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Seminario
Lanceta 2023; 402: 2328–45
Publicado en línea
1 de noviembre de 2023
https://doi.org/10.1016/
S0140­6736(23)01249­7
Centro de Salud Infantil y
Departamento de Salud Infantil,
Facultad de Medicina, Pública
Salud y Enfermería,
Universidad Gadjah Mada,
Yogyakarta, Indonesia
(JR Poespoprodjo MD); timica
Centro de investigación de la malaria,
Salud y comunidad de Papúa
Fundación para el Desarrollo,
Bandera de Indonesia
(JR Poespoprodjo, S Kho PhD);
Hospital del distrito de Mimika y
Autoridad de Salud del Distrito,
Bandera de Indonesia
(J.R. Poespoprodjo); Global y
División de Salud Tropical,
Escuela de Salud Menzies
Investigación, Charles Darwin
Universidad, Darwin, NT,
Australia (J.R. Poespoprodjo,
NM Douglas FRACP, S Kho,
Prof. NM Anstey FRACP);
Departamento de Infecciosas
Enfermedades, Christchurch
Hospital, Te Whatu Ora
Waitaha, Christchurch,
Nueva Zelanda (NM Douglas);
Departamento de Medicina,
Universidad de Otago,
Christchurch, Nueva Zelanda
(NM Douglas); Escuela de
Medicina y Odontología,
Universidad Kwame Nkrumah de
Ciencia y Tecnología,
Bandera de Ghana
(Prof. D. Ansong FWACP);
Departamento de Infecciosas
Enfermedades, Royal Darwin
Hospital, Darwin, NT, Australia
(Prof. NM Anstey)
Correspondencia a:
Dra. Jeanne Rini Poespoprodjo,
Centro de Investigación sobre Malaria
Timika, Fundación Papú para la Salud
y el Desarrollo Comunitario,
Timika 99910, Indonesia
didot2266@yahoo.com
2328
Malaria
Jeanne Rini Poespoprodjo, Nicholas M Douglas, Daniel Ansong, Steven Kho, Nicholas M Anstey
La malaria está resurgiendo en muchos países africanos y sudamericanos, exacerbada por la interrupción de los servicios de salud
relacionada con la COVID­19. Se estima que en 2021 hubo 247 millones de casos de malaria y 619 000 muertes en 84 países endémicos.
Las cepas de Plasmodium falciparum parcialmente resistentes a las artemisininas están arraigadas en la región del Gran Mekong y han
surgido en África, mientras que los mosquitos vectores Anopheles continúan desarrollando resistencia fisiológica y conductual a los
insecticidas. La eliminación de la malaria por Plasmodium vivax se ve obstaculizada por regímenes antirecaída poco prácticos y
potencialmente tóxicos. El diagnóstico parasitológico y el tratamiento con terapia oral o parenteral basada en artemisinina es la base del
manejo del paciente. La transfusión de sangre oportuna, la terapia de reemplazo renal y la fluidoterapia restrictiva pueden mejorar la
supervivencia en la malaria grave. El uso riguroso de un tratamiento preventivo intermitente durante el embarazo y la infancia y la
quimioprevención estacional, potencialmente combinados con vacunas preeritrocíticas aprobadas por la OMS en 2021 y 2023, pueden
reducir sustancialmente la morbilidad de la malaria. Para alcanzar los objetivos de reducción de la malaria para finales de esta década se
requiere una mejor vigilancia, un mejor acceso a un tratamiento eficaz, un control de vectores más eficiente en términos de mano de obra,
un desarrollo continuo de medicamentos, una administración masiva de medicamentos dirigida y un compromiso político sostenido.
Introducción la malaria no complicada y el artesunato intravenoso para la malaria
La malaria es una enfermedad parasitaria tropical y subtropical grave y la mejora del diagnóstico parasitológico contribuyeron a
transmitida por mosquitos, endémica en 84 países y que causa una disminución sustancial de la mortalidad mundial por malaria.1,7,8
aproximadamente 247 millones de infecciones clínicas y 619.000 Desafortunadamente, la incidencia mundial de la malaria ha
muertes al año.1 El agente infeccioso es un protozoo intracelular aumentado en los últimos cinco años y han surgido nuevos desafíos,
unicelular del género Plasmodium. como la propagación de la resistencia a la artemisinina y la
Seis especies comúnmente infectan a los humanos (figura 1), de COVID­19. ­19, las perturbaciones en los sistemas de salud
las cuales Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax son las más amenazan el control de la malaria.1,9,10
importantes. La morbilidad y la mortalidad por malaria se deben a
la invasión parasitaria de los eritrocitos que conduce a la hemólisis Epidemiología La
y, en las infecciones por P. falciparum , al secuestro de glóbulos malaria es transmitida por mosquitos hembra Anopheles que se
rojos infectados en la microvasculatura de los órganos vitales.5 reproducen en cuerpos de agua dulce en ambientes cálidos y
La mayoría de las muertes por malaria son causadas por P húmedos.11 La endemicidad está determinada por la distribución
falciparum en el África subsahariana, mientras que P vivax es más geográfica de las especies de vectores, su proximidad a los
prevalente en Asia y América del Sur y causa predominantemente humanos y la capacidad de las poblaciones humanas para controlar
anemia por infecciones recurrentes.6 los vectores y gestionar eficazmente la infección. 12 Por lo tanto, la
El diagnóstico temprano y el tratamiento rápido y eficaz de la malaria florece en regiones tropicales de bajos ingresos y se ve
malaria previenen secuelas graves y la muerte y reducen el riesgo exacerbada por perturbaciones sociales, como guerras o desastres
de transmisión del parásito. naturales.
Las estrategias de prevención de la malaria incluyen diversas De los 247 millones de casos de malaria estimados al año, 234
formas de quimioprofilaxis, control de mosquitos vectores y, en millones (95%) ocurren en países endémicos de malaria en África,
algunas regiones del África subsahariana, vacunación. Estas donde el 99% de las infecciones son causadas por P falciparum.
estrategias se ven continuamente amenazadas por la adaptación (figura 2).1 Se estima que cuatro países africanos representaron
evolutiva del parásito y del mosquito vector. más de la mitad de todas las muertes por malaria en 2021: Nigeria
A principios de la década de 2000, la introducción a gran escala (31%), República Democrática del Congo (13%), Níger (4%) y
de terapias combinadas basadas en artemisinina (ACT) para Tanzania (4%). ).1 Se producen 7,4 millones de casos de malaria
en América del Sur y en las regiones de Asia sudoriental y Pacífico
occidental de la OMS, donde P falciparum y P vivax suelen ser
Estrategia de búsqueda y criterios de selección. coendémicos.1 En 2021, la OMS estimó que hubo 4,9 millones de
casos de P vivax. .1 Las otras tres especies de Plasmodium
Se realizaron búsquedas en PubMed, MEDLINE, Web of Science,
Embase y la base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas utilizando exclusivas de humanos representan menos de 0,5 millones de
el término de búsqueda "malaria". No pudimos incluir todos casos. Plasmodium malariae
referencias sobre este tema, por lo que priorizamos los ensayos clínicos, y las dos especies simpátricas no recombinantes
Plasmodium ovale curtisi y Plasmodium ovale wallikeri
las revisiones sistemáticas y los estudios de patogénesis o epidemiología
de la malaria que se publicaron en inglés entre el 1 de enero de tienen una amplia distribución geográfica, pero debido a las
2018 y el 31 de enero de 2023. También revisamos las listas de referencias dificultades de diagnóstico, la baja parasitemia y la virulencia
de artículos publicados recientemente para estudios seminales más relativamente menor, comúnmente se diagnostican de manera incidental.13
antiguos y documentos de orientación revisados en el repositorio Plasmodium knowlesi infecta a los monos macacos en el sudeste
en línea de la OMS.
asiático14 y causa malaria zoonótica, a veces mortal, en humanos.15
Otras siete especies zoonóticas reportadas
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Especies exclusivamente humanas

Anillos trofozoítos Esquizontes Gametocitos Características

• Generalmente una parasitemia mayor en comparación con otras especies.

• Las hendiduras de Maurer pueden ser visibles en anillos y trofozoítos
Plasmodio • Trofozoítos, esquizontes y gametocitos inmaduros que normalmente no
falciparum se ven en frotis de sangre (se secuestran y se acumulan en la
microvasculatura y los tejidos)
• Los esquizontes comprenden de 8 a 24 merozoítos
• Forma de media luna característica de los gametocitos maduros

• Citoplasma más grande en anillos; Los puntos de Schüffner pueden ser visibles
• Trofozoítos de forma ameboide; citoplasma irregular
Plasmodio • Los esquizontes están agrandados y comprenden de 12 a 24 merozoitos.

vivax • Gametocitos de forma redonda a ovalada; pigmento disperso

• Todas las etapas presentes en frotis de sangre (la mayor parte de la
biomasa está presente en varios órganos,
predominantemente el bazo) • Trofismo estricto para infectar reticulocitos inmaduros (CD71+)

• Los glóbulos rojos parasitados no están agrandados.

