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Revista Europea de Medicina Interna

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Artículo original

Terapia con inmunoglobulinas intravenosas en vasculitis asociada a

anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos
Fabricio Benavides Villanueva a, Javier Loricera a, Vanesa Calvo Río a, Cristina Corrales Selaya a,
Santos Castañeda ˜ b,1 , Ricardo Blancoa ,1,*
a
División de Reumatología, Hospital Universitario Marqu´es de Valdecilla, IDIVAL, Valdecilla s/n., ES­ 39008, Santander, España
b
Reumatología, Hospital Universitario La Princesa e IIS­Princesa, Madrid, España.

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO ABSTRACTO

Palabras clave: Introducción: La vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) (VAA) incluye tres entidades clínicas heterogéneas y de
Inmunoglobulina intravenosa difícil tratamiento. Las inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) pueden constituir una buena opción terapéutica, aunque los datos hasta el momento
Vasculitis asociada a anticuerpos son escasos. El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de la IVIG en AAV en un entorno del mundo real.
citoplasmáticos antineutrófilos
Granulomatosis con poliangeítis
Métodos: Estudio observacional unicéntrico de pacientes con VAA con al menos un ciclo de IGIV desde enero de 2000 hasta diciembre de 2020. El
Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis
diagnóstico de VAA se basó en una presentación clínica compatible y serología ANCA positiva y/o histología compatible. La actividad de la
Poliangeítis microscópica
ANCA enfermedad se evaluó mediante la puntuación de actividad de vasculitis de Birmingham (BVAS). La eficacia se evaluó mediante parámetros clínicos
y de laboratorio (PCR, VSG) y su efecto ahorrador de glucocorticoides. Estas variables se midieron al mes, seis, doce y veinticuatro meses de
tratamiento con IVIG. Las dosis de IVIG fueron 2g/kg en los siguientes ciclos de administración: 1 g/kg/día en 2 días (n=12); 0,5 g/kg/día en 4 días
(n=11); 0,4 g/kg/día en 5 días (n=5). La mejoría clínica se clasificó según las categorías BVAS en remisión, respuesta parcial y sin respuesta.

Resultados: Se incluyeron veintiocho pacientes (15 granulomatosis­poliangeítis, 10 poliangeítis microscópica y 3 granulomatosis eosinofílica con
poliangeítis). Las razones para usar IVIG fueron recaída/enfermedad refractaria (n=25), infección activa o sospechada (n=3) y ambas (n=5).
Observamos una mejora rápida y mantenida de la puntuación BVAS, que aumentó del 34,6% al mes al 56,5% a los 2 años de seguimiento (p =
0,12), y una reducción de la dosis de glucocorticoides. La terapia fue bien tolerada y los eventos adversos fueron leves y escasos.

Conclusión: La IVIG representa una alternativa terapéutica efectiva y relativamente segura en VAA recurrente/refractaria o en presencia de una
infección activa concomitante.

1. Introducción que no involucran a ANCA en absoluto [1].

Según la Conferencia Internacional de Consenso de Chapel Hill 2012 (CHCC2012),
las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) (AAV) son un
grupo de vasculitis necrotizantes, con pocos o ningún depósito inmunológico, que afectan
predominantemente a los vasos pequeños, como las arterias pequeñas. , arteriolas,
capilares y vénulas, asociados con la especificidad de ANCA por la mieloperoxidasa
(MPO­ANCA) o la proteinasa 3 (PR3­ANCA) [1].
Además, hay pacientes con AAV ANCA negativo, que pueden tener ANCA
indetectables con los métodos actuales, o ANCA de especificidad aún no descubierta, o
pueden estar relacionados con mecanismos patogénicos.
Clásicamente, la VAA incluye tres entidades clínicas: granulomatosis con poliangeítis
(GPA) (anteriormente conocida como granulomatosis de Wegener), granulomatosis
eosinofílica con poliangeítis (EGPA) (anteriormente conocida como síndrome de Churg­
Strauss) y poliangeítis microscópica (PAM) [1] . .
El espectro clínico de la VAA es amplio y, por tanto, la presentación puede ser
bastante heterogénea, desde una enfermedad local y autolimitada hasta una entidad
potencialmente mortal [2]. El tratamiento de la VAA suele adaptarse según el estadio y la
gravedad de la enfermedad. El objetivo del tratamiento en pacientes con VAA es lograr
una remisión duradera. Para ello, el tratamiento se plantea en dos etapas: una primera
para inducir la remisión y una

* Autor correspondiente.
Dirección de correo electrónico: rblancovela@gmail.com (R. Blanco).
1 Santos Castañeda ˜ y
Ricardo Blanco comparten autoría principal.

https://doi.org/10.1016/j.ejim.2023.06.021 Recibido el 10
de abril de 2023; Recibido en forma revisada el 21 de junio de 2023; Aceptado el 22 de junio de 2023 0953­6205/©
2023 Federación Europea de Medicina Interna. Publicado por Elsevier BV Todos los derechos reservados.

