad criptococócica no es recomendado. algunos de los inconvenientes de las técnicas clásicas
Hay que tener en cuenta que en pacientes infectados por de diagnóstico de la criptococosis. Se han ensayado téc-
el VIH con cefalea y iebre, un resultado positivo del an- nicas de PCR para el diagnóstico de criptococosis (56),
tígeno no supone el diagnóstico deinitivo de enferme- habiéndose señalado una alta sensibilidad y especiici-
dad por C. neoformans, sino que debe servir para orien- dad de las mismas en muestras pulmonares y de lCR.
tar la estrategia terapéutica y las nuevas exploraciones Pero la falta de experiencia y de estudios concluyentes
diagnósticas que permitan conirmar la enfermedad. La desaconsejan que estas técnicas puedan ser utilizadas
monitorización de los títulos de antígeno de C. neofor- como métodos diagnósticos habituales (57).
mans en suero no son útiles para evaluar la respuesta al
tratamiento ni la posibilidad de recidivas. En pacientes 7. tRAtAmIEnto
con meningitis criptococócica los títulos de antígeno en
suero suelen ser superiores a los obtenidos en lCR. 7.1. tratamiento antifúngico: evidencia derivada de
ensayos clínicos
6.4. Aislamiento de C. neoformans en medios de cultivo
En la era pre-SIdA durante una década el tratamiento
El diagnóstico deinitivo de enfermedad criptococóci- de elección de la meningitis criptococócica fue la com-
ca requiere la detección del microorganismo en cultivos binación de anfotericina B (0,3 mg/kg/día) con 5-luci-
de luidos o tejidos corporales. El medio de cultivo más tosina (150 mg/día), durante seis semanas, desde que un
habitual es el agar Sabouraud sin clorhexidina en el que ensayo clínico randomizado demostró que, aunque esta
puede crecer la levadura al cabo de tres a cuatro días. En pauta tenía la misma eicacia que anfotericina B sola a
pacientes infectados por el VIH con meningitis cripto- dosis de 0,4 mg/kg/día durante diez semanas, conseguía
cocócica el cultivo del lCR resulta positivo hasta en un una más rápida esterilización del lCR (3,38). Posterior-
90% en los casos. Para obtener una buena rentabilidad mente un nuevo ensayo clínico evaluó la posibilidad de
se debe cultivar el sedimento centrifugado de al menos 5 acortar el tiempo de tratamiento comparando un tiem-
ml de lCR. En pacientes no infectados por el VIH con po de administración de anfotericina B y 5-lucitosina
enfermedad criptococócica los hemocultivos resultan po- (5FC) a las dosis anteriores de seis semanas (tratamiento
sitivos en menos de un tercio de los casos. Sin embargo estándar) con cuatro semanas (3,38). las conclusiones
en pacientes con SIdA los hemocultivos pueden resultar del estudio fueron las siguientes, las pautas de cuatro y
positivos hasta en un 66-80% de los pacientes (3, 6, 26). seis semanas eran equivalentes en sujetos de “bajo ries-
go”, sin embargo la pauta de seis semanas resultaba más
En pacientes infectados por el VIH con enfermedad eicaz en sujetos de “alto riesgo”. Se deinió como sujeto
criptococócica los cultivos de esputo pueden ser posi- de bajo riesgo a pacientes sin enfermedad de base, con
tivos en ausencia de hallazgos patológicos en la radio- un recuento basal de células en lCR superior a 20 cé-
logía de tórax y de síntomas respiratorios. Asimismo, lulas/ml, un nivel de antígeno de C. neoformans basal
los cultivos de orina suelen ser positivos aunque rara en lCR inferior a 1/32, con tinción de tinta china nega-
vez se pone de maniiesto el compromiso del parénqui- tiva en el examen inicial de lCR, sin complicaciones
ma renal. Por ello se deben efectuar cultivo de esputo neurológicas y que a las cuatro semanas del tratamiento
y orina en todo paciente con evidencia o sospecha de un título de antígeno en lCR inferior a 1/8. El resto de
criptococosis aún en ausencia de signos o síntomas que situaciones fueron consideradas como de alto riesgo, in-
sugieran afectación pulmonar o genitourinaria. cluyendo la coincidencia de infección por el VIH.
89
los primeros estudios realizados en pacientes in- primera fase del estudio evaluó la utilidad de 5FC en la fase
fectados por el VIH fueron pequeñas series retrospec- de inducción del tratamiento. de este modo, los pacientes
tivas de pacientes tratados con las pautas utilizadas en fueron randomizados a recibir anfotericina B a dosis de 0,7
los enfermos sin infección por el VIH (49,50). Uno de mg/kg/día asociada o no a 5FC (100 mg/kg/día) durante dos
estos estudios retrospectivos que incluyó a 89 pacien- semanas. En la segunda fase del estudio se evalúo la eica-
tes infectados por el VIH con meningitis criptococóci- cia de luconazol e itraconazol en la fase de mantenimiento.
ca observó que el uso de 5FC no mejoraba la eicacia Así, los pacientes fueron randomizados a recibir luconazol
de anfotericina B (4). Ello motivó que durante algún o itraconazol durante ocho semanas a partir de la inaliza-
tiempo y pese a la debilidad de la evidencia, muchos ción de la fase de inducción (34). El estudio obtuvo una baja
pacientes infectados por el VIH con meningitis cripto- mortalidad tanto durante la fase de inducción (mortalidad
cocócica fueran tratados solo con anfotericina B. precoz 5,5%) como durante la fase de mantenimiento (mor-
talidad tardía 3,8%). Aunque no se obtuvieron diferencias
Dos ensayos clínicos compararon la eicacia de luco- en cuanto a eicacia en ninguna de las comparaciones, se
nazol e itraconazol, con la de anfotericina B más 5FC en pudo comprobar cómo asociar 5FC a anfotericina B du-
el tratamiento de la meningitis criptococócica en pacien- rante la fase de inducción, aumentaba la probabilidad de
tes con infección por el VIH (58,59). En ambos estudios esterilización del LCR a las dos semanas, y que luconazol
la combinación de anfotericina B más 5FC obtuvo mayo- resultaba más eicaz que itraconazol en cuanto a tasas de es-
res tasas de respuesta que luconazol e itraconazol (100% terilización del lCR a las diez semanas (34). Por último, un
vs 43% y 90% vs 36% respectivamente). Por el contrario, estudio reciente que comparó la eicacia en el tratamiento
un ensayo clínico randomizado que comparó la eicacia de la meningitis criptococócica en pacientes infectados por
de anfotericina B a bajas dosis (0,3 mg/día) y sin 5FC con el VIH de anfotericina B (0,7 mg/kg/día) sola o asociada
luconazol (200 mg/día) durante diez semanas, obtuvo a 5FC (100 mg/kg/día), luconazol (400 mg/día) o ambos
unas bajas tasas de respuesta en ambos grupos (40% y comprobó que la capacidad de esterilización del lCR era
34% respectivamente) (60). Estos pobres resultados obte- superior con la combinación de anfotericina B más 5FC
nidos con el uso de anfotericina B a bajas dosis y sin 5FC que con el resto de las combinaciones (64).
contrastan con los resultados de otros estudios en los que
anfotericina B se utilizó en combinación a 5FC (58, 59). la disponibilidad de formulaciones lipídicas de an-
foterina B abrió un nuevo campo en la investigación del
Un estudio piloto que incluyó a 32 pacientes infectados tratamiento de la meningitis criptococócica. Un estudio no
por el VIH con meningitis criptococócica que evaluó la randomizado que evaluó la eicacia de anfotericina B lipo-
asociación de luconazol (400 mg/día) más 5FC (150 mg/ somal (3 mg/kg/día durante seis semanas) comprobó una
kg/día) durante diez semanas, obtuvo una tasa de respues- tasa de curación del 63% y una mortalidad del 16% (65).
ta del 63% (61, 62). otros estudios, aún no publicados, Posteriormente en un ensayo clínico randomizado se com-
también han explorado la eicacia de esta pauta (61, 62). paró la eicacia de anfotericina B (0,7 mg/kg/día) y anfote-
ricina B liposomal (4 mg/kg/día) (66,67) en el tratamiento
Un estudio piloto evaluó la eicacia de una nueva de la meningitis criptococócica de pacientes infectados por
estrategia de tratamiento de la meningitis criptococóci- el VIH. las tasas de curación, mortalidad y esterilización
ca, consistente en la asociación de anfotericina B a altas del lCR a las diez semanas fueron similares en ambos
dosis (1 mg/kg/día) en asociación con 5FC (100-150 grupos. En otro ensayo clínico randomizado que incluyó a
mg/kg/día) durante dos semanas (fase de inducción), un pequeño número de pacientes se comparó la eicacia de
siguiendo con luconazol o itraconazol posteriormente, anfotericina B (0,7 mg/kg/día) y de distintas dosis de anfo-
obteniendo una tasa de respuesta del 93% (63). tericina B en complejo lipídico (1, 2, 2,5 y 5 mg/kg/día) en
el tratamiento de la meningitis criptococócica de pacientes
Posteriormente, un ensayo clínico randomizado evaluó infectados por el VIH. En este estudio tampoco se pudo
la eicacia de la estrategia de inducción mantenimiento. La comprobar que anfotericina B en complejo lipídico me-
90
Capítulo 5
jorase los resultados de anfotericina B convencional (68). medida con el paciente en posición de decúbito lateral
las diferencias de coste entre las formulaciones lipídicas (71), es un importante factor que contribuye a la mor-
de anfotericina B y anfotericina B convencional y el hecho bilidad y mortalidad de los pacientes con meningitis
de que no mejoren la eicacia obtenida con esta última, criptococócica (72). El aumento de la presión intracra-
justiican que anfotericina B convencional deba ser con- neal puede causar que los pacientes experimenten un
siderada como la formulación de anfotericina de elección deterioro clínico a pesar de haber conseguido una ade-
para el tratamiento de la meningitis criptococócica (69). cuada respuesta microbiológica. Este deterioro clínico
es motivado por la presencia de edema cerebral que es
7.2. tratamiento antifúngico: recomendaciones más frecuente en aquellos pacientes que presentan una
presión de salida de lCR superior a 200 mm H20 y
El tratamiento de elección de la meningitis criptoco- ensombrece el pronóstico de los pacientes (34, 67). En
cócica consiste en una fase de inducción de dos semanas un ensayo clínico que incluyó a un elevado número de
con anfotericina B a dosis de 0,7 mg/kg/día en combina- pacientes la mayor parte de las muertes (93%) se pro-
ción o no con 5-lucitosina (5FC) a dosis de 100 mg/kg/ dujeron en las dos primeras semanas de tratamiento.
día seguido una fase de consolidación del tratamiento Sin embargo entre las personas que fallecieron entre
con luconazol a dosis de 400 mg/día durante ocho se- las semanas tres y diez del tratamiento, el 40% de las
manas más o hasta que el cultivo de lCR sea estéril. causas de la muerte estuvieron relacionadas con el au-
Esta pauta obtiene una baja mortalidad (menor del 10%) mento de la presión intracraneal (67).
y una respuesta microbiológica de aproximadamente el
70% (34, 70). la adición de 5FC no mejora el pronóstico El tratamiento inicial para reducir la presión intra-
a corto plazo de la meningitis criptococócica pero dismi- craneal debe ser la realización de punciones lumbares
nuye el riesgo de recidivas de la enfermedad y además repetidas diariamente. Se debe considerar la realización
es bien tolerada cuando se administra por un periodo de de un shunt de lCR en aquellos pacientes con intoleran-
tan solo dos semanas (34, 70). cia a la realización de punciones lumbares diarias o en
aquellos en los que no se aprecie mejoría de los signos
la dosis de anfotericina B en complejo lipídico para o síntomas de edema cerebral a pesar de éstas. Aceta-
el tratamiento de la meningitis por criptococo no ha sido zolamida no ha demostrado utilidad en el manejo de la
aún determinada. la anfotericina B liposomal ha sido ad- hipertensión intracraneal de la meningitis criptococóci-
ministrada a dosis de 4 mg/kg/día (66,70). las diferencias ca. Al contrario, un ensayo clínico randomizado, doble
de coste entre las formulaciones lipídicas de anfotericina ciego, controlado con placebo, tuvo que interrumpirse
B y anfotericina B convencional y el hecho de que no me- prematuramente por los efectos adversos graves en los
joren la eicacia obtenida con esta última, justiican que pacientes que recibieron acetazolamida (73).
anfotericina B convencional deba ser considerada como
la formulación de anfotericina de elección para el trata- 7.4. monitorización de la respuesta
miento de la meningitis criptococócica (69).
En pacientes con buena respuesta clínica al tratamien-
El empleo de pautas de combinación de luconazol to no se considera necesaria la repetición de punciones
(61) solo se recomienda como alternativa al tratamien- lumbares que solo tengan como objeto comprobar que
to estándar en caso de intolerancia o falta de respuesta se está produciendo un aclaramiento de C. neoformans.
al tratamiento estándar (69).
Como hemos comentado anteriormente, la determi-
7.3. tratamiento de la hipertensión endocraneal nación seriada de antígeno criptococócico en suero no
es útil en el seguimiento de los pacientes ya que se ha
La hipertensión intracraneal, deinida como una comprobado que los cambios en el título de antígeno en
presión de apertura de lCR mayor de 200 mm H20 suero no se correlacionan con la respuesta clínica (55).
91
la determinación seriada de antígeno criptococóci- mas después de dos semanas de tratamiento o la recaí-
co en lCR en cambio sí ayuda a predecir la posibilidad da de los síntomas después de haber conseguido una
de recidivas. Sin embargo, como hemos comentado respuesta inicial. En esta deinición se asume que el au-
anteriormente su determinación rutinaria en pacientes, mento de la presión intracraneana está siendo adecua-
que por otro lado experimentan una buena evolución damente tratado de la forma descrita anteriormente. En
clínica, no es recomendada de rutina porque requiere esta situación está indicada la realización de un nuevo
la realización de repetidas punciones lumbares. examen de lCR que permita evaluar si la presión intra-
craneal ha aumentado o no, y permita evaluar si se ha
la realización de test de susceptibilidad a los anti- producido la respuesta microbiológica al tratamiento.
fúngicos no son recomendados rutinariamente ya que
la resistencia de C. neoformans a anfotericina y luco- la terapia óptima en pacientes con fracaso terapéutico
nazol son muy raras, y las técnicas no han sido estan- es desconocida. Parece razonable recomendar el uso de
darizadas para este propósito (88). anfotericina B con o sin 5FC en aquellos pacientes que
hayan sido tratados con luconazol desde el inicio del tra-
7.5. monitorización de efectos adversos tamiento, manteniendo el tratamiento hasta que se veri-
ique una respuesta clínica. La asociación de luconazol
los pacientes que reciben tratamiento con anfote- (400-800 mg/día) a altas dosis y 5FC (100-150 mg/kg/
ricina B deben ser monitorizados para evaluar la exis- día) también podría ser una alternativa. Voriconazol tie-
tencia de nefrotoxicidad y alteraciones electrolíticas. El ne una excelente actividad in vitro frente a Cryptococcus
aporte suplementario de luidos puede reducir el riesgo spp. (74-81) y ha demostrado eicacia en el tratamiento
de nefrotoxicidad durante el tratamiento. las reacciones de meningitis criptococócica en modelo animal y en pa-
adversas agudas relacionadas con la administración de cientes con meningitis criptococócica que han fracasado
anfotericina (iebre, escalofríos, hipotensión ortostática, a otros tratamientos antifúngicos (82-84). Por ello puede
hipotensión, taquicardia, cefalea, vómitos...) pueden ser ser una buena alternativa en caso de fracaso o intoleran-
mejoradas con el empleo de acetaminofen, difenhidra- cia al tratamiento estándar (69). las dosis de voriconazol
mina, o corticosteroides administrados aproximadamen- recomendadas para el tratamiento de la meningitis cripto-
te 30 minutos antes de comenzar la infusión (88). cocócicas son, en caso de que se administre por vía intra-
venosa, 6 mg/kg/12h, dos dosis, seguidas de 4 mg/kg/12
Los pacientes con insuiciencia renal deberían horas posteriormente (84). las dosis para su administra-
idealmente monitorizar los niveles séricos de 5FC para ción por vía oral son 400 mg/12 horas, dos dosis, seguidas
prevenir la aparición de toxicidad medular y gastroin- de 200 mg/12h ó 100 mg/12 horas posteriormente según
testinal. Para ello resulta más útil determinar la con- el peso corporal sea o no superior a 40 kg (84).
centración pico de 5FC (dos horas tras la administra-
ción oral) que debe ser inferior a 100 mg/ml (69). 8. PRofIlAxIs
A pesar de que la hepatotoxicidad por luconazol 8.1. Prevención de las recidivas: proilaxis secundaria
es rara, en los pacientes tratados con este antifúngico
debe rutinariamente realizarse la evaluación de bioquí- En ausencia de terapia de mantenimiento la meningitis
mica hepática. criptococócica tiene una elevada tasa de recidiva en pa-
cientes infectados por el VIH que alcanza al 50-70%, muy
7.6. fracaso terapéutico superior a la observada en pacientes no infectados por el re-
trovirus (50, 85). El tratamiento de mantenimiento o proi-
Se deine fracaso terapéutico como todo deterioro laxis secundaria, en los pacientes con SIdA, ha demostrado
clínico de un paciente a pesar de estar recibiendo una que es capaz de reducir la tasa de recidivas (86). diversos
terapia adecuada, la ausencia de mejoría de los sínto- estudios han demostrado la utilidad de luconazol (200 mg/
92
Capítulo 5
día) en la proilaxis secundaria de la infección criptococó- 8.3. Reinicio de la proilaxis secundaria

cica (6, 26, 87), reduciendo la frecuencia de recidivas al 2-
4%. otros fármacos que han demostrado utilidad en esta En aquellos pacientes con antecedente de enfermedad
indicación son anfotericina B (1 mg/kg/semana), con un criptococócica en los que se haya realizado una retirada
porcentaje de recaídas del 17% (48) e itraconazol (200 mg/ de la proilaxis secundaria tras haber realizado un trata-
día), con una tasa de recidiva del 23% (88). miento correcto y haberse comprobado una restauración
inmunológica, se debe reiniciar la proilaxis secundaria si
Recomendaciones: los pacientes con criptococosis las cifras absolutas de linfocitos Cd4+ vuelven a dismi-
que han completado la terapia inicial deben seguir re- nuir por debajo de 100-200 células/mm3 (97).
cibiendo tratamiento de forma indeinida (proilaxis se-
cundaria o terapia crónica de mantenimiento) hasta que 8.4. Proilaxis primaria
se consiga la restauración del sistema inmune como con-
secuencia de la realización del tratamiento antirretroviral diversos estudios retrospectivos (90, 98) y ensayos
(69). Fluconazol es el fármaco de elección para esta indi- clínicos randomizados (99, 100) han demostrado que
cación ya que ha demostrado mayor eicacia que itracona- luconazol e itraconazol reducen el riesgo de enferme-
zol para prevenir la aparición de recidivas (48, 89). dad criptococócica en pacientes con infección por el
VIH avanzada. Sin embargo no se recomienda la reali-
8.2. Retirada de la proilaxis secundaria zación de proilaxis primaria anticriptococócica de for-
ma rutinaria por la infrecuencia de la enfermedad, la
los resultados de diversos estudios observacionales ausencia de beneicio en la supervivencia, el riesgo de
sugieren que es posible retirar la proilaxis secundaria efectos adversos del tratamiento prolongado, interac-
frente a C. neoformans en aquellos pacientes que habien- ciones y resistencia, y el alto coste de la medida (97).
do completado seis meses de tratamiento, se encuentren
asintomáticos y hayan alcanzado cifras de linfocitos 8.5. situaciones especiales
Cd4+ mayor de 100-200 células/mm3 en respuesta al
TARgA. Sin embargo, hasta la fecha los estudios reali- El tratamiento de la criptococosis en mujeres emba-
zados no han sido concluyentes (68, 86, 90-96). razadas es el mismo que para mujeres no gestantes. la
potencial teratogenicidad de luconazol e itraconazol
Recomendaciones: no disponemos de los estudios aconsejan evitar su uso durante el primer trimestre del
necesarios para realizar una recomendación conclu- embarazo, preiriéndose el uso de anfotericina B (69).
yente respecto a los criterios de retirada de la proilaxis
secundaria anticriptococócica. Se ha sugerido que se En caso de que una mujer que se encuentra reci-
podría retirar la proilaxis secundaria en aquellos pa- biendo proilaxis secundaria con luconazol o itracona-
cientes que permanecen asintomáticos respecto a la zol quede embarazada se debe considerar la retirada o
criptococosis y que hayan conseguido una respuesta sustitución de estos fármacos durante el primer trimes-
inmunológica mantenida en respuesta al tratamien- tre para evitar el efecto teratógeno de dichos fármacos,
to antirretroviral, deinida como el incremento de las especialmente en el caso de que la gestante presente ci-
cifras absolutas de linfocitos Cd4+ por encima de fras de linfocitos Cd4+ superiores a 100 células/mm3.
100-200 células/mm3 durante al menos seis meses y
en al menos dos determinaciones (86). Se ha sugeri- la 5FC ha demostrado potencial teratogénico en modelo
do que podría ser conveniente realizar un examen de animal, aunque a dosis muy superiores a las utilizadas en la
lCR para comprobar la negatividad del cultivo y del clínica (101). no existen datos sobre su uso durante el primer
antígeno criptococócico antes de tomar la decisión de trimestre del embarazo. Por estos motivos se debe reservar el
retirar la proilaxis secundaria, incluso si el paciente se uso de 5FC durante el embarazo a situaciones en las que su
encuentra asintomático (69). utilización se encuentre claramente justiicada (69).
93
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Capítulo 6
capítulo 6
ASpeRGilOSiS en pAcienTeS
cOn inFecciÓn pOR el ViH
1. IntRoDuccIón con SIdA. Pese a ello la AI es una entidad que debe ser
siempre sospechada en pacientes infectados por el VIH
la aspergilosis invasora (AI) es una infección opor- con un cuadro clínico compatible ya que su mortalidad
tunista de evolución grave que ocurre en individuos es muy elevada y la supervivencia de los pacientes está
inmunodeprimidos, especialmente en receptores de relacionada con la rapidez con la que se efectúe el diag-
trasplantes, pacientes con tumores hematológicos trata- nóstico y se instaure un tratamiento apropiado (1,4).
dos con quimioterapia o en pacientes con enfermedad
granulomatosa crónica (1,2). Esta especial predisposi- 2. EPIDEmIoloGíA
ción se debe a que la principal barrera defensiva contra
la invasión tisular por las hifas de Aspergillus spp. son 2.1. frecuencia
los neutróilos (3) y estos pacientes pueden presentar a
lo largo de su evolución una intensa y prolongada neu- la observación de casos de AI en los primeros años
tropenia o, como en el caso de la enfermedad granulo- de la epidemia de SIdA provocó que la AI fuera inclui-
matosa crónica, importantes trastornos funcionales de da como enfermedades deinitorias de caso de SIDA en
dichas células. Aunque en menor medida, la AI afec- la clasiicación inicial elaborada por los Centers for Di-
ta también a pacientes con infección por el VIH muy sease Control (CdC) en 1983 (5). no obstante, la escasa
evolucionada (1,2,4). la menor incidencia con que la frecuencia con que la AI fue declarada en pacientes con
AI acontece en pacientes infectados por el VIH respec- SIdA durante el año siguiente (0,1%), determinó que en
to a otras situaciones de inmunocompromiso se debe a junio de 1984 fuese excluida como criterio deinitorio de
que la depleción de linfocitos Cd4+, que caracteriza la caso de SIdA (6). En los años posteriores no se produ-
infección por el retrovirus, no supone un factor predis- jo ninguna variación respecto a la incidencia de AI entre
ponente tan importante para el desarrollo de AI como pacientes infectados por el VIH (7). Sin embargo a prin-
lo es la neutropenia (1,2), al contrario de lo que ocurre cipios de la década de los noventa diversos estudios aler-
con otras infecciones fúngicas (criptococosis, candidia- taron sobre un incremento de su frecuencia (8-14). Este
sis, histoplasmosis, etc.) más frecuentes en pacientes aumento de la incidencia de AI en pacientes infectados por
101
el VIH fue atribuido a dos posibles factores, al aumento de En contraste con la abundante información relativa
la supervivencia de los enfermos de SIdA (lograda mer- a dicha época, apenas existen datos sobre la frecuencia
ced al mejor manejo de las infecciones oportunistas y a la de AI a partir de 1997, año en que se generalizó el uso
utilización de los primeros antirretrovirales), y al uso de del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TAR-
fármacos potencialmente inductores de neutropenia o de gA) en los países desarrollados. Todo parece indicar
defectos funcionales de los neutróilos como corticoides, que, al igual que ha sucedido en general con el resto de
ganciclovir, cotrimoxazol, o la propia zidovudina (8-14). las infecciones oportunistas (30-32), la incidencia de AI
no obstante, la frecuencia de AI en tales estudios conti- también ha disminuido de forma drástica en pacientes
nuó, en general, siendo menor del 1% (8-11). Sin embargo infectados por el VIH que reciben TARgA. Actualmen-
la incidencia de AI en series de necropsias de pacientes te, en los países desarrollados, la mayoría de los casos
infectados por el VIH era sensiblemente mayor, alcan- de AI que ocurren en pacientes infectados por el VIH
zando cifras del 5-10% en diversas series (12,13). En un suceden en pacientes que no realizan TARgA (33).
hospital de San Francisco en el que no se halló ninguna AI
entre las 172 autopsias clínicas efectuadas a pacientes con Sin embargo, con independencia de las oscilaciones
SIdA durante el periodo 1981-89, se observaron 17 casos temporales que haya sufrido la AI durante el transcurso
(7,8%) en las 178 necropsias que se efectuaron entre 1990 de la epidemia de SIdA y de que puedan existir dife-
y 1995 (13). En España también se advirtió una tendencia rencias geográicas en su distribución mundial (algunos
emergente de la AI en dicho periodo. En este sentido, un estudios sugieren que tiene una mayor incidencia en
estudio multicéntrico andaluz puso de maniiesto que 38 África y América que en Europa) (34,35), es muy pro-
(97%) de los 39 casos de aspergilosis recopilados hasta bable que la frecuencia real de esta entidad haya estado
1996 en pacientes con infección por el VIH ocurrieron siempre infravalorada (36). Esta infravaloración de la
con posterioridad a 1990, y la mayoría de ellos durante el incidencia de AI puede haberse debido a varios factores.
trienio 1994-96 (15). Además, en esa época se publicaron la baja sospecha diagnóstica que suele tenerse de esta
en España diversos casos de AI en pacientes con infección enfermedad en pacientes infectados por el VIH y la gran
por el VIH (16-24), de tal forma que durante estos años la diicultad que entraña su diagnóstico podría haber pro-
infección por el VIH llegó a constituir el segundo factor vocado que, de modo similar a lo que sucede con otros
predisponente de AI en dos series procedentes de hospita- inmunodeprimidos (2,27,41) muchos casos de AI no
les españoles, por detrás del trasplante de órganos sólidos hayan sido diagnosticados en vida (11-13,15,20,37,38-
(25) o de las neoplasias hematológicas (26). de modo si- 40) o constituyan un hallazgo necrópsico inesperado
milar, en un estudio prospectivo realizado en 18 centros (11,39). También es muy probable que el número de
hospitalarios del área metropolitana de París durante el pe- diagnósticos post mortem de AI en pacientes infectados
riodo 1994-99, la infección por el VIH fue la tercera causa por el VIH esté infravalorado por el bajo número de ne-
predisponente a AI, con una incidencia de 1,3 casos por cropsias que se realizan en estos pacientes (36). Por úl-
1.000 personas-año (27). Un estudio epidemiológico rea- timo, al no ser considerada la AI una enfermedad deini-
lizado por los CdC, que incluyó a más de 35.000 adultos toria de caso de SIdA, podrían no haberse declarado un
infectados por el VIH, reveló una incidencia de AI de 3,5 número no determinado de casos (4). de este modo, la
casos por 1.000 personas-año, que fue considerablemente verdadera incidencia de AI en pacientes infectados por
mayor en pacientes diagnosticados de caso de SIdA (8,6 el VIH sólo podría establecerse de forma adecuada si se
casos por 1.000 personas-año), en pacientes con cifras de empleasen sistemáticamente pruebas invasoras que per-
linfocitos Cd4+ inferiores a 50 células/mm3 (10,2 casos mitieran diagnosticarla en vida y se realizasen un mayor
por 1.000 personas año), o en pacientes que recibían fár- número de necropsias clínicas en ellos (37).
macos potencialmente inductores de neutropenia (27,7
casos por 1.000 personas-año) (28). Por último, durante el En pacientes infectados por el VIH, Aspergillus fu-
periodo 1987-95 la prevalencia de AI en niños con SIdA migatus es la especie responsable de AI en el 95% de
fue del 1,5% en una serie pediátrica norteamericana (29). los casos (38). otras especies, como A. lavus, A. níger
102
Capítulo 6
y A. terreus desempeñan, por tanto, un papel mucho Una elevada proporción de pacientes infectados por
menos relevante (42-44). el VIH con AI, que en las distintas series oscila entre
el 63 y el 95% de los casos, han sufrido previamente
2.2. factores predisponentes una o más infecciones pulmonares producidas por otros
patógenos oportunistas, especialmente Pneumocystis ji-
Por lo general la AI ocurre en pacientes infectados rovecii y citomegalovirus (8,10,13-15,37-39,42-47,50).
por el VIH que sufren una intensa depleción de linfocitos Por ello se ha sugerido que las infecciones pulmonares
Cd4+ y que han sufrido otras infecciones oportunistas podrían actuar como factores predisponentes para el de-
graves (8-24,28,29,37,39,42-46). En una amplia revisión sarrollo de aspergilosis pulmonar invasora (API), ya sea
de casos de AI en pacientes infectados por el VIH la me- por provocar disfunción en los macrófagos alveolares,
diana de linfocitos Cd4+ fue 6 células/mm3 y el 95% de que constituyen la primera línea defensiva contra las
ellos tenía menos de 100 Cd4+/mm3 (38). En este senti- esporas inhaladas de Aspergillus spp. (1,2,49), o por la
do, un estudio de casos y controles puso también de mani- producción de cavidades y quistes pulmonares que pu-
iesto que el desarrollo de AI en pacientes infectados por dieran ser colonizados por Aspergillus (2,8,14,38,44,47).
el VIH se asociaba a cifras de linfocitos Cd4+ inferiores En un estudio necrópsico se constató que más de la mi-
a 30 células/mm3 (47). la existencia de los que se consi- tad de los pacientes infectados por el VIH que habían
deran “clásicos” factores predisponentes de esta entidad, desarrollado API padecían ibrosis pulmonar por P. ji-
como son la neutropenia y los tratamientos con corticoides rovecii. Por ello diversos autores han sugerido que la
o antibióticos de amplio espectro (8-13,15,37,39,42-46), ibrosis provocada por P. jirovecii podría favorecer que
pueden también estar presentes en pacientes infectados Aspergillus, que coloniza con frecuencia el tracto respi-
por el VIH con AI. de este modo en una revisión de casos ratorio de estos pacientes (42,47,50), llegue a invadir el
de AI en pacientes infectados por el VIH se observó que tejido pulmonar y a causar enfermedad (13).
el 39% de los pacientes presentaba neutropenia, el 31%
había recibido antibioterapia de amplio espectro, y el 27% En una serie se observó que el 81% de los pacientes
había sido tratado con corticoides (38). En concordancia con API habían recibido previamente aerosoles de pen-
con estos datos, la neutropenia (12,43,47) y el uso de es- tamidina como proilaxis de la neumonía por P. jirove-
teroides (47) resultaron ser factores predisponentes de AI cii (8). Por ello se ha sugerido que el uso de aerosoles
en diversos estudios de casos y controles. Sin embargo, de pentamidina pudiera constituir un nuevo factor de
en numerosas series (8-10,14,15,29,37,48), un porcentaje riesgo para el desarrollo de API en pacientes infectados
considerable de pacientes infectados por el VIH con AI por el VIH (8). otros factores que mediante el desarro-
(33-72%) no presentaban ninguno de los factores pre- llo de una disfunción de los macrófagos pulmonares
disponentes “clásicos” para la AI, por ello es importante pudieran favorecer el desarrollo de AI (9,44,45,51)
tener en cuenta que la ausencia de los mismos no descarta son el tabaquismo, la inhalación de marihuana (que,
en absoluto la posibilidad de AI en pacientes infectados además, puede transportar esporas de Aspergillus) y el
por el VIH (4). abuso de alcohol (que inhibe in vitro la proliferación,
tabla 1. Formas clínicas de aspergilosis en pacientes con infección por el VIH (1,4).
- Aspergilosis brocopulmonar
• Aspergilosis pulmonar invasora
• Aspergilosis traqueobronquial obstructiva
• Aspergilosis traqueobronquial o pseudomembranosa necrotizante
• Aspergilosis pulmonar cavitaria crónica
• Aspergiloma pulmonar
- Aspergilosis extrapulmonar localizada invasora
- Aspergiloma extrapulmonar
- Aspergilosis diseminada (≥ 2 órganos no contiguos ó 1 órgano más hemocultivo +)
103
maduración, y liberación de los neutróilos). Estos fac- 38,39,42-46,48). la expresión clínica de la API en pa-
tores, sin embargo, no se asociaron a AI en un estudio cientes con infección por el VIH es indistinguible de
de casos y controles (47), y, en cualquier caso, parecen la de otros inmunodeprimidos, si bien aquéllos suelen
tener mucha menor relevancia que los otros factores tener una evolución más lenta que estos últimos. Esta
anteriormente mencionados (38). enfermedad se maniiesta en la mayoría de las ocasiones
con la tríada de iebre, tos y disnea, aunque en la tercera
Por último, es importante señalar que se han des- parte de los casos cursa también con dolor torácico de
crito algunos brotes nosocomiales de API en pacien- características pleuríticas (8-10,14,15,38,39,44-46). la
tes con SIdA ingresados en hospitales en los que se hemoptisis, el derrame pleural y las adenopatías hiliares
efectuaban obras de remodelación (52,53). Por ello, en son manifestaciones menos frecuentes que las anterior-
tales circunstancias, conviene aplicar a estos pacientes, mente citadas (8-10,38,44,46,55), y otras formas de pre-
especialmente si además tienen neutropenia, las mis- sentación, tales como neumotórax o empiema, son aún
mas medidas preventivas de API que a otros enfermos más raras (39,46,56).
inmunodeprimidos (1,2,54).
los patrones más habituales de API en la radiografía
3. mAnIfEstAcIonEs clínIcAs simple de tórax son: iniltrados intersticiales o alveolares
de distribución parcheada, cavidades y nódulos pulmo-
la AI puede afectar a cualquier parte del organis- nares (8-10,14,15,38,39,44-46) (igura 13). Todas estas
mo, pero en la mayoría de las ocasiones se localiza manifestaciones radiológicas son indicativas de la exis-
en los pulmones (8-11,15,38,39,42-45,48), lo cual es tencia de una enfermedad avanzada. En la tomografía
lógico si se tiene en cuenta que el aparato respirato- computerizada (TC), particularmente en la de alta reso-
rio constituye la puerta de entrada habitual para las lución, pueden observarse los denominados signos del
esporas o conidias de Aspergillus. Éstas llegan hasta halo y de la media luna (57), así como lesiones triangu-
los alveolos pulmonares, donde los macrófagos, que lares de base pleural (46), las cuales relejan la existen-
constituyen la primera línea defensiva contra el hongo, cia de infartos pulmonares ocasionados por la invasión
tienen la misión de destruir las esporas, evitando que vascular que caracteriza a esta enfermedad. El “signo
germinen y se transformen en hifas (49). Cuando éstas del halo”, zona de atenuación que rodea a los iniltrados
se originan, la activación del complemento atrae a los y que expresa la existencia de una hemorragia paren-
neutróilos, que las destruyen (3). Si estos mecanismos quimatosa, aparece precozmente y es muy sugestivo de
fallan, las hifas invaden los tejidos a través de los vasos API, circunstancias que le conieren un gran valor diag-
sanguíneos, dando lugar a trombosis, y ésta, a su vez, nóstico (57). lamentablemente, este signo es mucho
infartos isquémicos y necrosis pulmonar. menos frecuente en los pacientes con SIdA que en los
individuos neutropénicos (38,46). Además, conviene te-
desde el punto de vista de su presentación clínica, ner presente que el signo del halo no es patognomónico
la AI puede clasiicarse en: 1) broncopulmonar, 2) ex- de API, pues pueden provocarlo también otras infeccio-
trapulmonar, y 3) diseminada (deinida por la afecta- nes como la mucormicosis y las infecciones producidas
ción de dos o más órganos no-contiguos o de un solo por Fusarium spp. y por P. aeruginosa. El “signo de la
órgano en presencia de fungemia). de la AI broncopul- media luna”, de aparición más tardía que el del halo,
monar existen, a su vez, varias formas clínicas (tabla 1) es una zona de densidad aérea que rodea a un nódulo
que comentaremos a continuación (1,4). pulmonar, traduciendo la existencia de una cavitación
parenquimatosa (57). En la resonancia magnética (RM)
3.1. Aspergilosis pulmonar invasora con administración de gadolinio pueden observarse nó-
dulos con aspecto de diana (centro hipointenso y rodete
Es, con gran diferencia (80%), la forma clínica más exterior hiperintenso), así como iniltrados de intensidad
común de aspergilosis broncopulmonar (8-11,14,15,17, predominantemente aumentada y lesiones atenuadas, a
104
Capítulo 6
menudo con cavidades (58,59). En los niños, la presen- bronquial, que pone en evidencia una invasión tisular
tación clínica y radiológica de la API es superponible a por hifas septadas de Aspergillus. desde esta situación
la de los adultos (29,60). la afectación pulmonar bilate- y mediante la invasión de los vasos sanguíneos locali-
ral constituye un signo de diseminación de la enferme- zados en la pared de la tráquea o los bronquios, se pue-
dad y se asocia a un peor pronóstico de la misma (46). de producir una aspergilosis diseminada sin que exista
afectación pulmonar (45,62,64).
3.2. Aspergilosis traqueobronquial
3.3. Aspergilosis pulmonar cavitaria crónica
Con menor frecuencia que la API, los pacientes infec- (APcc)
tados por el VIH presentan también otras dos formas clí-
nicas de aspergilosis broncopulmonar. Son las denomina- las manifestaciones clínico radiológicas de la
das aspergilosis traqueobronquial obstructiva (ATBo) y APCC son similares a la aspergilosis necrotizante cró-
aspergilosis traqueobronquial invasora (ATBI). la pri- nica que ocurre en los pacientes con EPoC. Se ma-
mera de ellas, muy similar clínicamente a la aspergilosis niiesta radiológicamente como iniltrados alveolares
broncopulmonar alérgica que acontece en los individuos focales que se localizan especialmente en los lóbulos
inmunocompetentes, da lugar, como su propio nombre superiores (8,10,14,17,46,65) (igura 14). La evolución
indica, a una obstrucción de las vías aéreas sin invasión de estas lesiones suele ser más rápida en los pacientes
tisular concomitante. Clínicamente se caracteriza por la con infección por el VIH que en los individuos inmu-
aparición de disnea aguda, sibilancias espiratorias, dolor nocompetentes (46). las lesiones pueden progresar a
torácico difuso, hipoxemia e iniltrados pulmonares bi- necrosis hemorrágica que se maniiesta radiológica-
laterales (8,9,45,46). Estos iniltrados, representan zonas mente como una cavidad pulmonar. la APCC da lugar
de atelectasia, aparecen más frecuentemente en los lóbu- con frecuencia a hemoptisis, que puede resultar fatal
los inferiores y suelen cambiar de localización (46). los (46). En algunos pacientes se ha observado una combi-
pacientes que desarrollan ATBo expectoran a menudo nación de APCC y ATBI (66).
moldes bronquiales mucosos que contienen numerosos
Aspergillus. La ibrobroncoscopia pone de maniiesto la 3.4. AsPERGIlomA
obstrucción de las vías aéreas por dichos moldes (46). Se
ha publicado un caso de ATBo con impactación mucosa Es una masa aspergilar en forma de bola que se for-
fatal en el contexto de un síndrome de reconstitución in- ma en el interior de una cavidad pulmonar preexistente
mune tras el inicio del TARgA (47). originada por otras infecciones (1), como los quistes o
neumatoceles producidos por P. jirovecii (15,67-69) (i-
la ATBI, también llamada aspergilosis pseudomem- guras 15,16,17,18). El aspergiloma constituye la forma
branosa necrotizante se caracteriza por presentar placas, menos común de aspergilosis pulmonar en los pacientes
ulceraciones y pseudomembranas necróticas en las pare- con infección por el VIH (9,10,67-74), aunque en una
des de la tráquea o los bronquios (8,9,14,15,23,45,48,62- serie supuso el 19% de los casos de AI (15). Como en la
64) y se origina a partir de la ATBo cuando las hifas de APCC, su principal complicación es la hemoptisis, que
Aspergillus invaden las capas mucosa y submucosa de puede ser masiva y mortal (69,71). la radiografía y la
la vía respiratoria. Esta forma clínica acontece más fre- TC de tórax muestran una masa intracavitaria con el tí-
cuentemente en pacientes con infección por el VIH que pico signo de la media luna. El diagnóstico se conirma
en otros inmunodeprimidos, y supone el 5-10% de los mediante la visualización de hifas septadas y cultivo de
casos de AI observados en estos pacientes (15,38). En Aspergillus spp. en el material obtenido por punción-as-
sus fases evolutivas más tempranas la radiografía simple piración con aguja ina (PAAF) del interior de la cavidad
y la TC de tórax no presentan alteraciones o muestran habitada. Un estudio comparativo de los aspergilomas
a lo sumo atelectasias o placas en la pared traqueal. El entre pacientes infectados y no infectados por el VIH,
diagnóstico de ATBI se realiza mediante biopsia trans- reveló que mientras que la progresión a API ocurre con
105
mucha mayor frecuencia entre pacientes infectados por etiológico sólo por medio de las técnicas de imagen.
el VIH, especialmente en aquellos que presentan cifras En la RM pueden observarse lesiones con baja señal
de linfocitos Cd4+ inferiores a 100 células/mm3, por el de intensidad en T2, así como múltiples áreas hiperin-
contrario, la hemoptisis resulta ser más habitual entre tensas, debidas a infartos y hemorragias. la presencia
pacientes no infectados por el retrovirus (74). El manejo de estas lesiones isquémicas en el córtex deben hacer
terapéutico del aspergiloma se comenta en el apartado pensar en la posibilidad de una aspergilosis cerebral. El
de tratamiento. estudio bioquímico del líquido cefalorraquídeo suele
ser anodino y su cultivo negativo. Cuando el SnC es su
3.5. AsPERGIlosIs ExtRAPulmonAR y DI- única localización, rara vez se sospecha la existencia
sEmInADA de aspergilosis, por lo que suele ser un hallazgo ines-
perado en una biopsia cerebral o en la necropsia. Por
Como se ha referido con antelación, la AI no sólo el contrario, la coexistencia de otras localizaciones de
puede afectar al aparato respiratorio, sino también a AI, en especial si el paciente presenta neutropenia o ha
cualquier órgano de la economía, bien sea de forma recibido tratamiento con corticoides, facilita mucho su
aislada o como parte de una enfermedad diseminada. sospecha clínica. El diagnóstico de certeza requiere la
La aspergilosis diseminada se deine como la afecta- realización de una biopsia cerebral o la aspiración de
ción de dos o más órganos no-contiguos o de un solo un absceso, procedimientos que, dado el estado de gra-
órgano en presencia de hemocultivos positivos para vedad que suelen presentar los pacientes que la sufren,
Aspergillus spp. (1), ocurre aproximadamente en el a menudo no son factibles. la aspergilosis cerebral
50% de los casos de afectación pulmonar (44) y suele debe incluirse siempre en el diagnóstico diferencial de
diagnosticarse post mortem, pues aunque llegue a sos- los abscesos cerebrales que presentan los pacientes con
pecharse en vida del paciente, lo habitual es que sólo se infección por el VIH avanzada (75).
conirme en la necropsia (1).
otras localizaciones de aspergilosis extrapul-
la aspergilosis cerebral es la localización extra- monar son la cardiaca (8,13,15,21,39,44,56,76,78-
pulmonar más común en los pacientes con SIdA, 81,82), renal (8,13,14,15,21,22,39,40,44,56,83-89),
registrándose entre el 10 y el 30% de los casos rino-sinusal-orbitaria (11,15,44,48,62,90-95), ocular
(8,45,75). Sólo rara vez se presenta de forma aislada (96-98), otomastoidea (8,15,24,99-102), ótica (103),
(44,75), sino que suele ocurrir en el contexto de una cutánea (15,29,104-110), tiroidea (19,21,39), pancreá-
enfermedad diseminada, presentándose junto a la API tica (21,80,111), esplénica (8,21,79), de partes blandas
(8,14,17,21,40,44,56,75-80), o como resultado de la (112,113), ósea (15,114), ganglionar (8), oral (115),
extensión directa desde un foco rinosinusal u otomas- meníngea (15), medular (56), hepática (116), gastroin-
toideo (75). Sus manifestaciones clínicas son inespecí- testinal (117) y prostático-epidídimo-testicular (118).
icas e incluyen: iebre, alteraciones del estado mental, Estas manifestaciones de AI pueden presentarse de
cefalea, parálisis de nervios craneales y periféricos, forma aislada o más comúnmente forman parte de un
convulsiones y coma. la TC revela una o, más a me- cuadro de aspergilosis diseminada (8,13,15,17,21,37,3
nudo, múltiples lesiones hipodensas, bien delimitadas, 9,44,56,76,78-80,112).
que no suelen realzar con la administración de contraste
ni producir efecto masa. Este cuadro clínico diiere del la endocarditis aspergilar es otra forma de aspergi-
que caracteriza a la toxoplasmosis cerebral y al linfo- losis diseminada que se caracteriza por originar vege-
ma cerebral primario, principales causantes de lesiones taciones muy friables y de gran tamaño, frecuentes fe-
intracraneales en el SIdA, en que dichas entidades rara nómenos embólicos, en especial aneurismas micóticos
vez cursan con iebre o cefalea y en que los abscesos cerebrales, así como por tener un mal pronóstico, pues
que provocan captan contraste y producen efecto masa casi irremediablemente resulta fatal si no se efectúa
(81). Pese a ello es imposible realizar el diagnóstico precozmente el reemplazo valvular.
106
Capítulo 6
la aspergilosis renal puede presentarse como Aspergillus spp. en las biopsias de los tejidos invadidos
en el contexto de una aspergilosis diseminada y por cultivo de las mismas y de las secreciones nasales.
(8,13,14,21,40,44,56) o presentarse de forma aislada de este modo puede diferenciarse de las sinusitis pro-
(15,22,39,83-89). En este último caso suele manifes- ducidas por mucorales o Pseudallescheria boydii, los
tarse clínicamente por la presencia de iebre, dolor en cuales, aunque con menor frecuencia, también ocurren
el lanco y la fosa renal correspondientes y hematuria en los pacientes con SIdA (92). El pronóstico de la as-
microscópica. la TC y la ultrasonografía abdominales pergilosis rinosinusal depende de si se realiza una inter-
suelen poner de maniiesto la presencia de un absceso vención terapéutica precoz y enérgica, la cual, además
o una masa (aspergiloma), por lo general únicos y de de antifúngicos sistémicos, debe incluir el drenaje y la
varios centímetros de diámetro. Como todas las demás resección quirúrgica de las partes afectadas (1,93).
formas de aspergilosis, acontece en pacientes muy in-
munodeprimidos. También se han descrito casos de la aspergilosis otomastoidea cursa con otalgia,
aspergilosis renal como con cifras normales de linfo- otorrea, pérdida de audición, parálisis facial periférica
citos Cd4+, habiéndose especulado en que pudiera ser y también puede adoptar un curso invasivo afectando a
una manifestación de un síndrome de reconstitución los lóbulos temporales del encéfalo (8,15,24,99-102).
inmune originado por el TARgA (89). El diagnóstico
etiológico se realiza habitualmente mediante una biop- Se denomina aspergilosis cutánea primaria a la afec-
sia renal o una punción-aspiración guiada por TC del ción de la piel por Aspergillus, en la que la puerta de entra-
contenido de un absceso. da ha sido cutánea. la aspergilosis cutánea secundaria en
cambio se produce como resultado de una diseminación
la aspergilosis rino-sinusal-orbitaria (11, 15, 44, por vía hematógena o por la invasión directa desde un ór-
48, 62, 90-95) ocurre casi exclusivamente de forma gano contiguo. En pacientes con infección por el VIH se
aislada (los senos paranasales pueden ser el primer si- han comunicado con mayor frecuencia casos de aspergi-
tio donde las esporas de Aspergillus spp. inhaladas por losis cutánea primaria (15,29,104-110). En la mayoría de
vía nasal se transforman en hifas y producen invasión éstos, la fuente de infección fue un apósito adhesivo con-
tisular). la enfermedad puede adoptar un curso invasi- taminado colocado en el punto de inserción de un catéter
vo con afectación de la mucosa y el hueso adyacente, y vascular (29,104-110), sin la existencia de neutropenia
puede extenderse por contigüidad al paladar, a la órbita, ni de otros factores predisponentes de AI (105-108). la
al resto del macizo facial y al cerebro. También puede aspergilosis cutánea primaria se maniiesta clínicamente
producir enfermedad diseminada por diseminación a con la presencia de una pápula o un nódulo eritematoso
través de la circulación sanguínea (1). Por estos moti- que se ulcera y da lugar a una lesión necrótica semejante
vos, en pacientes infectados por el VIH no tiene sentido al ectima gangrenoso causado por P. aeruginosa. Además
clasiicar a esta entidad en una forma invasora y otra de con este proceso, cabe realizar su diagnóstico diferen-
no-invasora, como se hace en los individuos inmuno- cial con la mucormicosis, las infecciones cutáneas por Fu-
competentes (1,92). las manifestaciones clínicas de la sarium spp. y P. boydii, las infecciones de partes blandas
aspergilosis rinosinusal son indistinguibles de las de la causadas por Aeromonas spp. y el pioderma gangrenoso
mucormicosis rinosinusal de los diabéticos y neutropé- (109). Aunque su curso clínico suele ser más indolente
nicos, y se caracteriza por la presencia de iebre, dolor que en los neutropénicos y en los quemados (29,107,108),
e inlamación facial, obstrucción nasal, rinorrea sangui- si no se trata adecuadamente puede extenderse, invadien-
nolenta, epistaxis, y, cuando ya ha producido la invasión do por contigüidad a piel sana y tejidos subyacentes,
de las estructuras vecinas, edema orbitario, exoftalmos o, incluso, dar origen a una diseminación hematógena
y síntomas de afectación neurológica (93). la TC y la (104-106,110). Para prevenir estas complicaciones es
RM ponen de maniiesto ocupación sinusal, destrucción importante diagnosticarla precozmente. Una vez retirado
ósea e invasión orbitaria o cerebral. El diagnóstico etio- el catéter responsable de la infección, el tratamiento con
lógico se efectúa mediante la visualización de hifas de itraconazol por vía oral ha dado buenos resultados cuando
107
las lesiones están limitadas a la piel y no hay evidencia de (14%) que en otros inmunodeprimidos (120). Así pues,
otras localizaciones de aspergilosis (107). no obstante, en en los pacientes infectados por el VIH asintomáticos el
casos más evolucionados y graves debe recurrirse a otros aislamiento de Aspergillus en muestras respiratorias es
antifúngicos (ver apartado de tratamiento) y a la resec- más probable que se deba a una colonización que a la
ción quirúrgica de las partes afectadas, la cual depende existencia de una API. no obstante, en estos pacientes
de la profundidad de la invasión y del estado del paciente se debe realizar un estrecho seguimiento clínico y radio-
(107,110). lógico. En pacientes con aislamiento de Aspergillus en
muestras respiratorias que presentan síntomas respira-
4. DIAGnóstIco torios e iniltrados pulmonares, el valor diagnóstico del
aislamiento es muy superior, por lo cual debe realizarse,
Como se ha indicado anteriormente, el diagnóstico de según las características y la localización de las lesiones
la API resulta a veces sumamente complicado, realizán- radiológicas, una biopsia transbronquial o una punción-
dose con mucha frecuencia post mortem o en situacio- aspiración PAAF guiada por TC de las mismas.
nes muy avanzadas de la enfermedad, cuando ya existen
iniltrados, nódulos o cavidades en la radiografía y la Al igual que en otros inmunodeprimidos, la detec-
TC de tórax, o bien cuando ya han aparecido síntomas ción de anticuerpos frente a Aspergillus carece de utili-
neurológicos o de otra índole debidos a diseminación dad clínica para el diagnóstico de AI en pacientes infec-
de la enfermedad. A estas circunstancias contribuyen en tados por el VIH. la presencia de anticuerpos frente a
gran medida la limitada especiicidad de los cultivos de Aspergillus suele relejar la existencia de exposiciones
Aspergillus en las muestras respiratorias, la incapacidad previas y el crecimiento del hongo en los tejidos afec-
de los pacientes inmunodeprimidos para producir anti- tados no se relaciona con un aumento en el título de los
cuerpos frente a este hongo, la falta de disponibilidad de mismos (1,2). En cambio, la detección de antígenos de
una técnica de diagnóstico rápido, y, debido a todo ello, Aspergillus, tales como galactomanano (especialmente
la necesidad de conirmar histológicamente la invasión mediante un ElISA “doble sandwich”) y b-1-3 gluca-
fúngica mediante pruebas cuya realización muchas ve- no, parece tener mucho más valor (1). A este respecto,
ces no es posible debido a las alteraciones de la hemos- aunque no se han notiicado datos en pacientes con in-
tasia o al mal estado general del paciente. fección por el VIH, algunos estudios realizados en otros
inmunodeprimidos han constatado una elevada especi-
El aislamiento de Aspergillus spp. en hemocul- icidad y sensibilidad del galactomanano en el diagnós-
tivos es muy raro y la positividad de los cultivos de tico de AI (121). En la serie de lortholary et al. (8), la
secreciones respiratorias tiene poco valor, dada la fre- detección de antígeno aspergilar en el lBA mediante
cuente colonización de las vías aéreas por este hongo una técnica de látex, resultó positiva en solo el 25% de
(11,42,48,51,119). En una serie de pacientes infectados los casos de API en que fue realizada y su sensibilidad
por el VIH con API se advirtió una buena correlación fue aun inferior cuando la determinación fue realizada
entre la presencia de Aspergillus en el lavado broncoa- en suero. La ampliicación en cadena de la polimerasa
lveolar (lBA) y la existencia de API (8). Sin embargo (PCR) del Adn de Aspergillus mediante técnicas cua-
en otra serie sólo el 9% de los pacientes con cultivo po- litativas tiene una baja especiicidad, lo que constituye
sitivo a Aspergillus spp. presentó enfermedad invasora un serio inconveniente para su utilización en la práctica
en la biopsia (42). En este mismo sentido, un estudio clínica habitual. la PCR cuantitativa, que evita éste y
retrospectivo que incluyó a diferentes tipos de pacientes otros serios inconvenientes, es la técnica de diagnóstico
inmunodeprimidos, puso de maniiesto que, en general, rápido de AI que sin duda tiene una mayor proyección
el aislamiento de Aspergillus spp. en muestras respirato- futura, pero aún no está estandarizada.
rias tiene una sensibilidad muy baja (en torno al 30%),
y que el valor predictivo positivo del mismo fue sensi- Por tanto, en la actualidad, el diagnóstico deinitivo de
blemente menor en los enfermos infectados por el VIH AI exige la demostración histológica de invasión tisular
108
Capítulo 6
por hifas de Aspergillus y el cultivo de éste en muestras alta resolución puede ayudar a diagnosticar más precoz-
estériles (1,122). no obstante, el examen microscópico de mente la API. A este respecto, la TC de tórax puede ser
las muestras puede ser muy útil para efectuar un diagnós- muy útil para visualizar lesiones que son inaparentes en
tico rápido y para descartar una posible contaminación la radiografía simple, para precisar mejor ciertas carac-
de los cultivos, y porque su combinación con el cultivo terísticas radiológicas sugestivas de API, y para deter-
aumenta el rendimiento diagnóstico en un 15-20% (122). minar el sitio más adecuado donde realizar una biopsia
transbronquial o una PAAF (58). El uso combinado de
la API se diagnostica, pues, mediante biopsia trans- TC y detección de galactomanano en muestras obteni-
bronquial, que con frecuencia tiene falsos negativos por das por broncoscopia o biopsia pulmonar percutánea
defectos en su realización, o mediante punción-aspira- guiadas por TC aumenta considerablemente el rendi-
ción pulmonar dirigida por TC, la cual es útil cuando miento diagnóstico de API (123,124).
existen lesiones focales o periféricas inaccesibles a la
broncoscopia, así como en muchos casos de APCC y en La triada de iebre, disnea y sibilancias (o estridor),
los aspergilomas (115). la punción-aspiración también aun en ausencia de imágenes de condensación en la
resulta rentable en los pacientes con SIdA cuyos culti- radiografía simple y la TC de tórax, debe hacer sospe-
vos de lBA son negativos (45). la utilización de TC de char la existencia de ATBI e inducir a la realización de
tabla 2. Criterios diagnósticos de aspergilosis invasiva en pacientes con cáncer y receptores de