• Anillos a veces pequeños con puntos de cromatina grandes

Plasmodio • Los trofozoitos tienen citoplasma compacto; ocasionalmente
malariae presente en forma de banda; pigmento grueso y oscuro
• Los esquizontes comprenden de 6 a 12 merozoítos alrededor de una masa de

pigmento oscuro; los merozoitos ocasionalmente forman

rosetas • Todas las etapas están presentes en frotis de sangre

Plasmodio • Citoplasma robusto en anillos; Los puntos de Schüffner pueden ser visibles

ovale wallikeri • Trofozoitos redondos a ovalados, a menudo con forma de lágrima;

y citoplasma compacto con un gran punto de cromatina • Los

Plasmodio esquizontes comprenden de 6 a 14 merozoítos alrededor de la masa de pigmento

oval curtisi • Todas las etapas presentes en frotis de sangre.

• Tropismo estricto para infectar reticulocitos inmaduros (CD71+)
• Ocasionalmente identificado erróneamente como P vivax

Especies zoonóticas

• Los anillos se parecen a P falciparum

• Los trofozoitos tienen citoplasma compacto; ocasionalmente
Plasmodio presente en forma de banda; se parecen a P. malariae
conocimiento • Los esquizontes comprenden hasta 16 merozoítos alrededor de una masa
de pigmento oscuro; los merozoitos ocasionalmente forman rosetas •
Todas las etapas están presentes en frotis de sangre
• Distribución geográfica: sudeste asiático

Características Distribución geográfica en humanos.

Morfológicamente similar a P vivax El sudeste de Asia

Plasmodium cynomolgi

Plasmodium inui Morfológicamente similar a P. malariae Malasia y Tailandia

Plasmodium coatneyi Morfológicamente similar a P falciparum Malasia

Plasmodium semiovale Morfológicamente similar a P ovale Malasia

Plasmodium simium Morfológica y molecularmente similar a P vivax . Brasil

Plasmodium brasilianum Morfológica y molecularmente similar a P. malariae Centro y Sudamérica

Plasmodium fieldi Morfológicamente similar a P vivax y P ovale Tailandia (coinfección)

Figura 1: Microscopía de especies de Plasmodium que infectan a humanos

Distribución geográfica de P cynomolgi, P inui, P semiovale, P coatneyi, P simium y P brasilianum descrita en Antinori et al2 y Yap et al3. Infecciones crípticas por P fieldi descubiertas
recientemente en Tailandia.4

son raros que causen infecciones humanas geográficamente
restringidas (figura 1).
La intensidad de la transmisión de la malaria determina la
distribución por edades de la malaria clínica y la mortalidad
asociada a la malaria.16 En muchas partes del África subsahariana,
las personas reciben más de diez picaduras de mosquitos
infecciosos por año.17 En estos entornos, la exposición intensa a
los parásitos conduce a una rápida desarrollo de premunición
(protección contra altas parasitemias y enfermedades sin
eliminar la infección), desviando la carga de malaria grave a los
niños menores de 5 años.5 En entornos tan altamente endémicos,
la malaria grave en adultos es inusual, pero una proporción
sustancial de la población tendrá parasitemia submicroscópica
asintomática.5 Asíntoma ­
La parasitemia bacteriana es un importante contribuyente a la
transmisión de la malaria.18
Fuera de África, la transmisión de P falciparum y
P vivax es generalmente más bajo y muchas áreas tienen

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Endémico P falciparum sin PfKelch13

cepas mutadas o fallo de ACT
P. falciparum endémico con cepas mutadas en
PfKelch13 , pero sin fallo constante de ACT*
P. falciparum endémico con cepas mutadas en
PfKelch13 y fallo de ACT†

Endémica susceptible a la cloroquina

P vivax
P. vivax endémica resistente a la cloroquina ‡

Figura 2: Mapa de endemicidad y resistencia a los medicamentos antipalúdicos de Plasmodium falciparum (A) y Plasmodium vivax (B) al 31 de enero de 2023
ACT = terapias combinadas basadas en artemisinina. *≥5% de los aislamientos en una o más provincias positivos para una o más mutaciones de PfKelch13 validadas o
asociadas a la OMS asociadas con resistencia parcial a la artemisinina. †≥5% de los aislamientos en una o más provincias positivos para una o más mutaciones PfKelch13 validadas
por la OMS o asociadas a la OMS asociadas con resistencia parcial a la artemisinina y una tasa constante de fracaso en el día 28 de ≥10% después de arteméter­lumefantrina,
dihidroartemisinina­piperaquina, o artesunato­mefloquina. ‡Al menos un estudio que muestre un fracaso del día 28 ≥10% después del tratamiento con cloroquina. Figura creada con
mapchart.net.

incidencia estacional o esporádica.19 En estos ambientes de baja Biología

endemicidad, todos los grupos de edad están en riesgo de malaria
severo falciparum.19 La parasitemia submicroscópica y
asintomática también es común.
La premunición contra la malaria por P vivax tiende a desarrollarse
antes que contra P falciparum en lugares coendémicos.19,20
Los viajeros no inmunes y las personas desplazadas a regiones
endémicas corren un alto riesgo de padecer malaria grave a
cualquier edad.5
Los esporozoitos de las hembras del mosquito Anopheles ingresan
a la circulación humana después de ingerir sangre y son
transportados al hígado para invadir los hepatocitos (figura 3).
Después de 5 a 8 días de incubación preeritrocítica (aproximadamente
15 días para P. malariae21), los merozoítos se liberan de la ruptura
de los esquizontes hepáticos y entran en la circulación para invadir
los glóbulos rojos, iniciando el ciclo de vida intraeritrocítico
responsable de la malaria.

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falciparum P vivax

etapa hepática asexual ciclo de mosquitos etapa hepática asexual

endoesplénico endoesplénico
ciclo ciclo

hipnozoito

Médula ósea
Nicho de médula ósea
desarrollo sexual

Circulante Circulante

ciclo asexual ciclo asexual

Figura 3: Ciclo de vida de Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax

La infección humana comienza cuando un mosquito inocula esporozoitos en la piel durante la ingesta de sangre. Posteriormente, los esporozoitos infectan los hepatocitos. La
incubación preeritrocítica finaliza cuando los esquizontes hepáticos liberan merozoitos (puntos verdes) del hígado al torrente sanguíneo para comenzar el ciclo de vida asexual intraeritrocítico.
Las etapas asexuales (anillos, trofozoítos y esquizontes) experimentan maduración dentro de los eritrocitos, seguida de ruptura de los eritrocitos, con la posterior reinvasión de
merozoítos (puntos morados) en eritrocitos no infectados en el bazo (mayor en P. vivax que en P. falciparum) y en la sangre periférica. El desarrollo de la etapa sexual ocurre en la
médula ósea. Los gametocitos maduros se liberan en el torrente sanguíneo y posteriormente son ingeridos por un mosquito durante la ingesta de sangre, lo que facilita la transmisión
del parásito.

síntomas. El desarrollo asexual del parásito en los eritrocitos ocurre
durante 24 a 72 h, dependiendo de la especie, y progresa desde
anillos hasta trofozoítos y, finalmente, hasta esquizontes eritrocíticos
multinucleados (figura 1). En la esquizogonia, los merozoítos
liberados al torrente sanguíneo vuelven a invadir los eritrocitos
circundantes, iniciando así un nuevo ciclo asexual. Aunque P
falciparum invade glóbulos rojos de todas las edades, P vivax y P
ovale solo invaden reticulocitos jóvenes que expresan CD71.22
Durante el paso fisiológico esplénico, las etapas asexuales de P
falciparum y P vivax se retienen en el bazo iniciando un ciclo de
vida endosplénico en ambas especies. 23 El bazo rico en
reticulocitos sostiene la mayor parte de la biomasa en etapa
asexual en las infecciones por P vivax.24 Los parásitos asexuales
también se encuentran en la médula ósea en las infecciones por
falciparum y vivax.25,26 Múltiples ciclos de replicación asexual
intravascular permiten que el parásito prolifere rápidamente e
impulsar la patogénesis. Los individuos infectados con P vivax o P
ovale desarrollan hipnozoítos latentes dentro de los hepatocitos,
que pueden activarse semanas o meses después de la infección
inicial, provocando recaídas de la infección en etapa sanguínea.
La médula ósea es un sitio importante para el desarrollo de las
etapas sexuales, mediante las cuales los anillos sexualmente
comprometidos se diferencian en gametocitos siguiendo señales
ambientales y del huésped que favorecen la transmisión. Después
de 9 a 12 días, los gametocitos maduros de P falciparum entran en
circulación y se vuelven infecciosos después de 2 a 3 días más27. P vivax
Estas variantes median no sólo el secuestro de
los gametocitos maduran más rápido (2 a 3 días) y los gametocitos
infecciosos suelen encontrarse en circulación antes de la aparición
de los síntomas. Después de la ingestión de gametocitos por un
mosquito competente, se produce la reproducción sexual en el
intestino medio para formar un cigoto. Los ookinetes intestinales
se transforman en un ooquiste que contiene miles de esporozoítos,
que migran a las glándulas salivales para su posterior transmisión.
Patogénesis
falciparum
La malaria falciparum grave es causada por el secuestro
microvascular y la obstrucción de los glóbulos rojos parasitados
que se adhieren a células endoteliales activadas y disfuncionales.5,28
La biomasa del parásito secuestrada y la activación endotelial se
asocian de forma independiente con alteración de la perfusión,
gravedad de la disfunción orgánica y mortalidad.29,30
La citoadherencia está mediada por la unión de la familia de
proteínas PfEMP1 expresadas en eritrocitos parasitados a
receptores de células endoteliales y otros glóbulos rojos. Diferentes
variantes de PfEMP1 codificadas por genes var tienen diferentes
afinidades de unión a receptores expresados diferencialmente en
diferentes órganos, lo que contribuye al riesgo de manifestaciones
graves específicas de malaria.31,32 Los receptores endoteliales
incluyen EPCR, ICAM­1 y CD36. Las variantes de PfEMP1 con
mayor unión a EPCR, especialmente unión dual a EPCR e ICAM­1,
están asociadas con la malaria cerebral.

