BASES GENETICAS DE LAS

REACCIONES ADVERSAS
INTRODUCCION

 La variabilidad interindividual de la respuesta a un fármaco es multifactorial.

 Las diferencias genéticas de los individuos que determinan variaciones en las
proteínas relacionadas con los procesos farmacocinéticos, farmacodinámicos e
inmunológicos.
 Tales factores pueden incidir en la evaluación de eficacia, las manifestaciones de
reacciones adversas y las interacciones del tratamiento farmacológico.
 El conocimiento detallado de la genética de las personas relacionada con las
biomoléculas implicadas en las bombas de transporte, canales iónicos, receptores y
enzimas del metabolismo de fármacos puede influir en el diseño de tratamientos
específicos para cada sujeto.
 La Farmacogenética (PGx por sus siglas en inglés), estudia la manera en que el perfil
genético de un individuo afecta la respuesta a los fármacos tanto desde el punto de vista
de la farmacodinamia (PD por sus siglas en inglés), como de la farmacocinética (PK por
sus siglas en inglés).
Factores entre los que podemos identificar:
• No genéticos
• Los genéticos

Mediante la Biología Molecular y Celular aplicada al

genoma, se han identificado, aislado y caracterizado los
genes que contienen la información para:

• Las más variadas estructuras

• Funciones celulares
• Funciones tisulares

Entre ellos, los responsables de las diferentes respuestas

a los fármacos.
 El genoma es el conjunto de material genético de un
organismo (contiene genes y regiones intergénicas) y está
constituido por una secuencia de unos tres mil millones de
nucleótidos presentes en el ácido dexorribonucléico
(ADN).

Un gen es un segmento de la secuencia de ADN que

codifica un producto, habitualmente una proteína, de
función bien definida y que se encuentra localizado en un
cromosoma concreto.

Las variaciones en la secuencia nucleotídica del ADN,

entre individuos de una misma especie, se conoce como
polimorfismo genético.

Las variantes genéticas, reflejadas en el polimorfismo de los

genes, tienen implicaciones en el metabolismo de
xenobióticos y además determinan las respuestas
aumentadas, normales o disminuidas durante la
administración de algunos.
 NOCIONES BÁSICAS DE LA INTERACCIÓN DE LOS
FÁRMACOS CON EL SISTEMA BIOLÓGICO
Muchos genes se relacionan con las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) y las fallas terapéuticas
de fármacos administrados a dosis predeterminadas y siguiendo protocolos establecidos.

Las herramientas de caracterización genética

molecular se aplican, con el fin de adaptar estos
protocolos a cada individuo, es decir,
personalizar la terapia farmacológica, donde
las dosificaciones son evaluadas de acuerdo
con las características genéticas de la
persona, para evitar o prevenir reacciones
adversas a medicamentos (RAM) en individuos
predispuestos
El estudio del Proyecto del Genoma Humano ha permitido conocer la
importante variabilidad genotípica y fenotípica interindividual que
caracteriza a la especie humana y relacionarla con la aparición de
efectos adversos como la toxicidad y la falla terapéutica.

De hecho, se calcula que con respecto al genoma humano estándar,

existe 0,1 % de variación interindividual:
• Con polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) cada 300 bases
nitrogenadas
• Con otros tipos de variabilidad genética como los polimorfismos de
número de copia.

Así, los polimorfismos genéticos pueden ser:

• Silenciosos (no generar cambios fenotípicos)
• Si se ubican en una zona propicia, generar un aumento de las
copias de un gen, modificaciones en la eficacia de la transcripción o
traducción de sus productos o en la eficacia enzimática de estos, o
inclusive truncar la expresión del gen.
 GENERALIDADES SOBRE POLIMORFISMOS GENÉTICOS

Un locus es una posición fija en un cromosoma, que

determina la posición de un gen o de un marcador.

Para que un locus sea considerado polimórfico (si más de un

alelo ocupa el locus de ese gen dentro de una población) el
alelo más común de dicho locus debe tener una frecuencia
poblacional menor del 99 % y al menos 1-2 % de la población
debe ser heterocigótica para ese locus.