Cite este artículo como: Fabricio Benavides­Villanueva et al., European Journal of Internal Medicine, https://doi.org/10.1016/j.ejim.2023.06.021
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F. Benavides­Villanueva et al.
el segundo para mantener la remisión y prevenir recaídas [3].
La fase de inducción consiste en una combinación de glucocorticoides (GC) con otros
agentes inmunosupresores (IS) como ciclofosfamida (CYP) o rituximab (RTX), con los
que la supervivencia de los pacientes con VAA ha mejorado notablemente [3] . En la
enfermedad activa no grave, también se utiliza la combinación de GC con agentes IS
como metotrexato (MTX), azatioprina (AZA), micofenolato de mofetilo (MMF) y, con
menor frecuencia, CYP o RTX. La terapia de mantenimiento generalmente implica la
combinación de GC en dosis bajas y AZA, RTX, MTX o MMF [3–8].
Sin embargo, el uso de agentes IS ha dado lugar a riesgos acumulativos de efectos
secundarios graves, como infecciones, lo que aumenta la morbilidad y la mortalidad de
estas enfermedades [9]. Por lo tanto, la toxicidad de estos fármacos ha llevado a la
búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas, especialmente en pacientes con riesgo de
infección, con infección activa y/o contraindicación para el uso de IS [8 ].
Las inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) son una terapia que consiste en la
administración de anticuerpos policlonales procedentes del suero de un gran número de
donantes sanos [10].
Aunque las IGIV se utilizaron inicialmente para el tratamiento de pacientes con
inmunodeficiencias primarias, actualmente forman parte del arsenal terapéutico para
muchas enfermedades inmunomediadas como la infección pediátrica por VIH, la
enfermedad de Kawasaki, la alteración plaquetaria como la púrpura trombocitopénica
idiopática y los trastornos neuromusculares como el de Guillain. ­Síndrome de Barré,
esclerosis múltiple remitente­recurrente y miastenia gravis, entre otros [11­13].
Las recientes recomendaciones del American College of Rheumatology (ACR)
consideran que la IVIG puede considerarse en pacientes con GPA o MPA como terapia
complementaria para el control a corto plazo, mientras se espera que la terapia de
inducción de la remisión sea más efectiva [3] .
El mecanismo de acción de la IVIG no se ha dilucidado completamente y actúa en
múltiples vías de la respuesta inmunitaria, como la neutralización de anticuerpos
patógenos circulantes, el bloqueo del receptor de fragmento constante (Fc) y la supresión
de la toxicidad celular dependiente de anticuerpos, las células asesinas naturales.
función, producción de autoanticuerpos y activación del complemento [10].
Aunque los datos en la literatura aún son escasos, existen algunos estudios clínicos,
la mayoría de ellos retrospectivos, sobre el uso de IGIV para el tratamiento de la VAA con
resultados prometedores [14­18].
En el presente estudio, evaluamos la eficacia y seguridad de la IGIV en pacientes
con VAA en la práctica clínica. Hasta donde sabemos, nuestro estudio comprende una
de las series más grandes de pacientes en un entorno del mundo real.
2. Pacientes y métodos
2.1. Pacientes, criterios de inscripción y protocolo del estudio.
Hemos realizado un estudio retrospectivo de 28 pacientes diagnosticados de GPA,
EGPA o PAM desde enero de 2000 a diciembre de 2022, que recibieron IGIV en la
práctica clínica real desde una única derivación española.
centro.
Los pacientes eran elegibles si cumplían con un diagnóstico de GPA o EGPA según
los criterios del ACR 1990 [19,20]. Para el diagnóstico de MPA, los pacientes debían
cumplir los criterios adaptados de las definiciones del CHCC 2012 [1]. La actividad de la
enfermedad se evaluó con la puntuación de actividad de vasculitis de Birmingham (BVAS)
(tercera versión) [21­23]. Además, también se evaluó el Five Factor Score (FFS) para
establecer el pronóstico de la enfermedad [24]. El informe de este estudio se ajusta a la
declaración de Fortalecimiento de la presentación de informes de estudios observacionales
en epidemiología (STROBE) [25].
2.2. Definiciones clínicas y datos de laboratorio.
La "remisión" se definió mediante un BVAS (tercera versión) de cero [26].