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glóbulos rojos parasitados,31,33 pero también pérdida de citoprotección
dependiente de EPCR,28,34 incluyendo depósito localizado de fibrina,
activación plaquetaria, pérdida de la función de barrera endotelial y
microhemorragias. La disfunción endotelial en la malaria se ve exacerbada
por la degradación del glicocálix citoprotector, la reducción de la
biodisponibilidad del óxido nítrico, la exocitosis del cuerpo de Weibel­Palade,
la liberación de hemo libre y de histonas parásitas de los glóbulos rojos y la
liberación de trampas extracelulares de neutrófilos, y cada uno de estos
procesos se asocia con la enfermedad. gravedad.28,29,35–37
Los estudios de autopsia en malaria cerebral muestran fuertes asociaciones
entre la profundidad del coma, la magnitud del secuestro de glóbulos rojos
parasitados y la congestión vascular con glóbulos rojos infectados y no
infectados.38 En niños con malaria cerebral, la inflamación del cerebro es el
hallazgo radiológico central39,40 y está fuertemente asociado con la
mortalidad, lo que sugiere que la presión intracraneal elevada y la hernia del
tronco encefálico son la vía causal de muerte en este grupo de edad.39
Además de la congestión vascular, otras causas propuestas de inflamación
cerebral incluyen edema vasogénico y rupturas hemorrágicas en la barrera
hematoencefálica. , disfunción autorreguladora y, en menor grado,
citotoxicidad.38,39,41,42 En un subconjunto con apariencia similar al
síndrome de encefalopatía posterior reversible, la sangre
La disfunción de la barrera cerebral, la congestión venosa y la disfunción
autorreguladora podrían ser las causas.43 Los estudios de retina sugieren
que la lesión hipóxica es la base de las secuelas neurológicas en los
supervivientes.42–44 En la malaria cerebral en adultos, la inflamación del
cerebro es menos grave y no se asocia con la mortalidad.40 ,45
Los principales contribuyentes a la acidosis metabólica son el lactato
debido a una oxigenación tisular inadecuada y un aclaramiento deficiente5.
otros ácidos orgánicos del huésped,46 y ácidos microbianos intestinales que
se trasladan al torrente sanguíneo.47 Este aumento de la permeabilidad
intestinal surge del secuestro de parásitos48 y de la producción deficiente de
citrulina y glutamina,49 que protegen el intestino, y contribuye al mayor riesgo
de bacteriemia concomitante en la malaria grave con Salmonella y otras
bacterias gramnegativas.50 El shock es menos común en la malaria grave
que en la sepsis grave, con una mayor resistencia vascular sistémica en la
malaria que surge de la eliminación del óxido nítrico por la hemoglobina libre
de células relacionada con la hemólisis.51 Hipovolemia relativa y reducción
del índice cardíaco. se encuentran en pacientes antes de la muerte.52
La lesión renal aguda (IRA) se asocia con secuestro de parásitos, daño
oxidativo mediado por hemo libre al epitelio tubular renal, degradación del
glucocáliz y activación endotelial.53–55
La anemia en la malaria aguda es multifactorial. La pérdida de glóbulos
rojos no infectados excede la destrucción de glóbulos rojos parasitados en
todas las especies.56 El daño oxidativo, la deficiencia de G6PD, la destrucción
mediada por el complemento, la reducción de la deformabilidad de los
glóbulos rojos y el aumento de la retención y eliminación del bazo contribuyen
a la pérdida de glóbulos rojos no infectados.23, 56,57 La diseritropoyesis
afecta la producción de eritrocitos.56 La anemia se exacerba por la
parasitemia prolongada y el retraso en la presentación58,59
y eliminación de parásitos.59 La trombocitopenia también es
2332
multifactorial, pero una causa importante es la unión de las plaquetas a los
glóbulos rojos infectados.60
La malaria placentaria es causada por el secuestro de glóbulos rojos
parasitados en los espacios intervellosos, mediado por la unión de P
falciparum VAR2CSA al sulfato de condroitina A61 placentario con infiltración
de monocitos asociada,62
desregulación de la angiopoyetina 1 y 2 y alteración vascular.62,63 La
malaria en las primeras etapas del embarazo (es decir, <15 semanas de
edad gestacional) altera la angiogénesis placentaria, reduce la perfusión
uteroplacentaria y altera el crecimiento fetal.64
P. vivax
El secuestro microvascular es mínimo en el paludismo vivax, pero hay una
mayor acumulación extravascular de parásitos en el bazo y la médula
ósea.23­25 Los eritrocitos circulantes infectados en etapa asexual son
sustancialmente más deformables que los de P. falciparum. 65,66 Aunque
es menos común que en la malaria falciparum, la disfunción orgánica se
asocia con activación endotelial relacionada con la biomasa del parásito e
inflamación sistémica.67,68 La anemia grave se asocia con recaídas repetidas
de los hipnozoitos hepáticos antes de la recuperación hematológica, lo que
provoca una pérdida progresiva tanto de los infectados como de los
infectados. glóbulos rojos no infectados, con mortalidad asociada.69–71 Las
infecciones submicroscópicas crónicas se sustentan tanto por recaídas de
hipnozoitos como por liberación del reservorio esplénico extravascular.23 En
la placenta, no hay secuestro de parásitos, pero la insuficiencia placentaria
se asocia con respuestas inflamatorias, desregulación de angiopoyetina 1 y
2, alteración vascular y anemia materna72,73.
p knowlesi
La malaria mortal knowlesi se asocia con la acumulación microvascular de
glóbulos rojos parasitados a través de mecanismos diferentes a los de P
falciparum. 74 La alteración de la perfusión, la lesión de órganos y la
enfermedad grave también se asocian con una menor deformabilidad de los
eritrocitos infectados y no infectados, la activación endotelial, la degradación
del glucocáliz y la hemólisis.74–76
Presentación clínica
La malaria es una enfermedad febril inespecífica que no puede diferenciarse
de otras infecciones únicamente por motivos clínicos. Los síntomas típicos
incluyen fiebre, escalofríos, dolor de cabeza, vómitos, diarrea y tos. En áreas
altamente endémicas, la parasitemia a menudo coincide con una causa
alternativa de enfermedad.77 Se han evaluado la parasitemia, el recuento de
plaquetas y los umbrales plasmáticos de HRP2 para la malaria falciparum en
regiones de diferente endemicidad para distinguir la probabilidad de que la
malaria cause síntomas y diferenciar la malaria no complicada de la malaria.
malaria grave.77–79 En regiones no endémicas, un historial de viaje es
esencial para garantizar que la malaria se considere en el diagnóstico
diferencial y se excluya.
Las características clínicas del paludismo falciparum grave varían con la
edad y el estado del embarazo.5,80 Los signos de paludismo grave en niños
de zonas endémicas incluyen postración, reducción del conocimiento,
dificultad respiratoria, anemia grave,
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hipoglucemia, shock e ictericia (panel 1).77,82 La IRA grave, el
síndrome de dificultad respiratoria aguda (que a menudo comienza
después del tratamiento) y la ictericia son más comunes en adultos que
en niños, mientras que la anemia grave y las convulsiones generalmente
son menos comunes.5 Embarazadas las mujeres son particularmente
susceptibles a la hipoglucemia, la anemia grave y la ictericia.83 La
dificultad respiratoria en la malaria se asocia con anemia grave y
acidosis metabólica.77,82 Las posturas anormales y las convulsiones
prolongadas y repetidas suelen acompañar al coma y pueden causar
secuelas neurológicas a largo plazo.5 ,77 La fiebre de Blackwater se
reporta comúnmente en niños africanos.82 La IRA ahora se reconoce
como una complicación importante en la malaria grave pediátrica y en
adultos y se asocia con riesgo de muerte.84
La OMS describe los criterios epidemiológicos y de investigación
para la malaria grave (panel 1).5,81 En la práctica clínica habitual, los
médicos deberían preocuparse menos por las definiciones
epidemiológicas y de investigación de la gravedad: un paciente que no
puede tomar medicamentos orales o que tiene disfunción orgánica o
parasitemia elevada. (>2%) tiene un mayor riesgo de morir y debe
recibir tratamiento para la malaria grave con terapia parenteral y la
mejor atención de apoyo disponible.81
Dentro de la definición amplia de malaria grave, algunos síndromes
se asocian con tasas de mortalidad hospitalaria más bajas (p. ej.,
anemia grave) y otros con tasas de mortalidad más altas (p. ej.,
acidosis).81 En la malaria falciparum aguda, el riesgo de muerte
hospitalaria aumenta con una hemoglobina inferior a 5 g/dL,
notablemente si es inferior a 3 g/dL.85 El riesgo de muerte aumenta en
presencia de múltiples complicaciones. La alteración de la conciencia,
el déficit de bases (exceso de bases inferior a –8 mmol/L), la urea
elevada en sangre (nitrógeno ureico en sangre ≥20 mg/dL) y los signos
clínicos de enfermedades crónicas subyacentes (p. ej., linfadenopatía)