trasplantes de células progenitoras hematopoyéticas. Adaptada de Ascioglu S, et al. (124).
- Criterios relativos a factores del hospedador
• Neutropenia < 500 células/mm3 durante > 10 días
• Fiebre persistente durante > 96 horas, refractaria a un tratamiento antibiótico de amplio espectro
adecuado
• Temperatura corporal > 38ºC ó < 36ºC en presencia de cualquiera de las siguientes circunstancias:
- neutropenia prolongada (> 10 días) durante los 60 días precedentes
- Uso de agentes inmunosupresores durante los 30 días precedentes
- Antecedente de una infección fúngica invasora probada o probable durante un episodio previo
de neutropenia
- Coexistencia de SIdA clínico
• Uso prolongado (> 3 semanas) de corticoides durante los 60 días precedentes
- Criterios microbiológicos
• Cultivo positivo para Aspergillus spp. o visualización microscópica o citológica de hifas septadas
en esputo o lBA
• Cultivo positivo para Aspergillus spp. o visualización microscópica o citológica de hifas septadas
en muestras de aspirado de senos paranasales
• Antígeno de Aspergillus positivo en LBA, LCR o ≥ 2 muestras de sangre
- Criterios clínicos
• Mayores:
- Aparición en la TC pulmonar de: signo del halo, signo de la media luna, o una cavidad en el
interior de una zona de consolidación
- datos radiológicos sugestivos de invasión sinusal (erosión ósea, extensión a estructuras vecinas,
destrucción de la base del cráneo, etc.)
- datos radiológicos sugestivos de infección del SnC (mastoiditis u otros focos parameníngeos,
empiema extradural, masas o abscesos cerebrales o medulares, etc.)
• Menores:
- Síntomas y signos broncopulmonares (tos, dolor torácico, hemoptisis, disnea, iniltrados de
nueva aparición) y pleurales (roce, derrame)
- Rinorrea serosanguinolenta, epistaxis, ulceraciones o escaras de la mucosa nasal, edema
periorbitario, dolor maxilar, lesiones necróticas o perforación del paladar duro, etc.
- Síntomas y signos focales del SnC, alteraciones mentales, signos de irritación meníngea,
anomalías del lCR, etc.
- lesiones cutáneas papulares o nodulares sin ninguna otra explicación, etc.
109
una broncoscopia con biopsia transbronquial, la cual depende de la enfermedad subyacente del paciente y de
permite diagnosticarla antes de que se extienda a los su forma de presentación clínica (127-129). En cuan-
pulmones o se disemine por vía hemática. Como ya to a la primera circunstancia, el SIdA y el trasplante
se ha indicado en el apartado correspondiente, el diag- de médula ósea conieren una peor respuesta, y en lo
nóstico ante mortem de aspergilosis extrapulmonar se que a la segunda se reiere, la aspergilosis diseminada
efectúa por biopsia de los órganos involucrados. y la cerebral son las formas clínicas más desfavorables
(126-129). Un estudio comparativo entre pacientes
El grupo Cooperativo de Infecciones Fúngicas Inva- hematológicos con neutropenia y enfermos de SIdA
soras de la organización Europea para la Investigación constató asimismo que la AI tenía un peor pronósti-
y Tratamiento del Cáncer (EoRTC) y el grupo para el co en estos últimos (129). Sin embargo, se desconoce
Estudio de las Micosis del Instituto nacional de Alergia el impacto que el TARgA haya podido tener sobre la
y Enfermedades Infecciosas de EE.UU. (nIAId) publi- supervivencia de dicha entidad, aunque, no obstante,
caron en 2002 un documento de consenso con los cri- algunos datos sugieren que ha mejorado considerable-
terios diagnósticos de infecciones fúngicas invasoras en mente el pronóstico de la AI. Así, por ejemplo, Moreno
pacientes inmunodeprimidos con cáncer y trasplantes de et al. (130) notiicaron una supervivencia media de la
células progenitoras hematopoyéticas (125). Según el ci- AI signiicativamente mayor en los pacientes que rea-
tado documento, que puede ser aplicado a pacientes con lizaban TARgA que en los que no lo hacían (946 días
infección por el VIH, la AI de cualquier localización se frente a 86 días, respectivamente).
considera conirmada si el examen histopatológico o
citopatológico del material obtenido mediante biopsia o 6. tRAtAmIEnto
PAAF demuestra la existencia de hifas septadas y daño
tisular, sin que sea necesario demostrar, además, el cre- Hasta hace poco tiempo solo existían dos antifún-
cimiento de Aspergillus spp. en muestras estériles. Se gicos con actividad frente a Aspergillus spp.: la anfo-
considera como AI probable si coexisten al menos uno tericina B (AmB), cuya clásica formulación de desoxi-
de los factores predisponentes del hospedador, uno de los colato ha sido hasta hace muy poco tiempo el estándar
criterios microbiológicos, y un criterio clínico mayor (o de oro en la terapéutica de la AI, y el itraconazol, que
dos menores) de los que se exponen en la tabla 2. Por últi- constituía la alternativa de aquélla. En pacientes con
mo, se considera AI posible si existe al menos uno de los SIdA tratados durante un tiempo igual o superior a ca-
factores predisponentes del hospedador junto a un criterio torce días ambos fármacos tienen una tasa de respuesta
microbiológico o a un criterio clínico mayor (o dos meno- del 35-40% para su conjunto global (tratamiento de
res) de los anteriormente mencionados (tabla 2) (125). inicio y de rescate) y del 50% para los que reciben
tratamiento de primera línea (124,126,132), aunque la
5. PRonóstIco aspergilosis cerebral tiene una repuesta terapéutica aún
mucho más pobre (8%) (127). Sin embargo, no se han
la AI tiene muy mal pronóstico en todos los pa- realizado ensayos clínicos comparativos entre AmB e
cientes inmunodeprimidos (1,2,126-128), pero espe- itraconazol, ni tampoco existen estudios aleatorizados
cialmente en los enfermos con SIdA. En la era pre- que hayan demostrado la superioridad de las formu-
TARgA, la mayoría de los pacientes con AI (80-95%) laciones lipídicas de AmB, como la AmB liposómica
fallecían en el transcurso de los tres primeros meses si- (ABl) y la AmB-complejo lipídico (ABCl), sobre la
guientes al diagnóstico (8,11,48), y los que tenían asper- AmB-desoxicolato en el tratamiento de la AI.
gilosis cerebral en el 88-99% de los casos (1,117,126-
128). Pero, peor aún, una elevada proporción (45%) de Como terapia de primera elección, se recomendaba
los pacientes que inicialmente respondían al tratamien- la AmB a dosis de 0,8-1 mg/kg/día, por vía intrave-
to antifúngico presentaban ulteriores recidivas de la AI nosa. la alternativa era itraconazol (200 mg/8 h, v.o.,
(45). la respuesta de ésta al tratamiento antifúngico durante cuatro días, seguido de 200 mg/12 h, v.o.),
110
Capítulo 6
siempre que el paciente pudiese tomar medicación por h, v.o.) y AmB (1-1,5 mg/kg/día, i.v.), como terapia de
vía oral y no realizara tratamientos concomitantes con primera línea para la AI, mayoritariamente efectuado
fármacos inductores del citocromo P450 (rifampicina, con pacientes hematológicos y receptores de trasplan-
fenitoína, carbamacepina, etc.), o que disminuyeran tes de médula ósea, demostró mayor tasa de respuesta
el pH gástrico (antiácidos, anti-H2, omeprazol, etc.). (52,8% vs. 31,6%) y mayor supervivencia (70,8% vs.
la ABl (4 mg/kg/día, i.v.) o la ABCl (5 mg/kg/día, 57,9%) al tercer mes del tratamiento en los pacientes
i.v.) están indicadas en pacientes con insuiciencia re- que recibieron voriconazol (134). En pacientes con AI
nal preexistente, en los que desarrollan ésta mientras refractaria o con toxicidad a otras terapias, voriconazol
reciben AmB-desoxicolato, y en los que son tratados ha obtenido una tasa de respuesta global de 44% y una
concomitantemente con otros fármacos nefrotóxicos tasa de supervivencia a los tres meses de 56% (33%
(124,132). En caso de respuesta favorable, la pauta de para la aspergilosis diseminada y 28% para la aspergi-
inducción debe seguirse de una terapia de consolida- losis cerebral) (135). Es posible que las ventajas de vo-
ción con itraconazol (200 mg/12 h, v.o.) durante un riconazol sean aún mayores para esta última forma de
periodo de tiempo prolongado si, como es el caso de AI, dada la buena difusión del mencionado fármaco en
los pacientes con SIdA, persiste la inmunodepresión el SnC. Por todo ello, voriconazol fue aprobado como
(124,132). El tratamiento secuencial de AmB seguida terapia de primera línea para la AI (135,136).
de itraconazol por vía oral obtiene una tasa de respues-
ta global ligeramente superior al 40% (127). Es posible la caspofungina, una equinocandina que presenta
que la solución oral de itraconazol con ciclodextrina, una tasa de respuesta global del 41% en pacientes con
que aumenta la absorción digestiva del itraconazol, AI refractaria o resistente (137), ha sido aprobada sólo
pueda obtener mejores resultados, especialmente en como terapia de rescate para dichos pacientes (138).
los pacientes con SIdA, en quienes ésta, que a menudo Más recientemente se han comunicado datos acerca
es deiciente, da lugar a concentraciones subóptimas de la eicacia de posaconazol, otro derivado triazólico
del fármaco que determinan su fracaso terapéutico con un espectro de actividad similar al de voriconazol,
(38,127,128,132). Se desconoce cuál es la duración aunque la información clínica procedente de ensayos
óptima del tratamiento; sin embargo, ésta debe estar clínicos aleatorizados es aún muy limitada (138). A
en función de la extensión de la enfermedad, de la res- este respecto, el único disponible hasta el momento es
puesta terapéutica, y del estado del paciente (enferme- un ensayo clínico abierto efectuado en 107 pacientes
dad subyacente y estado inmunitario), pero en ningún con AI probada o probable refractaria al tratamiento
caso debe estar marcada por una dosis total arbitraria- previo, en el cual presentaron una respuesta global
mente establecida (132). satisfactoria el 42% de los que fueron tratados con
posaconazol a dosis de 800 mg/día y el 26% de los
Más recientemente se han introducido otros dos del grupo control que recibieron otras terapias (139).
nuevos fármacos, voriconazol y caspofungina, que la tasa de tratamiento de rescate satisfactorio con po-
también son activos frente a Aspergillus spp. Voricona- saconazol en este estudio es similar al obtenido pre-
zol, un derivado triazólico de segunda generación, que viamente con caspofungina, amB-complejo lipídico o
tiene una amplia distribución tisular (incluido el SnC), voriconazol (138). Por último, hay muy pocos datos
una buena biodisponibilidad oral (que permite su ad- sobre el uso concomitante de diversos antifúngicos en
ministración por esta vía), un metabolismo hepático, el manejo de la AI, la mayoría de los cuales proceden
y una seguridad muy aceptable (133). Voriconazol se de estudios in vitro. En este sentido, excepto la combi-
ha mostrado eicaz en el tratamiento de la AI en pa- nación de AmB con 5-lucitosina, que no aporta ningún
cientes inmunodeprimidos. A este respecto, un ensa- beneicio adicional, la de AmB con itraconazol cuenta
yo comparativo entre voriconazol (6 mg/kg/12 h, i.v., con evidencias cientíicas de valor muy relativo, y no
el primer día como dosis de carga, seguido de 4 mg/ se han realizado estudios clínicos sobre otras posibles
kg/12 h, i.v., durante siete días, seguido de 200 mg/12 combinaciones (140). Así pues, hasta el presente, no
111
hay datos irmes que apoyen el uso de regímenes com-

binados de antifúngicos (132).
la cirugía es una parte esencial del tratamiento de

la endocarditis aspergilar y es muy importante como
coadyuvante del tratamiento farmacológico en muchas
otras localizaciones focales de aspergilosis, como la
rinosinusal, otomastoidea, cutánea primaria, ósea,
renal, etc., e incluso en determinados casos de API
(1,126,132).
El manejo terapéutico de los aspergilomas pulmo-

nares resulta problemático pues su extirpación qui-
rúrgica, que constituye su tratamiento deinitivo, está
contraindicada en muchos casos debido a insuiciencia
respiratoria o al mal estado de los pacientes, y, además,
es técnicamente compleja, tiene una alta tasa de mor-
talidad y puede provocar importantes complicaciones
postoperatorias, tales como hemorragia, empiema y
fístula bronco-pleural (132). Puesto que la administra-
ción sistémica de AmB es ineicaz (su penetración es
muy escasa en el interior del aspergiloma), las alter-
nativas terapéuticas a la cirugía consisten en la insti-
lación intracavitaria repetida de AmB (que ha tenido
éxito en algunos pacientes con hemoptisis grave, pero
que resulta ineicaz en los aspergilomas complejos), y
el itraconazol por vía oral, cuyos resultados son muy
dispares pese a que alcanza concentraciones intracavi-
tarias superiores a las plasmáticas, o con voriconazol
(1,72,75,126,132,141-144).
Por último, no se recomienda la administración de

ningún fármaco como proilaxis primaria de la AI en
pacientes con infección por el VIH (56). A este res-
pecto, un ensayo clínico controlado y aleatorizado a
doble ciego con placebo mostró que itraconazol es ei-
caz para prevenir la histoplasmosis y la criptococosis
pero no la AI (145). Sin duda, en dichos pacientes, la
mejor proilaxis, tanto primaria como secundaria, de la
AI consiste en la realización de TARgA, pues éste evi-
ta o corrige la inmunodepresión celular que predispone
al desarrollo de aquélla (30).
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119
Capítulo 7
capítulo 7
HiSTOplASMOSiS Y
MUcORMicOSiS
José Manuel Hermida y Santiago Moreno Guillén
1. HIstoPlAsmosIs En PAcIEntEs InfEc- del huésped. después de exposiciones de baja intensi-

tADos PoR El VIH dad, en individuos sanos se produce la infección asin-
tomática o con mínimos síntomas respiratorios, mien-
la histoplasmosis está producida por Histoplasma tras que una alta exposición puede causar infección
capsulatum var. capsulatum y es la micosis endémica difusa pulmonar severa. la diseminación hematógena
más frecuente en los pacientes con infección por VIH. desde los pulmones a otros tejidos, se produce proba-
Las localizaciones geográicas de este hongo son: blemente en todas las personas infectadas durante las
América del norte (sobre todo en los estados de India- dos primeras semanas tras la infección, antes de que se
na, Kansas y Tennesse), América Central y del Sur, y desarrolle la inmunidad especíica, pero en la mayo-
también en algunas islas del Caribe. En África existe ría de los casos no progresa, ocasionando granulomas
una variante de la enfermedad producida por Histo- que se calciican en el hígado y/o bazo. La enfermedad
plasma capsulatum var. duboisii (1), si bien los casos primaria progresiva y la reactivación aparecen funda-
comunicados de histoplasmosis africana en pacientes mentalmente en aquellos pacientes con enfermedades
con SIdA son raros (2). subyacentes que se acompañan de inmunodepresión, o
en las edades extremas de la vida (3).
En aquellas áreas en donde H. capsulatum es pre-
valente, hasta el 80% de la población ha tenido exposi- En países endémicos la histoplasmosis se presenta
ción a la infección a través de la inhalación de esporas en el 2-5% de pacientes con SIdA, y ha sido descrita
producidas por el hongo. la primoinfección a menudo como enfermedad importada en países no endémicos
es asintomática y en las personas sanas, en general, no como Francia, Italia y España (4-6).
se produce reactivación.
El Histoplasma capsulatum es un hongo dimórico
la severidad de la enfermedad después de la inhala- que pertenece a la clase de los Ascomycetos; la fase mi-
ción de esporas de histoplasma, varía dependiendo de celiar está presente a temperatura ambiente y la forma le-
la intensidad de la exposición y del estado inmunitario vaduriforme a 37ºC. En el examen microscópico la fase
121
miceliar tiene dos tipos de conidias: las macroconidias, matógena se produce en la mayoría de los pacientes
que son cuerpos ovoides grandes de 8-15 micras de diá- durante las primeras semanas después de la infección
metro, y las microconidias, que son cuerpos ovalados, aguda, resolviéndose con el desarrollo de inmunidad
lisos y pequeños cuyo diámetro varía de 2-5 micras;. se mediada por células frente a H. capsulatum. En los pa-
considera que estas formas son la fase infectante porque cientes que son incapaces de tener esta respuesta inmu-
su tamaño es lo suicientemente pequeño como para lle- ne aparece la histoplasmosis diseminada progresiva.
gar a los bronquiolos terminales y los alveolos. Por tanto, la forma más frecuente de histoplasmosis en
los pacientes con infección por el virus de la inmuno-
A 37ºC el microorganismo sufre alteraciones ge- deiciencia humana es la enfermedad diseminada (11).
néticas, bioquímicas y físicas, que conducen a la
producción de levaduras. Estas formas son pequeñas, la histoplasmosis diseminada progresiva se puede
típicamente de dos a cinco micras de diámetro, y se desarrollar con la exposición a un gran inóculo del hon-
reproducen por gemación multipolar (7). go, o por la reactivación de focos endógenos latentes.
Se considera que la gran mayoría de los casos surgen
1.1. Aspectos clínicos por reactivación endógena. los síntomas más frecuente-
mente descritos en la literatura son cuadro subagudo de
los factores relacionados con el riesgo de desarro- iebre y pérdida de peso durante varias semanas. Estos
llar histoplasmosis en los pacientes infectados por VIH síntomas no especíicos están acompañados, en aproxi-
son: recuento de linfocitos T Cd4+ inferior a 200 célu- madamente la mitad de los pacientes, de síntomas respi-
las/mm3 (el 85% de los casos aparecen en pacientes con ratorios con tos y disnea, y síntomas gastrointestinales
recuentos < 100 células/mm3), el antecedente de exposi- (diarrea, vómitos y dolor abdominal).
ción a tierras contaminadas por excrementos de algunas
aves y murciélagos, y la serología positiva (por ijación los hallazgos físicos incluyen hepatoesplenome-
de complemento) (8,9). En un estudio multicéntrico de galia en casi todos los pacientes, poliadenopatías en
casos y controles que analizaba los factores de riesgo un 30% de los casos, menos del 20% desarrolla úlce-
para desarrollar histoplasmosis en pacientes con infec- ras orofaríngeas y una minoría de los pacientes tiene
ción por VIH, el estar tomando tratamiento antirretrovi- ictericia (12,13). Hasta el 15-25% de los pacientes
ral y azoles estaban independientemente asociados con muestran lesiones cutáneas en forma de pápulas o nó-
un descenso del riesgo de padecer histoplasmosis (10). dulos rojo-violáceos, que ocasionalmente están umbi-
licados (14), aunque este porcentaje en otras series es
la infección por H. capsulatum produce una am- superior (6,13). Además de los hallazgos cutáneos se
plia gama de manifestaciones clínicas que es preciso han comunicado algunas manifestaciones inusuales
reconocer para el diagnóstico. Típicamente se distin- que incluyen masas colónicas, úlceras perianales, co-
guen tres formas clínicas: infección primaria aguda riorretinitis, meningitis y encefalitis, manifestaciones
que en general es asintomática, enfermedad pulmonar reumatológicas, mediastinitis granulomatosa y peri-
cavitaria y enfermedad diseminada progresiva. carditis (7,15). Pocas veces los pacientes se presentan
con un cuadro parecido a una sepsis caracterizado por
la severidad y manifestaciones después de la in- coagulación intravascular diseminada, encefalopatía,
halación de H. capsulatum varían dependiendo de la síndrome de distrés respiratorio agudo y fallo mul-
intensidad de la exposición y de la inmunidad del hués- tiorgánico (7,8).
ped. la exposición aguda causa un espectro de enfer-
medad que va, como hemos dicho, desde la infección En los casos típicos la radiografía de tórax muestra
asintomática a la neumonitis severa con compromiso opacidades nodulares bilaterales o un patrón retículo-
respiratorio. En la mayoría de los casos la enfermedad nodular difuso; sin embargo hasta un 30% de los pa-
se resuelve sin terapia en un mes. la diseminación he- cientes pueden tener radiografía de tórax normal (16).
122
Capítulo 7
los trastornos hematológicos son frecuentes; hasta las pruebas serológicas para detectar anticuerpos por
el 90% de los pacientes desarrollan anemia, leucope- ijación de complemento se han utilizado de forma habitual
nia, y trombopenia (7,12,13). para el diagnóstico de personas infectadas por este hongo.
En los pacientes con SIdA la serología es de escaso valor,
1.2. Diagnóstico ya que hasta el 50% de los pacientes, incluso en presencia
de enfermedad activa, tienen serología negativa (1).
El diagnóstico de certeza es el aislamiento de H.
capsulatum en líquidos o tejidos corporales. Más En algunos estudios retrospectivos realizados en
del 90% de los cultivos crecen dentro de los siete zonas endémicas, los valores de lactato deshidrogena-
primeros días. Todos los aislamientos miceliares se sa (ldH) en suero superiores a 600 UI/ml sugieren
conirman con una sonda de ADN que reconoce el el diagnóstico de histoplasmosis diseminada en los pa-
Adn ribosómico. En los pacientes con SIdA y ma- cientes con SIDA que ingresan con iniltrados pulmo-
nifestaciones pulmonares, los cultivos de muestras nares y iebre mayor de 38ºC (13,20). Sin embargo, en
obtenidas por ibrobroncoscopia son positivos hasta nuestro medio otras patologías como la tuberculosis,
en el 90% de los casos. El cultivo de médula ósea y la neumonía por Pneumocystis jirovecii y los linfomas
los hemocultivos son positivos hasta en el 50% de los asociados a la infección por VIH, muestran también
casos (17). niveles elevados de dicha enzima.
las tinciones que se utilizan para determinar la pre- 1.3. tratamiento

sencia de H. capsulatum pueden ser extremadamente
útiles para la detección rápida del hongo en distintos En los países donde existe amplia disponibilidad de
tejidos o líquidos corporales. las más útiles son el PAS tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARgA),
y la de metenamina de plata. El microorganismo puede se ha podido observar al igual que con otras enferme-
ser detectado en los frotis de sangre periférica teñidos dades oportunistas, un descenso en la incidencia de las
con Wright-giemsa hasta en el 40% de los casos de infecciones fúngicas. Por ello a pesar de la disponibili-
histoplasmosis diseminada progresiva aguda (17). dad de nuevos antifúngicos muy efectivos, un elemento
esencial del tratamiento y prevención de las infecciones
la detección de antígeno en orina o suero es la oportunistas por hongos en pacientes con infección por
prueba que más se utiliza para la detección de H. cap- VIH, es la terapia antirretroviral efectiva (3,7,21).
sulatum. El método utiliza la detección de un polisa-
cárido capsular y la sensibilidad es del 90% en orina Antes del inicio del tratamiento de cualquier infec-
y del 85% en sangre. El antígeno también es a menu- ción fúngica, es importante tener en consideración las
do positivo en el líquido de lavado bronco-alveolar interacciones entre algunos antifúngicos y los antirretro-
cuando existe afectación pulmonar, y en el líquido virales, así como otros fármacos utilizados para la pre-
cefalorraquídeo cuando existe meningitis; además su vención y tratamiento de otras infecciones oportunistas;
detección es útil para el control de la respuesta al tra- todos estos aspectos deben ser tenidos en cuenta para la
tamiento (17,18). selección de la pauta de tratamiento más adecuada.
Recientemente se ha explorado la utilidad de una En general el tratamiento de la histoplasmosis en

técnica de PCR en tiempo real (PCR-TR) que es uti- pacientes con SIdA consiste en una fase de inducción
lizada para la detección y cuantiicación de H. capsu- de doce semanas seguida de una fase de mantenimien-
latum a partir de muestras clínicas, mostrando sensibi- to prolongada para prevenir las recidivas.
lidades del 70-100% en suero, muestras respiratorias
y de médula ósea, de un grupo de catorce pacientes Clásicamente el tratamiento de elección ha sido la
diagnosticados de histoplasmosis probada (19). anfotericina B, a dosis de 0,7 a 1 mg/kg hasta completar
123
una dosis total de 35 mg/kg, seguido de itraconazol de equinocandinas. los aislamientos de H. capsulatum
200 a 400 mg/día de por vida. la anfotericina B puede tienen CMIs menores a voriconazol que a anfotericina
ser reemplazada por itraconazol, 200 mg dos veces al día, B e itraconazol, lo que apoyaría el desarrollo de estu-
cuando el paciente no necesita continuar ingresado en el dios clínicos de eicacia con este antifúngico (28).
hospital, hasta completar las doce semanas de tratamiento
de inducción (3,22). la anfotericina B induce la remisión 1.4. Proilaxis
de la histoplasmosis diseminada en el 74-88% de los
pacientes con SIdA. los fallos que hay, aparecen en su En zonas endémicas la histoplasmosis se puede pre-
mayoría en pacientes con enfermedad muy avanzada o venir evitando actividades de riesgo como las visitas a
aquellos que tienen afectación del SnC (23). las formas cuevas, la exposición al polvo ambiental, el talado de
severas están clásicamente deinidas por hipotensión (< árboles, la limpieza de gallineros y el derribo o deses-
90 mm Hg), hipoxemia (Pao2 < 60 mm Hg), trastornos combro de ediicios (29).
neuropsiquiátricos, evidencia de rabdomiolisis o coagula-
ción intravascular diseminada (21,23). Aunque la proilaxis primaria usando itraconazol
200 mg/día no ha demostrado beneicio en la super-
Como alternativa en la fase de inducción, el itracona- vivencia, previene la histoplasmosis en pacientes con
zol (300 mg dos veces al día durante tres días, seguido de infección por VIH y recuento de linfocitos T Cd4+
200 mg dos veces al día durante doce semanas) fue efec- < 150 células/mm3, y está recomendada en pacientes
tivo en el 85% de los pacientes con formas moderadas de con infección por VIH que viven en regiones con altas
histoplasmosis (excluyendo afectación del SnC) (24). tasas de histoplasmosis (más de diez casos por cien pa-
cientes-año) (29,30). En España podría plantearse en
la recomendación del uso de anfotericina B con- inmigrantes infectados por VIH originarios de países
vencional como primera opción para los casos de histo- endémicos (29).
plasmosis moderada severa ha sido reconsiderada con
datos más recientes en donde el 88% de los pacientes La proilaxis secundaria es necesaria en todos los
que recibieron anfotericina B liposomal (3 mg/kg/día), pacientes con SIdA ya que la tasa de recidiva sin trata-
respondieron clínicamente después de dos semanas de miento es superior al 50%.
tratamiento frente al 64% de los pacientes que habían
recibido anfotericina B desoxicolato en un estudio ran- En un estudio que incluía 42 pacientes que habían
domizado y doble ciego en pacientes con SIdA e histo- recibido anfotericina como tratamiento de inducción,
plasmosis (25). Por otra parte se ha demostrado que el itraconazol a dosis de 200 mg dos veces al día fue
aunque las tasas de respuesta clínica fueron similares, el altamente efectivo y bien tolerado previniendo la re-
aclaramiento de la fungemia se produce más rápidamen- cidiva en el 95% de los casos (31); en este estudio el
te con anfotericina B liposomal que con itraconazol en el aclaramiento del antígeno en sangre y orina se correla-
tratamiento de la histoplasmosis diseminada en pacien- cionó con la eicacia clínica. Como alternativa al man-
tes con SIdA (26). Por tanto el tratamiento de elección tenimiento con itraconazol se puede usar anfotericina
es la formulación lipídica de anfotericina B (3-5 mg/kg) B, una dosis semanal de 1 mg/kg, aunque en general es
durante 1-2 semanas seguida de itraconazol (22). peor tolerada (32).
El papel de los nuevos antifúngicos como la caspo- Un estudio prospectivo observacional ha demostra-
fungina y el voriconazol no está totalmente deinido. A do que la retirada de la proilaxis puede llevarse a cabo
diferencia de la anfotericina B, la caspofungina no tuvo con seguridad, en pacientes que habiendo recibido al
actividad en un modelo animal de histoplasmosis pul- menos doce meses de tratamiento antifúngico están
monar (27), y no hay experiencia publicada en relación asintomáticos, y que con el TARgA tienen una cifra de
con el tratamiento de histoplasmosis en humanos con linfocitos T Cd4+ > 150 células/mm3 (33).
124
Capítulo 7
2. mucoRmIcosIs En PAcIEntEs InfEc- los agentes que producen mucormicosis crecen