Los polimorfismos genéticos son caracteres estables que se

transmiten por herencia mendeliana simple y constituyen una
expresión de la diversidad genética entre individuos de la
misma especie.
Los polimorfismos pueden ir desde la modificación de una sola base hasta cambios en número y tamaño en la
unidad de repetición.

Se pueden clasificar en función del tipo de cambio que se produce en:

• Polimorfismos de secuencia: son los que se producen por el cambio de uno o más nucleótidos en una
secuencia de ADN, sin modificación de tamaño. Suelen ser poco polimórficos y son típicos del ADN
codificante, como por ejemplo el sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA por sus siglas en inglés).

• Polimorfismos de longitud: son los que se producen por la inserción o deleción de uno o más nucleótidos.
Este tipo es el más abundante en las secuencias repetidas, sobre todo en el ADN mini y microsatélite.
El ADN codificante (EXON) existe poca El ADN no codificante (INTRON), por el contrario, al no
variabilidad individual, exceptuando la región HLA. estar sujeto a presión selectiva intensa, puede soportar
El margen de variación es muy bajo y los grandes niveles de variabilidad sin que se produzca una
polimorfismos suelen acompañarse de repercusión fenotípica. Esta característica convierte a
modificaciones fenotípicas. este tipo de ADN en la mayor fuente de investigación de
polimorfismos.
 Clasificacion en base al número de alelos que presentan en:

• Polimorfismos bialélicos: son los que se presentan • Polimorfismos multialélicos: son los que presentan
únicamente con dos variantes posibles. Ejemplo de más de dos variantes para el mismo locus. Algunos
ellos son los polimorfismos de nucleótido simple ejemplos son los de secuencias repetidas
(SNP por sus siglas en inglés) y polimorfismos de (minisatélites, microsatélites) o el sistema HLA.
inserción/deleción. STR (Short Tandem Repeats)
Tandem, secuencia de dos o más bases de ADN que se
repiten varias veces en forma de cadena en un
cromosoma.
POLIMORFISMOS DE NUCLEÓTIDO SIMPLE:
• Los SNP consisten en la sustitución de un
nucleótido por otro y pueden dar lugar a
variaciones en la secuencia del ADN.
• Son típicamente bialélicos, raramente pueden
observarse SNP tri y tetraalélicos.
• En conjunto, constituyen hasta el 90 % de todas
las variaciones genéticas humanas, estimándose
que uno de cada 200-300 nucleótidos varía entre
los distintos individuos.
• Actualmente, en el "dbSNP" (base pública de
datos de SNP, por sus siglas en inglés) se han
catalogado más de 9 millones de variantes
de SNP en la secuencia de ADN.

 Aunque la mayoría de los SNP se encuentran en regiones no funcionales del ADN o son sinónimos (el
cambio de nucleótido genera el mismo aminoácido), careciendo de efecto biológico.
 También los hay que afectan a regiones codificantes o funcionales del genoma, pudiendo modificar el
sentido de un codón o alterar la expresión de un gen. Responsables de gran parte de las diferencias
hereditarias entre individuos, pudiendo determinar la respuesta individual a factores ambientales y
farmacológicos y la predisposición genética a muchas enfermedades, especialmente complejas
De acuerdo con su importancia funcional y su amplia localización, ya sea en la estructura
del gen o del ARNm de los genes que sintetizan proteínas, los SNP funcionales se clasifican en

• rSNP, localizados en regiones reguladoras

específicamente en los promotores de los genes que
sintetizan proteínas y afectan a los niveles de expresión
génica.
• srSNP, se encuentran tanto en los ARNm primarios
(transcritos que contienen intrones) como en los
secundarios (transcritos que ya no contienen intrones),
esto incluye a las regiones no traducidas (regiones
terminal 5'UTR e inicial 3'UTR), regiones intrónicas y
codificantes (sin que ocurra un cambio de aminoácido),
llegando a afectar a la estructura y función de los ARN,
incluyendo el corte y empalme, la regulación de la
traducción de los ARNm a proteínas, la funcionalidad de
las proteínas y la estabilidad de los ARNm, la
poliadenilación de los ARNm, entre otros procesos
biológicos normales de las células-tejidos.
• cSNP, se encuentran en regiones codificantes (exones) y
pueden estar representados por SNP's sinónimos (sSNP) o
no sinónimos (nsSNP).