son predictores independientes de muerte en niños. , con más de una
complicación que aumenta el riesgo de mortalidad del 6% al 43%.8,86
Una simple puntuación a pie de cama puede predecir el riesgo de
muerte en adultos con malaria grave.87
Las características clínicas del paludismo vivax no complicado son
similares a las del paludismo falciparum. Las manifestaciones graves
de infección son menos comunes que en la malaria falciparum, excepto
la anemia grave en lactantes y niños pequeños en áreas de alta
transmisión, como la isla de Nueva Guinea.85,88,89 En estas regiones,
las recaídas ocurren cada 3 a 6 semanas. , que representa del 60 al
80% de las infecciones clínicamente aparentes por P vivax.88­91 La
falla en prevenir las recaídas con la terapia hipnozoitocida puede
provocar anemia crónica progresiva y grave y mortalidad
retrasada.70,88,92 La disfunción orgánica es menos común en la
malaria vivax que en la malaria vivax. falciparum, pero puede incluir
lesión pulmonar aguda, hipotensión, IRA67,93 y, en raras ocasiones,
coma.94 La malaria grave por P vivax en entornos de muy baja
transmisión es rara.
La malaria knowlesi grave y no complicada se presenta de manera
similar a la malaria falciparum, excepto que el coma está notablemente
ausente y más del 90% de los pacientes son adultos.15,74 Aunque los
pacientes pueden desarrollar hiperparasitemia, la enfermedad grave y
mortal ocurre con una parasitemia más baja que en la malaria falciparum. la microscopía pueden no ser confiables.97
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Panel 1: Criterios epidemiológicos y de investigación de la OMS para la malaria grave5
• Deterioro de la conciencia: puntuación de coma de Glasgow <11 o puntuación de coma de Blantyre <3 en
niños menores de 5 años o que no han aprendido a hablar
• Edema pulmonar: confirmado radiológicamente o saturación de oxígeno <92% en aire ambiente
con una frecuencia respiratoria >30 por minuto, a menudo con tiraje torácico y crepitaciones en
la auscultación.
• Sangrado sustancial: incluido sangrado recurrente o prolongado de la nariz, encías,
o sitios de venopunción; hematemesis o melena
• Choque: el shock compensado se define como llenado capilar ≥3 s sin hipotensión.
El shock descompensado se define como presión arterial sistólica <70 mm Hg en niños o <80 mm Hg en
adultos, con evidencia de alteración de la perfusión (es decir, periferias frías o llenado capilar prolongado)
• Acidosis: un déficit de bases de >8 mEq/L, una concentración plasmática de bicarbonato de
<15 mmol/L, o lactato plasmático venoso ≥5 mmol/L. La acidosis grave se manifiesta clínicamente como
dificultad respiratoria (es decir, respiración rápida, profunda y dificultosa).
• Hipoglucemia: glucosa en sangre o plasma <2,2 mmol/L (<40 mg/dL)
• Anemia palúdica grave: concentración de hemoglobina ≤5 g/dL o hematocrito ≤15% en niños <12 años
(concentración de hemoglobina <7 g/dL y hematocrito <20% en individuos ≥12 años) con un
recuento de parásitos > 10000 por μL
• Lesión renal aguda grave: creatinina plasmática o sérica >265 μmol/L (3 mg/dL) o
urea en sangre >20 mmol/L en individuos de >12 años; no definido por la OMS en niños <12 años
• Ictericia: bilirrubina plasmática o sérica >50 μmol/L (3 mg/dL) con recuento de parásitos
>100000 por μL; Plasmodium knowlesi: ictericia y densidad de parásitos >20000 por μL
• Hiperparasitemia: parasitemia por Plasmodium falciparum >10% de los eritrocitos infectados en
una zona estable de alta endemicidad; Densidad del parásito P knowlesi >100000 por μL
Criterios epidemiológicos adicionales para la malaria grave incluidos en las directrices sobre malaria de la OMS:81
• Postración: la persona no puede sentarse, pararse o caminar sin ayuda.
• Convulsiones múltiples: más de dos episodios en 24 h
• Paludismo vivax grave: definido como paludismo falciparum pero sin densidad parasitaria
umbrales
Criterios clínicos para el uso de artesunato intravenoso.
• No poder tomar medicamentos orales, o
• cualquier investigación o criterio epidemiológico para la malaria grave, o
• cualquier evidencia de disfunción de órganos vitales, o
• alta parasitemia (para P falciparum: ≥2% en regiones de baja transmisión y en viajeros no inmunes y
≥4% en regiones de alta transmisión; para P knowlesi: >15000 parásitos por μL)
malaria.15,74,95 P. malariae causa infecciones crónicas con baja
parasitemia y anemia.85 El síndrome nefrótico puede ocurrir como una
secuela tardía de la infección por P. malariae en aproximadamente 1
de cada 500 pacientes con microscopía positiva.96
Diagnóstico de laboratorio
La microscopía de extensiones de sangre gruesas y finas sigue siendo
el estándar de oro para diagnosticar la malaria. Este método puede
diferenciar especies de Plasmodium y cuantificar la parasitemia, ambos
aspectos importantes para diagnosticar y pronosticar la malaria grave,
orientar el tratamiento adecuado y monitorear la respuesta terapéutica.97
A menos que los realicen técnicos experimentados, los resultados de
2333
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Seminario
Las pruebas de diagnóstico rápido (PDR) de malaria se utilizan como
alternativa o complemento a la microscopía, particularmente en entornos
con acceso limitado a microscopía de calidad. Las PDR que detectan
HRP2, un antígeno producido exclusivamente por P. falciparum, suelen
ser sensibles para el diagnóstico de esta especie, pero no pueden
usarse para evaluar la respuesta al tratamiento porque HRP2 puede
persistir en eritrocitos una vez infectados y libres de parásitos después
de la picadura esplénica.98
Los resultados falsos negativos surgen de aislados de P falciparum sin
uno o ambos genes PfHRP2 y PfHRP3, reportados cada vez más en
América del Sur, África y Asia.98–100 Estas deleciones de genes
amenazan la utilidad de los diagnósticos basados en HRP2.98
Las especies de malaria no falciparum se pueden detectar con PDR
pLDH,97 incluido P knowlesi, 101 aunque la reactividad cruzada de
pLDH específicas de especies sigue siendo una barrera para el
diagnóstico preciso basado en PDR en regiones coendémicas para
Panel 2: Tratamiento de la malaria81
paludismo grave
Primera linea
• Artesunato intravenoso: 2,4 mg/kg por dosis a las 0 h, 12 h y 24 h, luego cada
24 h si es necesario; si el peso corporal es <20,0 kg, administre 3,0 mg/kg
por dosis para garantizar una exposición equivalente al fármaco
Alternativas si el artesunato no está disponible
• Arteméter intramuscular: dosis inicial 3,2 mg/kg, luego 1,6 mg/kg cada
24 h
• Quinina intravenosa diluida en dextrosa al 5%: dosis de carga de 20 mg/kg
infundida durante 4 h, luego 10 mg/kg cada 8 h infundida no más rápido que
5 mg/kg por h
• Artesunato rectal previo a la derivación: recomendado en primaria.
entornos de atención de salud en los que no es posible la administración de
medicamentos parenterales104
Una vez comiendo y bebiendo
• Administrar un ciclo completo de tratamiento antipalúdico oral según
las pautas para la malaria no complicada.
• Evite los medicamentos a base de artemisinina que contienen mefloquina.
terapias combinadas (ACT) en pacientes que inicialmente presentan
alteración de la conciencia debido a un mayor riesgo de síndrome
neurológico posmalaria
Malaria no complicada
Paludismo por Plasmodium falciparum, Plasmodium knowlesi o Plasmodium
vivax resistente a la cloroquina
• Arteméter­lumefantrina: 0,83–4,00 mg/kg de arteméter y 4,83–24,00 mg/kg
de lumefantrina administrados dos veces al día durante 3 días con
alimentos grasos; las dos primeras dosis deben administrarse con 8 h
de diferencia
• Artesunato­mefloquina: 4 mg/kg por día de artesunato (rango 2 a 10 mg/kg) y
8,3 mg/kg por día de mefloquina (7 a 11 mg/kg) administrados
una vez al día durante 3 días.
• Dihidroartemisinina­piperaquina: 4 mg/kg por día
dihidroartemisinina (rango 2 a 10 mg/kg) y 18 mg/kg por día de piperaquina
(16 a 27 mg/kg) administrados una vez al día durante 3 días
2334
múltiples infecciones no falciparum, incluidas especies zoonóticas.102
Las pruebas de ácido nucleico (NAT), incluidas las que forman parte
de los paneles múltiples de fiebre, son muy sensibles103 y útiles en los
laboratorios de referencia. Aunque se utiliza en algunos entornos no
endémicos para el diagnóstico agudo de la fiebre indiferenciada, la NAT
no puede cuantificar la parasitemia para guiar el uso de la terapia
parenteral y en la mayoría de los entornos endémicos no está disponible
ni es ideal para tomar decisiones de tratamiento inmediatas.
Gestión de casos
La OMS proporciona directrices completas para el tratamiento de la
malaria grave y no complicada.5,81
paludismo grave
Todos los pacientes, independientemente de las especies de Plasmodium infectadas.
(figura 1) y estado de embarazo, que cumplen con los criterios para
para adultos y niños que pesen ≥25 kg; niños que pesan <25 kg: al menos
2,5 mg/kg por día de dihidroartemisinina y 20 mg/kg por día de piperaquina
administrados una vez al día durante 3 días