La "respuesta" se definió como una reducción de más del 50% en la actividad medida
por BVAS en ausencia de nuevas manifestaciones clínicas.
2
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La “enfermedad refractaria” se definió como la ausencia de respuesta o una reducción
del BVAS <50% después de cuatro semanas de tratamiento. Se consideró “recaída” la
aparición de un nuevo brote, la necesidad de un aumento de la dosis de GC o la adición
de otro agente IS después de un período de remisión de 4 semanas.
La mejora de la función renal se definió como una disminución de la creatinina y la
proteinuria superior al 50% en comparación con el valor inicial, medida mediante orina
puntual o mediante el método de recolección de orina de 24 horas. Se consideró elevado
un valor de proteína C reactiva (PCR) sérica cuando era superior a 0,5 mg/dL. Se
consideró anormal la velocidad de sedimentación globular (VSG) > 20 mm/1.ª hora en
hombres o > 25 mm/1.ª hora en mujeres.
La prueba de ANCA se realizó mediante un ensayo de inmunofluorescencia indirecta
estándar en neutrófilos fijados con etanol para detectar ANCA citoplasmáticos (c­ANCA)
y perinucleares (p­ANCA). Las pruebas de PR3 y MPO se realizaron mediante ensayo
inmunoabsorbente ligado a enzimas directo (ELISA) con kits disponibles comercialmente
en el laboratorio local. Hay pacientes con AAV ANCA negativo, que pueden tener ANCA
indetectables con los métodos actuales, o pueden tener ANCA de especificidad aún no
descubierta, o su enfermedad puede estar relacionada con mecanismos patogénicos que
no involucran a ANCA en absoluto [1] .
2.3. Datos recolectados
Los datos se extrajeron de las historias clínicas según un protocolo específicamente
diseñado, se revisaron para su confirmación y se almacenaron en un archivo
computarizado. Además, también se recogieron los eventos adversos (leves o graves).
Para minimizar los errores de entrada, todos los datos se verificaron dos veces. Para
mantener el anonimato, todos los datos de los pacientes fueron anonimizados. El proyecto
de investigación se llevó a cabo siguiendo el protocolo y los procedimientos estándar que
aseguran el cumplimiento de la Declaración de Helsinki y las normas de Buenas Prácticas
Clínicas.
3. Revisión de la literatura
Para esta revisión de la literatura, se realizó una búsqueda en PubMed, Embase y la
biblioteca Cochrane desde su inicio hasta el 31 de diciembre de 2022. Todos los artículos
incluidos fueron estudios originales sobre el tratamiento con IVIG en pacientes con
vasculitis ANCA.
3.1. análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó con el estadístico 25 de IBM SPSS.
Los resultados se expresaron como media ± desviación estándar (DE) para variables con
distribución normal, o como mediana y rango intercuartil (25.º­75.º) (RIC) cuando no
tenían distribución normal. Se utilizó la prueba de Wilcoxon para comparar variables
continuas y la prueba de χ2 para comparar variables categóricas.
4. Resultados
4.1. Características generales basales de los pacientes al inicio de la IGIV
Se incluyeron 28 pacientes en total, 13 mujeres y 15 hombres. La edad media ± DE
en el momento del diagnóstico de VAA fue de 57,1 ± 18 años (rango: 24­85 años).
Las principales características de los pacientes incluidos se resumen en la Tabla 1.
El tipo de VAA más frecuente fue la GPA, diagnosticada en 15 (53,6%) pacientes. La
AMP estuvo presente en 10 (35,7%) pacientes, mientras que la EGPA se diagnosticó en
3 (10,7%) pacientes. Las manifestaciones clínicas de los pacientes fueron: síntomas
constitucionales (n=25), compromiso renal (n=25), compromiso pulmonar (n=19), fiebre
(n=15), compromiso neurológico (n=8). , afectación de oído, nariz y garganta (n=7),
afectación cutánea (n=6), afectación ocular (n=4) y afectación articular (n=4). En cuanto
a la fiebre, se presentó tanto en pacientes con infección activa como en aquellos con
enfermedad vasculitis activa.
Doce (42,8%) pacientes tenían MPO­ANCA y 11 (39,3%) pacientes tenían PR3­
ANCA. En 5 (17,8%) pacientes la determinación de ANCA fue negativa.
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Tabla 1 4.2. Terapias recibidas antes de la administración de IVIG