Cada uno de ellos puede afectar, en último término, a la cantidad y actividad de las
proteínas codificadas en los respectivos genes.
SECUENCIAS REPETIDAS
Entre los polimorfismos que presentan gran variedad de
alelos se encuentran:
• Las secuencias satélite, son secuencias poco
polimórficas entre poblaciones. No tienen transcripción a
ARN. Las unidades de repetición pueden tener una
longitud de 5-10 par de bases nitrogenadas (pb), o ser
mucho mayores, >200 pb, y se organizan típicamente en
grandes grupos (más de 100 millones de pb) en las
regiones heterocromáticas de los cromosomas. Se sitúa
en la región centromérica

• Los minisatélites o número variable de repeticiones

en tándem (VNTR por sus siglas en inglés). El núcleo
repetitivo presenta entre 7 y 100 nucleótidos, llegando a
alcanzar una longitud total de 500 a 30 000 nucleótidos.
Se situa en los telómeros o en sus proximidades

• Los microsatélites o repeticiones cortas

en tándem (STR por sus siglas en inglés). presentan un
núcleo repetitivo entre 1 y 6 nucleótidos y la longitud final
puede variar entre 100-500 pb. Aparece disperso por todo
el cromosoma.
 LA FARMACOGENÉTICA EN LOS PROCESOS
FARMACOCINÉTICOS Y FARMACODINÁMICOS

• A través del metabolismo generalmente se convierten los fármacos en metabolitos más hidrosolubles y, por
tanto, más fácilmente excretables.
• También pueden transformarse profármacos en productos terapéuticamente activos, e incluso puede dar
lugar a compuestos más tóxicos.
• En los humanos existen más de 30 familias de enzimas metabolizadoras de fármacos.
• Un polimorfismo o una marcada diferencia en la expresión génica puede llevar a una disminución en la
actividad de la enzima codificada por ese gen que ocasione una gran toxicidad en fármacos con un estrecho
índice terapéutico, o una disminución en la eficacia de los medicamentos que requieren ser metabolizados
para ser activos.

Las reacciones de biotransformación de medicamentos se han clasificado en dos tipos principales, reacciones
de fase I y de fase II, que pueden ocurrir secuencialmente pero no necesariamente y que sirven para terminar
la actividad biológica y favorecer la eliminación.

Las reacciones de fase I introducen o activan (vía oxidación, reducción o hidrólisis) un grupo funcional dentro
de la molécula del fármaco o sustrato que sirve como sitio para las reacciones de conjugación de fase II.
Áreas de estudio: presente y futuro de la farmacogenética

Actualmente, los estudios farmacogenéticos se centran en descubrir:

•Enzimas que metabolizan los fármacos.

•Proteínas transportadoras de fármacos.
•Receptores de fármacos.
•Proteínas con efecto indirecto sobre la respuesta al tratamiento farmacológico.
Polimorfismo de las Enzimas de la fase I del metabolismo

1. Las enzimas de la fase I del metabolismo se encargan de modificar

químicamente a sus sustratos a fin de conseguir compuestos más
hidrófilos, y por tanto más fácilmente eliminables en etapas posteriores.
2. Dentro de las variantes genéticas relacionadas con el metabolismo de
fármacos se encuentran las enzimas del complejo citocromo P450
(CYP450).
3. Este sistema enzimático comprende 63 genes, muchos de ellos
polimórficos.
4. Los principales genes en términos de metabolismo de fármacos y tóxicos
son CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 y CYP3A5, cuyos productos
metabolizan 90 % de los fármacos.

• Para CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 se ha descrito la existencia de

fenotipos de metabolización (metabolizadores lentos (ML), intermedios
(MI), rápidos (MR) y ultrarrápidos (MU)) según diversas combinaciones
genotípicas homocigotas o heterocigotas.
• Para CYP2D6 y CYP2C19 se ha descrito el fenotipo ultrametabolizador.

Dichos fenotipos pueden significar para el paciente tanto concentraciones en

sangre subterapéutica como superiores al intervalo terapéutico dependiendo
de si el fármaco funciona como fármaco o como profármaco, respectivamente
Polimorfismo de las Enzimas de la fase II del metabolismo
1. Las enzimas de la fase II del metabolismo aprovechan grupos electrofílicos presentes originalmente en la
molécula sustrato, o bien introducidos por las enzimas de fase I, para llevar a cabo reacciones de
conjugación, usando para ello moléculas de bajo peso molecular, como glutatión, uridina difosfato, ácido
glucurónico o acetil coenzima A.
2. Estas reacciones generalmente producen una inactivación farmacológica o detoxificación de la sustancia
conjugada.