• Artesunato­amodiaquina ( solo P falciparum sensible ): 4 mg/kg por día
de artesunato (rango 2 a 10 mg/kg) y 10 mg/kg por día de
amodiaquina (7,5 a 15 mg/kg) una vez al día durante 3 días
• Artesunato­sulfadoxina­pirimetamina (sensibles
P falciparum únicamente): 4 mg/kg por día de artesunato (rango 2 a
10 mg/kg) administrados una vez al día durante 3 días y una
administración única de al menos 25 mg/kg de sulfadoxina
(25 a 70 mg/kg) y 1 ∙25 mg/kg de pirimetamina (1,25–3,5 mg/
kg) administrados como dosis única el día 1
• Lactantes que pesan <5 kg con malaria por P. falciparum no complicada :
tratar con ACT a la misma dosis de mg/kg que para los niños que
pesan 5 kg
•
En el primer trimestre del embarazo, use arteméter.
lumefantrina con preferencia a los otros ACT
Reducción del riesgo de transmisión de P falciparum en zonas endémicas
• Primaquina* dosis única de 0,25 mg/kg sin G6PD
Pruebas (máximo 15 mg de base) administradas concomitantemente
con tratamiento esquizonticida en sangre.
P vivax sensible a la cloroquina sin complicaciones ,
Plasmodium malariae y Plasmodium ovale malaria
• Cloroquina: 10 mg de base por kg el día 1 y el día 2, 5 mg de base por kg el
día 3; para niños <5 años, dosis total 30 mg/kg durante 3 días
Terapia antirrecaída para la malaria por P vivax o P ovale
• Primaquina*: 0,25–0,50 mg/kg por día durante 14 días administrados
concomitantemente con terapia esquizonticida sanguínea y después de
excluir la deficiencia de G6PD; menor riesgo de recaída en áreas de alta
periodicidad de recaída si se utiliza una dosis de 0,5 mg/kg por día
*La primaquina está contraindicada en mujeres embarazadas, bebés menores de 6 meses y mujeres
que amamantan a bebés menores de 6 meses.
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malaria grave, no pueden tomar terapia oral, tienen evidencia de
disfunción de órganos vitales o tienen parasitemia alta deben recibir
artesunato intravenoso inmediatamente (panel 2). El artesunato
intravenoso reduce la mortalidad en adultos en un 35% y en niños
en un 22% en comparación con la quinina intravenosa.7,8 Si no se
dispone de artesunato, el artemetero intramuscular es una alternativa
de segunda línea menos eficaz.105 La quinina intravenosa sólo
debe usarse como monoterapia si no se dispone de tratamiento
parenteral con artemisinina. Se ha recomendado la adición de
quinina intravenosa al artesunato para la malaria grave en regiones
con resistencia a la artemisinina5,10,106.
aunque aún no se dispone de evidencia de ensayos de una eficacia
mejorada de la combinación.10 La terapia antipalúdica parenteral para
la malaria grave debe ir seguida de un ciclo completo de tratamiento
oral. En general, se recomienda un mínimo de 24 h de artesunato
intravenoso antes de cambiar a un TCA oral.
Tratamientos de apoyo para la malaria grave
Se debe implementar un tratamiento de apoyo inmediato que aborde
las manifestaciones relevantes de la enfermedad grave
simultáneamente con el tratamiento antipalúdico intravenoso.
La fluidoterapia tanto en niños como en adultos con signos de
alteración de la perfusión sin hipotensión debe administrarse con
precaución, preferiblemente cristaloides a una dosis
conservadora.107­110 La fluidoterapia restrictiva es segura y no
empeora la función renal ni la perfusión tisular en adultos con
paludismo falciparum grave. .108 La terapia agresiva con líquidos
puede exacerbar la hipertensión intracraneal109 y se asocia con
edema pulmonar y aumento de la mortalidad.107,110,111 En
algunos pacientes, se deben administrar pequeños bolos de líquido
si hay signos claros de shock, que podrían ser causados por una
infección bacteriana concomitante.107,110
En caso de anemia grave, se debe realizar una transfusión inmediata
de sangre entera o de glóbulos rojos. Los umbrales arbitrarios de
hemoglobina propuestos para transfusión son menos de 5 g/dL para
niños en áreas de alta transmisión y menos de 7 g/dL para pacientes
en entornos de baja transmisión.81
La mortalidad general en niños con anemia grave no difiere entre
aquellos que reciben 20 ml/kg de sangre completa versus 30 ml/
kg.112 En pacientes comatosos, la intubación endotraqueal y la
ventilación mecánica para protección de las vías respiratorias están
indicadas cuando estén disponibles.113 La punción lumbar está
indicada en aquellos con alteración de la conciencia para excluir
meningitis y evaluar la presión intracraneal.5
La punción lumbar no aumenta la mortalidad en niños clínicamente
estables con coma, incluso cuando hay inflamación cerebral.114
Las convulsiones en la malaria cerebral deben tratarse de manera
similar a las convulsiones repetidas por cualquier otra causa.5 No
se debe administrar fenobarbital sin asistencia respiratoria
disponible.5 Renal la terapia de reemplazo reduce la mortalidad en
la IRA grave115 y está indicada en la IRA con acidosis importante,
hiperpotasemia o sobrecarga de líquidos, o si hay disfunción
multiorgánica.5,113
Coinfección bacteriana invasiva, frecuentemente causada por
Se estima que las especies de Salmonella se encuentran entre el 5% y el 12% de las personas.
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niños con malaria falciparum grave y se asocia con hasta un tercio
de las muertes en niños diagnosticados con malaria grave.5,116
Muchos niños son diagnosticados erróneamente con malaria
falciparum grave cuando tienen sepsis bacteriana o meningitis con
parasitemia incidental.79,117
Las tasas de bacteriemia en adultos hospitalizados con malaria
falciparum han variado118 desde aproximadamente el 1% de los
pacientes con malaria grave en Vietnam119 hasta el 15% de los
adultos hospitalizados por malaria en Myanmar120.
con bacteriemia asociada con un mayor riesgo de muerte.
La bacteriemia concomitante es difícil de identificar clínicamente en
entornos de bajos recursos.120 Se deben administrar antibióticos
empíricos de amplio espectro a todos los niños diagnosticados con
paludismo grave, particularmente en niños con malaria moderada a alta.
entornos de transmisión y debe incluir cobertura de meningitis en
personas con alteración de la conciencia. También se deben
considerar seriamente los antibióticos empíricos de amplio espectro
en adultos diagnosticados con malaria grave, idealmente después
de la recolección de hemocultivos.
Los pacientes con malaria grave deben tener controles frecuentes de
los signos vitales, el nivel de conciencia, la función renal, la hemoglobina
y la glucosa.77 Se debe reponer la glucosa para asegurar la
normoglucemia. La parasitemia debe valorarse cada 12­24 h durante la
fase inicial del tratamiento121.
Terapia complementaria para la malaria grave
El paracetamol regular, el único agente complementario que muestra
beneficios en la malaria grave, reduce la IRA mediada por el hemo
en adultos con malaria falciparum y knowlesi moderada y grave, en
particular en aquellos con hemólisis intravascular sustancial.53,122
Diversos tratamientos complementarios para la malaria cerebral no
han mostrado beneficio clínico y deben evitarse.77 Algunos, incluidos
el manitol123 y la profilaxis con fenobarbital, aumentan la mortalidad.
La dexametasona aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal
en un factor de 8,124
Malaria no complicada
El tratamiento de la malaria no complicada depende de la especie
de Plasmodium infectante y de la probabilidad de resistencia a los
medicamentos. El paludismo no complicado por P. falciparum, P.
knowlesi y P. vivax resistente a la cloroquina deben tratarse con un
TCA aprobado (panel 2; figura 2).81 Los TCA incluyen un potente
derivado de la artemisinina que se elimina rápidamente y que elimina
la parasitemia rápidamente y un fármaco asociado que se elimina
más lentamente. que elimina los parásitos residuales y reduce la
selección de clones resistentes a la artemisinina. La OMS y el
arteméter recomiendan seis ACT:
La lumefantrina es la más utilizada.125 Los regímenes de dosificación
estándar para el componente lumefantrina son subóptimos en niños
pequeños y mujeres embarazadas y probablemente deberían
prolongarse para mejorar la eficacia en estas poblaciones.126 La
administración de arteméter–
Se recomienda lumefantrina con alimentos grasos o leche para
optimizar la absorción.81 El ACT aprobado más recientemente,
artesunato­pironaridina, parece al menos tan efectivo como
2335
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otros ACT y podrían tener ventajas cuando existe resistencia
preexistente del parásito a otros agentes.127
Los regímenes de esquizonticida en sangre activos contra P
falciparum también lo son contra las etapas sanguíneas de P vivax, P
malariae y P ovale. En general, la cloroquina se puede utilizar para
estas especies como terapia de primera línea, excepto cuando las
cepas de P. vivax hayan desarrollado resistencia a la cloroquina (panel
2; figura 2).128
La OMS ahora recomienda la terapia combinada basada en