tADos PoR El VIH como hifas, tanto en el ambiente como en los tejidos,
y son, por tanto, hongos ilamentosos. Crecen en un
las mucormicosis son, en general, infecciones agu- amplio rango de temperaturas (25-55ºC). los aislados
das y de progresión rápida, causadas por uno de los que se recuperan de muestras clínicas también crecen
hongos del orden Mucorales. Se trata de hongos de dis- a temperaturas de 37ºC. Son aerobios y crecen tras 2-5
tribución universal y, aunque poco frecuentes, su cono- días de incubación.
cimiento es importante por la posibilidad de realizar un
diagnóstico y tratamientos precoces. los microorganismos que con mayor frecuencia pro-
ducen enfermedad pertenecen a los géneros Rhizopus,
las mucormicosis suelen aparecer en pacientes in- Rhizomucor y Absidia, y con mucha menor frecuencia
munodeprimidos o con enfermedades de base debili- se han descrito casos producidos por especies de los
tantes (diabetes mellitus con cetoacidosis, quemaduras géneros Mucor, Cunninghamella, Mortierella, Sakse-
extensas, grandes traumatismos, postoperatorios prolon- naea y Apophysomyces. globalmente, la especie más
gados, etc.). Raramente ocurren en pacientes sin factores frecuentemente identiicada es Rhizopus arrhizus (hasta
o enfermedades predisponentes y, por ello, la mayoría en el 60% de los casos), incluyendo los pacientes infec-
de autores la incluyen entre las micosis oportunistas. tados por VIH. los cuadros clínicos producidos por los
diferentes géneros y especies son virtualmente indistin-
la mucormicosis, sin embargo, rara vez complica guibles entre sí y, hasta el momento, el diagnóstico y el
la infección por el VIH y la mayoría de las revisiones tratamiento de la mucormicosis se ha realizado al mar-
y libros de texto no mencionan esta micosis entre las gen de la identiicación de la especie patógena.
asociadas a pacientes con SIdA o en estados avan-
zados de inmunodepresión asociada al VIH (34-36). la mucormicosis es el resultado de la interacción
las descripciones de mucormicosis en este grupo de entre un microorganismo con capacidad variable de
pacientes han ocurrido en forma de casos aislados o producir enfermedad (en general es escasamente viru-
de series muy cortas de pacientes, y en general se han lento) y un huésped con condiciones igualmente varia-
caracterizado por ocurrir en pacientes que asocian otro bles de inmunocompetencia o alteraciones isiológicas.
factor de riesgo (adicción a drogas intravenosas, por dependiendo de las condiciones, la mucormicosis pue-
ejemplo) o una enfermedad predisponente clásica (dia- de presentarse como una enfermedad aguda (es proba-
betes, insuiciencia renal, tratamiento esteroideo pro- blemente una de las infecciones fúngicas más agudas y
longado, etc.) y cursar con formas clínicas similares, fulminante) o subaguda-crónica.
aunque con mayor tendencia a la diseminación.
la mayoría de las veces la puerta de entrada es res-
En este capítulo, revisaremos de modo breve las piratoria y, ocasionalmente, puede penetrar por vías di-
características generales de la mucormicosis con espe- ferentes. Tras su entrada, se produce la germinación de
cial énfasis en los escasos rasgos distintivos que se han las esporas y su posterior multiplicación. los macró-
descrito en los pacientes infectados por VIH. fagos alveolares y los neutróilos son los mecanismos
más importantes del huésped contra la multiplicación
2.1. Agentes etiológicos. Patogenia del hongo, y se cree que defectos todavía no deinidos
de los mismos son de gran importancia en la patogenia
El número de especies de hongos capaces de produ- de la enfermedad.
cir mucormicosis ha aumentado en los últimos años, sin
duda debido a un mayor índice de sospecha por parte de Tras la multiplicación del hongo, el comportamiento
los médicos clínicos, así como a una mayor capacidad depende del estado del huésped y de la puerta de entrada.
diagnóstica de los laboratorios de Microbiología Clínica. En las formas agudas del paciente inmunodeprimido, el
125
hongo invade de modo agresivo las paredes de los vasos, cerebral (44-46) (especialmente de los núcleos de la base)
fundamentalmente de las arteriolas, con embolización y renal (47-49), que son a su vez la forma de presentación
seguida de isquemia local y necrosis. En ocasiones, el más frecuente en los pacientes usuarios de drogas intra-
hongo también utiliza las raíces nerviosas para extenderse venosas (41). En otros pacientes infectados por VIH no
rápidamente al sistema nervioso central en la forma ri- usuarios de drogas se ha descrito la afectación cutánea y
nocerebral de la enfermedad (igura 19). Desde el punto diseminada, además de cualquier otra afectación focal de
de vista histológico, es característica la presencia de ne- órganos aislados (39, 43, 50, 51).
crosis, con iniltrados agudos y crónicos. En las formas
crónicas del paciente no inmunosuprimido, no se observa las manifestaciones clínicas de la mucormicosis
el mismo grado de invasión vascular, a veces totalmente asociada a la infección por VIH no diiere de la que
ausente. las hifas del hongo aparecen, no invadiendo la se desarrolla en otros contextos. Puede aparecer como
pared de los vasos, sino en el seno del tejido afectado. complicación tardía en un paciente infectado por VIH
conocido o puede ser la primera manifestación de la en-
la rareza del desarrollo de mucormicosis en pacien- fermedad. En general, el recuento de linfocitos Cd4+
tes infectados por VIH no permite deinir claramente suele ser muy bajo, pero puede también desarrollarse
factores de riesgo distintos para su aparición (37). En con recuentos relativamente conservados. Aunque es
algunas ocasiones existen factores predisponentes clá- más frecuente en pacientes usuarios de drogas intra-
sicos (diabetes, neutropenia, etc.) (38,39) o el paciente venosas, puede aparecer en personas que adquirieron
se encuentra en estados muy avanzados de inmuno- la infección por VIH a través de cualquier práctica de
depresión (40-42). En otros pacientes, sin embargo, la riesgo. las manifestaciones son similares a las descri-
mucormicosis es la manifestación inicial de la infección tas en otros pacientes y su descripción detallada extra-
por VIH sin otros factores predisponentes aparentes. Se- limita los objetivos de este capítulo. Se remite al lector
guramente el factor predisponente más común entre los interesado a excelentes revisiones publicadas (52,53).
pacientes infectados por VIH con mucormicosis sea la
adicción a drogas por vía parenteral (41,43,44). la adic- la rareza de la enfermedad obliga a descartar otras
ción activa es en sí misma una condición que facilita el infecciones o tumores oportunistas más frecuentes para
desarrollo de mucormicosis, especialmente de localiza- explicar las alteraciones en un paciente. Se puede pre-
ción cerebral, y además es una práctica de riesgo clásica sentar como una enfermedad aguda, fulminante, o de
para la adquisición de la infección por VIH. evolución insidiosa. debe sospecharse y descartarse en
pacientes con lesiones focales cerebrales, nódulos pul-
2.2. manifestaciones clínicas monares o aumento del tamaño renal, por citar las loca-
lizaciones más frecuentemente descritas, especialmente
El espectro clínico de la mucormicosis es variado e in- si coinciden la adicción a drogas intravenosas, recuentos
cluye un amplio número de síndromes clínicos. En gene- de Cd4+ bajos y episodios de neutropenia reciente. las
ral, se tiende a clasiicar las manifestaciones clínicas de la posibilidades son mayores si además se asocian otros
enfermedad en función de la localización anatómica de la factores de riesgo para mucormicosis (diabetes, insui-
afectación (tabla 1). Se ha llamado siempre la atención so- ciencia renal o hemodiálisis, tratamiento esteroideo).
bre el hecho de que la forma de presentación clínica de la
mucormicosis dependa en parte del factor de riesgo para 2.3. Diagnóstico
su adquisición o de la enfermedad de base predisponente.
de este modo, los diabéticos tienen una mayor predispo- El diagnóstico de la mucormicosis precisa de la de-
sición a la forma rinocerebral, mientras que en los pacien- mostración histológica de la invasión vascular por el
tes neutropénicos hay una mayor frecuencia de afectación hongo y del aislamiento e identiicación en el laborato-
pulmonar. En el caso de los pacientes con infección por rio de Microbiología. los agentes de la mucormicosis
VIH, se ha descrito con mayor frecuencia la afectación aparecen en tejidos como hifas anchas, irregulares, que
126
Capítulo 7
tabla 1. Formas clínicas de la mucormicosis descritas en pacientes infectados por VIH.
frecuentes otras
Cerebral (núcleos de la base) Rinocerebral
Renal Pulmonar
Cutánea gastrointestinal
diseminada
Miscelánea
se ramiican en ángulo recto y generalmente no septa- toacidosis diabética, inmunosupresión farmacológi-

das. Estas características en el tejido permiten diferen- ca). Se desconoce en qué medida la corrección de la
ciar estos hongos de otros con los que puede confundirse inmunosupresión mediante tratamiento antirretroviral
como Aspergillus, Pseudallescheria, Candida y otros. pueda ser de ayuda a controlar la mucormicosis en
pacientes infectados por VIH. Parece sensato que en
Es imposible, sin embargo, indicar la especie res- cualquier paciente sin tratamiento antirretroviral que
ponsable con solo la visualización histológica y se hace tenga recuentos bajos de Cd4+ se inicie tratamiento
entonces necesario el cultivo microbiológico. Con fre- antirretroviral de combinación, aunque la eicacia de la
cuencia, la visualización del hongo en el examen directo medida y su impacto sobre la micosis sea incierto.
con hidróxido de potasio o calcoluor puede dar el diag-
nóstico de modo rápido. debe recordarse que la muestra Sólo la anfotericina B es útil en los pacientes con
se debe sembrar en el medio adecuado sin cicloheximi- mucormicosis. ningún otro agente antifúngico se ha
da y se puede incubar a 37ºC. Una vez aislado el hongo, demostrado eicaz en el tratamiento de la enfermedad.
la identiicación de especie del microorganismo es con Puede utilizarse tanto la anfotericina B convencional (a
frecuencia difícil, incluso para los expertos. dosis de 1-1,5 mg/kg/día) como las formulaciones lipí-
dicas. Se desconoce la duración ideal o la dosis óptima
2.4. tratamiento y prevención de tratamiento, pero se recomienda la administración
hasta la estabilización del paciente. la mayor parte de
Clásicamente, en la curación de la mucormicosis los pacientes que se han curado han recibido al menos
se han considerado cuatro elementos fundamentales: dos gramos de dosis total de anfotericina B conven-
diagnóstico precoz, control de la enfermedad de base, cional. no se recomienda la adición de otros fármacos
cirugía agresiva y tratamiento antifúngico (tabla 2). potencialmente sinérgicos con anfotericina B como
rifampicina, 5-lucitosina o tetraciclina. Algunos traba-
A este respecto merece la pena tener en cuenta algunas jos recientes sugieren la utilidad de posaconazol en el
consideraciones. Un diagnóstico lo más precoz posible es tratamiento de la entidad (54) y en el modelo experi-
clave para mejorar el pronóstico de la enfermedad. debe mental se ha mostrado útil para su prevención (55).
pensarse en la enfermedad en las situaciones clínicas ade-
cuadas y debe intentarse un diagnóstico mediante la biop- la curación de algunos pacientes con tratamiento anti-
sia lo más rápido posible. En opinión de la mayoría de fúngico exclusivo debe considerarse la excepción (46,47)
los autores, la mejoría del pronóstico que se ha observado y debe considerarse en todos los casos que sea posible un
en los últimos años se debe más a un mayor índice de tratamiento quirúrgico agresivo. debe realizarse el des-
sospecha clínica y diagnósticos precoces que a cualquier bridamiento quirúrgico de todo el tejido necrótico y, con
avance reciente en la terapia antifúngica. frecuencia, se precisan operaciones repetidas.
El control de la enfermedad de base es crucial en Con las medidas comentadas, el pronóstico de la

las mucormicosis asociadas a otras condiciones (ce- mucormicosis ha mejorado (56). En los pacientes infec-
127
tados por VIH se ha estimado una mortalidad del 40% los pacientes infectados por VIH no hay ningún dato
en el conjunto de casos descritos, aunque en esta cifra que sugiera que se precise de ninguna forma de pro-
puede haber los sesgos asociados a la publicación (37). ilaxis secundaria o tratamiento de mantenimiento.
la independencia del desarrollo de mucormicosis del
En cuanto a la prevención, no existen en el momen- deterioro de la inmunidad celular argumenta en contra
to actual medidas especíicas que se hayan demostrado de mantener el tratamiento mientras no se resuelva la
eicaces en ningún grupo de pacientes. En el caso de inmunodepresión.
tabla 2. Tratamiento de la mucormicosis.
Diagnóstico precoz
Alto índice de sospecha en pacientes de riesgo
Uso de procedimientos invasores (biopsias)
Visualización histológica y cultivo
control de los factores predisponentes
Corregir la acidosis
Retirar o disminuir la dosis de inmunosupresores
¿Tratamiento antirretroviral?
tratamiento antifúngico
Anfotericina B convencional (dosis de mantenimiento 1-1,5 mg/kg/día)
Anfotericina B liposomal
cirugía agresiva
desbridamiento amplio de tejido necrótico, repetido tantas veces como sea necesario
128
Capítulo 7
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131
Capítulo 8
capítulo 8
cOccidiOidOMicOSiS, BlASTOMicOSiS
Y eSpOROTRicOSiS en pAcienTeS
inFecTAdOS pOR el ViH
José Antonio Iribarren Loyarte, Xabier Camino Ortiz de Barrón,
Julio Arrizabalaga Agirreazaldegi, María Jesús Bustunduy
Odriozola y Xabier Zubeldia Caminos
1. IntRoDuccIón 2.1. Etiología
Algunas micosis son comunes en los pacientes con Coccidioides immitis es un hongo dimorfo que
SIdA que habitan en áreas donde son endémicas. la existe tanto en forma de micelio como de esférula. Su
incidencia y severidad de estas micosis aumentan se- crecimiento es asexual, aunque existen estudios gené-
gún el grado de inmunosupresión de los pacientes. Si ticos poblacionales que sugieren la existencia de una
bien en nuestro medio es raro encontrarnos con estas fase sexual. la maduración de este hongo se da en for-
patologías, la movilidad creciente y fenómenos como ma de célula micelial que adquiere una forma cilíndri-
la inmigración hacen que la incidencia de estas enfer- ca conocida como artroconidia que se caracteriza por
medades pueda aumentar también en nuestro medio en su fragilidad, siendo transmitida por el aire pudiendo
un próximo futuro. depositarse en los pulmones donde el microorganismo
toma una forma de esférula.
2. coccIDIoIDomIcosIs
2.2. Epidemiología
Es una micosis sistémica causada por Coccidioides
immitis y es conocida también como Fiebre del Valle de Este microorganismo es un saproito del suelo, que
San Joaquín o Reumatismo del desierto. Su identiica- se encuentra en algunas zonas áridas. las áreas endé-
ción como microorganismo causante de enfermedad se micas se encuentran en EE.UU. (Arizona, California,
remonta al año 1892 y su primer monográico fue publi- nuevo Méjico y Tejas), Méjico, guatemala, Honduras,
cado en la década de los cincuenta. El interés por esta nicaragua y otras zonas al sur de América como Argen-
enfermedad emerge en la actualidad por los cambios de- tina, Paraguay, Venezuela y Colombia. Se ha estimado
mográicos de las áreas endémicas, el crecimiento de la por pruebas cutáneas a antígenos coccidioideos un ries-
población con compromiso de la inmunidad celular por go anual del 15%. A pesar de que la cantidad esperada es
enfermedades subyacentes y/o tratamientos inmunosu- de 100.000 casos anuales, existen muchas luctuaciones
presores y por los avances logrados por la medicina. que pueden explicarse en parte por cambios climáticos.
133
la inmunosupresión aumenta el riesgo de desarrollar pudiendo observar en la radiografía de tórax adenopatías,

una infección extrapulmonar diseminada. En este senti- iniltrados y cavitaciones. La infección pulmonar suele ser
do, se ha observado que en pacientes a los que se les ha un proceso localizado y raramente afecta de forma difu-
realizado un trasplante renal reciente y han sido diagnos- sa a todo el pulmón en personas inmunocompetentes. En
ticados de una coccidioidomicosis, 3/4 presentaban una los pacientes VIH positivos la afectación difusa de todo
forma extrapulmonar diseminada. También es cierto que el pulmón puede llegar a encontrarse en un tercio de los
la fungemia en pacientes afectados de una neumonía por casos (igura 20). La fungemia asociada a una afectación
este hongo es más frecuente en inmunodeprimidos (1). pulmonar difusa casi siempre se debe a una inmunodei-
ciencia celular de base. En los pacientes VIH positivos el
En los pacientes VIH positivos y previo a la gene- recuento celular de linfocitos Cd4+ se encuentran habi-
ralización del TARgA (tratamiento antirretroviral de tualmente por debajo de las 100 células/mm3.
gran actividad), la coccidioidomicosis era una infec-
ción oportunista frecuente en pacientes VIH con me- la mayoría de las infecciones se resuelven sin
nos de 250 linfocitos Cd4+/mm3 residentes en un área complicaciones, aunque tarden varias semanas o me-
endémica (2), pudiendo llegar a afectar a un 25% a lo ses. las secuelas más frecuentes se dan en forma de
largo de 41 meses de seguimiento como fue publicado nódulos o cavitaciones.
por Ampel en 1993 (3). Como ha ocurrido con otras in-
fecciones oportunistas, con el advenimiento del TAR- Existe también una forma crónica de neumonía i-
gA, se ha observado una disminución en la incidencia brótica tanto en forma de iniltrados como cavitacio-
de coccidioidomicosis sintomática. nes, más frecuente en diabéticos y pacientes con ibro-
sis pulmonar; no así en portadores del VIH.
2.3. Patogenia
2. la forma diseminada afecta a la piel en forma de ve-
la vía de transmisión se produce por inhalación rrugas ulceradas y abscesos subcutáneos, siendo el plie-
de artroconidias que, a través de la vías respiratorias, gue nasolabial la zona predilecta; al esqueleto con sinovi-
llegan a los alveolos pulmonares donde forman endos- tis y lesiones líticas (sobre todo en la rodilla); al SnC en
poras de un tamaño de hasta 70 micras de diámetro. forma de meningoencefalitis, siendo la forma más grave
después de una incubación que ronda entre una y cua- de afectación diseminada, y otros órganos como las glán-
tro semanas, puede tener lugar una diseminación he- dulas endocrinas, hígado, riñón y aparato genitourinario.
matógena llegando a implantarse en otros órganos del
huésped. Existe también una forma de transmisión por Afecta sólo a un 0,5% de la población general y
inoculación cutánea, pero que es menos frecuente. existen una serie de factores predisponentes como son
el VIH, los tratamientos inmunosupresores y el linfo-
A pesar de que existe tanto una respuesta inmuno- ma de Hodgkin. no se asocia a secuelas pulmonares.
lógica humoral como celular, el control de la infección
se basa fundamentalmente en esta última. 3. la infección cutánea primaria es rara, pero cuan-
do se produce se pueden observar nódulos cutáneos y
2.4. manifestaciones clínicas adenitis. la dermatitis granulomatosa intersticial y el
síndrome de Sweet han sido recientemente catalogados
Existen tres formas de manifestación clínica: como signos reactivos de infección (4).
1. la primoinfección pulmonar, en su forma aguda, pue- 2.5. Diagnóstico

de cursar de manera asintomática en el 50% de los casos
y en el resto puede producir un cuadro similar al de una El diagnóstico se basa fundamentalmente en tres
neumonía aguda con artralgias, incluso eritema nodoso, apartados:
134
Capítulo 8
1. Un examen directo con tinciones para hongos (al gram petentes, si bien puede ser beneicioso en pacientes
no se detecta) y posterior cultivo en medios para hongos con inmunodeiciencia celular por el mayor riesgo de
de muestras de esputo, lavado broncoalveolar, sangre, diseminación.
piel, orina, LCR, ganglio linfático (igura 21). Es impor-
tante avisar al laboratorio de Microbiología de la sos- - la neumonía difusa es una forma grave de infección
pecha de coccidioidomicosis, dado que la muestra debe por lo que sería recomendable utilizar antimicóticos.
manejarse con mucho cuidado para evitar la infección la gravedad de estos casos lleva a utilizar anfotericina
del personal del laboratorio. El cultivo puede demorarse B como fármaco de elección, por lo menos durante las
hasta tres semanas, lo cual retrasa el inicio de tratamiento. primeras dos semanas.
Se han desarrollado técnicas moleculares de PCR que de-
muestran una alta sensibilidad y especiicidad (5). - las cavitaciones pulmonares se tratan bien con azoles
por vía oral que consiguen disminuir los síntomas, aunque
2. El diagnóstico inmunológico se centra en la detección son frecuentes las recurrencias, o bien mediante reseccio-
de anticuerpos por ijación del complemento, por preci- nes quirúrgicas valorando la relación beneicio/riesgo.
pitación o por EIA (sensibilidad del 100% y especiicidad
del 98% en población inmunocompetente). la utilidad de - las formas extrapulmonares se tienden a tratar con
la serología en pacientes VIH positivos es inferior a los ca- azoles, excepto la meningitis coccidioidea en la que
sos en individuos inmunocompetentes (6). Por ejemplo, se puede utilizarse tanto el luconazol como la anfoterici-
ha observado que un 33% de los pacientes con una enfer- na B intratecal. no existen estudios comparativos, pero
medad pulmonar difusa tenían serologías negativas (7). parece que el luconazol presenta una tasa de respuesta
por lo menos similar (70%) al de la anfotericina B.
3. la detección de hipersensibilidad retardada a an-
tígenos coccidioideos mediante el test intradérmico, Aunque Coccidioides immitis es sensible, in vitro,
aunque sólo tiene valor epidemiológico y su utilidad es a los nuevos agentes antifúngicos voriconazol y caspo-
escasa en pacientes inmunodeprimidos. fungina, los datos clínicos disponibles son escasos. Se
han descrito casos de meningitis por C. immitis tratada
2.6. tratamiento con éxito con la combinación de voriconazol y anfote-
ricina B liposomal (9).
los agentes antimicóticos disponibles son los azo-
les y la anfotericina B. la elección de un fármaco u En la era pre-TARgA se recomendaba el tratamien-
otro depende sobre todo del grado de compromiso res- to de por vida. Tras la introducción del TARgA, se ha
piratorio y la progresión de la enfermedad. la anfoteri- comprobado que la incidencia y la reactivación de mico-
cina B tiene un tiempo de acción más rápido, por lo que sis invasivas es muy rara en pacientes con recuentos de
se tiende a utilizar en las formas más graves. Aunque la linfocitos Cd4+ mayor de 100 células/mm3, aunque la
FdA ha aprobado entre los azoles sólo el ketoconazol experiencia en coccidioidomicosis es escasa para hacer
para el tratamiento de esta entidad por vía oral, varios una recomendación. Extrapolando de lo que ha sucedido
ensayos clínicos han demostrado la utilidad de luco- con otras infecciones oportunistas y de que el riesgo de
nazol e itraconazol. no hay estudios que demuestren la coccidioidomicosis en zonas endémicas comienza cuan-
superioridad de un azol respecto a otro. do el recuento de linfocitos Cd4+ desciende por debajo
de 250 células/mm3, podría considerarse la suspensión
no existen pautas claras de tratamiento, pero en ge- del tratamiento cuando se lleven unos meses por encima
neral podemos decir que (8): de esta cifra. Por último, a pesar de que pacientes con
infección severa por HIV pueden presentar una aclorhi-
- las infecciones pulmonares localizadas no precisan dria que reduzca la absorción de ketoconazol e itracona-
de tratamiento antimicótico en pacientes inmunocom- zol, no parece afectar a la absorción de luconazol.
135
En cuanto a la prevención, el TARgA parece ser el los estados del sur-centro de norteamérica, especial-
mejor método para evitar dicha infección. mente aquellos que bordean los ríos Mississippi y ohio
(11); el medio oeste y las provincias de Canadá que cir-
3. BlAstomIcosIs cundan los grandes lagos y algunas áreas del estado
de nueva York. También se han documentado casos en
Blastomyces dermatitidis es un hongo dimorfo que África, Centroamérica, América del Sur y la India.
causa la enfermedad diseminada granulomatosa deno-
minada blastomicosis. la infección inicial se produce los casos iniciales se describieron en pacientes en
a través de los pulmones y es a menudo subclínica. contacto con la tierra, sin embargo en posteriores bro-
Puede producirse una diseminación hematógena oca- tes no se objetivaron factores de riesgo ocupacionales
sionando manifestaciones variadas pudiendo afectar a y en alguno de ellos se observó relación con prácticas
pulmón, piel, hueso y sistema genitourinario. recreativas en contacto con el agua.
3.1. Etiología Es difícil aislar el microorganismo en la naturaleza.

Se ha aislado en suelos con vegetación y madera des-
Blastomyces dermatitidis es un estadio imperfecto compuestas, donde la humedad parece jugar un papel
(asexual) de Ajellomyces dermatitidis. El estadio im- importante. El crecimiento de B. dermatitidis proba-
perfecto muestra dimorismo y crece como una forma blemente ocurra durante cortos períodos de tiempo y
micelial a temperatura ambiente y en forma de leva- cuando se dan esas condiciones, de ahí la diicultad de
dura a 37ºC. la forma micelial crece como un moho su aislamiento.
blanco que va virando a un pardo claro. las hifas que
se ramiican suelen tener 2-3 micras de diámetro. For- 3.3. Patogénesis
mando ángulo recto con las hifas surgen las conidio-
foras que producen conidias terminales únicas cuyo la puerta habitual de entrada de B. dermatitis en los
diámetro varía entre dos y diez micras. humanos son los pulmones. la enfermedad en otros lu-
gares del cuerpo es el resultado de la diseminación he-
Se han identiicado dos serotipos de B. dermatitidis matógena de una infección pulmonar primaria, incluso
por análisis de exoantígenos de los microorganismos de no detectada desde el punto de vista clínico. la infec-
levadura. los estudios iniciales indican que los serotipos ción cutánea primaria ocurre en inoculaciones acciden-
deicientes en antígeno A están geográicamente limita- tales en el laboratorio o en autopsias y tras mordeduras
dos a África. la forma sexuada de B. dermatitidis es he- de perros. la transmisión de persona a persona no se
terotálica y necesita tipos de apareamiento opuesto (+ y ha documentado excepto en algún caso excepcional de
-) para los cultivos fértiles. la infección ocurre con igual blastomicosis genitourinaria o de transmisión perinatal.
frecuencia en ambos tipos de apareamiento. En ocasio-
nes se aíslan ambos tipos de un único paciente (10). la infección pulmonar ocurre con la inhalación de
conidios en el pulmón. Se produce una respuesta inla-
3.2. Epidemiología matoria consistente en grupos de neutróilos y células
epiteliales que producen granulomas no caseiicantes.
Es difícil describir la incidencia y epidemiología Es una respuesta similar a la de la coccidioidomicosis y
de esta enfermedad debido a la falta de sensibilidad y esporotricosis. Esta respuesta es idéntica en otros luga-
especiicidad de los test cutáneos y por la diicultad de res del organismo excepto en la piel en que se produce
establecer el nicho ecológico en la naturaleza. El cono- una hiperplasia pseudoepiteliomatosa con microabsce-
cimiento de esta patología se debe a la descripción de sos, lo que se asemeja a otras enfermedades de la piel
casos aislados en perros y humanos y de algún brote. como el queratoacantoma y el carcinoma de células
Existen algunas áreas endémicas como el suroeste y escamosas (12).
136
Capítulo 8
3.4. clínica propagación hematógena. Cuando estos hallazgos se

acompañan de insuiciencia respiratoria, la mortalidad
la blastomicosis es una enfermedad sistémica con suele exceder el 50% (igura 22).
una gran variedad de manifestaciones pulmonares y
extrapulmonares. la enfermedad puede ser aguda o Piel: Es la manifestación extrapulmonar más frecuente
crónica e imita la infección por bacterias piógenas, y se comunica en el 40-80% de los casos. Aunque se suele
tuberculosis, infección por otros hongos y neoplasias asociar a enfermedad pulmonar también se da de forma
malignas. la enfermedad cutánea, la manifestación aislada. Se observan dos tipos de lesiones: a) la lesión ve-
extrapulmonar más frecuente, parece similar al pioder- rrugosa que aparecen en zonas corporales expuestas; las
ma gangrenoso, granuloma de Jajocchi, leishmaniasis, lesiones más antiguas pueden mostrar aclaración central
infección por Mycobacterium marinum, queratoacan- con formación de cicatrices y despigmentación y se sue-
toma gigante y carcinoma epidermoide. len formar microabscesos en la periferia de estas lesiones
en la que se aíslan formas de levadura; b) el segundo tipo
la enfermedad extrapulmonar aparece en las for- de lesión se describe como ulcerativa: la pústula inicial
mas crónicas en la que dos tercios de los pacientes se extiende como una úlcera supericial, con un tejido de
tienen afectación multiorgánica. los factores que de- granulación friable (igura 23).
terminan la evolución clínica después de la infección
aguda no están bien deinidos, pero es probable que nódulos subcutáneos: Son abscesos fríos que se
impliquen una compleja interacción de anatomía pul- suelen observar junto a la enfermedad pulmonar y ex-
monar, defensas del huésped y factores microbianos. trapulmonar. El paciente muestra mucha clínica sisté-
mica y puede ocurrir un rápido deterioro a menos que
3.4.1 Infección aguda se inicie rápidamente el tratamiento.
la infección pulmonar aguda a menudo no es re- Huesos y articulaciones: Es la más frecuente tras
conocida ya que sólo el 50% de los pacientes desarro- la forma cutánea. los más afectados son los huesos lar-
lla síntomas clínicos. El período de incubación medio gos (igura 24), las vértebras y las costillas. La lesión
es de 30-45 días. Los síntomas son inespecíicos con más típica es la osteolítica bien circunscrita. los pa-
iebre, artromialgias y escalofríos. La tos inicialmente cientes con afectación ósea no suelen tener dolor pero
es no productiva pero luego se vuelve purulenta. los sí tienen abscesos en el tejido blando contiguo.
hallazgos radiológicos también son inespecíicos pero
habitualmente son aquellos de la consolidación lobar o tracto genitourinario: del 10 al 30% de los casos
segmentaria. El derrame pleural y las adenopatías son en los hombres afectan al aparato genitourinario, fun-
infrecuentes. Se ha descrito la resolución espontánea damentalmente a la próstata y al epidídimo y de éste,
en menos de cuatro semanas de la neumonía. por contigüidad, al testículo. los urocultivos, sobre
todo tras el masaje prostático, suelen ser positivos.
3.4.2. Infección crónica
sistema nervioso central: En el huésped normal es
manifestaciones pulmonares: los síntomas prin- infrecuente y se comunica en menos del 5% de los casos.
cipales son tos productiva, hemoptisis, pérdida de peso Sin embargo en los pacientes con SIdA son frecuentes
y dolor torácico pleurítico. La iebre suele ser leve. las complicaciones del Sistema nervioso Central encon-
los hallazgos radiológicos son variables observándose trándose hasta en un 40% de aquéllos con blastomicosis
condensaciones lobares o segmentarias, con cavitación diseminada. Cuando está presente se maniiesta como
o sin ella. También se presentan lesiones ocupantes o abscesos o meningitis. los abscesos se localizan intra-
nodulares. Algunos pacientes tienen deterioro agudo cranealmente o en la médula. la meningitis es una com-
asociado con enfermedad miliar como resultado de la plicación tardía y, habitualmente, fulminante.
137
otras localizaciones: la blastomicosis puede afectar En el examen directo de las secreciones, las formas de
rara vez a hígado, bazo, tracto gastrointestinal, pericar- levadura se diferencian fácilmente de otras debido a su
dio, glándulas suprarrenales y otros sitios. Habitualmen- tamaño, su pared celular refringente y los brotes únicos
te estas localizaciones son hallazgos en las necropsias. de base ancha. En el examen histopatológico: la presencia
de piogranulomas debe alertar acerca de la posibilidad de
3.4.3. Blastomicosis en el huésped comprometido blastomicosis. Se deben utilizar tinciones especiales como
la metenamina plata de gomori y la tinción del ácido pe-
Aunque las enfermedades micóticas invasivas son riódico de Schiff. Todas las muestras deben ser cultivadas
frecuentes en el huésped comprometido, sólo algunas en medios enriquecidos y a 30ºC. la forma micelial de B.
comunicaciones han indicado que B. dermatitidis pue- dermatitidis no es diagnóstica, se necesita hacer la con-
de actuar como patógeno oportunista. Esto puede estar versión a la forma de levadura para la conirmación. Sin
relacionado con las defensas naturales del huésped que embargo la identiicación temprana de formas miceliales
son activas frente a las conidias inhaladas (13). es posible con las sondas de Adn quemiluminiscentes.
la blastomicosis puede ser una complicación tardía Las pruebas de ijación de complemento en suero no
en pacientes con SIdA (14). la mayoría de los pacien- son sensibles ni especíicas. La inmunodifusión es más
tes se encontraban con recuentos de linfocitos Cd4+ sensible y especíica, Se han comunicado anticuerpos
inferiores a 200 células/mm3 (15). la enfermedad es contra el antígeno A en el 52-80% de los pacientes con
más diseminada y más agresiva que en el huésped blastomicosis. Sin embargo los pacientes con enferme-
sano. Es más probable que se presente como enfermedad localizada tienen menor tasa de positividad. Se han
dad pulmonar con iniltrados intersticiales difusos o un utilizado un radioinmunoensayo y un ensayo enzimático
patrón miliar. la enfermedad en el SnC es frecuente como pruebas rápidas que son sensibles pero con especi-
alcanzando el 40% de los casos manifestándose como icidad no mejor que la ijación del complemento (18). En
meningitis o abscesos cerebrales. las lesiones cutáneas resumen, la sensibilidad y especiicidad varían según la
son menos frecuentes que en sujetos inmunocompe- prueba empleada. Un título negativo de anticuerpos nun-
tentes (16). otros lugares de diseminación incluyen el ca se debe emplear para descartar el diagnóstico. Tam-
bazo, hígado, riñones, médula ósea, ganglios linfáticos poco un título positivo es indicación de tratamiento, sin
y tiroides en el 10-25% de los casos (17). embargo debe estimular para la búsqueda cuidadosa de la
enfermedad. no ha sido estudiada la utilidad de los méto-
Se han comunicado tasas de mortalidad del 30 al 40% dos serológicos en pacientes con infección por VIH.
en los pacientes inmunocomprometidos con blastomi-
cosis. Además estas muertes ocurren en las primeras se- 3.6. tratamiento
manas de la enfermedad. Se han observado recaídas en
pacientes con SIdA y con tratamiento inmunosupresor Antes de la disponibilidad de los fármacos frente
continuo. Por lo tanto se debe considerar irmemente el a la blastomicosis la enfermedad tenía una evolución
tratamiento supresor crónico con un azol oral para aqué- progresiva con una mortalidad del 60%. Aunque las
llos que responden inicialmente a la anfotericina. lesiones cutáneas tenían mejor pronóstico, éstas eran
progresivas y la recuperación espontánea era infre-
3.5. Diagnóstico cuente. Aunque algunos pacientes con enfermedad
pulmonar resuelven espontáneamente la enfermedad,
no hay un síndrome característico y el diagnóstico no existe forma alguna de determinar qué pacientes se
deinitivo exige el crecimiento del microorganismo en presentarán más tarde con enfermedad extrapulmonar.
muestras clínicas. Se puede hacer un diagnóstico presun- Por ello, todos los pacientes deben ser tratados. Cuan-
tivo mediante la visualización de la levadura característi- do el tratamiento se suspende, los pacientes deben ser
ca en pus, esputo, secreciones o cortes histopatológicos. seguidos durante años para detectar posibles recaídas.
138
Capítulo 8
Hace algunos años, anfotericina B era considerado (habitualmente 50 mg), tres veces por semana o en días
el fármaco de elección. Sin embargo, actualmente se alternos de forma ambulatoria. las tasas de recaída de
consideran a ketoconazol, itraconazol y luconazol la mayoría de los pacientes tratados con anfotericina
como alternativas eicaces para los pacientes inmuno- B son menores del 5%. la recaída es más frecuente en
competentes con enfermedad leve o moderada (19). aquellos pacientes inmunocomprometidos, sobre todo
en aquellos con SIdA. Algunos autores recomiendan el
En un ensayo multicéntrico aleatorizado y prospectivo tratamiento supresor prolongado con un azol.
de pacientes tratados con ketoconazol durante al menos
seis meses, las tasas de curación fueron del 100% en los Aunque se han probado las preparaciones lipídi-
pacientes tratados con 800 mg/día y del 79% en los tra- cas en modelos animales, no existen estudios clínicos
tados con 400 mg/día (20). Un estudio retrospectivo do- rigurosos. Sin embargo, debe considerarse como una
cumentó una tasa de curación del 82% para los pacientes opción en casos de toxicidad. Entre los nuevos anti-
tratados con una dosis de ketoconazol de 400 mg/día o fúngicos, voriconazol y posaconazol se han mostrado
mayor. El tratamiento debe darse durante al menos seis activos, in vitro e in vivo frente a B. dermatitidis. Sin
meses y se han comunicado tasas de recaída del 10 al embargo, la actividad de las equinocandinas (caspo-
14% y, aunque éstas se producen con más frecuencia en fungina, anidulafungina y micafungina) es variable
los primeros meses tras inalizar el tratamiento, se reco- frente a B. dermatitidis.
mienda seguimiento durante varios años.
Fuera del diagnóstico, la cirugía es poco efectiva
El itraconazol tiene una excelente actividad tanto en el tratamiento de la blastomicosis. Juntamente con
in vivo como in vitro frente a B. dermatitidis. En un el tratamiento antimicótico, la cirugía parece indicada
ensayo clínico prospectivo de fase II, el itraconazol para el drenaje de los abscesos grandes, para el raro pa-
en dosis que iban de 200 a 400 mg/día fue eicaz en ciente con grandes acumulaciones de líquido de empie-
el 90% de los pacientes. El itraconazol produce me- ma o fístula broncopleural y para el desbridamiento del
nos toxicidad que ketoconazol. Tanto el ketoconazol tejido óseo desvitalizado en pacientes con osteomieli-
como el itraconazol necesitan del ácido gástrico para tis que responden poco al tratamiento. A menos que
su absorción y la biodisponibilidad de ambos fármacos los pacientes tengan recaídas repetidas en el pulmón o
aumenta cuando se recibe con las comidas. los cultivos sigan siendo positivos con un tratamiento
apropiado, no está indicada la resección quirúrgica de
la anfotericina B sigue siendo el agente de elección las cavidades pulmonares grandes o residuales.
en los pacientes gravemente inmunocomprometidos, en
aquéllos con enfermedad potencialmente fatal, afecta- 3.6.1. Recomendaciones de tratamientos especíicos
ción del SnC o progresión de la enfermedad durante el
tratamiento con un azol o en los que no toleran estos Blastomicosis pulmonar: Todos los pacientes inmu-
últimos por su toxicidad. Aunque la dosis exacta y la nocomprometidos y aquéllos con enfermedad pulmonar
duración del tratamiento no están bien establecidas, la progresiva deben ser tratados. Se ha documentado la re-
recaída parece ser más frecuente cuando la dosis total solución espontánea de la infección pulmonar aguda en
es menor de 1,5 g. Para los pacientes gravemente enfer- algunos pacientes. Sin embargo, se requiere una estrecha
mos se debe administrar una dosis de 0,3 a 0,6 mg/kg monitorización de ellos. El tratamiento de elección es la
diariamente hasta observar mejoría. Algunos autores anfotericina B (0,7-1,0 mg/kg/día; dosis total: 1,5-2,5 g).
recomiendan dosis mayores de anfotericina B (de 0,7 a Se puede cambiar por itraconazol tras la estabilización
1,0 mg/kg/día) como tratamiento inicial para los pacien- clínica después de un curso de anfotericina B.
tes con enfermedad potencialmente fatal o afectación
del SnC. En los pacientes que deben seguir recibiendo Blastomicosis extrapulmonar: En todos los casos
anfotericina B, se puede administrar de 0,6 a 0,8 mg/kg se requiere tratamiento. los pacientes con afectación
139
del SnC deben recibir anfotericina B de 0,7-1,0 mg/ incluyendo enfermedad cutánea diseminada, fungemia
kg/día (dosis total de al menos 2 g). Una opción es el o enfermedad visceral. Son pacientes especialmente
uso de formulaciones lipídicas de anfotericina B, sobre de alto riesgo para la diseminación los pacientes con
todo en casos de toxicidad. Se puede cambiar a itra- SIdA, con pobre respuesta al tratamiento antifúngico.
conazol tras una primera fase de estabilización. Si no
existe afectación del SnC se puede tratar con itraco- 4.1. Etiología
nazol (200-400 mg/día) durante al menos seis meses,
siendo una alternativa posible el ketoconazol. S. schenckii es la especie perteneciente al género
Sporothrix. S. schenckii variedad luriei ha sido descrito
Blastomicosis en pacientes inmunocomprometidos: como la causante de los últimos casos de esporotricosis
B. dermatitidis es un patógeno oportunista infrecuente (23). Esta variedad tiene pequeñas diferencias de mor-
observándose sobre todo en pacientes con SIdA en sus fología con S. schenckii en cuanto a morfología de las
fases terminales, trasplantados y pacientes con tratamiento colonias, estructuras de las conidias y la forma de la le-
inmunosupresor. la enfermedad es más agresiva en es- vadura en los tejidos. Una tercera especie, S. cyanescens
tos pacientes y la mortalidad asciende al 30-40% y se da que se encuentra en el entorno, que previamente se creía
fundamentalmente en las primeras semanas de terapia. En no patógena, se ha documentado como causante de in-
estos casos es fundamental el inicio precoz y agresivo con fección en receptores de trasplante cardiaco (24).
anfotericina B (0,7-1,0 mg/kg/día). Se recomienda una
dosis total de 1,5-2,5 g (21). A pesar de este tratamiento, S. schenckii presenta dimorismo termal, produce
son frecuentes las recaídas sobre todo en pacientes con hifas en el entorno a temperaturas más bajas que la del
SIdA. Se recomienda el tratamiento supresivo crónico cuerpo humano y existe en forma de levadura cuan-
con azoles, fundamentalmente con itraconazol. En el caso do se encuentra en los tejidos a 37ºC. Algunas cepas
del ketoconazol son frecuentes las recaídas. Se debe consi- son menos termotolerantes que otras, con pobre creci-
derar la utilización de luconazol en aquellos pacientes con miento a temperaturas alrededor de 35ºC; estas cepas
toxicidad o interacciones producidas por el itraconazol. tienden a ser encontradas en lesiones dérmicas ijas
crónicas, y sin propensión a extenderse a los tejidos
En cuanto a la proilaxis primaria, la incidencia de subcutáneos y linfáticos (25).
blastomicosis en pacientes con SIdA es tan baja que
no justiica el uso de proilaxis primaria (22). A 25-27ºC, las formas ilamentosas de S. schenckii
crecen en medios estándar, como el agar-Sabouraud. En
4. EsPoRotRIcosIs la última fase el crecimiento in vitro requiere incubación
a 37ºC con medios enriquecidos, como agar BHI (brain
Esporotricosis es una infección fúngica subaguda heart infusion) y agar BCg (blood cysteine glucose).
o crónica causada por el hongo Sporothrix schenckii.
Muy poco frecuente, y aunque se han comunicado ca- 4.2. Epidemiología
sos procedentes de todo el mundo, la mayoría de ellos
se dan zonas tropicales y subtropicales de América. S. schenckii se encuentra en todo el mundo, en zonas
de clima tropical. la mayoría de los casos se han descrito
la infección diseminada es rara y se asocia con en América y Japón. la enfermedad parece ser endémica
mayor frecuencia a pacientes inmunosuprimidos, in- en una pequeña zona de Perú, con una media anual de in-
cluidos pacientes VIH positivos con Cd4+ bajos, re- cidencia de 73 casos por cada 100.000 adultos y 156 casos
ceptores de trasplantes, y los que han sido tratados con por cada 100.000 niños menores de quince años de edad
quimioterapia, corticoides o antagonistas de TnF. En (26). El hongo existe en gran variedad de ambientes, como
estos pacientes la esporotricosis es una micosis opor- en vegetación en putrefacción, heno, musgo o en la tierra,
tunista y puede presentar una gran variedad clínica, por lo que es más frecuente la afectación de personas que
140
Capítulo 8
trabajan o viven en contacto con la tierra, aunque también El tratamiento incluye medidas locales (hipertermia),
se ha descrito esporotricosis en relación a arañazos de gato solución saturada de ioduro potásico, azoles (ketocona-
u otros animales, como los armadillos (27), o a través de zol, itraconazol, luconazol); polienos (anfotericina B) y
picotazos de insectos o pájaros, mordeduras de gatos, pe- alilaminas (terbinaina). De entre ellos el ioduro potási-
rros, roedores o mediante espinas de pescado (28). co y la anfotericina B son claramente efectivos, pero no
han sido sujeto de ensayos especíicos. Voriconazol no
4.3. Diagnóstico es eicaz frente a S. schenckii (31,32).
Es clínico, en el caso de la forma linfocutánea con 4.4.1. Esporotricosis linfocutánea