Principales características generales de 28 pacientes con vasculitis asociada a anticuerpos
anticitoplasma de neutrófilos tratados con inmunoglobulinas intravenosas. Veintitrés (82,1%) pacientes recibieron al menos un tratamiento convencional antes del
CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS tratamiento con IGIV: glucocorticoides orales (n=21), metilprednisolona intravenosa (n=13), CYP
Edad de diagnóstico de vasculitis, media ± DE 57,1±18 (n=13), MTX (n=6), RTX (n=5), infliximab (n=5), MMF (n=4) o AZA (n=3) (Tabla 1). Un paciente
Hombre/Mujer, n (% hombres) 15/13 (53,6) 0 había recibido recambio plasmático debido a insuficiencia renal grave. Cinco pacientes no
Tiempo desde el diagnóstico de vasculitis hasta el inicio de la IGIV (meses), mediana [0­12]
recibieron ningún tratamiento antes porque su brote fue el primer episodio.
[RIQ]
ANCA­Diagnóstico de Vasculitis, n (%)
GPA 15 (53,6) Sin embargo, en el momento de la administración de IVIG los veintiocho pacientes recibieron un
AMP 10 (35,7) 3 tratamiento concomitante, ya sea CG o algún tratamiento con FAME convencional.
EGPA (10,7)
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los motivos para el uso de IGIV fueron los siguientes: recaída o enfermedad refractaria en
Síntomas constitucionales, n (%) 25 (89,3)
Afectación renal, n (%) 25 (89,3) 25 casos (enfermedad refractaria: 16; recaída: 9); la presencia (o sospecha) de infección en 3
Afectación pulmonar, n (%) 19 (67,9) pacientes; y ambas causas en 5 casos. Las dosis de IgIV fueron 2 g/kg en los siguientes ciclos de
Fiebre, n (%) 15 (53,6) 8 administración: 1 g/kg/día en 2 días (n=12); 0,5 g/kg/día en 4 días (n=11); 0,4 g/kg/día en 5 días
Afectación neurológica, n (%) (28,6) 7
(n=5).
Afectación otorrinolaringológica, n (%) (25) 6
Afectación cutánea, n (%) (21,5) 4
Afectación ocular, n (%) (14,3) 4 Las IGIV se administraron como monoterapia en nueve (32,1%) pacientes y como terapia
Implicación conjunta, n (%) (14,3) combinada en 19 (67,8%) pacientes. Los fármacos combinados utilizados fueron GC (n=19), CYP
HALLAZGOS ANALÍTICOS
(n=7) y AZA (n=1). Seis (21,4%) pacientes requirieron recambio plasmático: cuatro pacientes por
PCR (mg/dL), mediana [RIQ] 10,8 [4,1­21,3] 61
hemorragia alveolar, uno por insuficiencia renal aguda en el contexto de una glomerulonefritis
VSG mm/1.ª hora, mediana [RIQ] [47,5­ 103,5]
11 pauciinmune y un paciente por síndrome renopulmonar (Tabla 1 ) .
PR3­ANCA, n (%) (39,3) 12
MPO­ANCA, n (%) (42,8) 5
ANCA negativos, n (%) (17,8)
SSC al momento del diagnóstico de VAA, n (%)
0 10 (35,7)
4.3. Resultados específicos sobre los parámetros de vasculitis.
1 11 (39,3) 7
(25) (i) Resultados en toda la población
2 BVAS, mediana [RIC] 16,5 [12–20] 16
BVAS/GPA, mediana [RIC] [10–20]
TRATAMIENTO ANTERIOR
Tras un seguimiento medio de 24±3 meses, 22 de 26 pacientes (84,6%) no refirieron síntomas