artemisinina (excepto artesunato­sulfadoxina­pirimetamina) para la
malaria no complicada en todos los trimestres del embarazo luego de
una revisión sistemática que muestra menos resultados adversos en
el embarazo en pacientes tratadas con arteméter­lumefantrina versus
quinina en el primer trimestre. trimestre.129 Se prefiere arteméter­
lumefantrina a otros TCA en el primer trimestre debido a una mayor
evidencia acumulada de seguridad.
Terapia antirrecaída para la malaria por P vivax y P ovale
Además de la terapia de estadio sanguíneo, los pacientes con
paludismo por P vivax o P ovale deben recibir un fármaco hipnozoitocida embarazadas es un desafío. La microscopía de sangre periférica
para prevenir futuras recaídas. La 8­aminoquinolina, primaquina, es la
principal opción terapéutica para el tratamiento antirecaída. La
tafenoquina, un nuevo análogo de la primaquina de acción prolongada
que se puede administrar en una sola dosis, se aprobó por primera
vez para su uso en 2018,130 pero sigue siendo inaccesible en la
mayoría de los países con malaria vivax.
La tafenoquina podría requerir dosis más altas que las actualmente
recomendadas para una eficacia óptima y parece ser menos activa
cuando se coadministra con un ACT que la cloroquina.131,132 Ambos
fármacos pueden causar hemólisis oxidativa en pacientes con
deficiencia de G6PD, siendo la gravedad de la hemólisis proporcional
a la dosis del fármaco y al grado. de deficiencia enzimática.133 La
deficiencia de G6PD debe excluirse antes de prescribir cualquiera de
los medicamentos, pero esta recomendación a menudo no se sigue o
el tratamiento hipnozoitocida se omite por completo en regiones tratamiento potencialmente mortal.149,150
endémicas debido a la falta de disponibilidad de ensayos adecuados.134 La transmisión de malaria de madre a feto puede ocurrir en el útero o
Se han desarrollado pruebas de G6PD en el lugar de atención y
probado,135
y están empezando a implementarse en algunos países.
Por lo general, la primaquina se administra durante 14 días para
lograr una dosis total de 3,5 a 7,0 mg/kg. La adherencia a este régimen
prolongado puede ser deficiente.136,137 La OMS respalda un ciclo
más corto de 3,5 mg/kg durante 7 días (0,5 mg/kg por día) como
régimen alternativo,81 pero una dosis total de 7∙0 mg/kg , cuando la
actividad de la G6PD se puede evaluar de manera confiable, es más
eficaz en la mayoría de las regiones138 y es el régimen preferido
cuando se administra durante 14 días.139,140 Aumentar la dosis de
primaquina a 1∙0 mg/kg por día y acortar la duración total del
tratamiento a 7 días es tan eficaz como 0,5 mg/kg por día durante 14
días y es probable que mejore la adherencia al tratamiento.141 Sin
embargo, la dosis diaria de 1 mg/kg se asocia con intolerancia
gastrointestinal y riesgo de hemólisis grave en grupos con vulnerabilidad medicamentos antimaláricos utilizados.
hemolítica ( ej., pacientes femeninas heterocigotas con G6PD142 ).141
Los niños podrían requerir dosis más altas de primaquina para
alcanzar concentraciones terapéuticas óptimas del fármaco.143
2336
malaria en el embarazo
La malaria durante el embarazo puede ser mortal tanto para la madre como
para el feto. En el África subsahariana, la malaria materna falciparum
contribuye a entre el 10% y el 20% de las muertes maternas y es
indirectamente responsable de entre 75.000 y 200.000 muertes infantiles.73,144
Las mujeres embarazadas no inmunes y las primigrávidas semiinmunes
corren un riesgo particularmente alto de padecer malaria grave.145 La
malaria materna afecta la función placentaria, afecta el desarrollo fetal
y, por lo tanto, aumenta el riesgo de aborto espontáneo, bajo peso al
nacer, tamaño pequeño para la edad gestacional, parto prematuro y
muerte fetal. .146
En zonas altamente endémicas de malaria, donde las mujeres en
edad fértil suelen tener una inmunidad sólida, la malaria durante el
embarazo (particularmente en multigrávidas) suele ser asintomática,
pero aún así puede causar anemia crónica grave.147 Aunque P.
falciparum causa, con diferencia, la mayor carga de malaria materna,
los efectos adversos Los resultados maternos y del embarazo también
ocurren después de P vivax.
infecciones.72
Obtener un diagnóstico de laboratorio de malaria en mujeres
puede ser negativa para los parásitos debido al secuestro
placentario.147 En áreas altamente endémicas, la inmunidad adquirida
frecuentemente limita la parasitemia a concentraciones por debajo de
los umbrales de detección para microscopía y PDR.148
Por lo tanto, la cobertura universal de estrategias eficaces de
prevención de la malaria materna en regiones endémicas es crucial.
Paludismo congénito y neonatal
La malaria congénita y neonatal se define como parasitemia dentro de
los primeros 7 a 28 días de vida.146 La prevalencia mundial estimada
de malaria congénita y neonatal sintomática es del 0,1 al 0,6 %.149
No incluir la malaria congénita y neonatal como parámetro diferencial
El diagnóstico en recién nacidos enfermos que presentan síndrome
de sepsis en áreas endémicas puede llevar a un retraso en el
en el parto.151,152 Aunque la mayoría de los pacientes son
asintomáticos y la parasitemia puede desaparecer espontáneamente,
la enfermedad sintomática puede manifestarse más tarde, entre las 2
y 20 semanas de edad.153 La incidencia de P. falciparum y P. vivax
congénitos La malaria se reduce significativamente después de un
tratamiento altamente eficaz contra la malaria materna.146,149,154
Resistencia a los medicamentos antipalúdicos
La recurrencia de la malaria después del tratamiento puede deberse a
una eliminación incompleta de la parasitemia (recrudescencia), a una
reinfección o, en el caso de la malaria por P vivax y P ovale , a una
recaída. El recrudecimiento es más probable si hay hiperparasitemia
inicial, dosis o absorción subóptima de medicamentos antimaláricos,
uso de medicamentos antimaláricos falsos o de calidad inferior,
adherencia incompleta al tratamiento o resistencia del parásito a los
La resistencia a los antipalúdicos ha afectado los esfuerzos por
controlar la malaria desde que se introdujeron las terapias. La
cloroquina ya no es activa contra P falciparum, excepto en
Centroamérica, y está perdiendo eficacia contra P vivax.
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(Figura 2). La resistencia de P. falciparum a la mefloquina surgió en la
frontera entre Tailandia y Myanmar en la década de 1990 y precedió al
uso de mefloquina como fármaco asociado al artesunato.155
Los derivados de la artemisinina, obtenidos del ajenjo dulce (Artemesia
annua), se desarrollaron como agentes farmacéuticos en China durante
la década de 1970156 y se introdujeron en los TCA en la década de
1990. La resistencia parcial de P. falciparum a la artemisinina, que se
manifiesta como un retraso en la eliminación del parásito, se confirmó
por primera vez en 2007 en Camboya157 y ahora está muy extendida
en toda la subregión del Gran Mekong.158 En algunos pacientes, la
resistencia preexistente a un fármaco asociado al ACT catalizó la
selección de resistencia a la artemisinina. .159 La falla del componente
artemisinina también ha acelerado la selección de mutaciones que
confieren resistencia contra los fármacos asociados.
Fracaso clínico el día 28 después de arteméter­lumefantrina,
dihidroartemisinina­piperaquina y artesunato­
la mefloquina es ahora común en Tailandia, Camboya, Vietnam y
Laos.160 La firma molecular de la resistencia a la artemisinina es un
gen PfKelch13 mutado y ahora se han detectado polimorfismos
causalmente vinculados o asociados con la resistencia fenotípica a la
artemisinina en toda Asia y en Uganda, Ruanda , Etiopía y Eritrea (figura
2).161–166
Aunque la resistencia a las artemisininas y a los fármacos asociados
es una amenaza importante para el control mundial de la malaria, los
ACT siguen siendo eficaces en la mayor parte del mundo donde la
malaria es endémica. Terapia basada en artemisinina con tres fármacos,167­169
Las artemisininas combinadas con pironaridina,170 y ciclos de
tratamiento más prolongados9 se han utilizado con éxito para el
tratamiento en áreas con resistencia de alto grado y podrían prolongar
la vida útil de las terapias basadas en artemisinina.
Se ha promulgado la eliminación prioritaria de la malaria en las zonas
críticas de resistencia como un medio importante para limitar una mayor
propagación de cepas de P. falciparum resistentes a la artemisinina .
Complicaciones tardías de la malaria
El deterioro cognitivo a largo plazo surge de tres de los principales
síndromes clínicos asociados con la mortalidad aguda en niños con
malaria falciparum: malaria cerebral,171,172
anemia grave173 y IRA.174 Otras secuelas neurológicas de la malaria
cerebral incluyen epilepsia, déficits motores y visuales y retraso en el
desarrollo a corto plazo.42,171,175 Rara vez se puede desarrollar un
síndrome neurológico posmalaria reversible después de la recuperación