las lesiones típicas. En las otras formas de esporotrico-
sis el diagnóstico es habitualmente tardío. El cultivo en días o semanas después de la inoculación del hon-
agar-Sabouraud o agar-sangre a temperatura ambiente go, se desarrolla una pápula en el lugar de la inocula-
es la prueba con mayor sensibilidad diagnóstica (29). ción. Esta lesión primaria habitualmente se ulcera pero
En un 89% de los casos se aisla S. schenckii en unos puede evolucionar a nódulo eritematoso; el drenaje de
ocho días pero en ocasiones se precisa para el asila- estas lesiones no es muy purulento ni oloroso. lesio-
miento, hasta cuatro semanas. En Anatomía Patológica nes similares van apareciendo a lo largo de los vasos
se pueden observar datos de granulomatosis y de pro- linfáticos proximales a la lesión inicial (igura 25). El
ceso piógeno, precisando para ser visualizado tinción dolor es generalmente moderado y no suelen existir
con plata o acido Schiff (PAS), debido a que el número síntomas sistémicos. En un estudio con 238 pacientes
de organismos habitualmente es pequeño. la utilidad en la zona endémica de Perú, un 55% presentaban esta
de la serología no está clara. forma de enfermedad (26).
4.4. clínica y tratamiento El diagnóstico diferencial de esta forma de esporo-

tricosis incluye infección por bacterias atípicas, espe-
la forma habitual de infección es por inoculación cialmente M. marinum, infecciones por Nocardia spp.,
cutánea del organismo. la forma pulmonar y la dise- especialmente N. brasiliensis, infecciones por Leishma-
minada, aunque infrecuentes, pueden ocurrir cuando la nia brasiliensis y tularemia. no obstante, muchas otras
conidia del hongo es inhalada. infecciones fúngicas, bacterianas e infecciones virales
pueden ocasionar síndromes linfocutáneos (33).
los pacientes habitualmente son individuos sanos,
con ocupaciones al aire libre, que presentan afectación Algunos pacientes presentan una lesión crónica cu-
de la piel o el tejido celular subcutáneo. la infección con tánea; esta forma de afectación es más común en las
afectación osteoarticular, pulmonar, meníngea o de otros regiones endémicas de la zona subtropical y tropical de
órganos, se presenta en individuos con patologías subya- América. Estas lesiones frecuentemente se encuentran
centes como alcoholismo, diabetes mellitus, enfermedad en cara y tronco y tienden a formar lesiones tipo placa
pulmonar obstructiva crónica o SIdA (30). El objetivo o verruga, pero pueden ulcerarse.
del tratamiento incluye la erradicación del S. schenckii
de los tejidos, la resolución de los síntomas y signos de la forma cutánea no se resuelve sin terapia, aun-
infección activa, así como el retorno de la funcionalidad que puede tener fases de regresión periódicas. El tra-
de los órganos afectados. En las personas con SIdA, la tamiento de elección es con itraconazol oral 200 mg
erradicación del organismo puede no ser posible, pero la al día, hasta 2-4 semanas después de desaparecer las
resolución clínica puede conseguirse y mantenerse con lesiones cutáneas, habitualmente durante tres a seis
terapia antifúngica supresiva. la incidencia de esta en- meses, con una tasa de curación de un 90-100% (34).
fermedad en pacientes con SIdA es demasiado pequeña Si no hay respuesta, aumentar la dosis de itraconazol
para poder valorar el impacto del TARgA. (200 mg dos veces al día) (35); terbinaina 500 mg/12
141
h (36) o la solución saturada de ioduro potásico, con mg/kg, con una dosis total de 1-2 gramos. Una vez que
una dosis inicial de 5-10 gotas tres veces al día, con un se objetiva respuesta favorable, se continúa tratamiento
incremento semanal hasta un máximo de 40-50 gotas con itraconazol 200 mg dos veces al día; en casos menos
tres veces al día, según tolerancia (35). la terapia es graves el tratamiento es con itraconazol, a dosis de 200
de difícil tolerancia, con muchos efectos secundarios mg dos veces al día. El tratamiento con azoles debe du-
que incluyen sabor metálico, hipertroia de glándulas rar hasta un año, e incluso más en algunos pacientes. En
salivares y rash cutáneo, aunque más barata respecto a ocasiones se precisa resecciones quirúrgicas de lesiones
los azoles, por lo que todavía se recomienda. focales. Se deben medir los niveles séricos de itraconazol
una vez transcurridas dos semanas de tratamiento.
Otras opciones son luconazol, a dosis mínimas de
400 mg/día, sólo recomendada si el paciente no tolera 4.4.3. Esporotricosis osteoarticular
otros agentes. la terapia con hipertermia local durante
2-3 meses. Al igual que la forma pulmonar, esta manifestación
infrecuente de esporotricosis, se presenta con mayor fre-
También se ha utilizado la hipertermia local con cuencia en individuos de mediana edad, frecuentemente
éxito (37), útil en caso de embarazo que contraindica alcohólicos o con SIdA (39). la enfermedad ocurre tras
el uso de azoles y en mujeres que no pueden recibir inoculación local, pero más frecuentemente son formas de
otro tratamiento por riesgo de embarazo, (en situacio- diseminación hematógena. la infección puede afectar a
nes graves se puede usar anfotericina B). una o múltiples articulaciones, y en ocasiones van acompa-
ñadas de lesiones cutáneas. las articulaciones más común-
4.4.2. Esporotricosis pulmonar mente afectadas son el cuello, codo, muñecas y tobillos.
los pacientes que típicamente desarrollan esta forma la infección articular es más frecuente que la os-
de esporotricosis son caucasianos, varones, de media- teomielitis. Cuando está afectado el hueso, suele ser la
na edad, fumadores, con historia de abuso de alcohol o zona de hueso contigüa a la articulación dañada, siendo
SIdA (38). los síntomas pueden sugerir una tuberculo- rara una afectación de hueso aislada sin afectación arti-
sis, incluyendo un cuadro constitucional de iebre, su- cular. Se han documentado bursitis y tenosinovitis, en
doración nocturna, pérdida de peso y astenia, así como ocasiones con atrapamiento de nervios.
síntomas respiratorios que incluyen disnea, tos, expec-
toración purulenta y hemoptisis. la radiografía de tórax Esta forma de afectación suele ser crónica. Habi-
presenta hallazgos similares a la tuberculosis: cavitación tualmente el diagnóstico es tardío, y la resolución es
unilateral o bilateral en lóbulos superiores, con grados pobre. El tratamiento es con itraconazol durante un año
variables de ibrosis y/o nódulos diseminados. (40), especialmente cuando la infección es localizada
y crónica. En ocasiones se puede utilizar anfotericina
El diagnóstico diferencial debe hacerse por lo tanto B lipídica 3-5 mg/kg/día o anfotericina B desoxicolato
con tuberculosis, infecciones crónicas por hongos, espe- 0,7-1,0 mg/kg/día y pasar a itraconazol cuando mejore
cialmente histoplasmosis, y sarcoidosis. Algunos pacien- el cuadro, hasta un año de tratamiento.
tes con afectación pulmonar presentan infección cutánea
diseminada, afectación osteoarticular u orgánica. Prácti- 4.4.4. Esporotricosis meníngea
camente sin excepción, la esporotricosis pulmonar no tra-
tada progresa a muerte. Es un cuadro clínico difícil de tra- Forma rara de afectación, que ocurre en la mayoría
tar, con la diicultad añadida debido al diagnóstico tardío. de las ocasiones en pacientes con inmunodepresión ce-
Si el paciente presenta riesgo de muerte, se debe empezar lular, como linfomas o SIdA (41). Puede ser la única
el tratamiento con anfotericina B formulación lipídica a 3- manifestación de la forma diseminada. los pacientes
5 mg/kg/día o anfotericina desoxicolato a dosis de 0,7-1,0 afectados presentan síntomas de meningitis crónica
142
Capítulo 8
como iebre y cefalea, habitualmente durante pocas ces día tras mejoría (43), hasta un año y mantenimiento
semanas; los hallazgos del líquido cefalorraquídeo son posterior de una dosis de 200 mg/día en pacientes con
similares a la tuberculosis o criptococosis. SIdA u otras inmunosupresiones, mientras se manten-
ga la inmunosupresión (32).
El tratamiento de elección inicial es la anfotericina
B lipídica a dosis de 5 mg/kg/día durante 4-6 semanas 4.4.6. Esporotricosis en mujeres embarazadas y niños
(puede usarse también anfotericina B desoxicolato,
como alternativa), seguido de itraconazol al menos un En mujeres embarazadas, en casos severos se debe
año. En los pacientes con SIdA y otros inmunosupri- utilizar anfotericina B lipídica a dosis de 3-5 mg/kg/
midos, se recomienda terapia de itraconazol posterior día o anfotericina B desoxicolato 0,7-1,0 mg/día. los
de 200 mg al día para prevenir recaídas. azoles están contraindicados. También puede usarse la
hipertermia local.
4.4.5. Esporotricosis diseminada y otras formas de
infección localizada visceral En niños con forma cutánea o linfocutánea, la terapia
recomendada es de itraconazol a dosis de 6-10 mg/kg/
S. schenckii raramente ocasiona infección de peri- día, un máximo de 400 mg/día. Como alternativa podría
cardio, ojo, afectación perirrectal, laringe, epidídimo, usarse SSKI, a dosis inicial de una gota tres veces/día
bazo, hígado, médula ósea y ganglios linfáticos. la e incrementar según tolerancia a dosis máxima de una
esporotricosis diseminada es muy poco frecuente y gota /kg/peso corporal o 40-50 gotas/tres veces día.
afecta a pacientes con SIdA, aunque la mayoría de los
casos publicados son de la era pre-TARgA (42). En niños con enfermedad diseminada se debe iniciar
tratamiento con anfotericina B desoxicolato 0,7-1,0 mg/
El tratamiento consiste en la administración de an- kg/día inicial, seguida de itraconazol 6-10 mg/kg/día, un
fotericina B lipídica 3-5 mg/kg/día o en caso de no máximo de 400 mg. En la tabla 1 se esquematiza el
poderse utilizar la misma, anfotericina B desoxicolato, tratamiento de las distintas formas de esporotricosis.
seguida de tratamiento con itraconazol 200 mg dos ve-
tabla 1. Tratamiento de la esporotricosis.
tRAtAmIEnto DE tRAtAmIEnto
tIPo DE AfEctAcIón comEntARIos
ElEccIón AltERnAtIVo
Itraconazol 200 mg/12h ó
Terbinaina
lInFoCUTÁnEA/ Itraconazol 200 mg 24h/3-6 500 mg/12h ó Solución saturada Mantener hasta 2-4 semanas
CUTÁnEA meses de IK después de desaparecer las
5-40 gotas/8h/ lesiones
3-6 meses ó Fluconazol 400-800
mg/24h ó Hipertermia local
Anfotericina B lipídica 3-5 Anfotericina B desoxicolato Inicio con anfotericina B, y
PUlMonAR mg/kg/día ó Itraconazol 200 0,7-1 mg/kg/día seguido de continuar tras estabilizar al
mg/12h ó Resección quirúrgica itraconazol + cirugía si precisa paciente con itraconazol 12
+ anteriores meses
Anfotericina Tras respuesta favorable pasar a
oSTEoARTICUlAR Itraconazol 200 mg/12h B lipídica 3-5 mg/kg/día ó des- itraconazol. duración un mes
oxicolato 0,7-1 mg/kg/día
Anfotericina B lipídica 5 mg/ Anfotericina desoxicolato 0,7-1 Tratamiento con

MEnÍngEA kg/día, seguido de itraconazol mg/kg/día seguido de Itracona- anfotericina al menos 4-6 sema-
200 mg/12h zol 200 mg/12h/12 meses nas, itraconazol hasta el año y
luego mantenimiento supresor
Anfotericina B lipídica 3-5 Anfotericina desoxicolato 0,7-1 Mantener anfotericina mientras

dISEMInAdA mg/kg/día, después itraconazol mg/kg/día seguido de Itracona- el paciente presente mejoría
200 mg/12h zol 200 mg/12h objetiva. después 12 meses y
tratamiento supresor
Hipertermia local en la forma Es preferible esperar a tratar
EMBARAZo linfocutánea graves: Anfote- formas no graves de esporo-
ricina B lipídica 3-5 mg/kg ó tricosis
desoxicolato 0,7-1 mg/kg/día
Itraconazol 6-10 mg/kg/día
nIÑoS (max 400 mg) para enfermedad SSKI, incrementando dosis Formas severas: Anfotericina y
media. Anfotericina B desoxico- para enfermedad media después itraconazol
lato en formas graves
143
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145
Capítulo 9
capítulo 9
inFecciOneS pOR HOnGOS

eMeRGenTeS en pAcienTeS cOn
inFecciÓn pOR el ViRUS de lA
inMUnOdeFicienciA HUMAnA
Juan José Castón Osorio y Julián de la Torre Cisneros
1. IntRoDuccIón trasplante, parece probable que a lo largo de estos años

puedan aumentar los casos de infección por estos hon-
En los pacientes inmunodeprimidos las infecciones gos menos comunes en pacientes que, al igual que los
fúngicas constituyen una importante causa de morbili- anteriores, presentan inmunodepresión celular como
dad y mortalidad. Tradicionalmente, estas infecciones son los infectados por el VIH.
han sido causadas por un número limitado de patóge-
nos entre los que se incluyen Candida spp. y Asper- 2. HonGos fIlAmEntosos
gillus spp., a los que hay que añadir en pacientes in-
fectados por el virus de la inmunodeiciencia humana 2.1. Fusarium spp.
(VIH) Criptococcus neoformans. Aunque estos hongos
siguen siendo los más frecuentes, otros patógenos me- 2.1.1. Epidemiología
nos comunes como Fusarium spp., Scedosporium spp.,
Paecilomyces spp. o Trichosporon spp. están cobrando Fusarium se encuentra habitualmente de forma
cada vez mayor importancia (1). Entre las causas res- sapróita en el suelo, así como en el agua y el material
ponsables de este cambio en el patrón de infecciones en descomposición, siendo un patógeno bien cono-
fúngicas podemos incluir una mayor intensiicación cido de las plantas. En el hombre, este hongo puede
de los regímenes inmunosupreores, la realización a causar un amplio espectro de infecciones que pueden
pacientes inmunodeprimidos de técnicas quirúrgicas y ser supericiales, localmente invasoras o diseminadas
exploraciones diagnósticas cada vez más agresivas y (2). En los últimos años, se ha producido un incre-
la realización de proilaxis antifúngica con fármacos mento en la incidencia de infección invasora por Fu-
como luconazol, el cual presenta escasa susceptibili- sarium spp. que ha afectado fundamentalmente a los
dad frente a estos hongos. Aunque hasta el momento pacientes neutropénicos y a los trasplantados, habién-
actual la información disponible sobre infecciones por dose descrito como principales factores de riesgo la
estos hongos en inmunodeprimidos está prácticamen- neutropenia persistente y la enfermedad injerto contra
te limitada a pacientes neutropénicos y receptores de huésped (1,3-5).
147
2.1.2. manifestaciones clínicas 2.1.4. tratamiento
la principal puerta de entrada de Fusarium spp. es Al igual que la aspergilosis, el pronóstico de la fusa-
el tracto respiratorio mediante la inhalación de las co- riosis diseminada es extremadamente pobre, habiéndose
nidias, lo que puede condicionar la aparición de infec- descrito tasas de mortalidad de hasta el 100% en pacientes
ción sinopulmonar con angioinvasión e infarto tisular neutropénicos (4,5,10). Aunque se han comunicado casos
o progreso a enfermedad diseminada. Además de las de buena respuesta a altas dosis de anfotericina B conven-
vías respiratorias, la piel, a través de heridas o la colo- cional (1-1,5 mg/kg) o a formulaciones lipídicas usando
cación de catéteres vasculares, son puertas de entrada una dosis de al menos 5mg/kg/día (11-14), Fusarium spp.
relativamente frecuentes para la aparición de infec- presenta en general una alta tasa de resistencia a la an-
ciones diseminadas por Fusarium spp. en el huésped fotericina B, habiéndose presentado infecciones “de bre-
inmunocomprometido. los síntomas de presentación cha” en pacientes sometidos a este tratamiento (15-17).
más frecuentes de la fusariosis invasora son la iebre Entre los triazoles, luconazol e itraconazol no son activos
y los iniltrados pulmonares y/o sinusitis. A diferencia contra Fusarium spp. los datos disponibles in vitro e in
de la aspergilosis invasora, las lesiones cutáneas nodu- vivo, evidencian que tanto voriconazol como posaconazol
lares se presentan con gran frecuencia en la fusariosis ejercen actividad antifúngica contra algunas especies de
diseminada (3-6). Hasta el momento actual, no se han Fusarium (13,18,19). Por tanto, para el tratamiento de la
comunicado casos de fusariosis invasora en pacientes fusariosis invasora se recomienda una de las formulacio-
con infección por VIH. nes lipídicas de anfotericina B o el voriconazol, siendo
necesario además de la administración de antifúngicos, la
Además de la afectación diseminada, Fusarium recuperación inmunológica de los pacientes (1).
spp. ha sido relacionado con infecciones cutáneas, oni-
comicosis y queratitis, siendo poco frecuente el desa- 2.2. Scedosporium spp.
rrollo de enfermedad localmente invasora en pacientes
no inmunodeprimidos (4,7). En pacientes infectados El género Scedosporium contiene dos especies de
por el VIH, se ha comunicado una serie de 212 pacien- importancia clínica emergente, S. apiospermum y S.
tes donde Fusarium solani se ha identiicado como el proliicans.
principal agente etiológico de queratitis fúngica (8).
2.2.1. Epidemiología
2.1.3. Diagnóstico
S. apiospermum es la anaforma o estado asexual de
la histopatología de la fusariosis invasora resulta Pseudoallescheria boydii, un hongo saprofítico de distri-
difícil de distinguir de la invasión tisular por Asper- bución mundial que se encuentra fundamentalmente en
gillus spp. y otros mohos, debido a la presencia de el suelo, plantas y en aguas residuales (1). Al igual que
hifas septadas (9). Por lo tanto, el diagnóstico dei- otras especies de hongos ilamentosos, S. apiospermum
nitivo debe establecerse mediante el cultivo, en el puede colonizar los senos paranasales, fundamentalmente
cual se evidencian macroconidias de Fusarium spp. en pacientes con enfermedad pulmonar de base (20). las
con forma de banana o canoa. desafortunadamente, principales puertas de entrada son el tracto respiratorio y
la presentación más frecuente de la infección en inla piel, desde donde puede causar infección diseminada,
munodeprimidos es la iebre sin signos clínicos de en situaciones de inmunodepresión como en trasplantados
infección ni cultivos positivos. Por ello, para mejorar de órgano sólido (21,22) o médula ósea (23) y asociada al
el diagnóstico precoz de la fusarioris diseminada, se tratamiento con corticoides (24).
están investigando técnicas de reacción en cadena de
la polimerasa empleando muestras tanto de sangre S. proliicans conocido anteriormente como Sce-
como de lavado broncoalveolar. dosporium inlatum, es un hongo de naturaleza ubi-
148
Capítulo 9
cua, presente fundamentalmente en el suelo. En los quier aislamiento en pacientes inmunodeprimidos debe
pacientes inmunocompetentes, los principales factores ser considerado patológico. El diagnóstico de las infec-
de riesgo de infección son la cirugía y las heridas trau- ciones diseminadas por S. proliicans puede facilitarse
máticas, siendo la neutropenia prolongada, el principal por la elevada frecuencia de hemocultivos positivos. En
factor de riesgo en pacientes inmunosuprimidos. el examen histológico de tejidos infectados por estos hon-
gos se pueden observar hifas septadas, lo que no permite
2.2.2. manifestaciones clínicas efectuar un diagnóstico a nivel de género ni de especie.
En pacientes con inmunidad conservada, S. apiosper- 2.2.4. tratamiento

mum produce generalmente una enfermedad localizada
cuya puerta de entrada suelen ser las heridas penetran- Aunque la anfotericina B a altas dosis ha sido el trata-
tes, aunque se han descrito casos de infección disemi- miento inicial de las infecciones invasoras por P. boydii,
nada después de aspiración de agua contaminada (25). las tasas de respuesta han sido desalentadoras en los suje-
Sin embargo, en los pacientes inmunodeprimidos, S. tos inmunodeprimidos, habiéndose evidenciado una sus-
apiospermum puede causar graves infecciones pulmo- ceptibilidad variable in vitro de S. apiospermum, frente a
nares o diseminadas. Además se han comunicado casos anfotericina B (34). los nuevos triazoles, sin embargo,
de queratitis (26), osteomielitis vertebral (27), infección han demostrado una actividad superior frente a S. apios-
craneal post-traumática (28) y artritis séptica (29). permum (35-37). En un estudio realizado en pacientes con
infección por Scedosporium spp. en el que se comparó a
En los pacientes con infección por el VIH no se han 147 pacientes trasplantados frente a 190 no trasplantados,
descrito casos de infección diseminada, habiéndose comu- el tratamiento con voriconazol se asoció a una menor
nicado únicamente un caso de neumonía por S. apiosper- tasa de mortalidad comparado con la anfotericina B (p =
mum, que requirió la realización de neumectomía (30). 0,06) (38). En una serie de 34 casos de scedosporidiosis,
la respuesta a voriconazol fue favorable en 17 de los 27
En los pacientes inmunocompetentes S. proliicans pacientes (63%) con infección por S. apiospermum, en
puede causar infecciones localmente invasoras sobre contraste con la respuesta obtenida en dos de los siete
todo osteoarticulares (31). Igualmente se han comu- pacientes (29%) infectados por S. proliicans (39). Más
nicado casos de queratouveítis asociada con la reten- recientemente se han comunicado los resultados del tra-
ción durante largo tiempo de lentes de contacto (32) o tamiento con voriconazol a una muestra de 30 pacientes
infección pulmonar en pacientes con bronquiectasias con scedosporidiosis, obteniéndose respuesta en tres de
de larga evolución (33). En inmunodeprimidos, la neu- ellos (30%) (40). Itraconazol ha demostrado poseer pro-
tropenia prolongada es el principal factor de riesgo de piedades fungistáticas pero no fungicidas frente a Scedos-
infección por S. proliicans. Estos pacientes presentan porium spp. (41). las equinocandinas también pueden te-
mayor frecuencia de infecciones diseminadas que pue- ner actividad inhibitoria in vitro frente a S. apiospermum
den afectar al pulmón, la piel, el sistema nervioso cen- (42,43). Para el tratamiento de las queratomicosis puede
tral y prácticamente a todos los órganos (31). En estos utilizarse tratamiento tópico con miconazol o natamicina
casos el síntoma de presentación más frecuente es la (44). Al igual que en el resto de las infecciones fúngicas,
iebre resistente al tratamiento antibiótico (31). resulta importante destacar que para la mejoría en la su-
pervivencia de estos pacientes, además del tratamiento
2.2.3. Diagnóstico antifúngico, deben tomarse medidas encaminadas a una
restauración de la competencia inmune.
El diagnóstico deinitivo se basa en métodos tradicio-
nales mediante visualización y cultivo de Scedosporium En los casos de infección por S. proliicans, la re-
spp. en muestras procedentes de los lugares de infección. sección quirúrgica del tejido afectado continúa siendo
Este hongo es raramente contaminante por lo que cual- el único tratamiento deinitivo, debido a que S. proli-
149
icans se considera resistente a todos los antifúngicos 2.4. Paecilomyces spp.

actuales incluyendo los nuevos triazoles y las equino-
candinas. El tratamiento médico de la enfermedad no 2.4.1. Epidemiología
resecable o diseminada en los pacientes inmunodepri-
midos es inefectivo (45). Paecilomyces spp. es un hongo ilamentoso hialino que
presenta dos especies con importancia clínica, P. variotii y P.
2.3. Scopulariopsis spp. lilacinus. Ambas especies diieren morfológica y clínicamen-
te así como en la susceptibilidad a los diferentes antifúngicos.
2.3.1. Epidemiología y manifestaciones clínicas Paecilomyces spp. es un hongo de naturaleza ubicua, que se
encuentra frecuentemente en el aire y que resulta especial-
Scopulariopsis spp. son un grupo de hongos ila- mente resistente a las técnicas de esterilización. Aunque las
mentosos hialinos en forma asexual. Su representan- infecciones por Paecilomyces spp. son poco frecuentes, este
te más importante es S. brevicularis que constituye el hongo debe tenerse en cuenta debido a su especial gravedad
agente etiológico más frecuentemente aislado en la ma- fundamentalmente en pacientes inmunodeprimidos. de esta
yoría de infecciones causadas por Scopulariopsis spp. forma se han comunicado casos de enfermedad invasora en
S. brevicularis ha sido aislado en pacientes inmuno- trasplantados de médula ósea y otros pacientes inmunode-
competentes produciendo onicomicosis e infecciones primidos (51-53). En relación con la infección por el VIH,
localizadas asociadas a heridas penetrantes. Esta afec- únicamente se ha comunicado hasta el momento un caso de
tación cutánea ha sido descrita igualmente en pacientes infección diseminada por P. lilacinus (54).
con infección por el VIH (46). Además en pacientes
inmunodeprimidos se ha comunicado como causante 2.4.2. manifestaciones clínicas
de infección invasora localizada en los senos parana-
sales y el pulmón así como infección diseminada (47), las principales vías de adquisición de este hongo
habiéndose descrito además en pacientes infectados son el tracto respiratorio, los catéteres intravasculares y
por el VIH como causante de meningitis (48). la piel, resultando en neumonitis, fungemia e infección
diseminada, aunque la mayoría de los casos de infección
2.3.2. Diagnóstico por Paecilomyces spp. comunicados corresponden con
afectación ocular (queratitis y endoftalmitis) y perito-
Su aislamiento en hemocultivo es poco frecuente (49), neal en pacientes sometidos a diálisis peritoneal (1,53).
por lo que el diagnóstico se establece mediante el cultivo de
los tejidos afectados en los que se aprecian hifas septadas 2.4.3. Diagnóstico
histológicamente compatibles con Scopulariopsis spp. (1).
Para la identiicación del hongo debe realizarse una
2.3.3. tratamiento evaluación micológica detallada debido a que, por su
similitud morfológica, la presencia de Paecilomyces
Existen pocos datos sobre la susceptibilidad antifúngi- spp. puede interpretarse como contaminación por Pe-
ca in vitro de Scopulariopsis spp. así como del tratamiento nicillium spp. El diagnóstico deinitivo debe basarse en
de las infecciones invasoras y diseminadas causadas por la conirmación histológica realizada sobre muestras
estos patógenos (50). En estos casos se ha recomendado procedentes de los tejidos infectados.
la anfotericina B convencional o en formulación lipídica
así como el itraconazol o el voriconazol (1). Para las in- 2.4.4. tratamiento
fecciones cutáneas, la terbinaina asociada a la cirugía se
ha empleado con éxito (49). Sin embargo, debido a sus debido a sus diferentes susceptibilidades a los
propiedades farmacocinéticas, la terbinaina no presenta antifúngicos, resulta importante la identiicación de
eicacia frente a las infecciones profundas. las diferentes especies de Paecilomyces. Mientras
150
Capítulo 9
que P. variotii es susceptible a la anfotericina B, P. incluso shock séptico (60,61). En los pacientes infecta-
lilacinus es resistente tanto a ésta como a la lucito- dos por el VIH únicamente se han comunicado tres ca-
sina, presentando susceptibilidad variable a vorico- sos de infección por Trichosporon spp. correspondiendo
nazol y otros triazoles de amplio espectro (55,56). a un caso de infección diseminada con afectación de piel
y sistema nervioso central con buena respuesta a anfote-
Para el tratamiento inicial de la enfermedad localizada, se ricina B (63), así como un caso de neumonía (64) y otro
ha recomendado la anfotericina B convencional a altas dosis de peritonitis asociado a diálisis peritoneal (65).
(1 mg/kg/día) junto con el desbridamiento quirúrgico. Sin em-
bargo, en los pacientes inmunodeprimidos con infección dise- 3.1.3. Diagnóstico
minada, las tasas de respuesta clínica con esta estrategia han
resultado bastante pobres. En estos casos, el uso de agentes T. beigelii crece fácilmente en medios de cultivo co-
alternativos como voriconazol o formulaciones lipídicas de munes, aunque en los hemocultivos, cuando son positi-
anfotericina B a altas dosis para el tratamiento inicial parecen vos, tiende a crecer en periodos tardíos de la evolución.
ser alternativas más razonables y con menor toxicidad (1). En la biopsia, se observa una mezcla de hifas verdade-
ras, pseudohifas, levaduras en gemación y artroconidias,
3. HonGos lEVADuRIfoRmEs las cuales son fáciles de confundir con candidiasis.
3.1. Trichosporon spp. 3.1.4. tratamiento
3.1.1. Epidemiología Para un tratamiento eicaz, es preciso un diagnósti-

co precoz y la diferenciación de Trichosporon spp. de
Trichosporon spp. se caracteriza por presentar hifas, Candida spp. Aunque la anfotericina B presenta acti-
pseudohifas, blastoconidias y artroconidias con distintas vidad fungistática in vitro, tiene una pobre capacidad
presentaciones morfológicas según las distintas especies. fungicida, habiéndose comunicado infecciones “de
Aunque T. beigelii ha sido la especie más frecuentemen- brecha” en pacientes con neutropenia febril sometidos
te aislada, en recientes revisiones taxonómicas basadas a este tratamiento (66). En este sentido se ha comuni-
en la morfología, bioquímica y la genética molecular cado una mortalidad asociada a la enfermedad disemi-
del género Trichosporon, se ha sugerido que T. beigelii nada del 80% en los pacientes inmunodeprimidos en
consta de 17 especies con cinco variedades (57,58). tratamiento con anfotericina B (60,61).
las puertas de entrada más comunes para Trichos- los triazoles han mostrado mejor actividad in vi-
poron spp. son el tracto gastrointestinal y los catéteres tro y en modelos animales de infección diseminada
vasculares (59), aunque se han descrito casos de neu- (59,67,68). El luconazol en monoterapia se considera
monía asociada a inhalación o aspiración del hongo. la el fármaco de elección para el tratamiento inicial (1),
mayoría de casos de infección por Trichosporon spp. habiéndose comunicado actividad sinérgica con anfo-
en pacientes inmunodeprimidos se reieren a pacientes tericina B en modelos animales (69). las equinocandi-
con leucemia o trasplantados (60-62), siendo la neutro- nas presentan escasa actividad contra Trichosporon in
penia, los esteroides y la alteración en la integridad de vitro y no se recomiendan para el tratamiento (1).
la barrera mucosa los principales factores de riesgo.
3.2. Malassezia spp.
3.1.2. manifestaciones clínicas
En los pacientes inmunodeprimidos, Trichosporon
spp. puede causar infecciones diseminadas con afecta- Malassezia spp. constituye un género de levaduras li-
ción renal, pulmonar, lesiones cutáneas, coriorretinitis e pofílicas que forman parte de la lora cutánea comensal ha-
151
bitual humana. El género Malassezia spp. ha sido asociado son usualmente susceptibles a los azoles, presentando
con dermatitis atópica y dermatitis seborreica, habiendo susceptibilidad variable frente a anfotericina B (1).
sido considerado el agente etiológico de la tiña versicolor
en los pacientes inmunocompetentes. En pacientes inmun- 4. HonGos DImoRfos
deprimidos, Malassezia se ha relacionado con foliculitis y
fungemias relacionadas con catéteres intravasculares en el 4.1. Penicillium marneffei
contexto de nutrición parenteral (70-73).
3.2.2. manifestaciones clínicas
la mayoría de las especies de Penicillium son
la infección por Malassezia spp. puede presentarse consideradas sapróitas y frecuentes contaminantes
como iebre persistente, fungemia, iniltrados pulmo- en el laboratorio. Penicillium marneffei es un pató-
nares, foliculitis y trombocitopenia (1). A diferencia de geno facultativo intracelular y el único hongo con di-
otras levaduras como Candida spp., Malassezia spp. moria térmica del género Penicillium. Es endémico
raramente produce infección diseminada, presentando en el Sudeste asiático y China, donde en los últimos
un pronóstico más favorable que otros hongos emer- años ha emergido como un agente patógeno impor-
gentes. En los pacientes infectados por el VIH, única- tante, aumentando su incidencia de forma paralela a
mente se ha relacionado con la aparición de dermatitis la de la infección por el VIH, y siendo un enfermedad
seborreica (74,75) y dos casos aislados de tiña capitis deinitoria de SIDA en estas áreas endémicas (77,78).
(76), sin que hasta el momento se hayan comunicado En algunas zonas de Tailandia, P. marneffei constitu-
casos de infección diseminada en estos pacientes. ye la tercera causa de infección oportunista en estos
pacientes tras la tuberculosis y la criptococosis (77).
3.2.3. Diagnóstico A pesar de que la infección por P. marneffei tiene
una distribución geográica limitada, tanto el turismo
El diagnóstico de la infección por Malassezia spp. como la inmigración pueden contribuir a la aparición
puede ser realizado mediante microscopía directa de de casos fuera de las zonas endémicas, especialmen-
las lesiones, observando la forma de levadura redon- te en personas infectadas por el VIH (79,80). En la
deada característica y la presencia de hifas cortas. los actualidad, todavía permanecen sin aclarar muchos
raspados pueden ser observados después de la limpie- datos sobre el reservorio natural, el modo de transmi-
za con hidróxido de potasio, si bien se observan con sión y la historia natural de la infección (81). Aunque
mayor claridad después de la tinción con una mezcla el hongo se aisló inicialmente en las ratas del bambú,
de tinta de Parker Quink e hidróxido de potasio. las no se conoce si la transmisión se realiza a partir de
lesiones dan luorescencia verde amarillenta bajo la luz la rata o por inhalación de esporas a partir de fuentes
de Wood, aunque es posible que no se observe en todas ambientales comunes como el suelo (82-83).
las áreas afectadas. Es difícil cultivar las levaduras de
Malassezia spp. a menos que se agreguen soluciones 4.1.2. manifestaciones clínicas
lipídicas como aceite de oliva al medio (1).
En los pacientes con infección por el VIH, la infec-
3.2.4. tratamiento ción diseminada suele producirse en aquellos enfermos
con cifras de linfocitos Cd4+ inferiores a 50 células/
En el tratamiento de la fungemia por Malassezia mm3 (84). Los síntomas más frecuentes son iebre,
spp. resulta de gran importancia la retirada de los ca- pérdida de peso, lesiones cutáneas, adenopatías gene-
téteres intravenosos y la interrupción de la nutrición ralizadas y hepatomegalia (85). Estas manifestaciones
parenteral. Además debe añadirse un antifúngico tria- no son especíicas y pueden confundirse con otras
zólico debido a que las especies del género Malassezia infecciones oportunistas relacionadas con el VIH. Es
152
Capítulo 9
difícil diferenciar esta infección de la histoplasmosis 4.1.4. tratamiento