Ninguno, n (%) 5 (17,9) tras el primer mes de tratamiento con IGIV.

Glucocorticoides orales, n (%) 21 (75) comienzo.

Metilprednisolona IV, n (%) 13 (46,4) Las tasas de remisión según la puntuación BVAS aumentaron del 34,6% en el primer mes al
Ciclofosfamida, n (%) 13 (46,4) 6
56,5% a los 2 años de seguimiento (p=0,12). La evolución del BVAS se muestra en la Fig. 1A. Al
Metotrexato, n (%) (21,4) 4
(14,3) 3
finalizar el período de observación, tres pacientes fallecieron: uno por falla multiorgánica, otro por
Micofenolato de mofetilo, n (%)
Azatioprina, n (%) (10,7) 5 mala evolución de la enfermedad y el tercero por origen desconocido.
Rituximab, n (%) (17,9) 5
Infliximab, n (%) (17,9) 1
Dos pacientes no continuaron con la terapia con IGIV. Uno de ellos fue sometido a un trasplante
Intercambio de plasma, n (%) (3,6)
de pulmón a los 6 meses de seguimiento. En el otro paciente no se dispuso de información.
REGÍMENES TERAPÉUTICOS DE IGIV, n (%)
IgIV sola IgIV 7 (25)
más glucocorticoides IgIV más 7 (25) Ninguno de los pacientes sufrió un deterioro grave de la función renal con una mediana de
otras terapias DOSIS DE 14 (50) creatinina sérica de 1,1 [0,8­2,3]. mg/dL al inicio y 1,2 [0,8­1,4] mg/dL a los dos años de seguimiento.
TERAPIA CON IgIV, n (%) 1 g/kg/
día (2 días) 0,5 g/kg/día 12 (42,9)
11 (39,3) 5
La evolución de los valores de PCR y VSG se muestra en la figura 1. Los niveles de PCR
(4 días) 0,4 g/kg/día (5 días)
(17,8) cayeron de una mediana de 10,8 [4,1­21,3] mg/dL al inicio del estudio a 0,4 [0,2­0,8] mg/dL a los
TRATAMIENTO CONCOMITANTE 24 meses ( p<0,05). Los niveles de VSG también reflejan una mejora importante, disminuyendo
Ninguno, n (%) 9 (32,1)
desde una mediana de 61 [47,5­103,5] mm/1 hora al inicio del estudio a 17,5 [6,3­30,5] mm/1 hora
Glucocorticoides orales, n (%) 19 (67,8) 7
(p<0,05).
Ciclofosfamida, n (%) (25) 1
Azatioprina, n (%) (3,6) 6
Intercambio de plasma, n (%) (21,4) El ochenta y dos por ciento de los pacientes evaluados dieron positivo para ANCA (42,9%
INDICACIÓN DE TERAPIA con IgIV, n (%) MPO y 39,2% PR3) al inicio del estudio. Después de dos años de seguimiento, el 60% de los
Recaída y enfermedad refractaria 25 (89,3) 8
pacientes ANCA positivos pasaron a ser negativos y sólo el 20% de los pacientes (10% MPO y
Infección activa o sospecha de infección. (28,6)
10% PR3) permanecieron positivos ( p<0,05) (fig. 2).
Abreviaturas (en orden alfabético): AAV:
vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA); ANCA: Anticuerpos
(i) Resultados según el subtipo de vasculitis
anticitoplasma de neutrófilos; anti­TNF: factor de necrosis antitumoral; BVAS: puntuación
de actividad de vasculitis de Birmingham; PCR: proteína C reactiva; EGPA: granulomatosis
También evaluamos los resultados de los pacientes según su subtipo de AAV. Los tres
eosinofílica con poliangeítis (enfermedad de Churg­Strauss); ORL: oídos, nariz y garganta;
subtipos de vasculitis produjeron una reducción similar de la puntuación BVAS, disminuyendo
VSG: velocidad de sedimentación globular; FFS: Puntuación de cinco factores; g: gramos;
desde una mediana de 16 [10­20]. puntos en GPA, 27 [24­30]. en EGPA, y 15,5 [11,2­18,2] en
GPA: Granulomatosis con poliangeítis (enfermedad de Wegener); RIC: rango intercuartil;
IV: intravenoso; IVIG: Inmunoglobulinas intravenosas; kg: kilogramo; mg: miligramo; MPA: MPA al inicio del estudio, hasta una mediana de 0 [0­2,25], 0 [0­1] y 1 [0­4,5] punto, respectivamente,

poliangeítis microscópica; MPO­ANCA: ANCA específico para mieloperoxidasa; n: número; a los 2 años de tratamiento. Todos estos datos se resumen en la Tabla complementaria 1.
PR3­ANCA: ANCA específico para proteinasa 3; DE: Desviación Estándar.

4.4. Datos de seguridad y eventos adversos.

El perfil de seguridad fue adecuado. Tres pacientes sufrieron de lado leve.