de una malaria falciparum grave y no complicada. 176 La IRA puede
provocar enfermedad renal crónica.174
Las complicaciones hematológicas incluyen anemia grave residual al
alta hospitalaria asociada con una alta mortalidad en los meses
siguientes,177 que se puede prevenir con quimioprofilaxis contra la
malaria después del alta. La hemólisis retardada posartesunato debido
a la eliminación de glóbulos rojos que alguna vez estuvieron infectados
puede manifestarse como anemia leve a moderada y, en raras
ocasiones, anemia grave o IRA entre 7 y 21 días después del tratamiento
con artesunato, particularmente en aquellos sin inmunidad y
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parasitemia inicial alta.178–180 La rotura del bazo puede aparecer
después de malaria aguda por vivax o falciparum181 y es más común
en adultos que en niños. La infección crónica puede causar
esplenomegalia palúdica hiperreactiva.23 La exposición intensa
acumulada a P. falciparum se asocia con el riesgo de linfoma de Burkitt
en niños africanos.182
La relación entre malaria y desnutrición es bidireccional. La malaria
recurrente causa desnutrición, y la desnutrición también aumenta el
riesgo de malaria grave y muerte tanto en infecciones por falciparum50
como en vivax.183 La malaria recurrente y crónica también causa
deficiencia de hierro, muy probablemente a través del bloqueo de la
absorción de hierro mediado por hepcidina.
Factores que modulan el riesgo de malaria
Tanto los factores hereditarios como los adquiridos modulan el riesgo de
infección por Plasmodium y la gravedad de la malaria (apéndice). Consulte en línea el apéndice
La mayoría de los factores hereditarios alteran la eficacia de la invasión
de los glóbulos rojos del parásito o la supervivencia intraeritrocítica y en
conjunto representan aproximadamente un tercio de la variabilidad en el
riesgo de enfermedad grave.184 Los heterocigotos para HbS (rasgo
falciforme) reciben entre un 85% y un 90% de protección contra
enfermedades graves y malaria mortal por P. falciparum , pero no están
protegidos contra la parasitemia asintomática.185­188
La deficiencia de G6PD tiene una superposición geográfica
considerable con las áreas maláricas.189 A pesar de la evidencia
inconsistente, la deficiencia de G6PD probablemente confiere protección
contra la malaria falciparum grave.190,191 La deficiencia de G6PD
también se asocia con protección contra la malaria vivax y knowlesi no
complicada.192–194
El antígeno de glóbulos rojos de Duffy, un receptor de quimiocinas de
superficie, es uno de los dos ligandos de invasión de P vivax.
Las mutaciones que impiden la expresión del antígeno Duffy en las células
eritroides brindan una protección casi total contra infecciones por P vivax
detectables microscópicamente y han alcanzado una prevalencia de fijación en
la mayor parte del África subsahariana.195
Múltiples factores adquiridos afectan el riesgo de infección por
Plasmodium y de enfermedad grave una vez infectado.
La deficiencia de hierro se asocia con una reducción de hasta un 45%
en el riesgo de malaria falciparum clínica en niños.196 La pandemia de
COVID­19 interrumpió el acceso a la atención y las actividades
preventivas contra la malaria. La evidencia de que los pacientes con
malaria y coinfección por COVID tienen un mayor riesgo de enfermedad
grave es mixta.197–199 La infección por VIH aumenta la parasitemia
por Plasmodium y la gravedad de la malaria,200 mientras que la malaria
podría aumentar la carga viral del VIH y la progresión de la enfermedad.201
Prevención
Quimioprevención
El diagnóstico oportuno y el tratamiento eficaz de la malaria no sólo
benefician a las personas, sino que también son la piedra angular de la
prevención de la malaria. La eliminación de la parasitemia con ACT
minimiza el riesgo de transmisión de mosquitos principalmente al limitar
el desarrollo de más gametocitos. Este riesgo se reduce aún más
mediante la administración de una dosis única de primaquina para
esterilizar los gametocitos maduros en la malaria por P. falciparum .
2337
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Los medicamentos antipalúdicos también se utilizan para programas de
quimioprevención masiva o de quimioprevención dirigida. A la quimioprevención
estacional de la malaria durante la temporada de alta transmisión, ahora
ampliamente implementada en el África subsahariana en niños en edad
preescolar, se le atribuyen importantes reducciones en la morbilidad y mortalidad
de la malaria.202 En regiones con transmisión de malaria durante todo el año,
la quimioprevención de la malaria perenne (anteriormente intermitente
tratamiento preventivo de la malaria en la infancia81) reduce la incidencia de
malaria clínica, hospitalización y anemia en niños menores de 2 años.203,204
La administración de tres o más ciclos de sulfadoxina­pirimetamina durante el
embarazo (es decir, tratamiento preventivo intermitente durante el embarazo)
es bien tolerada y reduce la anemia materna de moderada a grave, la parasitemia
prenatal, la parasitemia placentaria, el aborto espontáneo y el bajo peso al
nacer en áreas altamente endémicas.205 En algunas áreas de baja transmisión
fuera de África, el tratamiento preventivo intermitente durante el embarazo con
dihidroartemisinina­piperaquina es más efectivo para prevenir la malaria que la
detección y el tratamiento en la visita inicial del embarazo.148 Se ha estimado
que el tratamiento preventivo intermitente, particularmente en los lactantes, y,
en menor medida, los mosquiteros tratados con insecticida, son las intervenciones también mejora la protección.212 Además de la resistencia química,
más rentables para controlar la malaria.206
Panel 3: Áreas prioritarias para la investigación y el desarrollo de la malaria
Control de vectores
• Manipulación genética de mosquitos para conferir refractariedad al desarrollo y
transmisión de Plasmodium
• Nuevas clases de insecticidas para uso en mosquiteros impregnados con
insecticidas de larga duración y fumigación residual en interiores
• Estrategias novedosas para el control de la población de mosquitos, como el
cebo de azúcar dirigido
Diagnóstico
• Ensayos serológicos o moleculares muy sensibles y de alto rendimiento
para detectar la transmisión residual de Plasmodium
(especies zoonóticas y exclusivas de humanos) en regiones
cercanas a la eliminación
• Ensayos de alto rendimiento para detectar el transporte de Plasmodium en
mosquitos
• Pruebas rápidas ultrasensibles para detectar reservorios ocultos de infección:
infecciones circulantes de baja densidad, malaria placentaria y
reservorios esplénicos.
• Pruebas de diagnóstico rápido para identificar específicamente especies
no falciparum
• Pruebas de portación de hipnozoitos
• Pruebas practicables y económicas en el lugar de atención para detectar la
deficiencia de G6PD
• Diagnóstico en el lugar de atención para identificar personas resistentes a los medicamentos
parásitos
Terapéutica
• Nuevos fármacos esquizonticidas sanguíneos que son activos contra
parásitos con artemisinina y resistencia a otros fármacos asociados.
2338
Control de vectores
Históricamente, las soluciones de ingeniería a medida que se
adaptan a la topografía y el clima locales han tenido éxito en la
reducción de los criaderos y las poblaciones de mosquitos.
Las estrategias actuales de control de vectores se centran en el uso
de mosquiteros tratados con insecticidas de larga duración y
fumigación residual en interiores para reducir las picaduras de
mosquitos en interiores. Estas estrategias han reducido
sustancialmente la morbilidad de la malaria,207,208 particularmente
en entornos de transmisión moderada a alta, pero están amenazadas
por la evolución continua de la resistencia de los mosquitos a los insecticidas pire
Los mosquiteros impregnados con dos ingredientes insecticidas
activos con diferentes modos de acción brindan una mejor protección
contra la malaria que los mosquiteros con un solo piretroide en áreas
donde los mosquitos ya tienen resistencia a los piretroides.210,211
La adición del insecticida sinérgico butóxido de piperonilo (una
sustancia que bloquea la resistencia enzimática a los piretroides
dentro del mosquito) a los mosquiteros tratados con piretroides
importantes especies de vectores de Anopheles están mostrando
cada vez más resistencia conductual a los vectores estándar.
medidas de control mediante picaduras al aire libre y durante el
día.213,214 La fumigación residual al aire libre se ha mostrado
prometedora como medio potencial para combatir este cambio de
comportamiento en Myanmar.215
• Efecto y rentabilidad del amplio despliegue de la terapia combinada triple con
artemisinina para prevenir o retrasar la propagación de la resistencia a la
artemisinina
• Formulaciones rectales de antibióticos de amplio espectro para uso
combinado con artesunato rectal previo a la referencia