(86). durante el curso de la enfermedad, la mayoría
de los enfermos desarrollan un exantema generalizado P. marneffei presenta sensibilidad tanto a los azoles
de predominio en la cara, el tronco superior y los bra- como a la anfotericina B. El tratamiento recomenda-
zos. las lesiones cutáneas son papulares, presentando do consiste en la administración de anfotericina B (0,6
a menudo necrosis o umbilicación central recordando a mg/kg/día) durante dos semanas seguida de itracona-
las lesiones del molusco contagioso y de la criptococo- zol oral (400 mg/día) durante diez semanas (94). El
sis cutánea. Cuando aparece neumonía, la radiografía voriconazol y posaconazol también se han mostrado
de tórax muestra lesiones inespecíicas (1,87). En ca- eicaces en pacientes con penicilliosis, incluso sin uti-
sos seleccionados puede ponerse de maniiesto por una lizar anfotericina B (95,96). debido a la frecuencia de
úlcera genital (88). la infección puede dar síntomas recaídas, se recomienda la realización de proilaxis se-
clínicos en el marco de un síndrome de reconstitución cundaria con itraconazol o voriconazol de forma con-
inmune al iniciar tratamiento antirretroviral. En los ca- tinuada. Estudios recientes indican que esta proilaxis
sos descritos suele acompañarse de otras coinfecciones puede suspenderse cuando se obtiene respuesta inmu-
como citomegalovirus (89). En España se ha comuni- nológica al utilizar tratamiento antirretroviral de alta
cado un caso de infección diseminada por P. marneffei eicacia (97-99).
en un paciente infectado por el VIH, el cual presentaba
en el momento del diagnóstico una cifra de linfocitos 5. otRos HonGos
Cd4+ de 10 células/mm3 y una carga viral de VIH de
105.000 copias/ml. los síntomas de presentación fue- Además de los hongos incluidos en el presente ca-
ron iebre, lesiones cutáneas y hepatoesplenomegalia, pítulo, existen otros hongos considerados emergentes
presentando empeoramiento clínico progresivo a pesar como Acremonium spp., Microascus spp., Trichoder-
de la instauración del tratamiento, falleciendo en la ma spp. y Blastoschizomyces capitatus, que no han
sexta semana del ingreso (82). sido abordados en nuestra revisión. Ello es debido a
que no existe en la actualidad ningún dato disponible
4.1.3. Diagnóstico en relación con la infección por el VIH.
El diagnóstico se conirma por el aislamiento del

hongo en muestras clínicas fundamentalmente de mé-
dula ósea, sangre, piel y ganglios linfáticos. Caracte-
rísticamente P. marneffei es la única especie de Penici-
llium que maniiesta dimorismo térmico. A 25ºC forma
colonias ilamentosas que producen un característico
pigmento rojo que se difunde en el medio de cultivo,
pero adopta la forma de levadura cuando se cultiva a
37ºC o invade los tejidos. En los últimos años, se han
descrito métodos serológicos de diagnóstico mediante
la determinación de anticuerpos en suero y la detección
de antígenos de P. marneffei tanto en suero como en
orina (90,91). Algunas publicaciones recientes indican
que la detección del galactomanano puede ser útil en
el diagnóstico (92). obviamente el hongo puede de-
tectarse en estudios histopatológicos de tejidos afectos.
También puede observarse en estudios citológicos uti-
lizando punción percutánea con aguja ina (93).
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159
Capítulo 10
capítulo 10
MAniFeSTAciOneS cUTÁneAS
de lAS MicOSiS en lOS pAcienTeS
cOn inFecciÓn pOR el ViH
Francisco Javier Martínez Marcos, María del Carmen
Suárez Marrero y José Antonio González Nieto
1. IntRoDuccIón Como sucede con otras infecciones oportunistas en

pacientes con infección por el VIH, la incidencia y preva-
la afección de la piel, ya sea de etiología infecciosa o lencia de estas infecciones fúngicas está declinando como
no infecciosa, es muy frecuente en los pacientes con infec- consecuencia del tratamiento antirretroviral de gran acti-
ción por el VIH, siendo más común a medida que aumenta vidad (TARgA) (4). Sin embargo, estas infecciones con-
el grado de inmunodepresión, y constituyendo a veces la tinúan siendo un problema habitual en la práctica clínica,
primera pista que hace sospechar la enfermedad (1). la y numerosas especies de hongos oportunistas se siguen
forma de presentación de las infecciones cutáneas en estos describiendo como causa de enfermedad cutánea en los
pacientes puede ser atípica como consecuencia del dete- pacientes con infección por el VIH. las más frecuentes
rioro de la inmunidad celular, con lesiones menos inlama- son los que se presentan con detalle a continuación.
torias de lo habitual, lesiones más extensas y destructivas,
o por la participación de más de un agente etiológico (2). 2. InfEccIón PoR DERmAtofItos
Entre los agentes patógenos que aprovechan el dete- Los dermatoitos son hongos ilamentosos (mohos)
rioro de la inmunidad celular provocado por el VIH para ramiicados y tabicados, de 2-4 micras de diámetro, que
provocar enfermedad cutánea se encuentran los hongos. tienen su reservorio en el hombre, los animales o la tie-
la enfermedad micótica puede estar localizada en es- rra, y que tienen tropismo por el estrato córneo de la piel
tos pacientes primariamente en la piel, como ocurre en u otros tejidos queratinizados derivados de la epidermis,
el caso de las infecciones por dermatoitos y Candida, tales como pelos y uñas. Poseen queratinasas que les
infecciones supericiales de alta prevalencia y normal- permiten utilizar la queratina de la piel como una fuente
mente benignas. En contraste, otras micosis, como crip- de nitrógeno. Las dermatoitosis son, con mucho, las mi-
tococosis, histoplasmosis y coccidioidomicosis, afectan cosis humanas más frecuentes en cualquier latitud (5).
a la piel en el contexto de una enfermedad diseminada
grave que afecta a múltiples órganos en los pacientes Los dermatoitos patógenos frecuentes pertenecen a
con deterioro severo de la inmunidad celular (3). los géneros Epidermophyton, Microsporum y Tricho-
161
phyton, siendo las especies más comunes Trichophyton infectados por el VIH (37,3% versus 31,8%) (7). En otro
rubrum (el dermatoito más común en individuos in- estudio (realizado en EE.UU. y publicado en 1994 con
fectados por el VIH), Trichophyton mentagrophytes 912 pacientes observados durante 42 meses), la tiña de los
(provoca con frecuencia la aparición de vesículo-pápu- pies y la tiña inguinal fueron observadas en 64% y 20% de
las agrupadas), Epidermophyton loccosum (no afecta pacientes respectivamente, sin que la incidencia de estas
al cuero cabelludo) y Microsporum canis (los pelos in- infecciones se incrementara con la progresión de la enfer-
fectados por este hongo aparecen luorescentes con la medad, si bien los pacientes con enfermedad avanzada re-
lámpara de Wood). las distintas especies provocan con cibieron con frecuencia terapia antifúngica prolongada por
frecuencia manifestaciones clínicas similares (3,6). otras condiciones (9). Este fenómeno se recoge también en
un estudio realizado en Inglaterra en 1995 con 151 pacien-
La enfermedad por dermatoitos en los pacientes tes el cual evidenció que la incidencia de enfermedad por
con infección por el VIH no suele conllevar serios pro- dermatoitos fue menor en los pacientes con un peor re-
blemas de morbilidad y no tiene mortalidad asociada, cuento de linfocitos Cd4+ (18% para aquellos con menos
provocando habitualmente sólo molestias leves (pruri- de 200 Cd4+/mm3 frente a 36% para aquellos con más de
to, dolor si sobreinfección bacteriana) o problemas es- 200 Cd4+/mm3), lo cual podría explicarse por el hecho de
téticos, aunque con frecuencia es extensa y refractaria que los pacientes con menos de 200 Cd4+/mm3 tomaban
al tratamiento (6,7). A causa de esta pobre morbimorta- con frecuencia azoles orales (8).
lidad están pobremente documentadas en la literatura.
Aunque la prevalencia de la dermatoitosis epidérmi-
los estudios que han descrito la incidencia de enfer- ca puede que no sea más alta en la población infectada
medad por dermatoitos en los pacientes con infección por el VIH que en los controles, la severidad de las le-
por el VIH muestran resultados muy dispares, con una siones, la variabilidad de las manifestaciones clínicas y
incidencia del 18 al 64%, la cual depende principalmen- la resistencia al tratamiento sí están incrementadas. Así,
te de la época en que se realizaron (disponibilidad o no se han descrito formas muy extensas y diseminadas que
de tratamientos antifúngicos y antirretrovirales efecti- están producidas en general por T. rubrum (6,11).
vos) (6,8,9). Estas infecciones que se maniiestan sobre
todo en forma de tiña de los pies y onicomicosis, son En los pacientes con infección por el VIH (al menos
también frecuentes en la población general, por lo que en los que no inician precozmente el TARgA) sí pare-
no se consideran un marcador especiico de la infección ce haber una mayor incidencia de enfermedad ungueal
por el VIH (10). la instauración del TARgA y el trata- por dermatoitos respecto a la población general, afec-
miento con azoles sistémicos de la candidiasis mucosa, tándose preferentemente las uñas de los pies. Así, en un
lo cual inadvertidamente trata las infecciones por der- estudio realizado en Francia en 1996, la prevalencia de
matoitos, han disminuido notablemente la prevalencia enfermedad ungueal por dermatoitos fue del 30,3% en
de estas infecciones en los países industrializados (7). los pacientes infectados por el VIH frente al 12,6% en
los controles (12).
no está claro que los pacientes con infección por el
VIH tengan una mayor incidencia de enfermedad por der- 2.1. manifestaciones clínicas
matoitos (exceptuando la enfermedad ungueal) respecto
a la población general, ni que la dermatoitosis sea más Como ya se ha mencionado, el cuadro clínico de
frecuente a medida que declina el recuento de linfocitos la infección por dermatoitos en los pacientes con in-
Cd4+, como se observa en tres estudios realizados en la fección por el VIH es similar al que se presenta en la
era pre-TARgA. En el primero (realizado en Suecia en población general, pero con un curso más agresivo y
1986), los varones homosexuales infectados por el VIH con mayor variabilidad en la forma de presentación.
tuvieron una tasa de colonización por dermatoitos en los Siguiendo un criterio topográico se analizarán las di-
pies muy parecida a la de los varones homosexuales no ferentes formas clínicas.
162
Capítulo 10
2.1.1. tiña de los pies (tinea pedis o pie de atleta) la onicomicosis subungueal proximal es una rara
forma de onicomicosis en los pacientes inmunocom-
Es la dermatoitosis más frecuente. Las condiciones petentes, ocurriendo habitualmente en pacientes con
que incrementan la sudación, humedad y la macera- enfermedad avanzada por el VIH (6). la onicomicosis
ción de la piel favorecen y croniican la infección (5). subungueal proximal evoluciona de una manera similar
a la onicomicosis subungueal distal, pero afectando a la
Existen tres formas de presentación que pueden co- parte proximal de la uña, en la vecindad de la cutícula,
existir y sufrir sobreinfección bacteriana: forma crónica extendiéndose distalmente. Al igual que en la forma an-
intertriginosa (isuras pruriginosas y dolorosas en los plie- terior, T. rubrum es el principal agente etiológico (16).
gues interdigitales) (igura 26); forma crónica hiperque-
ratósica (eritema, descamación e hiperqueratosis en las La onicomicosis blanca supericial está causada
plantas y bordes de los pies, con extensión ocasional al habitualmente por T. mentagrophytes (7). Se caracte-
dorso del pie adoptando entonces una forma en “sandalia” riza por la aparición, en uno o varios dedos, de un área
o “mocasín” (iguras 27,28); y forma aguda vesiculosa blanca, opaca y lisa en la lámina ungueal proximal (i-
(vesículas sobre una placa eritematosa e inlamatoria en gura 29). El blanqueo puede quedar coninado al área
la bóveda plantar del pie y pulpejos de dedos) (3,6,7,13). de la lúnula o bien extenderse distalmente, afectando
inalmente a toda la lámina ungueal. Las áreas blancas
En los pacientes con infección avanzada por el son blandas y al ser raspadas permiten obtener escamas
VIH han sido descritas con frecuencia formas exten- útiles para los exámenes de laboratorio. Esta forma
sas con afección de toda la planta y dorso del pie. En también es más frecuente en los pacientes con infec-
estos pacientes la infección epidérmica puede entonces ción avanzada por el VIH, siendo entonces T. rubrum
extenderse a las uñas (tinea unguium), manos (tinea el agente etiológico más frecuente (16-18).
manuum), ingles (tinea cruris), tronco o extremidades
(tinea corporis) y cara (tinea faciei) (6,7). La infección ungueal por dermatoitos es a menudo
asintomática y suele causar sólo problemas estéticos (7).
2.1.2. tiña de las uñas (tinea unguium) Se puede llegar a producir la destrucción de toda la lá-
mina ungueal, y puede asociarse a tiña de las manos y/o
Como ya se ha señalado, la invasión de la lámina pies (10). Cuando existe dolor suele ser por paroniquia
ungueal por un dermatoito es muy frecuente en los asociada por Staphylococcus aureus (7). En la mayoría
pacientes con infección por el VIH (12,14). la especie de los pacientes se afectan las uñas de los pies. la afec-
implicada con más frecuencia es T. rubrum seguida de ción simultánea de uñas de manos y pies, lo cual es raro
T. mentagrophytes (6,7,12), y existen tres patrones de en personas inmunocompetentes, se ha descrito en el 5%
invasión de la lámina ungueal (15). de los pacientes con enfermedad ungueal por dermatoi-
tos e infección por el VIH (12,16) (igura 30).
la onicomicosis subungueal distal es la forma más
común en inmunocompetentes o en pacientes con in- 2.1.3. otras formas de tiña
fección por el VIH con recuentos de linfocitos Cd4+
altos, estando causada principalmente por T. rubrum la tiña de las manos (tinea manuum) presenta las
(7). Inicialmente aparecen manchas amarillentas pe- mismas formas que la tiña de los pies, con la que puede
queñas que se inician por debajo de uno de los ángulos coexistir como hemos visto (igura 31). A diferencia
distales de la lámina ungueal, extendiéndose lenta- de los pacientes no infectados por el VIH, donde es
mente hacia la cutícula, provocando la acumulación frecuente la afección de ambos pies y de la mano do-
de material queratósico friable bajo la lámina, lo cual minante, los pacientes infectados por el VIH a menudo
provoca gran engrosamiento de la lámina, la cual se tienen compromiso de las cuatro extremidades (3,7)
torna frágil y quebradiza (5,15). (iguras 32a, 32b).
163
la tiña del cuerpo (tinea corporis o herpes circinado) den ser muy variadas, apareciendo desde simples placas
es una infección de la piel lampiña de la cara (tiña facial), de alopecia hasta lesiones marcadamente inlamatorias.
tronco o extremidades, exceptuando las palmas, las plantas Hay tres formas clínicas fundamentales (tiña tonsurante
y los pliegues. las lesiones aparecen como placas eritema- no inlamatoria, tiña inlamatoria o querión de Celso, y
toescamosas pruriginosas con un borde sobreelevado (en tiña fávica) que afectan normalmente a niños de tres a
el que pueden apreciarse vesículas) que se extienden de diez años, siendo rara en los adultos aunque estén infec-
forma centrífuga, aclarándose por el centro formando una tados por el VIH (5,13). los niños con infección por el
imagen anular. A veces pueden apreciarse lesiones en dia- VIH pueden presentarse con formas severas y dolorosas
na o escarapela por el crecimiento interior de nuevos ani- (7), y en los adultos infectados por dicho virus se ha des-
llos (igura 33). Las placas pueden ser únicas o múltiples crito tinea capitis con diseminación posterior extensa a
(igura 34); en este último caso tienen tendencia a conluir otras zonas corporales (22). la tiña de la barba (tinea
y cubrir grandes zonas de tegumento formando imágenes barbae) y del bigote es una entidad clínica similar a la
policíclicas muy características (5,6,11,13) (igura 35). En variedad inlamatoria de la tinea capitis, típica de zonas
pacientes con infección avanzada por el VIH, las lesiones rurales (contacto con animales infectados) (5).
pueden manifestarse de forma atípica con eritema y desca-
mación mínimos (forma “anérgica”) (7). los pacientes con infección por el VIH pueden pre-
sentarse con tiña incógnita (tinea incognito), la cual es
las infecciones por T. rubrum en la cara (tiña fa- una dermatoitosis epidérmica que, por un diagnóstico
cial o tinea faciei) son a menudo difíciles de reconocer erróneo, ha sido tratada con corticoides tópicos, con apa-
(6,13). la piel de la cara está irritada y eritematosa, rente mejoría, debido a la eliminación del componente
pero el margen de la lesión no se delimita bien. la tiña inlamatorio (igura 38). Al interrumpir el tratamiento se
de la cara imita a veces a la dermatitis seborreica en los reagudiza, adoptando una forma clínica atípica, siendo
pacientes con infección por el VIH (19) (igura 36). En diicultoso su diagnóstico en ese momento (13).
el cuello se ha descrito una erupción papulosa como
variante clínica inusual de infección por dermatoitos 2.1.4. Complicaciones de las infecciones por dermatoitos
en pacientes con infección por el VIH (20).
En pacientes con infección avanzada por el VIH se
la tiña inguinal (tinea cruris o eczema marginado ha descrito enfermedad por dermatoitos extensa y di-
de Hebra) está producida principalmente por T. rubrum seminada afectando simultáneamente a diversas áreas
y E. loccosum, siendo más frecuente en varones y en corporales como plantas y dedos de pies, manos, uñas,
especial en individuos que transpiran profusamente, ingles, nalgas, piernas, tronco y cara (6,14,19,21-25).
obesos o en aquellos que acostumbran a llevar ropas
ceñidas. las lesiones son bilaterales, y las placas típi- Al igual que ocurre con otros pacientes, la tiña del cuer-
cas pruriginosas con área central más clara y bordes po y la tiña de la cabeza pueden complicarse en los pacien-
eritematodescamativos con vesículas o pústulas pue- tes con infección por el VIH con la formación de granulo-
den llegar a alcanzar el escroto o el periné, así como el mas de Majocchi (3). Estos últimos consisten en nódulos
surco interglúteo (5,13) (igura 37). En pacientes con granulomatosos que se producen como resultado de la ro-
infección por el VIH se ha descrito la extensión desde tura de un folículo infectado en la dermis. Con frecuencia
la ingle con afectación corporal extensa (21). se localizan en las extremidades inferiores, asemejándose
al eritema nodoso, aunque dejan cicatriz al regresar. Están
la tiña de la cabeza (tinea capitis) es una infección producidos normalmente por T. rubrum (5).
que afecta a los folículos pilosos del cuero cabelludo
y otras áreas cubiertas de pelo, como cejas o pestañas, Las infecciones por dermatoitos pueden proveer
causada por dermatoitos de los géneros Trichophyton una puerta de entrada para sobreinfecciones bacteria-
y Microsporum (7). las manifestaciones clínicas pue- nas con formación de abscesos profundos (7).
164
Capítulo 10
2.2. Diagnóstico de las infecciones por dermatoitos que el tratamiento con imidazoles de las micosis oportu-
nistas que afectan a los pacientes infectados por el VIH
numerosas enfermedades cutáneas pueden confun- (candidiasis, criptococosis) constituye un tratamiento y
dirse con una infección por dermatoitos (intertrigos proilaxis eicaz de las dermatoitosis. Además, el TAR-
bacterianos y candidiásicos, eczemas irritativos o por gA puede mejorar o curar por sí mismo, sin necesidad de
hipersensibilidad, dishidrosis, psoriasis, queratoder- tratamiento antifúngico, las infecciones por dermatoitos.
mias, dermatitis seborreica, onicomicosis por otros hon- los pacientes que reciben TARgA presentan con menos
gos como Candida, Scytalidium o Fusarium…), por lo frecuencia dermatoitosis, responden mejor a la terapia
que la impresión clínica de una dermatoitosis debe con- antifúngica de las mismas y experimentan menos recu-
irmarse mediante la búsqueda microscópica de los ele- rrencias (7). dado que las recaídas son especialmente fre-
mentos fúngicos por examen directo y aislamiento por cuentes en muchos pacientes infectados por el VIH, hay
cultivo y posterior identiicación del hongo (5-7,13). autores que recomiendan, una vez que la dermatoitosis
ha sido tratada con éxito, una aplicación tópica diaria con-
En manos expertas, una preparación con hidróxido tinuada de un agente antifúngico mientras persista la in-
potásico de raspados ungueales, escamas de la perife- munodepresión. Los pacientes con dermatoitosis epidér-
ria de las lesiones o pelos parasitados proporciona el mica que responden pobremente a los antifúngicos orales
diagnóstico en pocos minutos al revelar hifas o mice- pueden beneiciarse de añadir al tratamiento la aplicación
lios. En aquellos casos de alta sospecha con resultados de agentes antifúngicos tópicos en las zonas comprometi-
negativos en las preparaciones con hidróxido potásico, das (10). Finalmente indicar que los antifúngicos pueden
la tinción con ácido periódico de Schiff (PAS) de los provocar interacciones con otros fármacos empleados
recortes ungueales o de la biopsia de la lesión suele en los pacientes infectados por el VIH, así como efectos
conirmar el diagnóstico (3,26). secundarios severos (que pueden ser más frecuentes en
estos pacientes), lo cual, unido a que muchas veces la en-
Para la identiicación de la especie causal se requiere fermedad por dermatoitos es asintomática o paucisinto-
el aislamiento del hongo en cultivo, aunque hay que de- mática, obliga a individualizar muy bien la indicación de
cir que el cultivo tiene un rendimiento menor que las tin- tratamiento de las dermatoitosis en estos pacientes.
ciones para el diagnóstico de la dermatoitosis (5,7,26).
Tinea corporis, cruris o pedis: se consideran de elec-
El examen con lámpara de Wood de los sitios infec- ción un imidazol o terbinaina tópicos dos veces al día
tados raramente es de ayuda, a causa de que las derma- durante 2-4 semanas. Como alternativa puede utilizarse
toitosis que afectan a los pacientes con infección por ciclopiroxolamina tópica de la misma forma. En formas
el VIH están provocadas normalmente por hongos que extensas y/o con importante componente inlamatorio
no muestran luorescencia con esta técnica (7). se preiere tratamiento oral con terbinaina (250 mg al
día durante 2-4 semanas) o con luconazol (150 mg una
2.3. Tratamiento de las infecciones por dermatoitos vez a la semana durante 2-4 semanas) (11,27,28). En pa-
cientes no infectados por el VIH, las tasas de curación
El tratamiento de las dermatoitosis de los pacientes micológica fueron de hasta un 87% para terbinaina y
con infección por el VIH no diiere substancialmente hasta un 78% para luconazol, en estas formas de der-
del aconsejado para los pacientes sin dicha infección, matoitosis. Como alternativa se puede usar itraconazol
aunque los primeros pueden requerir dosis de antifún- (100-200 mg al día durante 2-4 semanas) (29,30).
gicos más altas y tratamiento más prolongado (9).
Tinea unguium: el tratamiento tópico (con ciclopi-
A la hora de plantear el tratamiento de una dermatoi- roxolamina, tioconazol o amorolina) ofrece muy malos
tosis en el paciente con infección por el VIH deben tener- resultados incluso en pacientes no infectados por el VIH
se en cuenta una serie de consideraciones. Se debe señalar (sólo un 5-9% en un estudio tras 48 semanas de tratamien-
165
to con ciclopiroxolamina) (31). En estos pacientes, la ter- cutánea, hepatitis en un 2,7% de casos, hipocaliemia e
binaina parece ser el agente con la mejor relación coste hipertensión arterial con dosis altas, trombopenia, leu-
efectividad. Comparada con luconazol aumenta la tasa de copenia y delirium) (42). la erupción cutánea ocurre
curación tras un año (32). Comparada con itraconazol, la hasta en un 15% de pacientes infectados por el VIH,
terbinaina aumenta la tasa de curación y disminuye la tasa frente al 1-2% de individuos no infectados (7). Se ha
de recidivas a los cinco años (33). También en los pacien- descrito la aparición de disfunción miocárdica y la apa-
tes con infección por el VIH ha mostrado una alta eicacia rición de insuiciencia cardiaca congestiva (43).
(34). La terbinaina se emplea a dosis de 250 mg oral al
día durante seis semanas en la infección de las uñas de las Itraconazol, debido a la inhibición que produce del
manos, y durante doce semanas en la infección de las uñas citocromo P-450, provoca serias interacciones farma-
de los pies (eicacia aproximada del 80%). Como alterna- cológicas con los inhibidores de la proteasa, lo cual li-
tivas podrán utilizarse luconazol oral (150-300 mg a la mita su uso en los pacientes con infección por el VIH.
semana durante 3-12 meses) o itraconazol oral (200 mg Además, la hipoclorhidria o aclorhidria que puede
al día durante tres meses; o bien, 200 mg dos veces al día ocurrir en la enfermedad avanzada por el VIH reduce
durante una semana de cada mes, 2-4 meses) (35-37). notablemente la absorción de itraconazol (44).
El tratamiento de los raros casos de tinea capitis del 3. InfEccIonEs PoR CANDIDA
adulto se realizará con griseofulvina oral (500 mg al día
durante 6-8 semanas). Como alternativa puede utilizarse Candida es un hongo levaduriforme que se presenta
terbinaina (250 mg oral al día durante 4-8 semanas) o predominantemente de forma unicelular y que forma par-
luconazol (150 mg oral a la semana durante 8-12 se- te de la lora habitual de la piel, mucosas y tracto digestivo
manas). Puede asociarse tratamiento con ketoconazol en humanos, produciendo enfermedad principalmente en
tópico o con un champú con sulfuro de selenio (38). estas localizaciones. la candidiasis mucosa (orofaríngea,
con o sin afectación esofágica, y vulvar) es muy frecuente
Se debe tener en cuenta la posible toxicidad e inte- en los pacientes infectados por el VIH, siendo la forma
racciones con otras drogas de estos fármacos a la hora de orofaríngea la infección oportunista más frecuente en es-
tratar una dermatoitosis. Aunque los efectos secunda- tos pacientes, con una incidencia de casi el 100% en los
rios de terbinaina son poco frecuentes y leves (diarrea, pacientes con infección por el VIH sintomática (45). la
erupción cutánea, alteración del gusto), hay que tener candidiasis cutánea presenta una menor incidencia (en
en cuenta que se ha descrito la aparición de insuicien- parte porque el tratamiento de la candidiasis mucosa pre-
cia hepática severa que ha conducido a la muerte o al viene su aparición), y se maniiesta principalmente como
trasplante con el uso de este fármaco, por lo que no se intertrigo candidiásico y paroniquia de los dedos (2,3).
aconseja su uso en aquellos pacientes con hepatopatía
activa o crónica, aconsejándose la determinación previa Al igual que en el resto de pacientes, Candida albi-
de transaminasas en pacientes sin dicho antecedente cans es la especie más frecuentemente implicada en la
(39,40). griseofulvina puede provocar fotosensibilidad candidiasis del paciente con infección por el VIH, siendo
y rara vez leucopenia (38). poco frecuentes las infecciones por otras especies como
guilliermondii, krusei, parapsilosis, tropicalis, pseudo-
Los efectos secundarios del luconazol son más fre- tropicalis, lusitaniae, dubliniensis y glabrata (46).
cuentes en los pacientes con infección por el VIH que
en los no infectados (21% versus 16%). los más graves 3.1. manifestaciones clínicas de la candidiasis mu-
(y también los menos frecuentes) son hepatotoxicidad cocutánea
severa, dermatitis exfoliativa, anailaxia, trombopenia
y leucopenia (41). Con itraconazol los efectos secunda- Se describen sólo aquellas formas que son frecuen-
rios son dosis dependiente (gastrointestinales, erupción tes en los pacientes adultos con infección por el VIH.
166
Capítulo 10
3.1.1. candidiasis orofaríngea y queilitis angular centrífuga desde las áreas eritematosas (igura 39). Afecta
principalmente a ingle, axila o áreas submamarias, aun-
la candidiasis orofaríngea se puede presentar de tres que pueden afectarse también el pliegue interglúteo y los
formas distintas: seudomembranosa o muguet (la más co- espacios interdigitales. Se maniiesta clínicamente como
mún, en forma de placas de color blanquecino sobre una dolor quemante o prurito. debe diferenciarse fundamen-
mucosa eritematosa), eritematosa o atróica (máculas ro- talmente de una infección por dermatoitos o de la derma-
jas en la mucosa bucal con atroia de las papilas iliformes titis seborreica (10,51). En los pacientes con infección por
de la lengua), e hiperplásica o leucoplaquia candidiásica el VIH el intertrigo candidiásico se asocia con frecuencia
(la menos frecuente, en forma de lesiones blancas lige- a perionixis y distroias ungueales candidiásicas, y se ha
ramente elevadas que no se desprenden al roce) (47). Se comprobado mayor incidencia de intertrigo candidiásico
describen con más detalle en otro capítulo de este libro. en las etapas avanzadas de la enfermedad (52).
La queilitis angular es la inlamación de las comisu- 3.1.4. Paroniquia crónica y onicomicosis por Candida
ras labiales con aparición de isuras transversales. Las
lesiones son de color blancogrisáceo, con un ligero erite- Candida es una de las causas más comunes de paroniquia
ma de la mucosa de la comisura labial. El mismo cuadro o perionixis (inlamación dolorosa de la piel alrededor de la
puede estar producido por una infección estreptocócica. uña, la cual aparece caliente, brillante, eritematosa y edemato-
Se asocia a recuentos bajos de linfocitos Cd4+ (menos sa) (igura 40). Esta forma de afectación ungueal por Candida
de 200 células/mm3) en el 60% de los pacientes (48). se da más frecuentemente en pacientes inmunocompetentes
o con infección poco avanzada por el VIH. Con el tiempo
3.1.2. Vulvovaginitis y balanitis candidiásicas la infección candidiásica puede extenderse ampliamente
bajo la uña (oniquia u onixis), provocando endurecimiento
En la vulvovaginitis candidiásica la mucosa vulvar y y engrosamiento de la lámina ungueal, la cual toma un color
vaginal se presenta eritematosa y edematosa, con prurito parduzco y aparece cubierta de surcos. Finalmente se puede
vulvar intenso, dolor y leucorrea blanquecina y cremosa producir incluso pérdida de la lámina ungueal por separación
(13). la vulvovaginitis candidiásica recurrente y/o re- de la misma del lecho ungueal (onicólisis). Se afectan princi-
fractaria puede ser el síntoma inicial de la infección por palmente las uñas de las manos, estando predispuestos aque-
el VIH en un 25% de las mujeres infectadas (49). Se llos pacientes que por su profesión sumergen con frecuencia
describe con más detalle en otro capítulo de este libro. sus manos en agua (camareros, amas de casa,…) (5).
Candida es una de las causas más comunes de bala- Candida puede causar directamente infección de la
nitis. Puede ser adquirida por contacto sexual con pareja uña sin existencia de paroniquia previa, siendo una causa
con vulvovaginitis candidiásica. las lesiones consisten de onicomicosis, la cual se asemeja a la onicomicosis por
en zonas eritematoerosivas en glande y prepucio bien dermatoitos. Esta forma de onicomicosis por Candida sin
delimitadas por un pequeño halo inlamatorio. Cursa con paroniquia crónica se ha observado más frecuentemente
dolor, sensación de quemazón o prurito. A veces puede en aquellos pacientes con infección avanzada por el VIH.
extenderse a los muslos, pliegue interglúteo, glúteos y Puede presentarse en forma de onicólisis y destrucción
escroto (5,13,50). no parece que su incidencia esté au- parcial o total de la lámina ungueal, afectando algunas o
mentada en los pacientes con infección por el VIH. todas las uñas de manos y pies (53).
3.1.3. Intertrigo candidiásico 3.1.5. otras formas menos frecuentes de candidiasis

cutánea
Placas eritematosas, húmedas, brillantes y descamati-
vas en pliegues, con isuras en el fondo de los mismos, y En la candidiasis perianal la piel de esta zona mues-
con lesiones pustulosas satélites que se extienden de forma tra un eritema marcado que progresa a maceración, con
167
intenso prurito. Puede extenderse por el perineo y com- manifestaciones clínicas típicas. En aquellos casos en los
plicarse con afectación del canal anal (54) (igura 41). que la apariencia de las lesiones obligue a un diagnóstico
diferencial, la visualización por microscopio de las hifas,
la foliculitis candidiásica es la infección por Can- seudohifas o levaduras de Candida y el cultivo conirma-
dida, rara vez extensa, de los folículos pilosos. debe rán el diagnóstico de candidiasis mucocutánea (3).
distinguirse de otras causas de foliculitis (6,55).
El diagnóstico diferencial de la onicomicosis candidiá-
3.1.6. lesiones cutáneas diseminadas por Candida sica se debe realizar principalmente con la onicomicosis
por dermatoitos. En esta última, a diferencia de la onico-
En niños con o sin infección por el VIH se han des- micosis candidiásica, se produce principalmente enferme-
crito erupciones diseminadas que recuerdan al exantema dad de la lámina ungueal sin paroniquia aguda, y, además,
de la dermatitis del pañal, afectando a tronco y extre- se afectan principalmente las uñas de los pies (10,13). la
midades, a veces con marcada afectación en pliegues afección ungueal por dermatoitos suele ser distal (salvo
genitocrurales y axilares, región anal, manos y pies (56). inmunodepresión severa, como ya se ha descrito), mien-
En adultos infectados por el VIH se han descrito pápulas tras que los cambios distróicos producidos por la onico-
cutáneas generalizadas en el contexto de candidiasis con micosis candidiásica afectan principalmente a la parte más
afectación oral, esofágica o intertriginosa (57,58). proximal de la lámina ungueal (5,7). El engrosamiento de
la lámina ungueal es más pronunciado en la onicomicosis
la candidemia no es frecuente en los pacientes con por dermatoitos. El examen de raspados ungueales teñidos
infección por el VIH a no ser que por algún motivo de- con gram o con hidróxido potásico y el cultivo del hongo
sarrollen neutropenia prolongada (3). En estos casos, conirmarán que la onicomicosis está producida por Candi-
y en el marco de una candidiasis diseminada, pueden da (56). En algunos pacientes con uñas distróicas se aíslan
aparecer lesiones macronodulares de 0,5 a 1 cm de diá- simultáneamente Candida junto con una especie de derma-
metro, de color rosado o rojizo, que pueden ser únicas toito u otro moho no dermatoito, siendo en la mayoría de
o estar ampliamente distribuidas por todo el cuerpo. los casos el dermatoito el patógeno principal y los otros
otras veces las lesiones pueden asemejarse al ectima meros colonizadores de una uña anormal (7).
gangrenoso o a la púrpura fulminans (56).
El intertrigo candidiásico puede confundirse con la
En los pacientes que se inyectan drogas por vía in- tiña inguinal, pero la aparición de pequeñas pústulas saté-
travenosa (con o sin infección por el VIH) se ha descri- lites más allá del margen libre del eritema es propio de la
to una forma de candidiasis diseminada con un cuadro infección candidiásica. la tinción con hidróxido potásico
clínico característico de iebre, nódulos subcutáneos de las escamas tomadas del borde activo de la lesión o de
dolorosos en cuero cabelludo y barba (en el 75% de los una pústula satélite conirmará el diagnóstico (10,56).
casos), afección ocular (49%), osteocondritis (42%),
y, ocasionalmente, artritis de grandes articulaciones, Si hay sospecha de infección diseminada por Can-
espondilitis o endocarditis. Esta forma de candidiasis dida deberán realizarse hemocultivos. En las lesiones
diseminada se produce tras la inoculación directa del cutáneas de candidiasis diseminada la biopsia con tró-
hongo durante la preparación de la droga (heroína ma- car (punch), con demostración de los organismos en las
rrón disuelta en zumo de limón) (59). secciones histológicas, conirma el diagnóstico (3,58).
3.2. Diagnóstico de las infecciones mucocutáneas 3.3. tratamiento de las infecciones mucocutáneas
por Candida por Candida
En muchas ocasiones, el diagnóstico de una infección El intertrigo y la paroniquia se tratarán preferente-