• Glutatión S-Transferasas (GST): componen una superfamilia de enzimas que catalizan la conjugación con glutatión de mutágenos,
carcinógenos, contaminantes ambientales, fármacos y algunos compuestos endógenos, para facilitar su eliminación. Además estas
enzimas participan en otros procesos como la protección de la célula contra el estrés oxidativo.
• Arilamina N-acetiltransferasas (NAT): estas enzimas detoxifican o bioactivan una gran variedad de aminas heterocíclicas y
aromáticas presentes en diferentes xenobióticos.
• UDP-glucuroniltransferasas (UGT): esta superfamilia de enzimas catalizan la conjugación (con ácido glucurónico) de una gran
variedad de fármacos, toxinas de la dieta y endobióticos como la bilirrubina y hormonas esteroideas.
• Epóxido hidrolasa (EH): es una enzima que hidroliza xenobióticos epóxidos y usualmente lleva a su detoxificación pero que en
algunos casos significa la bioactivación de mutagénicos medioambientales.
• Tiopurina S-metiltransferasa (TPMT): el polimorfismo genético en esta enzima constituye uno de los ejemplos mejor desarrollados
de la PGx clínica. Es una enzima citosólica que cataliza la S-metilación de los compuestos sulfidrilos heterocíclicos y aromáticos,
incluyendo agentes tiopurínicos tales como azatioprina, mercaptopurina y tioguanina.
• 5,10-metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR): interviene en el metabolismo de los folatos y consecuentemente, de la síntesis de
purinas y pirimidinas para los ácidos nucleicos y su metilación.
• Sulfotransferasas (SULT): como las anteriores enzimas de fase II, las SULT catalizan tanto la bioactivación como la detoxificación de
muchos promutágenos y procarcinógenos.
 PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS DE FÁRMACOS

1. Las proteínas transportadoras tienen la

función de facilitar el movimiento de
endobióticos y xenobióticos a través de las
membranas biológicas en múltiples órganos y
en la mayoría de los tejidos, por lo que son
determinantes en los procesos de absorción,
distribución y eliminación de muchos de los
medicamentos usados normalmente.

2. La variabilidad genética en estos

transportadores condiciona la exposición de
los diferentes órganos diana a los fármacos

3. Las variantes implicadas, a la vez que sus

productos no se distribuyen de manera
homogénea por los diferentes tejidos, añade
más particularidades y complejidad al
transporte de fármacos a nivel intestinal,
hepático, renal, barrera hematoencefálica y
Sistema Nervioso Central.
Glicoproteína-P (Pgp): es uno de los transportadores mejor caracterizado,
su función es extraer fármacos desde las células. También establece la
velocidad y la extensión con la que atraviesan las distintas barreras
corporales. Se considera responsable del fenómeno de resistencia a
múltiples fármacos (MDR).
RECEPTORES DE FÁRMACOS
1. Numerosos estudios demuestran que las variaciones genéticas pueden influir en la sensibilidad del
receptor al fármaco (diana farmacológica) y, por tanto, condicionar la respuesta clínica.
2. La información sobre los factores genéticos que afectan el metabolismo y el transporte de fármacos excede
en mucho la de los factores que inciden sobre la respuesta (receptores).

• Receptores adrenérgicos ß-2: se estima que

hasta el 70 % de la variabilidad en la respuesta
terapéutica en la terapia en los pacientes con asma
está determinada genéticamente.
• Receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR por sus siglas en inglés): cetuximab y
erlotinib bloquean el EGFR y se utilizan en algunos
tipos de cáncer.
• Receptor 2 de la familia del factor de
crecimiento epidérmico (Her2/neu): en el
tratamiento de cáncer de mama el trastuzumab, un
anticuerpo monoclonal humanizado, resulta útil
solo en pacientes que sobreexpresan el
receptor Her2/neu en su tejido tumoral.
• Cromosoma Filadelfia: en el tratamiento de
adultos con leucemia linfoblástica aguda el
dasatinib está indicado únicamente en el subgrupo
de pacientes con cromosoma Filadelfia
PROTEÍNAS CON EFECTO INDIRECTO SOBRE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO

• Existen polimorfismos en los genes que codifican proteínas que ni

son dianas directas de fármacos ni están involucradas en su PK/PD,
pero que son capaces de producir una alteración en la respuesta al
tratamiento en determinadas situaciones.
• Por ejemplo, diferencias hereditarias en los factores de la
coagulación pueden predisponer a las mujeres que toman
anticonceptivos orales a padecer trombosis venosa profunda o
trombosis cerebral
• El receptor de pregnano X (PXR) y el receptor de androstano
constitutivo (CAR) son miembros de la superfamilia de receptores
nucleares que, cuando son activados por ligandos, regulan la
trascripción de diferentes genes, entre ellos varias enzimas CYP y
ABCB1.
• Los polimorfismos genéticos en PXR y CAR han sido descritos con
una frecuencia alélica muy baja en la población general (3 %),
excepto el 79C>T (PXR*2), que es frecuente en población de piel
negra (15-22 %).
FARMACOGENÉTICA Y REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD A FÁRMACOS

Aparte de los efectos de los polimorfismos sobre los componentes relacionados con la PK/PD y sus
consecuencias en las diferentes eficacias terapéuticas de una misma dosis de un medicamento, existen
variantes genéticas en otros sistemas las cuales se relacionan con diferencias en la incidencia de
reacciones de hipersensibilidad (RHS) como complicaciones del tratamiento farmacológico.

• En general, las RHS a fármacos son raras, dependiendo del medicamento, el grupo étnico del paciente y
la enfermedad de fondo presente.

• Los genes más consistentemente asociados con RHS pertenecen principalmente al Sistema Inmune,
especialmente los del HLA. El sistema del HLA interviene principalmente en la respuesta inmune del
organismo y se vincula a la patogénesis de las RHS a medicamentos mediando la presentación de la
molécula antigénica y la activación de poblaciones de linfocitos T. Esta función se sugiere por la
factibilidad del empleo de algunos de los alelos como marcadores para el riesgo de estos eventos.

• Varias asociaciones entre alelos del HLA y la hipersensibilidad a fármacos se han demostrado como
ejemplos podemos encontrar el inhibidor de la transcriptasa reversa a abacavir para el cual el
genotipo HLA-B*57:01 manifiesta RHS y el inhibidor de la transcriptasa reversa a nevirapina para el cual
los genotipos HLA-DRB1*01:01 y HLA-Cw8 manifiestan RHS). Para el antiepiléptico carbamazepina el
genotipo HLA-B*15:02 manifiesta RHS al igual que para el alopurinol, medicamento profiláctico para la
Gota, el genotipo HLA-B*58:01 manifiesta RHS.
APLICABILIDAD DE LOS ESTUDIOS FARMACOGENÉTICOS EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

Actualmente las agencias reguladoras más

importantes recomiendan analizar biomarcadores
farmacogenéticos para un número significativo (y
creciente) de fármacos, validando su uso a través
de la información técnica de los medicamentos, y
progresivamente las pruebas PGx empiezan a
incluirse en algunas guías terapéuticas.
 La aplicación de las pruebas PGx en la práctica clínica habitual continúa limitada y presenta
retos importantes.

 Los médicos pueden tener dificultades para interpretar el valor clínico de los resultados de
las pruebas PGx, por lo que son necesarias directrices que enlacen el resultado de una
prueba PGx con las recomendaciones terapéuticas, y los sistemas de salud
multidisciplinarios.

 Es necesaria la formación de los profesionales sanitarios en genética molecular, la realización

de ensayos clínicos, el establecimiento de guías para el análisis de los resultados, la mejora
de las tecnologías bioinformáticas y la estandarización de las pruebas genéticas.

 También relacionados con la prevención, detección y tratamiento personalizados de la

enfermedad.

 El uso de los datos farmacogenéticos puede reducir el tiempo y el costo del desarrollo de fármacos, ya
que mediante pruebas genéticas, los investigadores pueden preseleccionar los pacientes para los
estudios.