3
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F. Benavides­Villanueva et al.
Figura 1. Evolución de los principales resultados evaluados a lo largo del seguimiento en nuestra serie de pacientes con vasculitis sistémica asociada a ANCA tratados con IGIV. Los
resultados expresados son Remisión, Respuesta completa o refractaria (A); BVAS, mediana [RIC] (B); Proteína C reactiva (PCR), mediana [RIC] (C), dosis de prednisona (o equivalente),
mediana [RIC] (D). Notas a pie de página: ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos; BVAS: puntuación de actividad de vasculitis de Birmingham; PCR: proteína C reactiva; dL:
decilitro. El intervalo representa el rango intercuartil [IQR] de la mediana.
efectos: dolor de cabeza (n=2), hipertensión (n=1) y erupción cutánea (n=2).
Además, un paciente desarrolló insuficiencia cardíaca congestiva y tuvo que suspender
el tratamiento con IVIG. No se identificaron otros eventos adversos graves.
5. Discusión
En el presente estudio hemos analizado datos de 28 pacientes de nuestro centro
hospitalario diagnosticados de VAA que fueron tratados con IGIV como terapia
inmunomoduladora. Los resultados de este estudio observacional indicaron que la IVIG
contribuyó a una mejora clínica y de laboratorio rápida y mantenida en pacientes
refractarios con VAA que recibían otros agentes inmunomoduladores, con un perfil de
seguridad aceptable. De hecho, tras un periodo de seguimiento de 24±6 meses, 22 de
26 pacientes (84,6%) estaban asintomáticos. Además, observamos que los parámetros
de laboratorio cayeron a límites casi normales. Medimos la actividad a través del
puntaje de resultado BVAS, mostrando que la mayoría de los pacientes de nuestra
serie tuvieron una respuesta positiva al tratamiento con IGIV (material suplementario).
Sólo dos pacientes de nuestra serie no respondieron a este tratamiento.
Tanto RTX como CYP, en combinación con GC, se utilizaron para la inducción de
la remisión en VAA grave, mientras que otros regímenes de inducción como MTX,
AZA, MMF o mepolizumab, en casos de EGPA, se utilizaron para pacientes sin
evidencia de órganos vitales o enfermedad potencialmente mortal. [3,4]. Posteriormente,
AZA, MTX, LEF y RTX fueron útiles para mantener la remisión [3,4,27]. Sin embargo,
los eventos adversos relacionados con estos medicamentos son comunes,
especialmente aumentando el riesgo de infecciones [5,9].
Además, algunos pacientes experimentaron recaídas o tuvieron una VAA refractaria
[8,28].
En estos casos, la IVIG también puede resultar útil. De hecho, se ha demostrado que la IVIG
4
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ser eficaz en un amplio espectro de enfermedades autoinmunes e inflamatorias como
la enfermedad de Kawasaki, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica,
síndrome de Guillain­Barré, miopatías inflamatorias, bloqueo cardíaco congénito,
anemia hemolítica autoinmune, lupus eritematoso sistémico, accidente cerebrovascular
asociado con anticuerpos antifosfolípidos, síndrome antifosfolípido catastrófico,
vasculitis del sistema nervioso central, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico o
síndrome de dolor regional complejo [8]. Además, las IVIG también han demostrado su
eficacia en AAV [29,30].
Sin embargo, a pesar de su eficacia, se sabe poco sobre los mecanismos
inmunorreguladores responsables de los efectos beneficiosos de la IVIG en el VAA. Se
han encontrado anticuerpos antiidiotipo dirigidos contra los ANCA en preparaciones de
IVIG y podrían desempeñar un papel en la neutralización de los ANCA patógenos [31].
Sin embargo, la IVIG también ha sido eficaz en pacientes ANCA negativos, lo que
sugiere que pueden estar presentes otros mecanismos. En este sentido, el bloqueo
del receptor Fc, la neutralización de las moléculas de adhesión entre leucocitos y el
endotelio vascular, la neutralización de citocinas y complemento, la inducción de
apoptosis en neutrófilos, el aumento del aclaramiento de autoanticuerpos y la regulación
de las funciones de las células B y de las células dendríticas también parecen jugar un
papel importante. en la modulación del sistema inmunológico [13,32,33].
Las recomendaciones del ACR 2021 para el tratamiento de la VAA recomiendan
condicionalmente agregar IVIG como terapia complementaria en pacientes con GPA
o MPA que no pueden recibir otra terapia inmunomoduladora, así como en pacientes
que reciben terapia de mantenimiento de la remisión con RTX y que también tienen
hipogammaglobulinemia. e infecciones graves recurrentes [3].
En nuestra serie, las IGIV se utilizaron como terapia inmunomoduladora por
enfermedad refractaria o recidivante en 25 (89,3%) pacientes y por una
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F. Benavides­Villanueva et al.
Fig. 2. Evolución de los títulos de ANCA a lo largo del seguimiento en nuestra serie de pacientes con vasculitis sistémica asociada a ANCA tratados con inmunoglobulinas intravenosas.
Notas a pie de página: ANCA: Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos. MPO: ANCA específico para mieloperoxidasa; n: número de pacientes; PR3: ANCA específico para proteinasa 3.