mucocutánea por Candida se hace únicamente con las mente con un azol tópico (clotrimazol: una aplicación
168
Capítulo 10
cada 12 horas). Como alternativa se puede utilizar nis- que presentan insuiciencia renal previa (creatinina basal
tatina tópica. Se deben mantener secas las zonas enfer- superior a 2,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina menor
mas. la paroniquia puede requerir drenaje quirúrgico, a 25 ml/min) o en aquellos que no toleren o muestren
y, en casos severos, la asociación de luconazol 100 mg toxicidad con la anfotericina B-desoxicolato (60,62).
oral al día, durante 2-4 semanas (56,60).
Finalmente indicar que el TARgA es un instrumen-
la onicomicosis por Candida en los pacientes sin to eicaz para prevenir, controlar y curar las infeccio-
infección por el VIH se trata con itraconazol oral (200 nes mucocutáneas por Candida, como queda relejado
mg cada 12 horas durante una semana de cada mes, 3- en un estudio en el que tras 48 semanas de TARgA el
4 meses), activo también para la posible coinfección por porcentaje de pacientes con candidiasis orofaríngea se
dermatoitos (3,60). Ya se ha mencionado que las interac- redujo del 31% al 1% (63).
ciones de este fármaco con los inhibidores de la proteasa y
sus problemas de absorción cuando existe hipoclorhidria 4. InfEccIonEs cutánEAs PoR MALASSEZIA
(como ocurre a menudo en los pacientes con enfermedad
avanzada por el VIH) pueden limitar su uso. La pitiriasis versicolor es una micosis supericial asin-
tomática causada por especies del hongo Malassezia (antes
El tratamiento de la candidiasis orofaríngea y vagi- denominado Pytirosporum), el cual es un comensal nor-
nal en los pacientes con infección por el VIH se analiza mal de la piel (64). las lesiones se presentan como mácu-
con detalle en otro capítulo de esta obra. Fluconazol las ovaladas o redondeadas, bien deinidas, de coloración
oral 100 mg/día durante 7-14 días es la pauta de uso blanquecina, marrón, rosada o amarillenta, potencialmente
más frecuente. la queilitis angular se trata con clotri- conluentes (formando en este caso grandes placas) y ina-
mazol o nistatina tópicas (56,60). mente descamativas al raspado (13) (igura 44). Aunque
no está descrito que esta enfermedad tenga una mayor in-
La balanitis candidiásica se trata con luconazol cidencia en los pacientes con infección por el VIH, se han
oral 150 mg en dosis única (61). descrito formas extensas en algunos pacientes con enfer-
medad avanzada, aunque únicamente provoca problemas
En aquellos pacientes infectados por el VIH con estéticos (53). El diagnóstico suele ser clínico, pudiendo
lesiones cutáneas en el contexto de candidiasis hema- conirmarse con el examen directo de las escamas de las
tógena diseminada de gravedad leve-moderada (clíni- lesiones tras tinción con hidróxido potásico (13). El trata-
camente estables y donde no existe afección primaria o miento en los pacientes inmunocompetentes se realiza con
metastásica de un órgano interno) y sin neutropenia, se aplicación de soluciones tópicas o cremas que contengan
procederá a retirada y sustitución de los catéteres intra- sulfuro de selenio al 2,5% o azoles (aplicados diariamente
venosos que porte el paciente y a tratamiento con luco- durante 14 días), debiéndose emplear itraconazol oral (200
nazol 400-800 mg/día (6-12 mg/kg/día) iv. u oral, hasta mg/día, 7 días) en las formas extensas (65). En los pacien-
14 días después del último hemocultivo positivo. Si los tes con infección por el VIH, la pitiriasis versicolor suele
pacientes han sido tratados previamente de forma pro- ser resistente al tratamiento tópico (66).
longada con azoles (posibilidad de infección por espe-
cies de Candida resistentes a luconazol, como Candida Malassezia puede provocar también foliculitis, la
krusei o Candida glabrata), o presentan neutropenia, o cual se presenta como pápulas o pústulas foliculares
en aquellos pacientes con candidiasis hematógena dise- en el pecho y la espalda, pruriginosas, pudiendo estar
minada grave, se utilizará caspofungina (70 mg iv. el pri- asociada a dermatitis seborreica. las muestras histo-
mer día, seguidos de 50 mg/día o, si existe insuiciencia lógicas muestran numerosas levaduras ocluyendo los
hepática, de 35 mg/día) o anfotericina B-desoxicolato (1 folículos. En los pacientes con infección por el VIH
mg/kg/día), o bien tratamiento con una formulación li- se maniiesta como múltiples pústulas que afectan ade-
pídica de anfotericina, de elección en aquellos pacientes más del tronco a la cara, y la asociación con la derma-
169
titis seborreica es muy frecuente. En estos pacientes el tos Cd4+/mm3. Esta infección oportunista se adquiere
tratamiento tópico no suele ser eicaz, aconsejándose por vía respiratoria, pudiendo diseminarse hematóge-
tratamiento oral con itraconazol (67). namente a cualquier parte del cuerpo, siendo las me-
ninges la principal diana de la enfermedad (71).
la foliculitis por Malassezia debe distinguirse de la
foliculitis eosinofílica, la cual es una dermatosis rara de la piel es el segundo lugar más común de disemi-
etiología no infecciosa que ocurre particularmente en nación de la enfermedad, apareciendo la criptococosis
el marco de la infección por el VIH. Puede representar cutánea en el 5-20% de los casos de enfermedad disemi-
una reacción autoinmune al sebo. los pacientes suelen nada, mostrando una presentación variable, y pudiendo
tener enfermedad avanzada con menos de 250 linfoci- preceder a otros signos de la enfermedad (72,73).
tos Cd4+/mm3. Se caracteriza por brotes recurrentes
de pápulas y pústulas foliculares muy pruriginosas que 5.1. manifestaciones clínicas de la criptococosis
afectan a tronco, cabeza, cuello y parte proximal de las cutánea
extremidades, las cuales muestran iniltración eosin-
ofílica de la dermis perifolicular (68). las manifestaciones cutáneas de la criptococosis de
los pacientes con infección por el VIH están descritas
Malassezia está implicada también en la patogéne- principalmente en pacientes con un importante grado
sis de la dermatosis seborreica, enfermedad común que de inmunosupresión. Así, cinco de seis pacientes con
afecta al 2-4% de la población general, y que es muy infección por el VIH con criptococosis cutánea pre-
frecuente en los pacientes con infección por el VIH, sentaron un recuento de linfocitos Cd4+ menor a 20
habiéndose descrito que hasta el 85% de los pacientes células/mm3 (74).
infectados por el VIH desarrollan dermatitis seborreica
en algún momento de la enfermedad. la dermatitis se- las lesiones pueden ser únicas o múltiples, y se pre-
borreica se caracteriza por placas eritematosas levemen- sentan de forma variada, incluso en el mismo paciente.
te induradas con escamas blancas o amarillas grasien- Son inespecíicas y con frecuencia constituyen el pri-
tas, afectando sobre todo al cuero cabelludo y a la cara, mer signo de la enfermedad, como ya se ha menciona-
provocando sólo problemas estéticos o prurito leve. En do, pudiendo preceder en 1-13 meses a otros signos de
los pacientes con infección por el VIH puede ser más la criptococosis diseminada (74-77).
extensa, afectando otras áreas como porción superior y
anterior del tórax, espalda, ingle y extremidades, siendo las lesiones pueden aparecer como pápulas peque-
además más rebelde al tratamiento. El diagnóstico suele ñas, pústulas, placas induradas eritematosas (a veces
ser clínico y el tratamiento es con champú con ketoco- con escamas y costras) y áreas de celulitis, nódulos
nazol al 2%, sulfuro de selenio o piritionato de cinc, para subcutáneos blandos o indurados (a veces ulcerados),
el cabello; y cremas que combinen corticoides de baja nódulos verrugosos con costras friables, lesiones si-
potencia y azoles para la cara, tronco o ingles. En casos milares a las del sarcoma de Kaposi, lesiones herpe-
más severos se puede usar ketoconazol oral (200-400 tiformes, tractos istulosos, o úlceras con bordes lige-
mg al día durante 2-4 semanas) (1,3,4,66,67,69,70). ramente socavados rodeando una base con tejido de
granulación (a veces semejando un queratoacantoma)
5. cRIPtococosIs (74,75,77-83). Se han descrito también úlceras a nivel
de la mucosa oral (paladar y lengua), anal y vulvar, así
la infección por el VIH es el principal factor de como masas a nivel cervical (76,84-86).
riesgo para la criptococosis, micosis sistémica causada
por un hongo levaduriforme y encapsulado, ubicuo, El tipo más común es en forma de pequeñas pápulas
denominado Cryptococcus neoformans, el cual afecta umbilicadas translúcidas, perladas, de 1-5 mm de diá-
principalmente a pacientes con menos de 100 linfoci- metro, no dolorosas, de preferencia en cara y cuello, en
170
Capítulo 10
número muy variable, simulando las lesiones de mollus- la criptococosis cutánea denota casi siempre compro-
cum contagiosum (igura 42). Otra forma frecuente es miso sistémico, por lo que el diagnóstico de criptococosis
en forma de pápulas rosadas bien delimitadas que evo- cutánea implica la realización de pruebas encaminadas
lucionan a pústulas o nódulos ulcerados, de localización para descartar dicha enfermedad sistémica mediante exa-
en cara, cuero cabelludo y cuello, aunque también pue- men de líquido cefalorraquídeo, con tinta china y cultivo,
den aparecer en tronco y extremidades (73,87). y antigenemia en sangre y líquido cefalorraquídeo. Puede
existir infección activa del sistema nervioso central en pre-
Cryptococcus puede coexistir con otros patógenos sencia de títulos positivos de antígeno criptocócico en lí-
en una misma lesión cutánea, habiéndose obtenido de quido cefalorraquídeo o sangre y cultivos negativos (71).
lesiones de sarcoma de Kaposi, y habiéndose descrito
en una misma lesión la asociación de Cryptococcus 5.3. tratamiento de la criptococosis cutánea
y Pneumocystis jirovecii, o de Cryptococcus e Histo-
plasma (88-90). En la práctica, el hallazgo de C. neoformans en una lesión
cutánea indica que el paciente sufre una infección disemina-
Se han descrito casos de síndrome inlamatorio de da, y como tal debe manejarse. Se empleará anfotericina B-
reconstitución inmune presentándose como criptoco- desoxicolato a dosis de 0,7-1 mg/kg/día asociada a lucitosina
cosis cutánea tras la iniciación del TARgA. En estos oral 25 mg/kg cada seis horas, durante dos semanas o hasta
casos puede haber histología compatible con criptoco- que el paciente esté afebril, sin cefalea, náuseas ni vómitos,
cosis pero con cultivos negativos, sugiriendo una re- seguido de luconazol 400 mg al día durante un mínimo de
acción inlamatoria contra antígenos de Cryptococcus diez semanas más, bajando la dosis entonces a 200 mg/día
no viables. las manifestaciones clínicas en tres casos como tratamiento de por vida para evitar recidivas. Se reco-
fueron masa supraclavicular, múltiples abscesos sub- mienda además el inicio temprano del TARgA. En caso de
cutáneos en cara, cuello y pared torácica, y úlceras cu- meningitis debe además controlarse la presión del líquido ce-
táneas profundas en tronco, respectivamente (91). falorraquídeo. la anfotericina lipososomal puede emplearse
en aquellos pacientes que no respondan al tratamiento o ante
5.2. Diagnóstico de la criptococosis cutánea la aparición de nefrotoxicidad por anfotericina B-desoxicola-
to, aunque la información disponible es escasa (92).
las lesiones cutáneas de la criptococosis no son espe-
cíicas, pero son fácilmente accesibles a la biopsia, donde En algunos casos puede emplearse luconazol des-
C. neoformans se identiica con facilidad en el examen de el inicio, si se cumplen una serie de criterios: estado
histológico y/o en el cultivo. En las muestras histológicas mental conservado, más de 20 células/mm3 en líquido
C. neoformans no se colorea con las tinciones de rutina cefalorraquídeo y antígeno en líquido cefalorraquídeo
de hematoxilina-eosina, requiriendo tinciones de mete- a título menor a 1:1024 (93).
namina-plata o PAS. Con estas tinciones C. neoformans
aparece como un microorganismo levaduriforme repro- La dosis de mantenimiento con 200 mg/día de lu-
duciéndose por gemación con leve reacción inlamatoria conazol puede discontinuarse si tras el TARgA el pa-
(igura 43). C. neoformans puede distinguirse de otros ciente eleva su recuento de linfocitos Cd4+ a más de
hongos levaduriformes mediante la tinción de mucicar- 100 células/mm3 y la carga viral se hace indetectable
mina, la cual colorea su cápsula de color rojo sin teñir durante tres meses (siempre que el cultivo del líquido
a otros hongos de similares características morfológicas. cefalorraquídeo se compruebe que es negativo) (94).
Además de por biopsia y cultivo, el diagnóstico de la
criptococosis cutánea puede hacerse por otros métodos 6. HIstoPlAsmosIs
directos, tales como el examen de un frotis de la lesión
teñido con tinta china o tinción de Wright que permite la histoplasmosis diseminada (en una localización
visualizar las esporas encapsuladas (74). diferente o además de los pulmones y los ganglios lin-
171
fáticos cervicales o hiliares) es una de las infecciones del mismo modo que en la criptococosis, se han
oportunistas incluidas en la deinición de SIDA (95). Está descrito tres casos de síndrome inlamatorio de recons-
producida por el hongo dimórico Histoplasma capsula- titución inmune presentándose como histoplasmosis
tum, hongo saprofítico con dos variedades: H. capsula- cutánea tras la iniciación del TARgA. En estos casos,
tum var. capsulatum (endémico del Este de Estados Uni- la histología puede mostrar granulomas bien formados,
dos, América latina, África Subsahariana, Este de Asia hallazgo inusual en la histoplasmosis de pacientes se-
y oceanía) y H. capsulatum var. duboisii (endémico de veramente inmunodeprimidos, lo cual ha sido atribuido
África Central (2). Este hongo rara vez causa enfermedad a reconstitución inmune. las manifestaciones clínicas
sintomática en personas inmunocompetentes (96). los fueron erupción facial eritematosa nodular con ulce-
pacientes con infección por el VIH que han permaneci- ración posterior, erupción cutánea papular, y erupción
do en dichas regiones pueden desarrollar histoplasmosis pápulopustular difusa, respectivamente (91).
diseminada, en la que predominan la iebre prolongada,
síntomas constitucionales, linfadenopatía, hepatoesple- la biopsia y el cultivo establecen el diagnóstico,
nomegalia e iniltrados pulmonares, y en la que pueden junto con la detección del antígeno y los estudios sero-
aparecer lesiones mucocutáneas en el 10-20% de los ca- lógicos (aunque estos últimos a menudo son negativos
sos (97,98). En algunas regiones de Europa (principal- en pacientes coinfectados por H. capsulatum y VIH).
mente en el valle del Po en Italia) se han descrito casos El examen histológico con tinciones de PAS, Wright,
autóctonos de histoplasmosis diseminada con lesiones giemsa o metenamina-plata permite la visualización
cutáneas en pacientes con infección por el VIH (99). En de las levaduras en el interior del citoplasma de histio-
20 años se han descrito 72 casos de histoplasmosis aso- citos de gran tamaño (3,109).
ciada a la infección por el VIH en Europa, de los cuales
siete (9,7%) fueron autóctonos (100). El tratamiento en los pacientes con infección por el
VIH de la histoplasmosis diseminada moderada o grave
Al igual que en la criptococosis, la apariencia de las le- debe realizarse con anfotericina B liposomal a dosis de 3
siones cutáneas es muy variada, afectándose principalmente mg/kg/día durante catorce días (superior eicacia y menor
cara, tronco y parte proximal de las extremidades, aunque toxicidad que anfotericina B-desoxicolato en un estudio),
las lesiones pueden llegar a ser diseminadas. Una forma de continuando después con itraconazol oral 200 mg/día de
presentación es en forma de una erupción de máculo-pápu- por vida (probablemente pueda suspenderse tras la recu-
las rosadas de 2-6 mm (con descamación de alguna de las peración de la cifra de linfocitos Cd4+ con el TARgA,
lesiones) y placas eritematosas de mayor tamaño, a veces pero no hay datos suicientes en este sentido) (110,111).
con petequias y equimosis. otras formas de presentación in-
cluyen pápulas en extremidades con tapones queratinizados 7. coccIDIoIDomIcosIs y BlAstomIcosIs
en el centro de algunas de ellas, nódulos, pústulas, lesiones
psoriasiformes, lesiones acneiformes, placas verrugosas, la coccidioidomicosis extrapulmonar es otra infec-
úlceras cutáneas o de la mucosa oral y fístulas (1,97,98,101- ción oportunista incluida en la deinición de SIDA (95).
106). Se ha descrito la coexistencia de H. capsulatum y los pacientes con infección por el VIH que hayan perma-
sarcoma de Kaposi en lesiones cutáneas de pacientes con necido en zonas endémicas (regiones áridas y semiáridas
infección por el VIH (107). En un trabajo reciente se ha del Sudoeste de Estados Unidos, Méjico, América Cen-
puesto de maniiesto cómo las lesiones cutáneas en la histo- tral y del Sur) pueden desarrollar esta enfermedad, en la
plasmosis diseminada son mucho más frecuentes en los que Coccidioides immitis puede afectar a la piel, que es
pacientes coinfectados por el VIH que en los pacientes no el lugar más común de diseminación extrapulmonar en
coinfectados por dicho virus (108). El diagnóstico diferen- los pacientes inmunocomprometidos. En pacientes inmu-
cial debe hacerse principalmente con la síilis secundaria, nocompetentes las manifestaciones cutáneas de la coc-
prúrigo asociado al VIH, criptococosis cutánea, candidiasis, cidioidomicosis se clasiican en lesiones especíicas (re-
molusco contagioso y penicillinosis (2). sultado de la diseminación a la piel o, con mucha menor
172
Capítulo 10
frecuencia, resultado de una infección cutánea primaria) algún objeto punzante contaminado (paja, heno, madera,
y lesiones reactivas (sin organismos viables, como erite- plantas con púas como el rosal). la lesión es pápulo-nodu-
ma nodoso, exantema generalizado, eritema multiforme, lar, de hasta 2-4 cm, lisa o verrugosa, a menudo ulcerada,
síndrome de Sweet y dermatitis granulomatosa intersti- pudiendo desarrollarse lesiones secundarias a lo largo de
cial reactiva). En las formas diseminadas las lesiones se los canales linfáticos (120). En los pacientes con infección
presentan principalmente como pápulas, nódulos, placas por el VIH avanzada la esporotricosis puede manifestarse
verrugosas (con frecuente afectación del surco nasola- de forma diseminada, comenzando como una infección
bial), abscesos, pústulas y tractos istulosos. Las lesio- pulmonar asintomática tras inhalación del hongo, que se
nes pueden ser solitarias o múltiples, y pueden ulcerarse extiende hematógenamente a la piel y a diversas articula-
(112-115). El diagnóstico se establece por el hallazgo del ciones, provocando úlceras cutáneas y nódulos subcutá-
hongo en las muestras clínicas (esférulas de pared gruesa neos diseminados, con artritis y tenosinovitis multifocal,
que contienen múltiples endosporas) y el aislamiento en pudiéndose afectar incluso otros órganos como pulmones,
cultivo, junto con los estudios serológicos (3). El trata- meninges, cerebro, hígado o bazo (121-125). las biopsias
miento se realizará con anfotericina B o con luconazol en cutáneas y los cultivos establecen el diagnóstico, junto
función de la gravedad de la enfermedad (116). con la serología. En pacientes con infección por el VIH
el tratamiento de elección es itraconazol, aunque algunos
la blastomicosis es una micosis sistémica producida autores utilizan previamente anfotericina B, sobre todo en
por Blastomyces dermatitidis en la que se afectan prin- formas graves (120,126).
cipalmente y por este orden los pulmones, la piel, hue-
sos y el aparato genitourinario (117). Es poco frecuente 9. InfEccIón PoR PENICILLIuM MARNEFFEI
en los pacientes con infección por el VIH que hayan
permanecido en zonas endémicas (de América, Áfri- Penicillium marneffei, hongo endémico en Tailandia
ca y oriente Medio), presentándose en etapas tardías y otras regiones del Sudeste de Asia, es la tercera in-
de la enfermedad, a menudo en forma de enfermedad fección oportunista más frecuente (tras la tuberculosis
diseminada con un curso agresivo y rápidamente fatal y la criptococosis) en los pacientes con SIdA de este
(118). dos tipos de lesiones cutáneas pueden observar- área (127). En un hospital tailandés se registraron 1.843
se: lesiones verrugosas de color gris o violáceo en áreas casos de penicillinosis diseminada en pacientes con in-
expuestas y que pueden confundirse con carcinoma de fección por el VIH entre junio de 1990 y junio de 2004
células escamosas; y úlceras con un lecho de tejido de (2). la media de linfocitos Cd4+ al diagnóstico es de
granulación friable que sangra fácilmente. los dos tipos 64 células/mm3 (128). Suele producir una infección di-
de lesiones pueden coexistir y suelen comenzar como seminada con iebre, anemia, pérdida de peso, lesiones
lesiones pápulopustulosas pequeñas. Pueden afectarse cutáneas, adenopatías, hepatoesplenomegalia y, con
las mucosas. El diagnóstico se realiza por la observación menos frecuencia, síntomas pulmonares. El 75% de
del hongo en los tejidos y el cultivo. El tratamiento en los sujetos afectados presentan enfermedad de la piel,
los pacientes con infección por el VIH se debe realizar la cual se puede manifestar preferentemente como le-
con anfotericina B seguida de itraconazol (119). siones maculopapulares umbilicadas pequeñas con o sin
un poro central necrótico (que pueden confundirse con
8. EsPoRotRIcosIs las lesiones del molluscum contagiosum o las lesiones
de la criptococosis o de la histoplasmosis), y también
Sporothrix schenckii produce la esporotricosis, enfer- como pústulas, lesiones acneiformes y foliculitis, úlce-
medad que en las personas no inmunodeprimidas y en los ras parecidas al ectima, nódulos subcutáneos, abscesos,
pacientes infectados por el VIH con leve grado de inmu- erupciones morbiliformes y lesiones mucosas (pápulas
nodepresión se presenta principalmente como una enfer- umbilicadas) en paladar y faringe (1,128-130). También
medad localizada de la piel y de los ganglios linfáticos se han descrito úlceras genitales de hasta tres centíme-
regionales tras inoculación por una herida producida por tros de diámetro (131). las lesiones cutáneas afectan
173
principalmente a la cara, parte superior del tronco y ex- descrito la aparición de mucormicosis cutánea en la
tremidades. El diagnóstico se establece por examen his- zona de venopunción ijada con apósito adhesivo en un
tológico y cultivo de las lesiones. El tratamiento se debe paciente con infección por el VIH, la cual se manifestó
hacer con anfotericina B seguida de itraconazol (132). como una úlcera de 8 por 7 cm, asintomática, irregular,
de bordes policíclicos e hipertróicos, cubierta de una
10. InfEccIón PoR PNEuMOCySTIS JIROvECII escara necrótica (144).
Pneumocystis jirovecii (antes P. carinii), actualmente Rara vez Fusarium puede provocar enfermedad di-
clasiicado como hongo, puede provocar enfermedad ex- seminada en pacientes con SIdA. En estos pacientes
trapulmonar en los pacientes con enfermedad avanzada pueden aparecer lesiones cutáneas en forma de pápulas o
por el VIH sin proilaxis o con proilaxis con aerosoles nódulos (145). Puede provocar también onicomicosis en
de pentamidina (133). En este contexto puede producir una forma similar a la onicomicosis blanca supericial por
lesiones cutáneas, de presentación variable, las más co- dermatoitos. Pseudoallescheria boydii puede provocar
munes de los cuales son pápulas o nódulos rojizos friables lesiones cutáneas y subcutáneas crónicas con formación
encontrados en el conducto auditivo externo o en las fosas de trayectos istulosos que drenan gránulos (micetoma
nasales. En el canal auditivo externo las lesiones pueden fúngico) o bien infecciones sistémicas (146). En pacientes
adoptar morfología polipoide las cuales obstruyen y pue- con SIdA se han descrito formas diseminadas (147). En
den protruir hacia el exterior. las lesiones se supone que las formas diseminadas las lesiones cutáneas se presentan
aparecen tras diseminación desde un foco pulmonar por como nódulos cutáneos dolorosos (148).
vía aérea a través de la trompa de Eustaquio. También se
han observado pequeñas pápulas translúcidas parecidas al Scedosporium proliicans (inlatum) provoca onicomi-
molusco contagioso, placas celulíticas azuladas y absce- cosis e infección osteoarticular en inmunocompetentes.
sos asentados profundamente. Se ha observado también En pacientes inmunocomprometidos, incluidos aquellos
gangrena del pie tras embolización de capilares y arterio- con SIdA, se han descrito formas diseminadas. En estas
las de los dedos en el curso de una pneumocistosis gene- formas se describen lesiones cutáneas en forma de erup-
ralizada, así como lesiones pápulo-nodulares similares al ción papular donde las lesiones pueden llegar a necrosarse
sarcoma de Kaposi (134-139). (149). Scopulariopsis brevicaulis puede provocar lesiones
cutáneas, enfermedad del cuero cabelludo y onicomicosis
11. otRAs mIcosIs en pacientes con enfermedad avanzada por el VIH, ha-
biéndose descrito cambios destructivos graves de las uñas
En pacientes infectados por el VIH se ha descrito de los pies en estos pacientes (6,53). Sporobolomyces
enfermedad cutánea por Aspergillus bajo apósitos ad- puede provocar lesiones cutáneas y enfermedad sistémi-
hesivos cercanos al punto de inserción de un catéter ca en pacientes con SIdA (150). Se han descrito lesiones
venoso central (140), o como parte de una infección cutáneas en pierna y escroto por agentes de la feohifomi-
diseminada en pacientes con neutropenia asociada cosis en los pacientes con enfermedad avanzada por el
(141). las lesiones, rosadas o del color de la piel, se VIH (151). Scytalidium provoca un cuadro clínico similar
asemejan a las del molluscum contagiosum (131). Se a las tiñas de las uñas, manos y pies producidas por los
han descrito también lesiones similares a las del pio- dermatoitos (152). Cladosporium cladosporoides puede
derma gangrenoso (1,142). provocar un nódulo pustuloso violáceo en la zona de ino-
culación del toxoide tetánico empleado como test cutáneo
También los agentes de la mucormicosis pueden (153). En latinoamérica, Paracoccidioides brasiliensis
provocar enfermedad de la piel en estos pacientes, puede provocar enfermedad cutánea y de la mucosa oral
como ocurrió en una serie donde cuatro de quince pa- en pacientes con SIdA (154).
cientes con SIdA y mucormicosis presentaron lesio-
nes cutáneas (143). Al igual que con Aspergillus, se ha
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Capítulo 10
183
Capítulo 11
capítulo 11
inFecciOneS pOR PNEUMOCYSTIS

JIROVECII en pAcienTeS inFecTAdOS
pOR el ViH
1. PERsPEctIVA HIstóRIcA talidad. Posteriormente, continuaron observándose casos

esporádicos en Europa y EE.UU. en niños y adultos in-
Pneumocystis fue identiicado por primera vez en munodeprimidos y en 1975 se descubrió la eicacia de la
1909 por el médico brasileño Carlos Chagas en un mo- combinación de trimetoprim/sulfametoxazol sobre este
delo de tripanosomiasis en cobayas, creyendo que había microorganismo. El incremento del uso de pentamidina
descubierto una nueva especie de tripanosoma. En 1910, en nueva York en 1981 para el tratamiento de neumonías
Antonio Carini, de origen italiano y director del Instituto por P. carinii en pacientes sin causa reconocida de inmu-
Pasteur en Sao Paulo, realizó una observación similar en nodepresión alertó a los Centers for Disease Control y
pulmones de ratas infectadas, pensando igualmente que se constituyó la primera evidencia de la epidemia de SIdA.
trataba de un tripanosoma. En 1912, el matrimonio dela- desde entonces la infección por Pneumocystis generó un
noë, en el Intituto Pasteur, lo identiicaron como un género interés especial por constituir una de las infecciones opor-
diferente al que denominaron Pneumocystis carinii por su tunistas más frecuentes en pacientes con infección por el
tropismo pulmonar y en honor al dr. A. Carini. En 1938, VIH aunque su incidencia no se limita exclusivamente a
Ammich y Benecke identiicaron un tipo de neumonía de esta población sino que también afecta a pacientes con
etiología desconocida que típicamente afectaba a lactan- inmunodepresión celular de cualquier etiología e, incluso,
tes malnutridos y prematuros que denominaron neumonía a pacientes sin causas aparentes de inmunodepresión (1).
intersticial de células plasmáticas. Esta neumonía alcanzó
proporciones epidémicas en Europa central durante la 2ª 2. AGEntE PAtóGEno
guerra Mundial y los años siguientes; en 1942 se relacio-
nó a P. carinii con esta enfermedad pero no fue hasta 1953 Desde su descubrimiento hasta inales de los 80, se
cuando tres investigadores checos Vanêk, Jírovec y lukes pensaba que Pneumocystis era un protozoo en base a: 1)
identiicaron a Pneumocystis como el agente etiológico su similitud morfológica con otros protozoos y la pato-
de esta neumonía. En 1958 se descubrió la actividad de logía que produce, 2) ausencia de algunas características
la pentamidina frente a P. carinii y junto con la mejora fenotípicas típicas de los hongos, 3) ineicacia de los fár-
de las condiciones sociales, permitieron reducir su mor- macos antifúngicos y 4) actividad de fármacos, como la
185
pentamidina, usados habitualmente para el tratamiento de en la adhesión del microorganismo al epitelio pulmonar
infecciones por protozoos. la imposibilidad de desarro- y en la evasión de las defensas del huésped (10).
llar cultivos in vitro ha sido la principal diicultad en el
avance del conocimiento sobre este patógeno. Se ha des- 3. EPIDEmIoloGíA
crito un sistema de cultivo para Pneumocystis que se ha
utilizado para estudiar su metabolismo y susceptibilidad a Aunque en estudios iniciales se identiicaron ácidos
antimicrobianos pero con diicultades para reproducirlo y nucléicos de Pneumocystis en manzanos y aguas estan-
mantenerlo; sin embargo, algunos modelos animales y los cadas, no se conoce si tiene un nicho ecológico fuera de
avances en la tecnología molecular han permitido progre- los mamíferos. los estudios seroepidemiológicos han
sos importantes. los análisis de ARnr han demostrado demostrado que la mayoría de los niños sanos se han ex-
que Pneumocystis es un hongo unicelular, aunque raro puesto a Pneumocystis, siendo probable que la infección
dado que carece de ergosterol en su pared (2,3). Asimis- primaria sea subclínica. Posiblemente los lactantes y ni-
mo, se han observado importantes diferencias genómicas ños sean el huésped natural de P. jirovecii, colonizándose
y antigénicas entre las distintas especies que afectan a desde los primeros meses de vida y con una elevada tasa
humanos y a otros mamíferos, además de una alta espe- de seroconversión durante los primeros años de vida. En
ciicidad de cada especie para un huésped determinado, un estudio realizado en Chile, se demostró la presencia de
de forma que no se producen infecciones cruzadas entre Adn de P. jirovecii en el 32% de lavados nasofaríngeos
distintas especies de mamíferos (4-7). En 2001 se llegó a de niños sanos y una tasa de seroconversión del 85% a los
un consenso sobre la nomenclatura del género Pneumo- veinte meses de edad en ausencia de síntomas (11). En el
cystis, asignándole el nombre de P. jirovecii a la especie sur de España, la seroprevalencia en niños sanos de tres
que afecta a humanos, dejando el nombre de P. carinii poblaciones rurales fue del 73% (52% en niños de seis
para una de las dos especies que afectan a las ratas (8,9). años, 66% en niños de diez años y 80% en los de trece
años) (12) y la tasa de portadores orofaríngeos asintomáti-
Mediante microscopía óptica y electrónica se pue- cos fue del 20% en adultos sanos sin contacto con el me-
den observar dos ciclos vitales de Pneumocystis en dio hospitalario (13). los estudios en modelos animales
los pulmones infectados o en cultivos a corto plazo: han demostrado que Pneumocystis es transmisible por vía
trofozoítos o forma tróica asexual que se multiplican aérea aunque se desconoce la forma infectiva del micro-
mediante isión binaria y una fase sexual en la que las organismo (9). Existen datos que apoyan una larga perma-
formas tróicas haploides se conjugan para formar un nencia de Pneumocystis en la lora comensal del huésped
cigoto diploide que se transforma en un esporocito o y de su reactivación en caso de deterioro inmunológico.
prequiste que posteriormente pasa a quiste con ocho la infección subclínica por Pneumocystis se ha detectado
cuerpos intraquísticos o esporas que, cuando se liberan en pacientes con infección por el VIH mediante reacción
se transforman es trofozoítos. Ambas formas pueden en cadena de la polimerasa meses antes de desarrollar la
observarse durante los episodios de neumonía pero con enfermedad. Sin embargo, los estudios más recientes apo-
predominio de los trofozoítos sobre los quistes. yan una transmisión aérea de persona a persona, con ex-
posiciones reiteradas de la población a lo largo de la vida
Su genoma está compuesto por alrededor de ocho e infecciones transitorias. En este sentido, se ha observado
millones de pares de bases de Adn organizados en 15 la presencia de diferentes genotipos de Pneumocystis en
cromosomas lineales. la pared celular está compuesta distintos episodios de neumonía en el mismo paciente y
por carbohidratos (glucano), proteínas estructurales, po- brotes epidémicos de neumonía por Pneumocystis en orfa-
límeros complejos de carbohidratos (quitina) y proteínas natos, hospitales y pacientes inmunodeprimidos con con-
accesorias. Entre los componentes antigénicos de super- tacto prolongado entre ellos (14-17).
icie, los más importantes son la glicoproteína A (gpA) y
la glicoproteína principal de supericie -“major surface la aparición de la epidemia de VIH/SIdA multi-
glycoprotein” (MSg)- que juegan un papel importante plicó la incidencia de neumonía por P. jirovecii, sien-
186
Capítulo 11
Gráica 1. Casos de SIdA y neumonías por P. jirovecii en España.
7000
6000
5000 neumonías por P. jirovecii

% sobre casos de SIdA
4000
3000
2000
1000
0
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
do la principal infección oportunista en estos pacien- en respuesta a los antígenos de Pneumocystis y liberan
tes en los países occidentales. Como ejemplo, desde citocinas como interferón-g que actúa incrementando la
el comienzo de la epidemia hasta 1993 se registraron respuesta celular (10). Se ha observado que tanto en los
61.375 casos con eventos oportunistas deinitorios de pacientes con infección por el VIH como en los pacien-
SIdA en EE.UU.; de ellos, 20.519 (33%) correspon- tes oncológicos la función de los macrófagos alveolares
dieron a neumonías por Pneumocystis (18). En Espa- es defectuosa, lo que implica un menor aclaramiento de
ña, representa la segunda causa indicadora de SIdA microorganismos (19,20). Se requiere una respuesta in-
tras la tuberculosis (gráica 1). lamatoria eicaz para eliminar la infección por Pneumo-
cystis pero esta respuesta inlamatoria también causa un
4. PAtoGEnIA daño alveolar y deterioro del intercambio de gases que
puede provocar una insuiciencia respiratoria. De hecho,
la alteración de la inmunidad celular es el factor tanto la gravedad de la insuiciencia respiratoria como la
predisponente más importante para el desarrollo de mortalidad durante la neumonía por Pneumocystis se han
pneumocistosis tanto en el hombre como en otros ma- correlacionado más con la intensidad y la extensión de la
míferos. Tras su inhalación, Pneumocystis puede llegar respuesta inlamatoria que con la carga fúngica (21).
a los alveolos y adherirse a las células alveolares de tipo
I y, en menor medida, a las de tipo II, lo que potencia Los cambios isiológicos consisten en hipoxemia,
la proliferación del microorganismo que permanece en aumento del gradiente alveolo-arterial de oxígeno, re-
todo momento de forma extracelular. los macrófagos ducción de la capacidad de difusión (lo que sugiere un
alveolares fagocitan a Pneumocystis después de unirse bloqueo alveolo-capilar) y alteraciones de la distensi-
a ellos mediante varios receptores que se unen a la gpA bilidad pulmonar, de la capacidad pulmonar total y de
y a la MSg del microorganismo. Además de destruirlos la capacidad vital. El cuadro resultante es una lesión
en los lisosomas, los macrófagos liberan varias citoci- pulmonar difusa similar a la que se observa en el sín-
nas y quimiocinas proinlamatorias (factor de necrosis drome de distress respiratorio del adulto. Estos cam-
tumoral, interleucina 1, interleucina 8, eicosanoides y bios se deben no sólo a los efectos de Pneumocystis
MIP2). Estas actúan reclutando linfocitos Cd4+, Cd8+, sobre las células de tipo I sino también a la respuesta
neutróilos y macrófagos que facilitan la resolución de inlamatoria del huésped, y a alteraciones del surfac-
la infección. A su vez, los linfocitos Cd4+ proliferan tante, con descenso de los fosfolípidos (sobre todo de
187
la fosfatidilcolina) por inhibición de la secreción de 5. mAnIfEstAcIonEs clínIcAs

fosfolípidos mediada por la MSg de Pneumocystis y
cambios en sus proteinas (22,23). la neumonía por Pneumocystis con frecuencia es la
primera infección oportunista sobre todo en pacientes con
los Cd4+ tienen un papel crucial tanto en animales diagnóstico tardío de infección por el VIH. Se caracteriza
como en humanos, con un claro aumento del riesgo de por una triada clásica de síntomas, de aparición subaguda
desarrollar una neumonía por Pneumocystis cuanto más a lo largo de días o semanas, consistente en febrícula o ie-
bajos son los recuentos de Cd4+ circulantes por debajo bre alta, tos seca (productiva sobre un 30%, con expecto-
de 200 células/mm3, no sólo en pacientes con infección ración blanquecina) y disnea de esfuerzo progresiva. Este
por el VIH (24), sino también en pacientes receptores de peril cronológico es característico y ayuda a distinguirla
trasplantes de órganos sólidos y de médula ósea, colage- de las neumonías bacterianas, de comienzo más agudo.
nosis en tratamiento inmunosupresor, neoplasias, sobre Asimismo, la presencia de disnea de reposo e insuicien-
todo hematológicas con quimioterapia, en adultos con cia respiratoria inclinan a pensar más en una neumonía
linfopenia Cd4+ idiopática y en personas por lo demás por Pneumocystis que en una tuberculosis pulmonar en
sanas con defectos funcionales de los linfocitos (25-27). pacientes con iniltrados pulmonares bilaterales.
debe tenerse en cuenta que los recuentos de Cd4+ son
mucho mayores en los niños pequeños que en los adul- la presencia de muguet es frecuente, así como la pér-
tos, por lo que este criterio debe interpretarse de forma dida de varios kilogramos de peso en las semanas previas.
diferente en esta población. Es importante hacer notar que, aunque el paciente lleve
asintomático días o semanas cuando consulta, la evolución
En la respuesta inmune adquirida frente a Pneumo- posterior puede ser explosiva, con un rápido deterioro de la
cystis intervienen tanto la inmunidad humoral como la función respiratoria y necesidad de ventilación mecánica.
celular. Se han descrito casos de neumonía por Pneu- Todo paciente con disnea de esfuerzo signiicativa y, sobre
mocystis en pacientes y ratones con defectos de los lin- todo, disnea en reposo, debe hospitalizarse inmediatamen-
focitos B (28) y se ha encontrado un efecto terapéutico te. las tasas de mortalidad de la neumonía por Pneumo-
positivo en la administración de suero hiperinmune y de cystis son del 10 al 20% pero aumenta sustancialmente en
anticuerpos monoclonales frente a MSg y a otros an- caso de insuiciencia respiratoria que requiera ventilación
tígenos en modelos experimentales de pneumocistosis mecánica (39-42). los episodios que ocurren durante la
(29,31). los anticuerpos contribuyen a las defensas del gestación también pueden estar asociados a mal pronós-
huésped contra Pneumocystis actuando como opsoni- tico tanto de la madre como del feto (43). A veces, puede
nas. A diferencia de los estudios que emplean modelos aparecer dolor pleurítico brusco y disnea que pueden indi-
animales, el análisis de la función de los anticuerpos en car la aparición de un pneumotórax (44,45).
el ser humano se ha complicado por la alta prevalencia
de anticuerpos séricos contra Pneumocystis en la pobla- la exploración física durante un episodio de neu-
ción y por la falta de información acerca de qué epítopos monía puede no mostrar alteraciones o mostrar signos
antigénicos son protectores. los estudios serológicos de de insuiciencia respiratoria (taquipnea, cianosis cen-
los pacientes con VIH han demostrado una diversidad tral, taquicardia) y una auscultación pulmonar “dis-
de respuestas, que varían entre una disminución de las cordante” con la situación clínica y/o la radiografía de
concentraciones séricas de anticuerpos antes de un epi- tórax, en la que a veces pueden escucharse algunos
sodio de pneumocistosis hasta el desarrollo de una inten- crepitantes, sobre todo en bases pulmonares.
sa respuesta de anticuerpos tras la recuperación (32-36).
Aunque existen escasos estudios sobre los anticuerpos 5.1. Pneumocistosis extrapulmonar
en el líquido del lavado broncoalveolar, existen pruebas
sobre una disminución de las respuestas de anticuerpos Previo a la epidemia de VIH/SIdA, la diseminación
en los pacientes con el VIH (37,38). extrapulmonar de Pneumocystis se consideraba muy
188
Capítulo 11
infrecuente, con 16 casos publicados. Sin embargo, la 6. ExPloRAcIonEs comPlEmEntARIAs y

comunicación de casos de pneumocistosis extrapul- DIAGnóstIco
monar ha sido mucho más frecuente desde entonces,
aunque su incidencia exacta es difícil de precisar (las La radiografía de tórax típica muestra iniltrados
estimaciones han variado desde cifras insigniicantes intersticiales difusos bilaterales que se extienden desde
hasta el 3%) ya que el diagnóstico se realiza mediante las zonas perihiliares (igura 45) y que pueden hacerse
la demostración histológica de Pneumocystis en teji- conluentes hasta asimilarse a un distress respiratorio
dos o luidos extrapulmonares (46). Un estudio en dos del adulto. las manifestaciones atípicas varían desde
hospitales, en Florida y Washington respectivamente, radiografías normales hasta iniltrados unilaterales, nó-
sobre 233 autopsias de pacientes con infección por el dulos, cavidades, neumatoceles, presencia de adenopa-
VIH durante los años 1985-96 encontró evidencias de tías y derrames aunque estos últimos son extraordina-
neumonía por Pneumocystis en 56 de ellos (24%), con riamente raros (64-66). la TC de alta resolución puede
afectación extrapulmonar en siete (13%) de estos pa- ser útil en pacientes en fases iniciales de la neumonía
cientes (47). Mientras que en otros pacientes inmuno- que presentan radiografías normales o dudosas así
deprimidos la afectación extrapulmonar frecuentemen- como en caracterizar con detalle la extensión y las po-
te es un hallazgo con nulas o escasas manifestaciones sibles complicaciones (67,68). las pruebas analíticas
clínicas, en los pacientes con infección por el VIH se pueden estar alteradas de forma inespecíica en función
caracteriza por ser siempre sintomática, no estar res- de la situación del paciente. las concentraciones séri-
tringida a aquellos pacientes que utilizaban aeroso- cas de la enzima láctico deshidrogenasa (ldH) suelen
les de pentamidina como proilaxis, no asociarse con estar elevadas durante la neumonía por Pneumocystis,
frecuencia a una neumonía por Pneumocystis previa relejando la lesión pulmonar, y disminuyen con el tra-
o concurrente y no tener diferencias en su frecuencia tamiento eicaz. Sin embargo, su utilidad es limitada
en función del factor de riesgo para la adquisición del ya que pueden producirse elevaciones en otras enfer-
VIH (46). medades y sus niveles no se han correlacionado con el
pronóstico (69). Sí es característica la hipoxemia; su
la pneumocistosis extrapulmonar se ha descrito intensidad y la diferencia alveolo-arterial de oxígeno
sobre todo en los pacientes con inmunodepresión se utilizan en la evaluación inicial y para monitorizar la
severa que no toman proilaxis sistémica, pudiendo evolución, siendo predictoras del pronóstico (70,71).
afectar prácticamente a cualquier órgano (ganglios
linfáticos, bazo, hígado, médula ósea, aparato digesti- la neumonía por Pneumocystis debe incluirse en el
vo, conjuntiva, retina, piel, glándula tiroides, glándu- diagnóstico diferencial en todo paciente con infección
las suprarrenales, riñones, sistema nervioso central). por el VIH con clínica y radiología de tórax compati-
las manifestaciones clínicas varían dependiendo del ble, sobre todo en presencia de un recuento de Cd4
órgano afecto (masa tiroidea de crecimiento rápido < 200 células/mm3 en sangre periférica. En muchas
o necrosis tiroidea con hipotiroidismo, pancitopenia ocasiones este dato puede no estar disponible, sobre
debida a la necrosis de la médula ósea, lesiones reti- todo en pacientes con diagnóstico de infección por el
nianas de tipo algodonoso, lesiones polipoideas en el VIH no conocido o sin seguimiento regular. En estas
conducto auditivo externo, derrame pleural y ascitis, situaciones, un hemograma sin leucocitosis y con un
ulceras en tracto digestivo, perforaciones de instesti- recuento de linfocitos < 1.000 células/mm3 se corres-
no delgado, lesiones hipodensas en la TC en el bazo, ponde con una probabilidad > 95% con unos Cd4+ <
el hígado, las glándulas suprarrenales o los riñones, 200 células/mm3.
nódulos cutáneos, meningorradiculitis o déicits neu-
rológicos focales) y van desde hallazgos casuales en los intentos de realizar el diagnóstico mediante
la autopsia hasta una enfermedad multisistémica rápi- detección de antígenos de P. jirovecii en suero por di-
damente progresiva (48-63). versas técnicas han resultado infructuosos hasta el mo-
189
mento. los métodos serológicos tampoco han resulta- publicados sugieren que CMV no contribuye directa-
do útiles dada la alta prevalencia de anticuerpos en la mente a la enfermedad pulmonar de la mayoría de los
población general. En cualquier caso, la conirmación pacientes y que su presencia no requiere tratamiento
del diagnóstico requiere la visualización del microor- especíico (81-85).
ganismo en muestras respiratorias o extrapulmonares
(en el caso de afectación extrapulmonar) mediante Se ha comparado el análisis mediante PCR de las
tinciones especíicas como azul de toluidina, Giemsa muestras procedentes de enjuagues orofaríngeos frente
o mediante inmunoluorescencia con anticuerpos mo- a la microscopía convencional del esputo inducido o
noclonales frente a glicoproteinas de la pared de los de muestras de lavado broncoalveolar (lBA) con unos
quistes y trofozoítos; esta última técnica aumenta la resultados prometedores, aunque se necesitan estudios
sensibilidad notablemente y es muy especíica (72,73). adicionales antes de recomendarlo como una técnica
Sin embargo, la obtención de muestras es un compo- de aplicación clínica rutinaria (86,87).
nente esencial en el diagnóstico de la neumonía por
Pneumocystis. En general, cuanto más invasivo sea el 7. tRAtAmIEnto
procedimiento mejor será el rendimiento diagnóstico.
La mayor sensibilidad (> 90-95%) y especiidad la tie- En pacientes con infección por el VIH, la presen-
ne el lavado broncoalveolar (lBA) que puede conside- cia de una neumonía por Pneumocystis sin tratamiento
rarse como la técnica “gold standard” del diagnóstico conlleva invariablemente a la insuiciencia respirato-
(74,75), aunque el tratamiento empírico previo y la ria y la muerte. El grado de insuiciencia respiratoria,
quimioproilaxis (sobre todo con pentamidina en ae- la precocidad del tratamiento y el uso de esteroides en
rosol) puede hacer disminuir su rendimiento (76,77). los casos graves se correlacionan con la mortalidad. la
El rendimiento diagnóstico del lBA puede aumentar- combinación de trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-
se si se toman muestras de múltiples lóbulos o si el SMX) es el fármaco de elección para todas las formas
procedimiento se dirige hacia los lugares con mayor de pneumocistosis, administrada por vía oral o intrave-
afectación (78). Sin embargo, la obtención de lBA nosa a una dosis de 15-20 mg/kg/día (TMP) y 75-100
requiere la realización de una ibrobroncoscopia que mg/kg/día (SMX) en tres o cuatro dosis (88-90). Si no
en situación de insuiciencia respiratoria grave puede existe deterioro hemodinámico, trastornos en la deglu-
no ser viable. El esputo inducido mediante la inhala- ción o digestivos, las concentraciones que se alcanzan
ción de aerosoles de suero salino hipertónico tiene un con la formulación oral son similares a las iv. por lo que,
rendimiento entre el 50% y el 90% según el nivel de fuera de las situaciones señaladas, la administración iv.
interés y de experiencia para realizar el procedimien- no tiene ventajas adicionales (91,92). dado que la eli-
to (79), aunque en algunos centros se ha abandonado minación de estos fármacos es fundamentalmente renal,
por el riesgo de exposición del personal a una posible hay que ajustar su dosiicación en casos de aclaramiento
tuberculosis que pudiera tener el paciente. Finalmente de creatinina por debajo de 30 ml/min disminuyendo
el esputo expectorado está considerado como la téc- la dosiicación a la mitad; no se recomienda su uso si
nica de menor rendimiento aunque en algún estudio el aclaramiento de creatinina es inferior a 10 ml/min.
su rendimiento fue similar al esputo inducido (80) Al igual que con todos los fármacos anti-Pneumocystis,
sobre todo si el paciente expectora espontaneamente. el tratamiento debe mantenerse durante 21 días aunque
Excepcionalmente habría que recurrir a una biopsia no existen estudios que comparen duraciones más cor-
transbronquial (su rendimiento es similar al lBA para tas en pacientes con infección por el VIH. En pacientes
el diagnóstico de neumonía por Pneumocystis), a una sin infección por el VIH se recomiendan dos semanas
biopsia abierta o mediante toracoscopia a menos que de tratamiento, justiicándose la mayor duración en pa-
el diagnóstico no sea de certeza o se sospeche algún cientes con VIH por una mayor carga microbiana. Estos
otro patógeno asociado. En el caso de aislamiento de pacientes suelen tener una mayor incidencia de efectos
citomegalovirus concomitante en el lBA, los estudios adversos que los no infectados por el VIH con esta com-
190
Capítulo 11
tabla 1. Fármacos usados en el tratamiento de la neumonía por P. jirovecii en pacientes con infección por el VIH.
fármaco Dosis Principales efectos adversos
TMP: 15-20 mg/kg/día + SMX: Exantema, iebre, neutropenia,
TMP-SMX 75-100 mg/kg/día iv o po, hiperpotasemia, elevación de
en 3 ó 4 dosis. transaminasas.
nefrotoxicidad, hipotensión, hipo-
Pentamidina 4 mg/kg/día, iv glucemia, hiperpotasemia, pancrea-
titis, arritmias, elevación
de transaminasas
Atovaquona 750 mg/12 horas, po Exantema, iebre, elevación de