• Regímenes de medicamentos combinados de dosis única para uso en malaria
tratamiento y quimioprofilaxis
• Regímenes simplificados de primaquina para el radical Plasmodium vivax
curar
• Dosificación optimizada de tafenoquina para mejorar la cura
radical de P vivax
• Nuevos fármacos hipnozoiticidas que no provocan hemólisis oxidante
Vacunas y monoclonales
• Efecto del despliegue de vacunas preeritrocíticas con
eficacia mejorada
• Efecto y rentabilidad del anticuerpo monoclonal
inmunoprofilaxis en diferentes entornos de transmisión y
el embarazo
• Vacunas que bloquean la transmisión
• Vacunas contra la malaria por P. vivax
Datos
• Mejor puntualidad, cohesión, granularidad y
Accesibilidad de los datos de vigilancia de la incidencia y la resistencia de la
malaria.
• Uso ampliado de la tecnología de telefonía móvil para los pacientes.
educación, supervisión del tratamiento y vigilancia de la malaria
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Anopheles stephensi se ha extendido recientemente desde Asia hasta el
Cuerno de África.216 Este vector altamente eficiente tanto de P falciparum
como de P vivax prefiere reproducirse en contenedores hechos por el hombre
y en entornos urbanos y, por lo tanto, plantea un riesgo sustancial de mayor
receptividad a la transmisión local en las zonas urbanas de África. .
Vacunas y monoclonales
El desarrollo de vacunas contra la malaria incluye cuatro categorías conceptuales
principales: (1) vacunas en etapa sanguínea para controlar la multiplicación de
merozoitos eritrocíticos; (2) vacunas preeritrocíticas para prevenir por completo
la infección en etapa sanguínea; (3) vacunas contra la malaria placentaria
dirigidas a los parásitos secuestradores de placenta; y (4) vacunas que bloquean
la transmisión y matan las etapas sexual o de mosquito.217 De estas categorías,
las vacunas preeritrocíticas son las más avanzadas. A pesar de su modesta
eficacia, en 2021 la OMS recomendó la RTS,S/AS01E, una vacuna preeritrocítica, resistencia a los antipalúdicos y a los insecticidas también han contribuido
para su uso generalizado en niños pequeños en áreas de transmisión moderada
y alta de P. falciparum , la primera vacuna contra la malaria en recibir tal
respaldo.218 En África En los ensayos clínicos de fase 3, tres dosis de la
vacuna administradas con un mes de diferencia seguidas de una dosis de
refuerzo 18 meses después redujeron los episodios clínicos de malaria durante
3 a 4 años en un 36% en niños pequeños vacunados por primera vez entre los
5 y 17 meses de edad y en un 26%. en lactantes vacunados por primera vez
entre los 6 meses y las 12 semanas de edad.219 La protección contra la malaria
grave fue del 32% en los niños pequeños y del 26% en los lactantes. R21, otra
vacuna preeritrocítica basada en CSP, tiene potencial para mejorar la eficacia.220 entornos de alta transmisión requerirán un mayor compromiso político,
La combinación de quimioprofilaxis y vacunación es más prometedora que
las vacunas solas. Las dosis de refuerzo de RTS,S antes de la temporada de
lluvias en combinación con la quimioprofilaxis estacional contra la malaria
lograron reducciones impresionantes en la malaria clínica, la malaria grave y
las muertes relacionadas con la malaria en África occidental.221
El desarrollo de una vacuna contra P vivax va a la zaga del de P
falciparum, pero ha seguido estrategias similares, que se han mostrado
prometedoras en los estudios de fase 1.222 Los anticuerpos
monoclonales de acción prolongada dirigidos a la CSP son eficaces
para prevenir la malaria por falciparum en voluntarios humanos223 y
regiones endémicas,224 y aumentan la potencial para inmunoprofilaxis
de dosis única en viajeros no inmunes e inmunoprofilaxis estacional en
áreas endémicas.
El futuro del control y la eliminación de la malaria
Lanzado en 1955, el Programa de Erradicación Global de la Malaria
terminó sin éxito 14 años después.225 Desde 1969, no ha habido ningún
compromiso adicional por tiempo limitado para la erradicación global de
la malaria y su viabilidad continúa siendo debatida. Sin embargo, la
eliminación de la malaria, definida por la OMS como la interrupción de
la transmisión local de una especie específica de parásito de la malaria
en un área geográfica definida debido a actividades deliberadas226, se
está buscando vigorosamente en múltiples países con transmisión
inestable de la malaria.
Los Objetivos de Desarrollo Sostenible adoptados por la OMS en 2016
exigen una reducción de la incidencia de la malaria y
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Seminario
mortalidad de al menos el 90% y eliminación de la malaria en al menos
35 países para 2030. La iniciativa E­2025, lanzada por la OMS en 2021,
tiene como objetivo eliminar la malaria en 25 países principalmente de
Asia y América Latina para 2025.1 El progreso ha sido desigual, con
una incidencia estimada de malaria aumentando en más del 50% en dos
países africanos y cuatro países sudamericanos que apuntan a su
eliminación,1
y de manera significativa en varios países de África con una alta carga
en los últimos cinco años. Los avances generales contra la malaria ya
se estaban deteriorando antes de la pandemia de COVID­19.
La agitación social provocada por desastres naturales, epidemias y
disturbios civiles (por ejemplo, Venezuela227 y Myanmar228) han
contribuido al resurgimiento de la malaria en algunos lugares.
El estancamiento de la financiación, las deficiencias sustanciales en las
actividades de prevención y tratamiento y el empeoramiento de la
en diversos grados.1 La imprecisión de las estimaciones a nivel nacional
de la carga de malaria debido a una recopilación de datos de vigilancia
subóptima y a los cambios en la metodología utilizada para estimar las
cifras de incidencia podrían también han dado lugar a tendencias
inexactas en algunos lugares.229
La aplicación constante de las herramientas de control de la malaria
existentes podría ser suficiente para lograr la eliminación en países que
ya tienen una baja incidencia de malaria y estabilidad socioeconómica,
pero las reducciones significativas de la morbilidad de la malaria en
una financiación constante y estrategias novedosas (panel 3). La
vigilancia de la malaria debe ser más granular, oportuna y fácil de usar
para permitir una detección y respuesta rápidas a los puntos críticos de
transmisión. Se necesitan nuevas estrategias de control de vectores que
reduzcan el trabajo humano y superen los cambios en el comportamiento
y la resistencia de los mosquitos. La propagación de genes que confieren
esterilidad o inmunidad a los parásitos Plasmodium a través de
poblaciones de mosquitos (es decir, el llamado proceso de impulso
genético) y cebos atractivos para mosquitos son dos estrategias
prometedoras.
Se necesitan nuevos fármacos esquizonticidas en sangre que sean
activos contra las cepas resistentes a la artemisinina. Un amplio
despliegue de pruebas rápidas y practicables para la deficiencia de
G6PD permitiría un uso mucho más amplio de primaquina o tafenoquina
para la prevención de recaídas en la malaria vivax.
Seguirán surgiendo intereses contrapuestos por los recursos para el
control de la malaria, lo que exigirá una mayor eficiencia de los procesos
regulatorios para la investigación, el desarrollo y las intervenciones
contra la malaria. Es imperativo mejorar la coordinación del control de la
malaria con otros programas de enfermedades transmisibles (por
ejemplo, en campañas masivas de administración de medicamentos).
Aunque es posible lograr un mundo libre de malaria, recorrer el camino
hacia este noble objetivo requerirá un pensamiento original y una
perseverancia decidida.
Colaboradores
JRP, NMD, NMA y SK realizaron la búsqueda bibliográfica y escribieron el primer
borrador del manuscrito. SK preparó las cifras.
NMD preparó los mapas de resistencia a los medicamentos antipalúdicos. JRP, NMD
y NMA prepararon los paneles. DA revisó secciones relevantes para el
contexto africano. Todos los autores revisaron y aprobaron la versión final del
manuscrito.
2339
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Seminario
Declaración de intereses
No declaramos intereses en competencia.
Expresiones de gratitud
Agradecemos a nuestros numerosos colegas y colaboradores. El Centro de Investigación
Timika y la Fundación de Desarrollo Comunitario y de Salud de Papúa cuentan con el
apoyo del Departamento de Asuntos Exteriores y Comercio de Australia. Este
seminario fue apoyado en parte por el Consejo Nacional de Investigación Médica y de
Salud de Australia (beca de investigación principal senior [1135820] otorgada a la
NMA y el Centro Australiano para la Excelencia en la Investigación sobre la Eliminación
de la Malaria [1134989]).
Nota editorial: The Lancet Group adopta una posición neutral con respecto a los reclamos
territoriales en los mapas publicados y las afiliaciones institucionales.
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