Presencia (o sospecha) de infección en 3 pacientes (10,7%). La dosis de IgIV de 1 g/kg/día
durante dos días consecutivos fue la más utilizada en nuestra serie, mientras que la dosis de
0,4 g/kg/día durante 5 días fue la de elección en la mayoría de los estudios publicados
[18,34] . ].
La IVIG se administró principalmente en pacientes con VAA activa, lo que nos permite
especular sobre la eficacia de la IVIG como terapia de inducción en los diferentes subtipos de
VAA. Los resultados de nuestra serie son consistentes con los de estudios anteriores
[14­16,18]. (Tabla 2)
Sin embargo, nuestra serie se diferencia en algunos aspectos de las demás. Nuestros
pacientes proceden de un único centro de referencia, lo que nos aporta una mayor
uniformidad en la recogida de datos, en comparación con el estudio francés realizado por
Crickx et al., que es resultado de un estudio multicéntrico [16] .
Al año de tratamiento con IGIV obtuvimos una tasa de remisión del 41,7% respecto a la
serie de Martínez et al., donde se observó una remisión completa en alrededor del 59% de
los casos. [15]. A los 2 años de tratamiento con IGIV, nuestro estudio mostró una tasa de
remisión del 56,5%, al igual que la serie de Martínez que alcanzó un 57,1% de remisiones
[15].
Además, observamos una disminución de los valores de ANCA del 42,9% de MPO y del
39,2% de PR3 al 10% cada uno a los dos años de seguimiento.
Crickx et al. mostró una disminución de los ANCA positivos de 66 a 60 pacientes a los 12
meses. Además, Martínez et al. mostró que 8 de 21 pacientes (38%) tenían ANCA negativos
nueve meses después de la terapia con IGIV [15, 16].
En nuestro estudio, la puntuación BVAS disminuyó de una mediana de 3,8 a 0,5 puntos
durante el seguimiento, mientras que Martínez et al. describieron una reducción del BVAS de
11 puntos a una mediana de 0. Por el contrario, Crickx et al. documentaron una disminución
de 9,4 a 3 puntos, y Jayne et al., una reducción de una mediana de 6,1 a 3,2 puntos [14­16].
Curiosamente, la IVIG puede ser un excelente tratamiento coadyuvante de los agentes
IS. En nuestro estudio, 19 (67,8%) pacientes recibieron una dosis concomitante de
glucocorticoides, 9 (32,1%) no recibieron terapia IS con IgIV.
Sorprendentemente, la puntuación BVAS en pacientes que recibieron GC disminuyó de una
mediana de 17 a 2 puntos a los 2 años de seguimiento. Estos resultados son similares a los
obtenidos por otros grupos, con BVAS cayendo de una mediana de 11 a 0 puntos [14­16].
Además, todos nuestros pacientes tenían falta de
5
Revista Europea de Medicina Interna xxx (xxxx) xxx
respuesta a la primera línea de tratamiento y utilizaron IVIG como terapia de segunda línea.
No obstante, la IVIG también tiene posibles efectos adversos. En nuestra serie, los
pacientes tuvieron una toxicidad muy baja, y sólo tres pacientes sufrieron efectos secundarios
leves como dolor de cabeza o hipotensión durante la administración de IGIV. Sólo un paciente
desarrolló insuficiencia cardíaca congestiva y tuvo que suspender el tratamiento. Todos estos
efectos secundarios se produjeron al comienzo de la administración de IVIG.
Con respecto a los subtipos de pacientes con VAA, aquellos con MPA tuvieron una tasa
de respuesta más baja y aumentaron la puntuación BVAS con el tiempo, lo que sugiere que
los diferentes subtipos de VAA pueden no responder de la misma manera a la terapia con IGIV.
Finalmente, se desconoce la duración óptima del tratamiento con IGIV, y la mayoría de
los pacientes que respondieron en nuestra serie lo hicieron dentro del primer mes. En otros
estudios, el primer control intermedio se realizó a los tres meses de seguimiento. [14­16].
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. De hecho, en este estudio hemos incluido
pacientes durante un periodo de alrededor de 22 años. A lo largo de este tiempo, los métodos
diagnósticos y tratamientos aplicados han ido cambiando lo que puede influir en algunos
aspectos en los criterios de inclusión y la heterogeneidad de la información incluida. Sin
embargo, nuestro estudio también tiene algunas fortalezas. El más importante es la inclusión
de un número importante de pacientes procedentes de un único centro, lo que proporciona
una mayor uniformidad en el procesamiento y gestión de la información, lo que podría
compensar parcialmente la heterogeneidad comentada.
En conclusión, este estudio retrospectivo muestra el importante beneficio clínico de la
terapia con IgIV en nuestra serie de 28 pacientes con VAA, sugiriendo que el tratamiento con
IgIV puede ser útil para lograr y mantener la remisión en ciertos pacientes con este tipo de
vasculitis, siendo una alternativa terapéutica ventajosa. en casos de infección concomitante o
en pacientes que no pueden recibir terapia convencional.
Declaración de intereses en competencia
Divulgaciones que podrían interpretarse como posibles conflictos de intereses para el
estudio: el Dr. J. Loricera tenía honorarios de consulta/
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F. Benavides­Villanueva et al.
Revista Europea de Medicina Interna xxx (xxxx) xxx