transaminasas
45 mg/m2/día, iv + folinato cálcico: Exantema, neutropenia,

Trimetrexato 20 mg/m2 po hiperpotasemia, plaquetopenia,
elevación de transaminasas
TMP: 15-20 mg/kg/día, po, Exantema, iebre, trastornos
TMP-dapsona en 3 ó 4 dosis. digestivos, anemia hemolítica
dapsona: 100 mg/día, po si déicit de G6PD
Primaquina: 15-30 mg/día, po Exantema, iebre, diarrea, anemia
Primaquina-clindamicina Clindamicina: 600 mg iv/6 horas ó hemolítica si déicit de G6PD
300-450 mg/6 horas, po
TMP: Trimetoprim. SMX: Sulfametoxazol. iv: intravenoso; po: oral.
binación; los más frecuentes son: vómitos, que pueden principales efectos adversos la nefrotoxicidad y, rara-
mejorar con reducción de la dosis, erupciones cutáneas, mente, hipotensión, hipoglucemia, arritmias cardíacas,
iebre y citopenias. También se han descrito hepatitis, pancreatitis, hiperpotasemia, hipomagnesemia, hipo-
pancreatitis, nefritis, hiperpotasemia, acidosis metabóli- calcemia, neutropenia, alteraciones hepáticas y bron-
ca, síntomas del sistema nervioso central y una reacción coespasmo. otros regímenes terapéuticos alternativos
anailactoide. Aunque las guías norteamericanas de con- por vía oral se detallan en la tabla 1, pudiendo ser em-
senso de varias sociedades cientíicas no recomiendan pleados en pacientes con intolerancia a estos fármacos
el uso concomitante de ácido folínico junto con TMP- con una eicacia similar a TMP-SMX en casos no gra-
SMX durante la fase aguda para prevenir complicacio- ves (100-103).
nes hematológicas (90), tan sólo existe un ensayo clíni-
co publicado sobre este aspecto. En él se observó una Independientemente de los fármacos utilizados,
menor incidencia de neutropenia pero una mayor tasa puede empeorar la hipoxemia y aparecer insuiciencia
de fracasos terapéuticos y muertes (93). Sin embargo, respiratoria grave durante los primeros días de trata-
este estudio está basado en muy escasos pacientes con miento probablemente por aumento de la reacción in-
fracaso terapéutico (7/92) y no tiene potencia estadística lamatoria causada por la lisis de microorganismos. Va-
para tal airmación. Posteriormente, se han comunica- rios estudios han demostrado el beneicio en la función
do dos casos anecdóticos en este sentido (94,95). Por respiratoria y una mayor supervivencia en aquellos
otro lado, los modelos experimentales no demuestran un pacientes con neumonía por Pneumocystis moderada
efecto adverso del ácido folínico junto con TMP-SMX a severa, deinida como una PO2 arterial < 70 mm Hg
en la prevención ni el tratamiento de la neumonía por o una diferencia alveolo-arterial de o2 > 35 mm Hg, a
Pneumocystis (96), por lo que es un tema sobre el que no los que se les administran corticoides (prednisona 40
hay evidencia para realizar recomendaciones concretas. mg/12 h durante los primeros cinco días, 40 mg/24 h
durante los días 6º a 10º y 20 mg/día posteriormente
la pentamidina (4 mg/kg/día) por vía iv. puede con reducción progresiva y retirada de éstos al ina-
ser tan eicaz como el TMP-SMX (97-99), siendo sus lizar el tratamiento; si se utiliza prednisolona por vía
191
parenteral, las dosis correspondientes son el 75% de su incidencia mayor cuanto mayor es el deterioro in-
las comentadas) durante las primeras 72 horas del tra- munológico (121,122). Por tanto, este es el límite por
tamiento. Más allá de este periodo no está demostrada debajo del cual se aconseja el inicio de quimioproi-
su eicacia aunque se suelen administrar en casos de laxis primaria. los pacientes que se recuperan de una
enfermedad grave (104-110). A mediados de la déca- pneumocistosis presentan riesgo de desarrollar episo-
da de los 80 la mortalidad en casos de neumonía por dios recurrentes de la enfermedad en la medida en que
Pneumocystis con insuiciencia respiratoria podía ser persiste la inmunodepresión severa, siendo necesario
tan alta como el 80-90% y se desaconsejaban medi- mantener una quimioproilaxis secundaria hasta que el
das agresivas como la ventilación mecánica (111); sin recuento de Cd4+ se mantenga por encima de 200 cé-
embargo, las mejoras en el diagnóstico y manejo de lulas/mm3 durante al menos tres meses (123-129). Es
la neumonía por Pneumocystis grave han reducido la más frecuente que los episodios recurrentes producidos
mortalidad al 40-50%, y la posibilidad de recuperación antes de seis meses del primer episodio sean recidivas,
inmunológica y ausencia de infecciones oportunistas mientras que aquellos que aparecen más de seis meses
posteriores hacen aconsejable la realización de medi- después representan con más probabilidad un nuevo
das agresivas al igual que en otras poblaciones de pa- episodio infeccioso (130).
cientes (112-115).
la combinación de TMP-SMX se considera la de
El fracaso del tratamiento, deinido como la no me- elección por su eicacia, comodidad y relación coste/be-
joría clínica o gasométrica tras cuatro a ocho días de neicio. Los primeros estudios se llevaron a cabo con
tratamiento atribuible a falta de eicacia de los fárma- dosis diarias de TMP-SMX de 160/800 mg al día, pero
cos empleados se ha observado hasta en un 10% de posteriormente se ha demostrado que la tolerancia es
los pacientes. Se han descrito mutaciones en el gen de mejor y la eicacia similar con la misma dosis adminis-
la dihidropteroato sintetasa de Pneumocystis, mediante trada tres días por semana ó 80/400 mg una vez al día
PCR, asociadas a resistencia a sulfamidas, fracaso de (131-133). Si se presentan reacciones de hipersensibili-
tratamiento con TMP-SMX y un peor pronóstico en dad debe intentarse la desensibilización antes de prescri-
cuatro de cinco estudios (116-120). Estas mutaciones bir un fármaco alternativo, dada su menor eicacia y/o
parecen ser más frecuentes en pacientes tratados pre- tolerancia y que este procedimiento permite la continua-
viamente con sulfamidas como proilaxis; el uso pre- ción del fármaco en más de la mitad de los pacientes. En
vio de TMP-SMX como proilaxis, sin embargo, no las tablas 2 y 3 se indican una de las pautas recomenda-
implica la falta de respuesta a dosis plenas de este fár- das y el protocolo de desensibilización a cotrimoxazol
maco pero si tras cuatro a ocho días de tratamiento se (134-137). la pentamidina en aerosol se utilizó como
considera que existe fracaso terapéutico, lo razonable el fármaco de segunda elección; este aerosol debe ad-
es cambiar a otro régimen. ministrarse con un equipo especial (Respigard® II o Fi-
soneb®). Es menos eicaz que el TMP-SMX oral y no
Todo lo anterior es aplicable a la mujer gestante protege frente a formas extrapulmonares u otras infec-
con infección por el VIH en la que se diagnóstica una ciones como toxoplasmosis. Entre sus inconvenientes
neumonía por Pneumocystis, siendo el tratamiento de destacan el broncospasmo y el sabor metálico. Además
elección el TMP-SMX. las tasas de abortos y partos puede ocasionar problemas en el entorno sanitario como
prematuros son elevadas en esta situación (90). irritabilidad de la vía aérea y riesgo de diseminación de
tuberculosis por lo que el aerosol se debe de administrar
8. PRofIlAxIs en un local aislado y bien ventilado. Por todas estas ra-
zones, se ha dejado de utilizar en la mayoría de los cen-
la neumonía por Pneumocystis en pacientes con tros. Son alternativas válidas, pero menos estudiadas, la
infección por el VIH suele aparecer cuando la cifra de pentamidina iv. mensual, la dapsona, dapsona/pirimeta-
linfocitos Cd4+ es inferior a 200 células/mm3, siendo mina y atovaquona (138-142).
192
Capítulo 11
tabla 2. Pautas recomendadas para la proilaxis de la neumonia por P. jirovecii en pacientes con infección
por el VIH.
fármaco Dosis
TMP-SMX* 160-800 mg/día ó 80-400 mg/día ó 160-800 mg 3 días por semana, po
Pentamidina 4 mg/kg/mes, iv
dapsona 100 mg/día, po
Atovaquona 750 mg/12 horas ó 1.500 mg/24 horas, po.
dapsona 50 mg/día, po + Pirimetamina 50 mg/semana, po
dapsona-pirimetamina
+ ác. folínico 15 mg/semana, po
Pentamidina en aerosol 300 mg en 6 ml de agua destilada/mes
*:TMP-SMX también es eicaz como proilaxis frente a la toxoplasmosis cerebral.
otro método para prevenir la pneumocistosis sería comendado por el Hospital Infection Control Practice
estimular la respuesta inmunitaria del huésped. Hasta Advisory Committee de los CdC (146), pero no por
ahora el mejor método conocido es la mejora inmuno- otras sociedades cientíicas. Los resultados contradic-
lógica que se produce con el tratamiento antirretrovi- torios de los estudios sobre la presencia de Pneumo-
ral. Se ha observado que la inmunización con “MSg” cystis en trabajadores sanitarios y en otras personas
de Pneumocystis produce una respuesta inmunitaria en sanas ilustran las diicultades a la hora de investigar
ratas que protege frente a la infección pero hasta ahora la transmisión de esta infección. Además, poco se co-
su posible aplicación en humanos está lejos de ser una noce sobre el comportamiento del microorganismo en
realidad (143-145). El aislamiento de los pacientes con el medio ambiente, aunque un estudio reciente sugiere
Pneumocystis del contacto directo con otros huéspedes que Pneumocystis es sensible a los agentes antisépticos
inmunodeprimidos como medida preventiva se ha re- habituales (147).
tabla 3. Protocolo de gluckstein et al. (136) de desensibilización a cotrimoxazol. Proceso de administración (iz-
quierda). Técnica de elaboración de las tomas en orden inverso a la administración (derecha)
Hora 5 >> Comprimido 800/160 mg
Hora 4 >> Jeringa 5 200/40 mg 5 mL ]
Solución pediátrica Cotrimoxazol

(200/40 mg/5 ml)
Hora 3 >> Jeringa 4 20/4 mg 5ml << 1 ml sol. pediátrica + 9 ml API (20/4 mg/5 ml)
Hora 2 >> Jeringa 3 2/0,4 mg 5ml << 1 ml sol. anterior + 9 ml API (2/0,4 mg/5 ml)
Hora 1 >> Jeringa 2 0,2/0,04 mg 5ml << 1 ml sol. anterior + 9 ml API (0,2/0,04 mg/5 ml)
Hora 0 >> Jeringa 1 0,02/0,004 mg 5ml << 1 ml sol. anterior + 9 ml API (0,02/0,004 mg/5 ml)
193
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201
Capítulo 12
capítulo 12
GUÍA pRÁcTicA
de AnTiFÚnGicOS
José Mensa Pueyo y José Antonio Martínez
1. IntRoDuccIón ma solo se emplea por vía tópica y no se describe en este

capítulo. Estructuralmente los polienos son macrólidos
Actualmente se dispone de cinco familias de antifún- con una coniguración anipática; es decir, con una por-
gicos útiles para el tratamiento de infecciones fúngicas ción de la molécula polar y por tanto hidrofílica y otra
sistémicas. Se trata de los polienos, los azoles, las equi- apolar, hidrofóbica. En presencia de agua las moléculas
nocandinas, las alilaminas y la lucitosina. En el presen- de anfotericina B tienden a agruparse en oligómeros de
te capítulo se describen los principales componentes 6-8 moléculas, con la porción hidrofílica dirigida hacia
de cada grupo de acuerdo con el siguiente esquema: en el centro, formando un cilindro de unos 7-10 angstroms
primer lugar se comentan los aspectos comunes a los de radio. Con esta disposición espacial se insertan en
miembros de cada familia, como son el mecanismo de la membrana citoplasmática del hongo, aprovechando
acción, los mecanismos de resistencia, el parámetro far- la ainidad de la supericie externa, hidrofóbica, por las
macodinámico que se correlaciona con la eicacia y el moléculas de ergosterol. El resultado es la formación de
efecto de las posibles asociaciones de los distintos anti- poros acuosos por los que el hongo pierde K+ y otros
fúngicos. A continuación se exponen las características iones mono y divalentes e incorpora H+, con la consi-
de los principales miembros de la familia incluyendo el guiente desaparición del gradiente de pH y del potencial
espectro de actividad antifúngica, los parámetros farma- eléctrico de membrana (1). la membrana del citoplasma
cocinéticos, la dosis habitual y en caso de fracaso renal de los hongos contiene ergosterol en lugar del colesterol
o hepático y por último se mencionan los efectos secun- presente en las células del hombre. Si bien la ainidad
darios y las posibles interacciones con otros fármacos. de anfotericina por el colesterol es sensiblemente menor
que la que muestra por el ergosterol, explica parte de los
efectos tóxicos de estos compuestos.
2. PolIEnos
El desarrollo de resistencia en hongos previamen-
la familia de los polienos incluye a la anfotericina B te sensibles es muy raro, excepto en C. lusitaniae, y
con sus diferentes formulaciones y la nistatina. Esta últi- se asocia a mutaciones que originan la sustitución del
203
ergosterol por otros esteroles (episterol, fecosterol) o menos sensibles y C. lusitaniae y C. guillermondii pue-
a cambios fenotípicos de naturaleza desconocida. la den ser resistentes. otros hongos levaduriformes sensibles
asociación con un azol o con terbinaina suele ser indi- son Cryptococcus neoformans y Rhodotorula y en menor
ferente. Sin embargo, si la administración del azol o la grado Trichosporon spp. y Malassezia furfur. Entre los
terbinaina precede en varias horas a la administración hongos ilamentosos sensibles a anfotericina destacan As-
de anfotericina el resultado puede ser el antagonismo pergillus (excepto A. terreus y algunas cepas de A. lavus),
de la actividad de ésta como consecuencia de la dis- algunos agentes de la feohifomicosis (Curvularia, Bipo-
minución del contenido de ergosterol de la membrana. laris, Exserohilum, Alternaria), zigomicetos, Sporothrix
las asociaciones de anfotericina con una equinocan- schenckii y agentes de las micosis endémicas, Histoplas-
dina o con 5-lucitosina son sinérgicas o indiferentes ma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides
pero no antagónicas (2,3). immitis, Paracoccidioides brasiliensis. Son resistentes o
escasamente sensibles Pseudallescheria boydii y otros
los polienos tienen una actividad fungicida directa- agentes del micetoma (Madurella mycetomatis, Leptos-
mente proporcional a su concentración en el medio y un phaeria, Acremonium), Fusarium, Paecilomyces lilacin-
efecto post-antifúngico prolongado (4,5). Con anfoterici- us, Scopulariopsis, Scedosporium proliicans, agentes de
na B desoxicolato se alcanza la actividad máxima a partir la cromoblastomicosis (Cladosporium carrionii, Phia-
de una concentración 2-4 veces superior a la CMI (6,7), lophora verrucosa) y los dermatoitos. No se han esta-
en tanto que con la formulación liposomal, menos activa, blecido puntos de corte que se relacionen con la eicacia
se requieren valores 40 veces mayores que la CMI. in vivo. Sin embargo, la probabilidad de fracaso es alta
cuando la CMI es de 1 mg/l y a partir de una CMI de 2
la anfotericina B es relativamente insoluble en mg/l el hongo debe considerarse resistente.
agua. Actualmente en España disponemos de tres for-
mulaciones para administración intravenosa (anfoteri- Anfotericina es asimismo activa frente a Leishmania,
cina B desoxicolato, Abelcet® y Ambisome®), que se Plasmodium falciparum, Naegleria fowleri y Prototheca.
diferencian considerablemente en el comportamiento
farmacocinético y en el índice terapéutico y se descri- 2.1.2. Dosis y parámetros farmacocinéticos (8,9)
ben a continuación.
Se emplea a dosis de 0,3 1,5 mg/kg (de peso corporal
2.1. Anfotericina B desoxicolato ideal)/día, iv. la dosis diaria se diluye en 500 ml de
suero glucosado al 5% y se administra en cuatro horas
la anfotericina B combinada con desoxicolato (sal (concentración inal recomendada de 0,1 mg/mL, aun-
biliar) cuando se reconstituye con suero glucosado o que puede aumentarse hasta 0,25 mg/ml si la eventual
agua forma una dispersión micelar apta para su admi- sobrecarga de líquidos constituye un problema). la ad-
nistración intravenosa. Precipita con suero isiológico ministración en perfusión continua, durante 24 horas, se
y con cualquier solución que contenga electrolitos tolera mejor, es menos nefrotóxica y mantiene la misma
(debe evitarse la mezcla con otros fármacos); antes de eicacia clínica (10). Si durante la infusión aparecen ie-
heparinizar una vía en la que haya restos de anfoteri- bre, escalofríos u otros efectos secundarios, en las dosis
cina B debe infundirse suero glucosado para limpiarla siguientes puede administrarse paracetamol o mepe-
(riesgo de precipitación con na). ridina, media hora antes de la infusión. Si el paciente
no recibe tratamiento con corticoides pueden añadirse
2.1.1. Espectro 25-50 mg de hidrocortisona, a ser posible, solo durante
los primeros 3-5 días. ninguna de estas medidas es to-
El espectro de acción abarca a hongos levaduriformes talmente eicaz. En caso de que deba emplearse una vía
como especies de Candida incluyendo C. albicans, C. periférica puede añadirse 1.000 UI de heparina al frasco
tropicalis y C. parapsilosis. C. krusei y C. glabarata son de infusión, para disminuir la incidencia de lebitis.
204
Capítulo 12
Por vía intratecal, intracisternal o intraventricular citocinas (TnF alfa, Il-1, Il-8, MIP-1beta) producido
(reservorio de omaya) pueden emplearse dosis de 0,2 por la unión de anfotericina B con los receptores TlR-2
0,5 mg/48 72 horas; intraarticular 5 15 mg; irrigación de células mononucleares (16). la infusión rápida (< 1
vesical 50 mg/l/8 horas (instilar a través de una sonda hora) puede causar hipotensión, bradicardia sinusal y, en
y mantenerla cerrada durante 30 min); intravítrea 0,01 pacientes con insuicencia renal, hipercaliemia en rela-
mg/0,1ml; intraperitoneal 25 mg/48 horas; inahalada ción con la liberación de potasio de los hematies. no es
10 mg/12 horas diluidos en 5 ml de agua estéril (utiliza- raro el desarrollo de trombolebitis, especialmente si la
da en pautas de proilaxis de la aspergilosis pulmonar). administración se hace a través de una vía periférica.
concentración máxima/valle: 1,5-2/0,2-0,5 mg/l Toxicidad renal debida a vasoconstricción de la ar-

con 50 mg iv. dosis superiores a 50 mg/día, en el adul- teriola aferente, con disminución del lujo y del iltrado
to, no aumentan la concentración plasmática, pero cierta glomerular, y a daño tubular. Elevación de la creatinina
evidencia clínica sugiere que dosis de 1-1,5 mg/kg/día (25-50% de los pacientes tratados con dosis totales >
pueden ser más eicaces en el tratamiento de micosis in- 0,5 g), hipocaliemia, hipomagnesemia, acidosis tubular
vasoras causadas por hongos moderadamente sensibles renal y raramente nefrocalcinosis. El aporte suplemen-
(Candida glabrata, C. krusei, Aspergillus, zigomicetos). tario de 70 150 mEq de Na diarios (0,5-1 L de suero i-
Vida media: 24 horas. Area bajo la curva: 14 mg x h/l siológico antes de la administración de la anfotericina),
con 50 mg iv. fijación proteica: 95 % (unión a lipopro- puede disminuir la nefrotoxicidad. la administración
teínas de baja densidad). Volumen de distribución: 4 de amiloride puede prevenir el desarrollo de hipocalie-
l/kg. pKa: 5,5-10. metabolismo: degradación en los mia. Ante un aumento de creatinina superior a 2 mg/l,
tejidos. no se conocen metabolitos. Eliminación: renal, es necesario suprimir temporalmente la administración
< 10% de la dosis diaria; biliar 15%. Concentración en de anfotericina. A partir de 7-10 días de tratamiento
el líquido cefalorraquideo inferior al 5% de la concentra- puede aparecer anemia normocítica normocrómica
ción sérica. Sin embargo, es eicaz para el tratamiento de (mejora con la administración de eritropoyetina).
la meningitis por Cryptococcus spp.
Raramente se producen reacciones alérgicas, disnea,
2.1.3. Dosis en situaciones especiales hipoxemia, hipotermia, shock anailáctico, insuiciencia
hepática aguda, ibrilación ventricular, hipertensión arte-
Insuiciencia renal: sin cambios. Hemodiálisis y rial maligna, hipotensión o convulsiones. la administra-
diálisis peritoneal: se elimina menos del 5%. Insui- ción intratecal puede ocasionar meningitis, parestesias,
ciencia hepática: sin cambios. Embarazo: probable- dolor neurítico y mielopatía.
mente segura. Se acumula en la placenta y pasa a la
sangre fetal, donde pueden persistir concentraciones los pacientes que reciben tratamiento con anfote-
activas hasta un mes después de interrumpido el tra- ricina B desoxicolato, especialmente si se administran
tamiento. Puede causar insuiciencia renal transitoria dosis superiores a 0,5 mg/kg/día, deben controlarse con
en el feto. Su empleo debe limitarse a situaciones de mediciones de potasio, magnesio, bicarbonato y creati-
necesidad estricta. lactancia: contraindicada. nina en sangre, dos veces por semana y determinación
semanal del hematocrito y la cifra de reticulocitos.
2.1.4. Efectos secundarios (11-15)
2.1.5. Interacción con otros fármacos
durante la infusión, cerca del 50% de pacientes pre-
senta iebre, escalofríos, náuseas, vómitos, cefalea y la administración de aminoglucósidos, ciclospo-
artro-mialgias; estas manifestaciones tienden a mejorar rina, tacrolimus, AInEs, diuréticos, contraste iodado,
con la administración repetida del fármaco. Probable- pentamidina, foscarnet, cidofovir, cisplatino o arabinó-
mente se deben al estímulo de la producción de diversas sido de citosina, potencia la nefrotoxicidad de la an-
205
fotericina. En los pacientes neutropénicos la adminis- emplearlo si no existe otra alternativa. lactancia:
tración simultánea con transfusiones de granulocitos contraindicada.
puede causar leucostasis pulmonar.
2.2.4. Efectos secundarios
2.2. Anfotericina B complejo lipídico (Abelcet®)
Similares a los descritos con el empleo de anfoteri-
Anfotericina B integrada en estructuras fosfoli- cina B desoxicolato pero, en general, menos frecuentes
pídicas con forma de cintas de 1.600-11.000 nm de (17). Las alteraciones relacionadas con la infusión (iebre
longitud constituidas por dimiristoil-fosfatidilcolina: y escalofríos) se observan en el 10-20% de casos. la in-
dimiristoil-fosfatidilglicerol. cidencia de nefrotoxicidad es signiicativamente inferior
a la descrita con anfotericina B-desoxicolato y la insui-
2.2.1. Espectro ciencia renal inducida por esta última suele permanecer
estable o mejorar cuando se sustituye por el complejo li-
El mismo que anfotericina B desoxicolato. pídico, aun cuando se administren dosis superiores (17).
Colestasis (elevación de FA y bilirrubina) que podría ser
2.2.2. Dosis y parámetros farmacocinéticos potenciada por la ciclosporina. la frecuencia y el grado
de anemia son inferiores que los observados con el des-
dosis de 3-5 mg/kg/día diluidos en suero glucosado oxicolato, pero otros efectos adversos como la hipocalie-
(incompatible con solución salina). El volumen inal mia suelen tener una incidencia similar.
recomendado para la infusión es de 500 ml de suero
glucosado y se administra a un ritmo de 2,5 mg/kg/ 2.2.5. Interacción con otros fármacos
hora de anfotericina B. dosis de 3 mg/kg/día pueden
ser apropiadas para tratar infecciones invasoras por C. la interacción con fármacos potencialmente nefro-
albicans; en caso de localización del proceso en el sis- tóxicos es parecida, aunque algo menos frecuente, que
tema nervioso central o de estar implicadas especies de la descritas con anfotericina B desoxicolato.
Candida diferentes de C. albicans u hongos ilamento-
sos, es preferible utilizar dosis de 5 mg/kg/día. 2.3. Anfotericina B liposomal (AmBisome®)
concentración máxima/valle: 1,7/0,7 mg/l con 5 Anfotericina B integrada en liposomas de una sola
mg/kg iv. Vida media: 170 horas. área bajo la curva: capa, con carga negativa y 80-120 nm de diámetro,
17 mg x h/l con 5 mg/kg iv. fijación proteica: 95% constituidos a base de fosfatidilcolina de soja hidroge-
(unión a albúmina y lipoproteínas de alta densidad). nada:colesterol:distearoil-fosfatidil-glicerol.
Volumen de distribución: 130 l/kg. metabolismo y
eliminación: igual que anfotericina B desoxicolato. El 2.3.1. Espectro
complejo lipídico es fagocitado rápidamente por los ma-
crófagos, desaparece del plasma y se acumula en el sis- El mismo que anfotericina B desoxicolato. Sin em-
tema retículo endotelial de hígado, bazo y pulmones. no bargo, la actividad intrínseca es unas ocho veces infe-
difunde al lCR y la concentración en orina es inferior a rior a la de aquélla (18).
la alcanzada con la formulación convencional.
2.3.2. Dosis y parámetros farmacocinéticos (19,20)
2.2.3. Dosis en situaciones especiales
dosis de 3 5 mg/kg/día iv. Se reconstituye con agua
Insuiciencia renal: sin cambios. Hemodiáli- estéril y posteriormente se diluye con la cantidad nece-
sis y diálisis peritoneal: se elimina menos del 5%. saria de suero glucosado al 5% para obtener una con-
Insuiciencia hepática: sin cambios. Embarazo: centración inal de 0,5 mg/mL. La dosis total prevista
206
Capítulo 12
se infunde por vía iv. en 30 60 minutos. En el trata- convencional suelen tolerar bien la liposómica. Alrede-
miento de la aspergilosis una dosis 10 mg/kg/día no dor de un 20% de pacientes presentan una o varias de
aumenta la eicacia respecto a la dosis de 3 mg/kg/día las siguientes alteraciones en relación con la infusión:
y resulta más nefrotóxica (21). Cada vial del preparado dolor torácico con disnea e hipoxia, dolor en el lanco,
liposómico contiene 900 mg de sacarosa. en abdomen o piernas, enrojecimiento, urticaria.
concentración máxima/valle: 83/4 mg/l con 5 la menor toxicidad de las formulaciones lipídicas
mg/kg iv. Vida media: 24 horas. área bajo la curva: se ha atribuido a varios factores: 1) la existencia de me-
550 mg x h/l con 5 mg/kg iv. fijación proteica: 95 % nor cantidad de anfotericina B libre o unida a lipopro-
(unión a las lipoproteínas de alta densidad). Volumen teínas de baja densidad disminuye la toxicidad renal y
de distribución: 0,4 l/kg. metabolismo y elimina- el estímulo para la producción de citoquinas (24,25),
ción: igual que anfotericina B-desoxicolato. los lipo- 2) las fosfolipasas producidas por el hongo liberan la
somas son fagocitados lentamente por los macrófagos anfotericina B del lípido transportador, en el lugar de
y anfotericina B se acumula en el sistema retículo en- la infección, y 3) la ainidad de anfotericina por el lipo-
dotelial de hígado y bazo. Si bien no difunde al lCR soma es mayor que por el colesterol, pero menor que la
la concentración en el parénquima cerebral es alta y el ainidad por el ergosterol. En consecuencia, es posible
tratamiento con ambisome esteriliza antes el lCR que que el liposoma transiera selectivamente la anfoterici-
anfotericina B desoxicolato. na B al hongo.
2.3.3. Dosis en situaciones especiales 2.3.5. Interacción con otros fármacos
Insuiciencia renal: sin cambios. Hemodiálisis y Similares, pero algo menos frecuentes, que las des-
diálisis peritoneal se elimina menos del 5%. Insuicien- critas con anfotericina B desoxicolato.
cia hepática: sin cambios. Embarazo: emplearlo si no
existe otra alternativa. lactancia: contraindicada. 3. AzolEs
2.3.4. Efectos secundarios (22) de acuerdo con el número de átomos de nitrógeno

presentes en el anillo azólico, los azoles se clasiican
Similares a los descritos con la anfotericina B des- en imidazoles y triazoles (2 ó 3 nitrógenos respectiva-
oxicolato pero en general menos frecuentes. En torno al mente). En este capítulo describiremos los compuestos
10% de los pacientes presentan toxicidad aguda o nefro- que actualmente se emplean en el tratamiento de in-
toxicidad, que suelen ser leves; el desarrollo de lebitis fecciones sistémicas, ketoconazol entre los imidazoles
y anemia es muy raro. La insuiciencia renal inducida y luconazol, voriconazol, itraconazol y posaconazol
por anfotericina B-desoxicolato suele permanecer esta- entre los triazoles.
ble o mejorar cuando se sustituye aquélla por la forma
liposómica, aún cuando se administren dosis superiores. El mecanismo de acción consiste en la inhibición
Pueden observarse alteraciones de la función hepática, de las enzimas fúngicas del sistema del citocromo
en particular de la FA (hasta en un 25% de los pacientes, P450, que catalizan la desmetilación del lanosterol,
especialmente en receptores de un trasplante hepático), paso esencial en la síntesis del ergosterol. En el curso
y más raramente de bilirrubina y transaminasas (23). de varias generaciones, el ergosterol de la membrana
Hasta un 30% de los enfermos presentan hipocaliemia disminuye progresivamente y es sustituido por estero-
y se han descrito reacciones alérgicas, obnubilación, les intermedios. El resultado es un efecto fungistático
disnea, pancreatitis, ibrilación ventricular y reaccio- frente a Candida y fungicida frente a Aspergillus, pero
nes anailácticas atribuibles al vehículo lipídico. Los más lento que el observado con los polienos. no tienen
pacientes que presentan toxicidad aguda con la forma efecto postantifúngico. El parámetro farmacodinámico
207
que se asocia con la actividad antifúngica es el cociente tes del micetoma (Madurella mycetomatis) y algunos de
ABC24h/CMI. A partir de un valor de 20-25 se alcanza la feohifomicosis (Curvularia). El resto es resistente in-
la máxima eicacia clínica (6,7). cluyendo Aspergillus, Fusarium y zigomicetos. Punto de
corte: hongos sensibles CMI 8 mg/l, sensibilidad dosis
El desarrollo de resistencia se debe fundamental- dependiente CMI 16-32 mg/l, resistentes CMI 64 mg/l.
mente a uno de los dos mecanismos siguientes (26): 1)
aumento de la expresión de mecanismos celulares de 3.1.2. Dosis y parámetros farmacocinéticos
bombeo para la eliminación del azol que ha penetrado
en la célula. las bombas de la familia de los facilitado- Fluconazol se utiliza en un margen amplio de do-
res mayores, codiicadas por MDR-1 eliminan exclu- sis de 50-800 mg/día por vía oral (biodisponibilidad >
sivamente luconazol. En cambio las bombas de tipo 95%) o iv. la dosis de 50 mg/día sólo se recomienda
ABC (ATP binding cassette) codiicadas por CDR-1 para la candidiasis mucocutánea, la cistitis candidiásica
y 2 eliminan todos los azoles y la terbinaina. 2) alte- y las dermatoitosis. El primer día de tratamiento pueden
raciones de la 14 alfa demetilasa asociadas a su hiper- emplearse dosis de 300-400 mg/12 h, con objeto de al-
producción o a mutaciones que cambian su estructura canzar rápidamente el estado estacionario y, a continua-
terciaria y disminuyen la ainidad por el azol. ción se sigue con dosis de 200 mg/12 h. las infecciones
causadas por cepas con sensibilidad dosis dependiente
La asociación de un azol con terbinaina (27,28) o pueden responder a dosis de 400 mg/12 h.
con una equinocandina (29,30) in vitro puede ser sinér-
gica o indiferente, pero no es antagónica. En cambio, concentración máxima: 6 mg/l con 400 mg oral.
el azol puede antagonizar a la anfotericina B si se ad- Con dosis repetidas diarias se produce acumulación y una
ministra varias horas ante que ésta (4,31). vez alcanzado el estado estacionario (4-5 días), las concen-
traciones máximas son del orden de 4 mg/L/100 mg de lu-
3.1. fluconazol conazol administrado. Vida media: 30 horas. área bajo la
curva: 350 mg x h/l con 400 mg oral. fijación proteica:
Es un triazol de estructura química similar a la de 11%. Volumen de distribución: 0,7-1 l/kg. Metabolis-
voriconazol. mo: hepático escaso (10%) en el CYP3A4, CYP2C9 y
CYP2C19. Eliminación: renal, 70-80% en forma activa.
3.1.1. Espectro Concentración en el lCR cercana al 70% de la sérica.
Entre los hongos levaduriformes sensibles se encuen- 3.1.3. Dosis en situaciones especiales
tran Candida albicans y otras especies de Candida ex-
cepto C. krusei y cerca del 30% de C. glabrata. Puede Insuiciencia renal: Filtrado glomerular (Fg) > 50:
aparecer resistencia al luconazol en C. albicans y C. sin cambios. Fg 20-50: 400 mg/día. Fg < 20: 200 mg/
dubliniensis hasta en el 15-30% de los pacientes con in- día. Hemodiálisis: dializa en un 50%, administrar la do-
fección avanzada por el VIH, después de cursos repetidos sis total postdiálisis. Hemoiltración continua: sin cam-
de tratamiento o proilaxis prolongada. Otras levaduras bios. Insuiciencia hepática: sin cambios. Embarazo:
sensibles son Cryptococcus neoformans, Trichosporon debe evitarse por ser teratogénico en animales de experi-
(alrededor del 50% de las cepas muestran sensibilidad mentación. En el hombre probablemente es seguro hasta
intermedia, con CMI entre 10 y 20 mg/l) y Malassezia dosis de 150 mg/día. lactancia: puede emplearse.
furfur. Los hongos ilamentosos sensibles comprenden
agentes de las micosis endémicas (Histoplasma capsu- 3.1.4. Efectos secundarios
latum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis,
Paracoccidioides brasiliensis); dermatoitos (Tricho- Intolerancia digestiva (anorexia, náuseas, vómitos,
phyton, Microsporum, Epidermophyton); algunos agen- diarrea, dolor abdominal); elevación de transaminasas
208
Capítulo 12
en cerca del 10% de casos (aunque se considera menos 3.2.2. Dosis y parámetros farmacocinéticos (34-36)
hepatotóxico que el ketoconazol, hasta un 20% de los
niños o pacientes VIH positivos presentan elevación Itraconazol se utiliza en dosis de 200-400 mg/día
de transaminasas y se han descrito varios casos de ne- oral o iv. la biodisponibilidad es variable según la for-
crosis hepática). Prurito, con o sin erupción cutánea mulación. las cápsulas (biodisponibilidad del 50%)
(se han observado reacciones cutáneas graves incluido han de administrarse después de las comidas (especial-
el síndrome de Stevens Johnson en algunos pacientes mente con comidas que contengan grasas) puesto que
infectados por el VIH). Cefalea. Raramente se han des- su biodisponibilidad aumenta de dos a tres veces. la
crito alopecia reversible con dosis altas, hipocaliemia absorción depende además de la acidez gástrica y si
en pacientes con leucemia mieloide aguda y convulsio- el paciente requiere alcalinos o anti-H2, deben admi-
nes. Cada vial contiene 7,5 mEq de na por 50 ml. nistrarse dos horas después del itraconazol. En los pa-
cientes con hipoclorhidria se recomienda tomarlo junto
3.1.5. Interacción con otros fármacos (32) con zumo de limón ó 240 ml de refresco de cola (pH
2,5). la administración a través de una sonda nasogás-
la rifampicina disminuye los niveles plasmáticos trica puede disminuir la biodisponibilidad. la solución
de luconazol y la hidroclorotiacida los eleva. Puede oral con ciclodextrina aumenta la solubilidad, mejora
disminuir la actividad metabólica del CYP3A4 y aula disponibilidad oral (70%) y la hace independiente
mentar el efecto anticoagulante de los cumarínicos y la de la acidez gástrica. A diferencia de las cápsulas, la
concentración plasmática de ciclosporina, tacrolimus, solución oral se absorbe mejor con el estómago vacío.
difenilhidantoína, barbitúricos, amitriptilina, hipoglu- Es recomendable la medición de la concentración plas-
cemiantes orales, rifabutina, teoilina, zidovudina, al- mática (especialmente si se emplean las cápsulas) y el
fentanilo, metadona, etinil-estradiol, anti-H1, terbena- ajuste de las dosis para obtener un valle por encima
ina y astemizol (con prolongación del QT y riesgo de de 0,5 mg/l (37). En pacientes con infecciones graves,
taquicardia ventricular) y cisaprida. para alcanzar pronto las concentraciones del estado es-
tacionario, se recomienda comenzar con una dosis de
3.2. Itraconazol carga de 200 mg/12 horas iv. dos días, seguidos de 200
mg/día iv. o bien, si se emplea la solución oral, 200
Es un triazol de estructura química similar a la de mg/8 horas tres días, seguido de 200 mg/12 horas.
posaconazol.
concentración máxima: 0,25-1 mg/l con 200
3.2.1. Espectro (33) mg oral; 1,9 mg/l con 200 mg iv. (valores medidos
por HPlC). las concentraciones séricas medidas por
Espectro análogo al de luconazol. Las especies de métodos microbiológicos pueden ser hasta diez veces
Candida con resistencia intrínseca o adquirida al lucona- superiores (debido a la presencia del metabolito activo
zol muestran, en general, una sensibilidad disminuida al hidroxi itraconazol). En dosis repartidas a intervalos
itraconazol. Entre los hongos ilamentosos es activo fren- de 12 horas se obtienen picos séricos superiores a los
te a Aspergillus, Sporothrix schenckii, Penicillium marne- que se alcanzan con la misma dosis administrada en
ffei, agentes de la cromoblastomicosis (Fonsecaea, Cla- una toma única diaria. El pico sérico es de tres a cin-
dosporium) y agentes de la feohifomicosis (Exophiala, co veces mayor tras 7-14 días de tratamiento (estado
Exserohilum, Cladophialophora, Bipolaris, Alternaria, estacionario), debido a saturación del metabolismo.
Curvularia). Es más activo que luconazol frente a hon- Vida media: 40 horas. área bajo la curva: 20 mg
gos de las micosis endémicas. Puntos de corte: sensible ≤ x h/l con 200 mg oral; 32 mg x h/l con 200 mg iv.
0,125 mg/l; sensibilidad dosis dependiente 0,25-0,5 mg/ fijación proteica: 99%. Vd: 9 l/kg. metabolismo:
L; resistentes ≥ 1 mg/L. Otros microorganismos sensibles hepático extenso, a través del CYP3A4. El metaboli-
son Leishmania mexicana, L. tropica y L. major. to hidroxi itraconazol es activo. Eliminación: renal,
209
< 1% en forma inmodiicada; biliar, sólo metabolitos. yen los niveles plasmáticos de itraconazol al reducir su
Concentración en el lCR < 1% de la sérica. Alcanza absorción o inducir su metabolismo hepático. Itracona-
concentraciones terapéuticas en el estrato córneo, en el zol puede aumentar el efecto anticoagulante de los cu-
tejido queratinoso y en el parénquima cerebral. marínicos y potenciar la neurotoxicidad de la vincristina.
Itraconazol es un inhibidor del CYP34A y del transporte
3.2.3. Dosis en situaciones especiales por la glucoproteína P y, por lo tanto, puede aumentar
la concentración plasmática de ciclosporina, tacrolimus,
Insuiciencia renal: sin cambios (la formulación iv. difenilhidantoína, barbitúricos, hipoglucemiantes ora-
no debe emplearse si el iltrado glomerular es inferior a les, digoxina, felodipino y otros calcioantagonistas dihi-
30 ml/minuto). la solución oral y la formulación para dropiridínicos, quinidina, varias benzodiacepinas (tria-
administración iv. contienen beta-hidroxipropil-ciclo- zolam, alprazolam, midazolam y clordiacepóxido), los
dextrina. Por vía oral la ciclodextrina prácticamente no anti-H1, terfenadina y astemizol (con prolongación del
se absorbe. Por vía iv. se elimina por iltrado glomerular QT y riesgo de taquicardia ventricular polimórica), ci-
en un 100% sin metabolizar. En caso de insuiciencia lostazol, cisaprida, corticoides, buspirona e inhibidores
renal, la ciclodextrina administrada con el preparado de la proteasa del VIH (saquinavir, ritonavir, indinavir).
endovenoso se acumula y puede resultar tóxica. Hemo- Puede disminuir la eicacia de los anticonceptivos hor-
diálisis y diálisis peritoneal: dializa menos del 5%. In- monales y debe evitarse su empleo junto con inhibidores
suiciencia hepática: reducir la dosis en caso de insui- de la HMg-CoA reductasa (lovastatina y otros) por el
ciencia hepática avanzada. Embarazo: contraindicado. posible riesgo de rabdomiolisis.
lactancia: evitarlo si existe otra alternativa.
3.3. Ketoconazol
Es un imidazol con estructura química relacionada
Intolerancia digestiva (anorexia, náuseas, vómitos, con la del itraconazol.
diarrea, dolor abdominal) especialmente con la solu-
ción oral por efecto osmótico de la ciclodextrina; pru- 3.3.1. Espectro
rito y/o erupción cutánea; elevación reversible de las
transaminasas en 1-7% de casos (puede ocurrir hepa- Análogo al de luconazol, con la diferencia de que
titis colestásica en pacientes mayores de 50 años tra- es activo frente a C. glabrata y C. krusei, y menos acti-
tados durante más de cuatro semanas); más raramente vo que luconazol frente a Cryptococcus spp. Algunos
se ha descrito neuropatía con trastornos cerebelosos, protozoos como Leishmania mexicana, L. tropica y L.
alucinaciones, hipertrigliceridemia, ginecomastia, pus- major, Acanthamoeba son asimismo sensibles.
tulosis exantemática y reacciones de tipo “disuliram”
con etanol. dosis de 600 mg/día o superiores pueden 3.3.2. Dosis y parámetros farmacocinéticos
causar insuiciencia suprarrenal o síntomas de hiperal-
dosteronismo (hipertensión, edemas, hipocaliemia) en Se emplea a dosis de 200-400 mg/día por vía oral. la
la mayoría de pacientes. Tiene efecto inotrópico nega- biodisponibilidad es del 75%, pero varía ampliamente
tivo por lo que debe evitarse el empleo en pacientes en función de la ácidez gástrica y la presencia de comida
con insuiciencia cardiaca. en el estómago. Si el paciente requiere alcalinos o anti-
H2, deben administrarse dos horas después del ketoco-
3.2.5. Interacción con otros fármacos nazol. En los pacientes con aclorhidria se recomienda
administrarlo junto con zumo de limón o 240 ml de re-
los antiácidos (alcalinos, anti-H2, anticolinérgicos, fresco de cola (pH 2,5). Por vía vaginal se emplean dosis
omeprazol, sucralfato), la didanosina, rifampicina, rifa- de 400 mg/día; puede utilizarse también en forma de gel
butina, fenitoína, carbamacepina e isoniacida disminu- o crema en aplicación tópica cutánea cada 12 horas.
210
Capítulo 12
concentración máxima: 1,7-4 mg/l con 200 mg toína, barbitúricos, hipoglucemiantes orales, digoxina,
oral. Vida media: 7-10 horas. área bajo la curva: 15 los anti-H1, terfenadina y astemizol (con prolongación
mg x h/l con 200 mg oral. fijación proteica: 99%. del QT y riesgo de taquicardia ventricular), cilostazol
Vd: 0,36 l/kg. pKa: 2,9-6,5. metabolismo: hepático y cisaprida e inhibidores de la proteasa del VIH (sa-
extenso en el CYP3A4. los metabolitos no son acti- quinavir, ritonavir, indinavir; mismo efecto que con los
vos. Eliminación: renal, 4% en forma activa; biliar, anti-H1). El efecto se debe al bloqueo del metabolismo
casi exclusivamente metabolitos; fecal, 20-65% de una en el CYP3A4. El ketoconazol, a su vez, disminuye las
dosis oral en forma activa. Concentración en el lCR < concentraciones plasmáticas de rifampicina y puede dis-
5% de la sérica. minuir la eicacia de los anticonceptivos hormonales.
3.3.3. Dosis en situaciones especiales 3.4. Posaconazol (38)
Insuiciencia renal: sin cambios. Hemodiálisis Es un triazol de estructura química similar a la de