Tabla 2
Revisión de la literatura sobre el tratamiento con IVIG en vasculitis ANCA.

AUTOR, País, TIPO DE ESTUDIO NÚMERO DE Seguimiento (meses), media RESULTADO* EFECTOS ADVERSOS

año, (Ref. en texto) PACIENTES ± DE

Jayne, et al. Aleatorizado, Prospectivo, n=17 12±0,5 VARIABLE PRIMER ÚLTIMO CONTROL 17 EA (n=12; 70,6%)
Reino Ensayo controlado con placebo Promedio = 14 CONTROL 5 Dolor de

Unido, 2000 AMP= 3 BVAS 6.1(1.56) 3,2 (1,9) cabeza 5

[14] PUNTAJE§ Fatiga 4 Aumento de

ANCA+ 3 (8,8%) 7 DAKOTA DEL NORTE creatinina 1

MPO (20%) DAKOTA DEL NORTE
Dolor de espalda 1
PR3 Fiebre/escalofríos 1 Meningitis aséptica
PCR DAKOTA DEL NORTE
↓4 puntos a 1 mes

ESR DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE

Martínez, et al. Multicéntrico, Prospectivo, n=22 24 BVAS 11 [3­25] 0 [0­13] 8 EA (n=8; 36,4%)
Francia, Estudio de etiqueta abierta Promedio = 19 PUNTAJE# 5 Dolor de
2008 AMP= 3 ANCA+ 3 (13,6%) 16 DAKOTA DEL NORTE
cabeza 2 Náuseas/vómitos.
[15] MPO (72,7%) DAKOTA DEL NORTE
1 insuficiencia renal
PR3
ANCA­ 100% 30%
PCR DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE

ESR DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE

Crickx, et al. Observacional, Retrospectivo n=92 12 BVAS 9,4±6,3 1,1 ±2,2 43 EA (n=30; 33%)
Francia, Promedio = 63 PUNTAJE‡ 16 Dolor de
2016 EGPA= 20 ANCA+ 66 (72,7%) 20 60 (73,1) 19 cabeza 10 Náuseas/vómitos.
[dieciséis] AMP= 9 ANCA ­ (22,7%) (23,2%) 5 Aumento de creatinina 4
PCR DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE
Hipertensión 4 TEV
ESR DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE

3 Fiebre/escalofríos

1 Hipotensión 1
Erupción

cutánea 1
Epistaxis 1 Meningitis
aséptica 1 Edema pulmonar
Serie actual. Observacional, Retrospectivo n=28 24±3 BVAS 16,5 [12­20] 0 [0­2] 6 EA (n=3; 10,7%)
Benavides, et Promedio = 15 PUNTAJE# 2 Dolor de
al. EGPA= 3 ANCA+ 42,9% 10% cabeza 2 Erupción

España, AMP= 10 MPO 39,2% 10% cutánea 1 Hipertensión

2022 PR3 1 Insuficiencia cardíaca
ANCA­ 17,8% 80% congestiva
PCR# 10,8 [4,1­ 0,4 [0,2­0,8]
21,3]
Número de ESR 61 [47,5­ 17,5 [6,3­30,5]
103,5]

*Resultados: evolución de los niveles de BVAS y ANCA desde el inicio hasta la última visita de seguimiento.
Los datos se expresan como § media (DE) o ‡ media ± SEM (error estándar de la media), o # mediana [RIQ]
Abreviaturas (en orden alfabético): AAV: vasculitis
sistémica asociada a ANCA; EA: evento adverso; ANCA: Anticuerpo citoplasmático antineutrófilo; BVAS: puntuación de actividad de vasculitis de Birmingham; IC: Intervalo de Confianza; PCR: Proteína C
Reactiva; et al: y otros; dL: decilitro; EGPA: granulomatosis eosinofílica con poliangeítis; GPA: Granulomatosis con poliangeítis; RIC: rango intercuartil; IVIG: Inmunoglobulinas intravenosas; MPA: poliangeítis
microscópica; MPO­ANCA: ANCA específico para mieloperoxidasa; n: número de pacientes; ND: Sin datos; O: Odds Ratio; PR3­ANCA: ANCA específico para proteinasa 3; SD: Desviación Estándar, SEM: Error
estándar de la media; TEV; Tromboembolismo venoso.

participación en conferencias patrocinadas por empresas de Roche, Novartis, Materiales complementarios

Galápagos, UCB Pharma, MSD, Celgene y Grünenthal, y recibió apoyo para asistir
a reuniones y/o viajes de Janssen, Abbvie, Roche, Novartis, MSD, UCB Pharma, El material complementario asociado con este artículo se puede encontrar, en la versión en línea, en doi:10.1016/

Celgene, Lilly, Pfizer, Galápagos. j.ejim.2023.06.021.

´
El Dr. S. Castañedarecibió subvenciones/apoyo de investigación de
MSD y Pfizer, y honorarios de consulta en la oficina de oradores patrocinada por la
compañía de Amgen, BMS, Eli­Lilly, Roche y UCB. El Dr. R. Blanco recibió
subvenciones/apoyos de investigación de Abbvie, MSD y Roche, y tuvo honorarios
de consulta/participación en una oficina de oradores patrocinada por la compañía
de Abbvie, Pfizer, Roche, Bristol­Myers­Squibb, Janssen, Lilly, Novartis, UCB. y
TME.
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Blanco y Nuria Avilés. Además, a todos los pacientes que nos trajeron su información annrheumdis­2016­209133 .

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