y diálisis peritoneal: eliminan menos del 5%. Insui- itraconazol.
ciencia hepática: sin cambios. Embarazo: evitarlo
si existe otra alternativa (sobre todo durante el primer 3.4.1. Espectro (36)
trimestre). lactancia: contraindicado.
El espectro de actividad antifúngica de posaconazol
3.3.4. Efectos secundarios abarca a hongos levaduriformes como Candida spp.
(incluyendo C. krusei y el 70% de cepas de C. glabra-
Intolerancia digestiva (anorexia, náuseas, vómitos, ta resistentes a luconazol), Cryptococcus neoformans,
diarrea, dolor abdominal); prurito y/o erupción cutá- Malassezia furfur y Trichosporon spp. Rhodotorula
nea; elevación de transaminasas en cerca del 10% de spp. es menos sensible o resistente. Entre los hongos
casos; hepatitis sintomática en menos del uno por mil ilamentosos sensibles se encuentran especies de As-
(es aconsejable controlar la función hepática cada cua- pergillus, incluidas A. fumigatus, A. lavus, A. terreus y
tro semanas y retirar el fármaco si las transaminasas A. niger; Pseudallescheria boydii, Paecilomyces spp.,
superan en 3-5 veces el valor normal); hipoandroge- algunas aislados de Fusarium spp., dermatoitos (Tri-
nismo (ginecomastia, disminución de la libido, oligos- chophyton, Microsporum, Epidermophyton); varios
permia, infertilidad) que puede corregirse con la admi- hongos dematiáceos como Curvularia, Exophiala, Bi-
nistración de testosterona. Trastornos menstruales en el polaris, Fonsecaea, Cladophialofora bantiana y Wan-
10% de los pacientes tratados con 400 mg/día (efecto giella dermatitidis, los agentes de micosis endémicas
dosis-dependiente); reacción tipo “disuliram” si se (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis,
consume etanol; se han descrito casos de anailaxia Coccidioides immitis), Sporothrix schenckii y zigomi-
y arritmias cardíacas con la primera toma, así como cetos (39). Entre los zigomicetos la actividad es mayor
trombocitopenia (muy poco frecuentes). frente a Absidia, Cunninghamella, Rhizomucor, Apo-
physomyces, Saksenaea y Cokeromyces, que frente a
3.3.5. Interacción con otros fármacos Rhizopus y Mucor. S. proliicans es resistente.
los antiácidos (alcalinos, anti-H2, anticolinérgicos, 3.4.2. Dosis y parámetros farmacocinéticos (40-43)
omeprazol), didanosina, sucralfato, rifampicina, fenitoí-
na, carbamacepina e isoniacida reducen los niveles plas- Se emplean dosis de 800-600 mg/día oral en 2-4 to-
máticos de ketoconazol al reducir su absorción o inducir mas junto con comida, preferentemente grasa. Biodis-
su metabolismo hepático. Ketoconazol puede aumentar ponibilidad del 60%. En pacientes con mucositis (caso
el efecto anticoagulante de los cumarínicos y los niveles del trasplante alogénico de médula ósea) la absorción
plasmáticos de ciclosporina, tacrolimus, difenilhidan- puede reducirse en cerca del 50%. Empleado en pautas
211
de proilaxis el objetivo es alcanzar un pico en estado inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleó-
estacionario de 0,7 mg/l. sidos de la transcriptasa inversa del VIH, benzodiacepinas,
inhibidores de la HMg-CoA, antagonistas del calcio dihi-
concentración máxima: 1 mg/l tras la adminis- dropiridínicos, alcaloides de la vinca y digoxina. Aunque
tración de dos dosis de 400 mg/12 horas junto con una posaconazol no parece inhibir el CYP2C9, puede elevar
comida rica en grasa. Con la misma dosis administrada los niveles de fenitoína. Esta observación sugiere que, al
en ayunas, el pico es de 0,22 mg/l y se incrementa a 0,4 igual que otros azoles, podría elevar también los niveles
mg/l si se administran 200 mg/6 h. Con dosis sucesivas de anticoagulantes cumarínicos y por tanto debe vigilarse
se acumula, alcanzándose el estado estacionario al cabo estrechamente el InR en pacientes que los tomen.
de 7-10 días. En el estado estacionario, el pico obtenido
con 400 mg/12 h administrados después de una comi- la rifampicina, rifabutina, carbamacepina, fenitoí-
da rica en grasa es de 3-4 mg/l, el pico previsible tras na y cimetidina reducen los niveles plasmáticos de po-
400 mg/12 h administrados en ayunas es de 0,32 mg/l y saconazol por inducción de su metabolismo.
con 200 mg/6 h administrados en ayunas es de 0,5 mg/l.
Vida media: 28 horas. área bajo la curva: 33,8 mg x 3.5. Voriconazol (44-46)
h/l con 400 mg/12 horas después de una comida rica en
grasa, 7,7 mg x h/l con 400 mg/12 horas en ayunas y Es un triazol de estructura química similar a la de
12,4 mg x h/l con 200 mg/6 horas en ayunas. fijación luconazol.
proteica: 98%. Volumen de distribución: 8 l/kg. me-
tabolismo: hepático (glucuronoconjugación). los meta- 3.5.1. Espectro (47-50)
bolitos no son activos. Eliminación: renal, 14% metabo-
litos inactivos; fecal, 77% (66% en forma activa). El espectro de actividad antifúngica de voriconazol
abarca a hongos levaduriformes como Candida spp. (in-
3.4.3. Dosis en situaciones especiales cluyendo C. krusei y el 70% de cepas de C. glabrata re-
sistentes a luconazol), Cryptococcus neoformans, Malas-
Insuiciencia renal: sin cambios. Hemodiálisis: sezia furfur, Trichosporon spp., y Blastoschizomyces spp.
no dializa. Insuiciencia hepática: sin cambios. Em- Rhodotorula spp. es menos sensible o resistente. Vorico-
barazo: contraindicado. lactancia: evitarlo si existe nazol es unas cien veces más activo que luconazol frente
otra alternativa. a Candida spp. Entre los hongos ilamentosos sensibles
se encuentran especies de Aspergillus, incluidas A. fumi-
3.4.4. Efectos secundarios gatus, A. lavus, A. terreus y A. niger; Pseudallescheria
boydii, Paecilomyces spp. (excepto P. variotii), Acremo-
Fatiga, cefalea, somnolencia, sequedad de boca, ano- nium spp., algunas cepas de Fusarium spp., dermatoitos
rexia, dolor abdominal, náuseas, vómitos, latulencia, (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), varios
diarrea, trastornos menstruales, toxicodermia. Elevación hongos dematiáceos como Curvularia, Exophiala, Fon-
de transaminasas. Con la administración prolongada se secaea, Phialophora (excepto P. parasitica), Bipolaris,
ha observado algún caso de insuiciencia suprarrenal. Cladophialaphora bantiana y Wangiella dermatitidis, y
los agentes de micosis endémicas (Histoplasma capsula-
3.4.5. Interacciones con otros fármacos tum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Pe-
nicillium marneffei). los zigomicetos, Sporothrix schenc-
Posaconazol es un inhibidor del CYP34A y del trans- kii y S. proliicans son resistentes.
porte por la glucoproteína P y, por lo tanto, puede elevar
la concentración plasmática de ciclosporina, sirolimus, ta- Punto de corte para Candida spp.: sensibles CIM ≤
crolimus, midazolam, terfenadina, astemizol, cisaprida, pi- 1 mg/l, sensibilidad dosis-dependiente CMI 2 mg/l,
mozida, quinidina, alcaloides del cornezuelo del centeno, resistentes CMI ≥ 4 mg/L.
212
Capítulo 12
3.5.2. Dosis y parámetros farmacocinéticos (51-54) nutos. Toxicodermia (1-5%) y fotosensibilidad. Rara-
mente alucinaciones y desorientación.
dosis inicial de carga de 6 mg/kg/12 horas iv. el
primer día, seguidos de 4 mg/kg/12 horas. Por vía oral, 3.5.5. Interacción con otros fármacos (58,59)
dosis de 400 mg/12 horas el primer día seguido 200
mg/12 horas. Biodisponibilidad del 90%. disminuye la fenitoína, la carbamacepina, la rifampicina y
en un 25% si se administra con comida. la rifabutina reducen las concentraciones plasmáticas
de voriconazol. El voriconazol incrementa los niveles
concentración máxima: 3-6 mg/l con 4 mg/kg plasmáticos de omeprazol, fenitoína, ciclosporina, ta-
iv; 2-3 mg/l con 200 mg oral (en estado estaciona- crolimus, sirolimus, astemizol, cisaprida, alcaloides de
rio). Existe una gran variabilidad interindividual en la la ergotamina, quinidina, terfenadina, anticoagulantes
concentración sérica. la farmacocinética no es lineal, cumarínicos y prednisolona. Al igual que otros azoles,
debido a saturación del metabolismo. Vida media: voriconazol es metabolizado por enzimas del sistema
6 horas. área bajo la curva: 13,2 mg x h/l con 4 citocromo P450 (CYP 2C19, CYP 2C9 y CYP 3A4)
mg/kg iv; 11,2 mg x h/l con 200 mg oral (en estado y se comporta como un inhibidor de éstos. Un 3-5%
estacionario). fijación proteica: 60%. Volumen de de la población caucasiana y un 12-23% de la asiática,
distribución: 2 l/kg. metabolismo: hepático. Eli- presenta polimorismos genéticos del CYP2C19 que
minación: renal, 85% en forma de metabolitos inac- determinan el enlentecimiento del metabolismo del
tivos (< 5% en forma activa); fecal, 20% en forma voriconazol, con el correspondiente aumento del ABC,
de metabolitos inactivos. Concentración en lCR del que en hetero y en homocigotos puede ser respectiva-
55% de la sérica. mente de dos a cuatro veces superior al ABC observa-
do en pacientes sin el polimorismo.
3.5.3. Dosis en situaciones especiales
Voriconazol no altera de manera signiicativa la far-
Insuiciencia renal: por vía oral sin cambios. macocinética de digoxina, indinavir ni micofenolato.
Cuando se administra por vía iv. puede acumularse el
diluyente (ciclodextrina) si el iltrado glomerular es in- 4. EquInocAnDInAs
ferior a 30 ml/minuto. Si se produce un aumento de
la creatinina sérica debe considerarse el paso a la vía las equinocandinas son una familia de antifúngi-
oral. diálisis: no dializa. Insuiciencia hepática: leve, cos semisintéticos que inhiben la síntesis de la pared
probablemente sin cambios. Moderada, la misma dosis del hongo. Actualmente se dispone de tres preparados
de carga, reducir la dosis de mantenimiento a la mitad (anidulafungina, caspofungina y micafungina), de los
(1,5-2 mg/kg/12 horas). grave: evitarlo. Embarazo: que solo los dos primeros están comercializados en
los azoles son teratogénicos en animales de experi- España. Su estructura se caracteriza por la presencia
mentación; evitarlo si existe otra alternativa. lactan- de un anillo de siete aminoácidos unido a una cadena
cia: evitarlo si existe otra alternativa. lipídica. El mecanismo de acción consiste en la inhibi-
ción no competitiva de la 1,3-beta-glucano sintetasa,
3.5.4. Efectos secundarios (55-57) complejo enzimático presente en la membrana cito-
plasmática del hongo cuya función es la síntesis de ca-
Alteraciones gastrointestinales. Elevación de tran- denas de glucano, componente esencial de la pared de
saminasas (10-15%), especialmente cuando la con- numerosos hongos. la pérdida del glucano disminuye
centración sérica de voriconazol es mayor de 6 mg/l. la resistencia a la lisis osmótica. la actividad de una de
Alteraciones visuales reversibles (fotofobia y visión las proteínas que componen la enzima depende de la
borrosa) a los 30 minutos aproximadamente del inicio presencia de calcineurina. la asociación de una equi-
de la perfusión iv, en general se autolimita en 30 mi- nocandina con un inhibidor de la calcineurina (ciclos-
213
porina, tacrolimus) puede tener cierto efecto sinérgico mans, Trichosporon spp., Fusarium spp., zigomicetos,
frente a algunos hongos, incluyendo Cryptococcus. Scedosporium proliicans, Paecilomyces lilacinus. la
actividad in vitro frente a hongos dimorfos (Histoplas-
las equinocandinas afectan difusamente la sín- ma capsulatum, Blastomyces dermatitides, Coccidioi-
tesis de glucano en la pared de Candida spp., lo que des immitis, Sporothrix schenkii) es variable aunque,
se traduce en un efecto fungicida. En cambio, frente a en términos generales, oscila entre moderada y escasa.
hongos ilamentosos, la actividad de la equinocandina
se concentra en el extremo de la hifa y en los lugares 4.1.2. Dosis y parámetros farmacocinéticos
de germinación o formación de brotes desarrollando
una actividad más bien fungistática seguida de escaso Se administra en una dosis inicial de 200 mg iv.
efecto postantifúngico. En ambos casos la actividad es (administrados en tres horas) seguidos de 100 mg/día
concentración-dependiente. El parámetro farmacodi- (administrados en 1,5 horas).
námico que se asocia con la eicacia clínica es la rela-
ción pico sérico/CMI (6,7). concentración máxima: 7 mg/l con 100 mg iv.
Vida media: 26 horas. área bajo la curva: 105 mg
la asociación de una equinocandina con un azol o x h/l. fijación proteica: 99%. Volumen de distribu-
con anfotericina B puede ser sinérgica o aditiva, pero ción: 0,56 l/kg. metabolismo: degradación química
no es antagónica (29,30,60-62). por peptidasas plasmáticas. Eliminación: renal, < 5%
en forma de metabolitos inactivos; fecal, > 90% en for-
El desarrollo de resistencia es muy infrecuente. Se ma de metabolitos inactivos.
han observado aislados resistentes con mutaciones en el
gen que codiica la glucano sintetasa. Hasta la fecha no se 4.1.3. Dosis en situaciones especiales
han descrito resistencias asociadas a la actividad de bom-
bas de expulsión del antifúngico. El espectro de actividad Insuiciencia renal: sin cambios. Diálisis: no dia-
antifúngica es idéntico para las tres equinocandinas. liza. Insuiciencia hepática: sin cambios. Embarazo:
evitarla si existe otra alternativa. lactancia: puede
4.1. Anidulafungina (63-65) emplearse con precaución.
4.1.1. Espectro 4.1.4. Efectos secundarios
Hongos sensibles: Candida albicans y otras espe- Poco frecuentes y de escasa importancia. Se ha
cies de Candida, incluidas C. tropicalis, C. glabrata, descrito lebitis en el lugar de la administración, cefa-
C. dubliniensis, C. krusei y C. lusitaniae, con indepen- lea, signos relacionados con la liberación de histami-
dencia de su sensibilidad a la anfotericina B y a los na (eritema o edema facial, urticaria, broncoespasmo,
azoles. C. parapsilosis, C. famata y C. guilliermondii náuseas, dolor abdominal y diarrea), hipotensión, toxi-
suelen ser menos sensibles in vitro. Entre los hongos codermia, iebre, elevación de transaminasas y GGT
ilamentosos son sensibles Aspergillus spp., incluidos (habitualmente transitoria), hipopotasemia, hipomag-
A. fumigatus, A. lavus, A. terreus y A. niger; varios nesemia.
hialohifomicetos como Pseudallescheria boydii, Pae-
cilomyces variotii y Acremonium spp.; algunos hongos 4.1.5. Interacción con otros fármacos
dematiáceos como Alternaria, Curvularia, Exophiala
y Fonsecaea (Bipolaris, Phialophora y, en particular, la ciclosporina eleva en un 22% la concentración
Cladophialaphora bantiana son menos sensibles); plasmática de anidulafungina (interacción clínicamen-
Pneumocystis jirovecii (formas quísticas, no los tro- te no signiicativa). La anidulafungina no inhibe ni
fozoítos). Hongos resistentes: Cryptococcus neofor- induce ninguno de los citocromos del sistema P450 y
214
Capítulo 12
no es un sustrato de los mismos. no es necesario mo- 4.2.5. Interacción con otros fármacos
diicar la dosis en pacientes que reciben voriconazol,
anfotericina, ciclosporina, tacrolimus o rifampicina. Caspofungina reduce en un 25% la concentración
plasmática de tacrolimus. la ciclosporina eleva en
4.2. caspofungina (66,67) un 35% la concentración plasmática de caspofungi-
na. Se ha observado una reducción de la concentra-
4.2.1. Espectro ción plasmática de caspofungina en pacientes trata-
dos con efavirenz, nelinavir, nevirapina, fenitoína,
Análogo al de anidulafungina. rifampicina, dexametasona y carbamacepina. la
caspofungina no inhibe ni induce ninguno de los ci-
4.2.2. Dosis y parámetros farmacocinéticos (68) tocromos P450 y es un mal sustrato de éstos; no obs-
tante, cuando se administra con inductores o induc-
Se administra en una dosis inicial de 70 mg iv, se- tores/inhibidores es recomendable elevar la dosis de
guidos de 50 mg/día iv, diluidos en suero isiológico mantenimiento a 70 mg/día si la respuesta clínica es
(no en suero glucosado) en perfusión durante una hora. inadecuada.
En pacientes de más de 80 kg es aconsejable elevar la
dosis de mantenimiento a 70 mg/día iv. 4.3. micafungina (69,70)
concentración máxima: 11 mg/l con 50 mg iv. 4.3.1. Espectro

Vida media: 10 horas. área bajo la curva: 100,5 mg
x h/l con 50 mg iv. fijación proteica: 97%. Volumen Análogo al de anidulafungina.
de distribución: 0,3 l/kg. metabolismo: hepático y
degradación química espontánea. Eliminación: renal, 4.3.2. Dosis y parámetros farmacocinéticos
41% en forma de metabolitos inactivos (1,4% en forma
activa); fecal, 35% en forma de metabolitos inactivos. Se administra en una dosis de 100 mg/día iv. di-
luidos en suero isiológico o glucosado al 5%, en per-
4.2.3. Dosis en situaciones especiales fusión durante una hora. En pautas de proilaxis de la
candidiasis en pacientes receptores de un trasplante de
Insuiciencia renal: sin cambios. Hemodiálisis: precursores hematopoyéticos se han empleado dosis de
no dializa. Insuiciencia hepática: leve (Child < 7), 50 mg/día iv.
sin cambios. Moderada (Child 7-9): 70 mg el primer
día, seguidos de 35 mg/día posteriormente. grave concentración máxima: 10 mg/l con 150 mg
(Child > 9): no hay datos. Embarazo: evitarla si exis- iv. Vida media: 15 horas. área bajo la curva: 106
te otra alternativa. lactancia: puede emplearse con mg x h/l con 150 mg iv. fijación proteica: ≥ 99%.
precaución. Volumen de distribución: 0,4 l/kg. metabolismo:
hepático. Eliminación: renal, 10-30% (< 5% en for-
4.2.4. Efectos secundarios ma activa); fecal 70%, principalmente como meta-
bolitos.
Poco frecuentes y de escasa importancia. Se ha
descrito lebitis en el lugar de la administración, cefa- 4.3.3. Dosis en situaciones especiales
lea, signos relacionados con la liberación de histami-
na (eritema o edema facial, urticaria, broncoespasmo, Insuiciencia renal: sin cambios. Hemodiálisis:
náuseas, dolor abdominal y diarrea), prurito, toxico- sin cambios (no dializa). Insuiciencia hepática: sin
dermia, iebre, elevación de transaminasas (habitual- cambios. Embarazo: evitarla si existe otra alternativa.
mente transitoria). lactancia: puede emplearse con precaución.
215
4.3.4. Efectos secundarios Penicillium marneffei, algunos agentes de la cromoblas-

tomicosis (Fonsecaea, Cladosporium, Phialophora) y
Poco frecuentes y de escasa importancia. Se ha algunas cepas de Aspergillus. Punto de corte: hongos sen-
descrito la aparición de: cefalea, náuseas, vómitos, dia- sibles CMI ≤ 8 mg/L, sensibilidad intermedia CMI entre
rrea, toxicodermia, iebre, elevación de transaminasas, 16 y 64 mg/L y hongos resistentes CMI ≥ 128 mg/L.
lebitis en el lugar de la inyección, síntomas por libera-
ción de histamina (erupción cutánea, prurito, vasodila- 5.1.2. Dosis y parámetros farmacocinéticos
tación y edema facial) leucopenia, trombocitopenia.
Se administra por vía oral o intravenosa en dosis de
4.3.5. Interacciones con otros fármacos 25 mg/kg/6 horas. Biodisponibilidad del 80-90%. la
administración con alimento o con antiácidos reduce la
Micafungina eleva el área bajo la curva de sirolimus absorción.
en un 21% y la concentración máxima de nifedipina en
un 42%. No se han descrito interacciones signiicativas concentración máxima: 30-40 mg/l con 2 g oral
con ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetil, ri- (con dosis múltiples el pico asciende a 70-80 mg/l). Es
fampicina, luconazol o ritonavir. conveniente medir los niveles plasmáticos y ajustar la
dosis para mantener un valle superior a 25 mg/l y un
5. flucItosInA (71) pico inferior a 100 mg/l. Vida media: 3-5 horas. área
bajo la curva: 112,8 mg x h/l con 2 g oral. fijación
La lucitosina es un análogo luorado de la citosina proteica: < 5%. Volumen de distribución: 0,6 l/kg.
que, por efecto de una enzima especíica de la pared de las metabolismo: escaso. Eliminación: renal, por iltra-
células fúngicas (citosina permeasa), difunde al citoplas- do glomerular 90% en forma activa, concentración
ma del hongo. Una vez en su interior, la citosina desami- urinaria (pico) > 1 g/l; fecal, 10% en forma activa. En
nasa, la convierte en luorouracilo y, a continuación, éste el líquido cefalorraquídeo alcanza una concentración
se fosforoliza pasando sucesivamente a monofosfato y tri- equivalente al 70% de la sérica.
fosfato de luorouracilo por efecto de la uracilfosforribosil
transferasa. Los derivados fosfatados del luorouracilo se 5.1.3. Dosis en situaciones especiales
incorporan al Adn y ARn y bloquean la replicación del
primero y la síntesis proteica por el segundo. Flucitosina Insuiciencia renal: Filtrado glomerular (Fg) >
desarrolla un efecto fungistático tiempo-dependiente y 50 ml/minuto: sin cambios. Fg 30-50: 25 mg/kg/12
con efecto postantifúngico. El parámetro farmacodinámi- horas. Fg 10-30: 25 mg/kg/día. Fg < 10: 25 mg/kg/2
co que predice la eicacia es un valor de ABC24h/CMI días. Hemodiálisis: dializa el 50-100%, administrar
de 20-25 mg x h/l. la resistencia intrínseca se relaciona 25 mg/kg después de cada sesión. diálisis peritoneal:
con la existencia de defectos de las enzimas citosina per- dializa el 20-50%, administrar 25 mg/kg después de
measa o citosina desaminasa; en tanto que, la resistencia cada sesión. Insuiciencia hepática: sin cambios. Em-
adquirida suele deberse a cambios en la uracilfosforribosil barazo: evitarla si existe otra alternativa. lactancia:
transferasa que aparecen si lucitosina se emplea en mo- contraindicada (puede eliminarse con la leche).
noterapia de infecciones por Candida o Cryptococcus.
5.1. características
Mielosupresión, 22% (anemia, leucopenia, trom-
5.1.1. Espectro bocitopenia). Intolerancia digestiva, 18% (náuseas, vó-
mitos, diarrea, dolor abdominal). Hepatotoxicidad, 7%
Es activa frente a Candida albicans y otras especies de (elevación de transaminasas, hepatomegalia). En el tubo
Candida (excepto C. krusei), Cryptococcus neoformans, digestivo, por la acción de la lora intestinal, una pequeña
216
Capítulo 12
fracción se convierte en luorouracilo, que probablemente rotricosis y cromoblastomicosis se han empleado dosis
es la causa de las alteraciones gastrointestinales y de la de 500-1.000 mg/día o superiores. Biodisponibilidad
mielotoxicidad (con un nivel plasmático de lucitosina > del 50% debido a un efecto importante de primer paso.
100 mg/L, el nivel de luouracilo es > 1 mg/L). Erupción Puede aumentar en un 20% si se toma con comida.
cutánea, eosinoilia y estomatitis, 1%. Neurotoxicidad
muy rara (vértigo, alucinaciones, confusión, cefalea, neu- concentración máxima: 0,8-1,5 mg/l con 250 mg
ropatía periférica). Cada vial contiene 37,5 mEq de na. oral. Vida media: 24 horas. área bajo la curva: 3,1-
4,7 mg x h/l con 250 mg oral. fijación proteica: 99%.
5.1.5. Interacción con otros fármacos Volumen de distribución: 28,6 l/kg. metabolismo:
hepático, a través del CYP2d6. los metabolitos no son
la administración conjunta con anfotericina B o activos. Eliminación: renal, 80% en forma de metaboli-
azoles resulta aditiva o sinérgica frente a Cryptococcus tos. Su carácter altamente lipofílico determina el acúmu-
y Candida. la asociación con fármacos potencialmen- lo durante periodos prolongados en tejido graso y tejido
te nefrotóxicos puede aumentar la concentración sérica queratinizado (piel, uñas, pelo). la concentración en el
de lucitosina si disminuye el iltrado glomerular. líquido cefalorraquídeo es inferior al 10% de la sérica.
6. AlIlAmInAs 6.1.3. Dosiicación en situaciones especiales
las alilaminas inhiben la enzima escualeno epoxidasa Insuiciencia renal: Si el iltrado glomerular es
que interviene en la síntesis del ergosterol. la actividad mayor de 50 ml/minuto puede administrarse la misma
antifúngica se debe a la pérdida del ergosterol y, probable- dosis. Con iltrados menores de 50 mL/minuto la do-
mente, al progresivo acumulo de escualeno. El resultado sis se reduce a la mitad. Hemodiálisis: probablemente
es un efecto fungicida. la asociación con azoles y pro- no dializa por la alta ijación proteica. Insuiciencia
bablemente con equinocandinas puede ser sinérgica. En hepática: en casos graves reducir la dosis a la mitad.
cambio, la asociación con anfotericina B puede resultar Embarazo: evitarlo si existe otra alternativa. lactan-
antagónica. la única alilamina disponible para adminis- cia: evitar su empleo porque la concentración en la le-
tración oral y con actividad sistémica es la terbinaina. che es varias veces superior a la sérica.
6.1. Terbinaina 6.1.4. Efectos secundarios
6.1.1. Espectro (72-74) náuseas, dispepsia, epigastralgia (3%). Ageusia,

reacciones cutáneas (3%), raramente eritema multi-
Es activa frente a dermatoitos (Epidermophiton, forme, y hepatotoxicidad (hepatitis colestásica). Se ha
Trichophiton, Microsporum), muchos hongos dematiá- descrito la aparición o exacerbación de la psoriasis du-
ceos, algunas especies de Aspergillus y hongos dimor- rante el tratamiento.
fos. Entre las levaduras es activa frente a Cryptococcus
spp. y algunas especies de Candida, en particular C. 6.1.5. Interacción con otros fármacos
parapsilosis y ciertas especies de Malassezia, Rhodo-
torula y Trichosporon. la mayoría de Fusarium, Sce- In vitro muestra actividad sinérgica con los azoles
dosporium y todos los Zygomicetes son resistentes. (72). la cimetidina puede aumentar los niveles plas-
máticos de terbinaina y la rifampicina, el fenobarbital
6.1.2. Dosis y parámetros farmacocinéticos y la terfenadina disminuirlos. Puede elevar los niveles
séricos de ciclosporina y nortriptilina, y disminuir la
Se administra a dosis de 250-500 mg/día oral en 1-2 eicacia de los anticoagulantes orales. Irritación local
dosis. Para el tratamiento de micosis endémicas, espo- en menos del 3% de los casos.
217
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221
Capítulo 13
capítulo 13
ATlAS de FiGURAS
figura 1. Aspecto de las colonias de Candida spp. en el medio diferencial cromogénico CHRoM-agar.
223
figura 2. Examen con tinta china de un lCR figura 3. Colonia de Penicillium marneffei en
de un paciente VIH. En la imagen se observan agar extracto de malta. En la imagen se observa
levaduras con cápsula, imagen típica de Crypto- el anverso verdoso de la colonia y el pigmento
coccus neoformans. rojo difusible.
figura 4. Candidiasis orofaríngea pseudomembranosa.
figura 5. Candidiasis esofágica. Esófago con irregularidades de la mucosa esofágica y pliegues

desestructurados. Imagen interior: placas blanquecinas en la mucosa esofágica.
224
Capítulo 13
figura 6. Candidiasis vulvovaginal. figura 7. Coriorretinitis por Candida en un

consumidor de drogas por vía parenteral.
figuras 8a y 8b. Endocarditis por Candida spp. Hallazgo de necropsia.
figura 9. Endocarditis por Candida spp. Estigmas cutáneos.
225
figura 10. Endocarditis por Candida spp. lesiones ungueales.
figura 11. Endocarditis por Candida spp. Manchas de Roth.
figura 12. Afectación cutánea en el curso de criptococosis diseminada.
226
Capítulo 13
figura 13. nódulos cavitados en la radiografía de tórax de un paciente con aspergilosis pulmonar
invasora.
figura 14. Aspergilosis pulmonar cavitaria crónica: iniltrados alveolares y opacidades bilaterales
en la radiografía de tórax.
figura 15. Radiografía de tórax: aspergiloma en el vértice pulmonar derecho con una masa intra-
cavitaria y el signo de la media luna.
227
figura 16. TAC de tórax: aspergiloma con dos bolas fúngicas en el interior de una cavidad del
pulmón derecho.
figura 17. Radiografía de tórax con una gran cavidad (neumatocele) provocada por una neumonía
por Pneumocystis jirovecii colonizada por Aspergillus fumigatus.
figura 18. La misma cavidad de la igura 17 visualizada en la TAC de tórax.
228
Capítulo 13
figura 19. Mucormicosis cerebral.
figura 20. Coccidioidomicosis pulmonar aguda.
229
figura 21. Coccidioidomicosis de ganglio linfático. Tinción con plata-metenamina.
figura 22. Blastomicosis pulmonar grave.
figura 23. Blastomicosis cutánea: forma ulcerativa.
230
Capítulo 13
figura 24. Blastomicosis ósea: lesión lítica en cara anterior de tibia en un caso de blastomicosis
diseminada.
figura 25. Esporotricosis.
231
figura 26. Tinea pedis. Forma crónica intertriginosa. Se observa lesión descamativa con borde bien
delimitado y isura en el fondo del pliegue.
figura 27. Tinea pedis. Forma crónica hiperqueratósica con afectación de la planta y el dorso del
pie, en “mocasín”: afección de la planta del pie.
figura 28. Tinea pedis. Forma crónica hiperqueratósica: afección del dorso del pie, distinguiéndose
el borde activo, que constituye el signo guía para el diagnóstico.
232
Capítulo 13
figura 29. Onicomicosis blanca supericial con afectación de toda la lámina ungueal de varias uñas
del pie. Se aisló Trichophyton schoenleinii.
figura 30. onicomicosis afectando a las uñas de las manos.
figura 31. Tinea manuum. Placa bien delimitada con descamación y presencia de isuras en el dorso
de los dedos 2º y 3º.
233
figuras 32a y 32b. Tinea manuum. Afectación crónica hiperqueratósica extensa con compromiso
de la palma y el dorso de ambas manos. Afección de palmas, apreciándose pústulas en las eminen-
cias tenares.
figura 33. Tinea corporis. Placa con dos bordes concéntricos, bien delimitados, eritematosos y des-
camativos, con tendencia a aclararse por el centro, adoptando forma en diana.
figura 34. Tinea corporis. Varias placas eritematosas, descamativas, con borde sobreelevado y bien
delimitado, en el abdomen.
234
Capítulo 13
figura 35. Tinea corporis. Afectación extensa en el abdomen, con descamación y presencia de pús-
tulas, destacando el borde activo de progresión de la tiña. Se aisló Trichophyton rubrum.
figura 36. Tinea faciei. Afectación de la zona interciliar y de ambas cejas, lo cual plantea el diag-
nóstico diferencial con la dermatitis seborreica. Ayudan en el diagnóstico la presencia de pústulas y
la búsqueda del borde activo de la tiña.
figura 37. Tinea cruris. Afectación extensa de la región inguinal, escroto, periné y pliegue inter-
glúteo por Trichophyton rubrum: afección inguinoescrotal.
235
figura 38. Tinea incognito. Lesión tratada previamente con corticoides tópicos que diiculta el diagnós-
tico por provocar la pérdida de las características típicas de la tiña, con hipopigmentación y atroia en la
zona central y borde desdibujado. La clave para el diagnóstico está en la identiicación del borde parcial-
mente conservado, con descamación y la presencia de pústulas. Se aisló Microsporum gypseum.
figura 39. Intertrigo candidiásico. Placa eritematosa y brillante, con tendencia a la isuración en el
fondo del pliegue y pústulas satélites aisladas (lecha).
figura 40. Paroniquia crónica candidiásica. Afectación de la región periungueal de varios dedos de
las manos con piel eritematosa, edematosa y brillante.
236
Capítulo 13
figura 41. Candidiasis perianal. Compromiso extenso de región perianal e interglútea, con exten-
sión a región lumbar y periné.
figura 42. Pitiriasis versicolor. Múltiples lesiones en espalda, hipocromas, algunas conluentes, con
leve descamación.
figura 43. Criptococosis cutánea. Pápulas umbilicadas que recuerdan a las lesiones del molluscum
contagiosum, en este caso con costra necrótica por coexistencia de diátesis hemorrágica.
237
figura 44. Criptococosis cutánea. Biopsia de piel teñida con PAS mostrando la dermis repleta de
esporas de Cryptococcus neoformans (lechas).
figura 45. neumonias por P. jirovecii en pacientes con infección por el VIH. En la imagen de la
derecha se observa la presencia de neumatoceles durante el curso de esta neumonía.
238

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Título: InFECCIonES FúngICAS En PACIEnTES InFECTAdoS PoR El VIH

Editor: Antonio Rivero Román,

Secretaría de redacción: Manuel Milla Martín

Coordinación Editorial: TAFICS S.l.

depósito legal: MA-548-08

Antonio Rivero Román

María del Carmen Almodóvar Pulido

Antonio Antela López

Julio Arrizabalaga Agirreazaldegi

María Jesús Bustinduy Odriozola

Ángela Camacho Espejo

Xabier Camino Ortiz de Barrón

Juan José Castón Osorio

Manuel Cuenca Estrella

Pere Domingo Pedrol

Milagros García Lázaro

José Antonio González Nieto

José Manuel Hermida

José Antonio Iribarren Loyarte

José López Aldeguer

Luis Fernando López Cortés

Neus López Nogueroles

José Antonio Martínez

Francisco Javier Martínez Marcos

José Mensa Pueyo

Santiago Moreno Guillén

Antonio Rivero Román

Juan Luis Rodríguez Tudela

María del Carmen Suárez Marrero

Xabier Zubeldia Caminos

lAS MicOSiS cOMO cOndiciOneS

1. IntRoDuccIón tagonismo para las causadas por Candida albicans,

en pacientes no severamente inmunodeprimidos, se ha plejos observados en varias micosis pueden inhibir

respuesta inmunitaria, incluyendo los linfocitos T y y también contribuye a la posibilidad de formación de

Aspergillus spp. Traqueobronquitis, aspergilosis diseminada, aspergilosis pulmo-

Penicillium marneffei lesiones cutáneas, infección diseminada (Sudeste asiático,

Pneumocystis jirovecii Neumonía, en enfermedad avanzada y con proilaxis, presenta-

tabla 2. Infecciones fúngicas en el curso de la infección por VIH-1.

Infección cD4+ asociado con la enfermedad clínica (células/mm3)

nente en aquellos pacientes que presentan una mejoría

El clínico a cargo de pacientes con SIdA debe

Parece obvio señalar que la epidemia de infección

1. IntRoDuccIón nóstico, si no se tratan adecuadamente o si no se

2. métoDos DIAGnóstIcos conVEncIo- medios diferenciales cromogénicos que permiten reco-

La identiicación de la mayoría de las levaduras ya que no existen métodos comerciales de identiica-

2.3. criptococosis rezca la infección por la variedad neoformans, por

Una de las características epidemiológicas más la criptococosis no produce sintomatología clíni-

parecen existir reinfecciones e infecciones primarias positivos, H. capsulatum, C. immitis y P. marneffei.

ser rentables en determinados pacientes, como el El diagnóstico de la infección por P. marneffei es

3.2. candidiasis de diversas especies pertenecientes al género Candida.

4.1.2. Detección de anticuerpos Recientemente el Servicio de Micología del Cen-

4.2. Blastomicosis la detección de anticuerpos es útil en el manejo de

4. Asociación Española de Micología. Guía práctica de identiicación y diagnóstico en Micología clínica.

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34. Buitrago MJ, gómez-lópez A, Monzón A, Rodríguez-Tudela Jl, Cuenca-Estrella M. Assessment of a

1. IntRoDuccIón levaduras se distinguen entre sí por su tamaño o forma,

cmI (rango, µg/ml)

tabla 2. Tratamiento de la candidiasis cutáneo-mucosa en el paciente infectado por el VIH.

fármaco Dosis EE. AA.

Caspofungina 50 mg/24 horas, 7-14 días Molestias digestivas, iebre, hepatitis,

Anfotericina B 0,5-1,0 mg/kg/d, 14-21 días Molestias digestivas, hepatitis,