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Paludismo: el pasado y el presente

1 2
Jasminka Talapko , Ivana Skrlec 1,* , Tamara Alebi´c , Melita Juki´c 2,3 y Aleksandar Vÿcev 1,2
1
Facultad de Medicina y Salud Dental, Universidad Josip Juraj Strossmayer de Osijek, Crkvena 21, HR-31000
Osijek, Croacia; jtalapko@fdmz.hr (JT); avcev@fdmz.hr (AV)
2
Facultad de Medicina, Universidad Josip Juraj Strossmayer de Osijek, Josipa Huttlera 4, HR-31000 Osijek, Croacia;
tamara.alebic@gmail.com (TA); mjuki17@gmail.com (MJ)
3 General Hospital Vukovar, Županijska 35, HR-32000 Vukovar, Croacia *
Correspondencia: iskrlec@fdmz.hr; Teléfono: +385-91-2241-437

Recibido: 9 de abril de 2019; Aceptado: 19 de junio de 2019; Publicado: 21 junio 2019

Resumen: La malaria es una enfermedad grave causada por parásitos del género Plasmodium, que se transmite
a los humanos por la picadura de un mosquito hembra infectado de la especie Anopheles. La malaria sigue siendo
la principal causa de mortalidad en todo el mundo, y el diagnóstico temprano y el tratamiento de acción rápida
evitan resultados no deseados. Es la enfermedad más común en África y algunos países de Asia, mientras que
en el mundo desarrollado la malaria se presenta importada de áreas endémicas. La planta de artemisa dulce se
usó ya en el siglo II a. C. para tratar la fiebre de la malaria en China. Mucho más tarde, la quinina comenzó a
usarse como medicamento contra la malaria. Una batalla global contra la malaria comenzó en 1955, y Croacia
declaró 1964 como el año de la erradicación de la malaria. La Organización Mundial de la Salud lleva a cabo un
programa de control de la malaria a escala mundial, enfocándose en el fortalecimiento local de la atención primaria
de salud, el diagnóstico temprano de la enfermedad, el tratamiento oportuno y la prevención de la enfermedad. A
nivel mundial, la carga de la malaria es menor que hace diez años. Sin embargo, en los últimos años ha habido
un aumento en el número de casos de malaria en todo el mundo. Se está moviendo hacia los objetivos establecidos
por la OMS, pero ese progreso se ha ralentizado.

Palabras llave: Anopheles; antipalúdicos; malaria; Plasmodio

1. Introducción

La malaria afectó a aproximadamente 219 millones de personas y causó 435 000 muertes en 2017 en todo el
mundo. Esta carga de morbilidad y mortalidad es el resultado de más de un siglo de esfuerzos e investigaciones
mundiales destinados a mejorar la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de la malaria [1]. La malaria es la
enfermedad más común en África y algunos países de Asia con el mayor número de casos autóctonos. La tasa de
mortalidad por paludismo a nivel mundial oscila entre el 0,3 y el 2,2 %, y en casos de formas graves de paludismo en
regiones con clima tropical entre el 11 y el 30 % [2]. Diferentes estudios mostraron que la prevalencia de la infección
por parásitos de la malaria ha aumentado desde 2015 [3,4].
El agente causal de la malaria es un pequeño protozoo perteneciente al grupo de especies de Plasmodium,
y consta de varias subespecies. Algunas de las especies de Plasmodium causan enfermedades en humanos [2,5].
El género Plasmodium es un parásito intracelular ameboide que acumula pigmento palúdico (un metabolito
insoluble de la hemoglobina). Parásitos en diferentes vertebrados; algunos en los glóbulos rojos y otros en los
tejidos. De las 172 especies de Plasmodium, cinco especies pueden infectar a los humanos. Estos son P. malariae,
P. falciparum, P. vivax, P. ovale y P. knowlesi. En el sudeste de Asia, se registra la malaria zoonótica P. knowlesi.
Otras especies rara vez infectan a los humanos [5–8]. Todas las especies de Plasmodium mencionadas causan la
enfermedad comúnmente conocida como malaria (en latín, Malus aer, mal aire). Asimismo, todas las especies
tienen una morfología y biología similar [9].
El ciclo de vida de Plasmodium es muy complejo y tiene lugar en dos fases; sexuales y asexuales, los mosquitos
vectores y los huéspedes vertebrados. En los vectores, los mosquitos, la fase sexual del

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ocurre el ciclo de vida del parásito. La fase asexual del ciclo de vida se produce en los seres humanos, el huésped intermediario de
la malaria [9,10]. La malaria humana es transmitida únicamente por mosquitos hembra del género Anopheles. El parásito, en forma
de esporozoito, después de la picadura de un mosquito hembra infectado, ingresa a la sangre humana y después de media hora
de circulación sanguínea, ingresa a los hepatocitos [11]. La primera fase del desarrollo asexual de Plasmodium ocurre en los
hepatocitos y luego en los eritrocitos. Todas las especies de Plasmodium conducen a la ruptura de los eritrocitos [7,9,12,13].

Las especies más comunes en América y Europa son P. vivax y P. malariae, mientras que en África es P. falciparum [14].

2. Descubrimiento de la malaria

Se cree que la historia de los brotes de malaria se remonta a los inicios de la civilización. Es la enfermedad más extendida
por la que muchas personas han perdido la vida e incluso se piensa que ha sido la causa de importantes derrotas militares, así
como la desaparición de algunas naciones [15]. Las primeras descripciones de la malaria se encuentran en registros médicos
chinos antiguos del 2700 a. C. y 1200 años después en el Papiro de Ebers [2]. El líder militar Alejandro Magno murió de malaria
[15]. La evidencia de que esta enfermedad estaba presente en todas las capas de la sociedad está en el hecho de que Cristóbal
Colón, Alberto Durero, César Borgia y George Washington la padecían [16,17].

Aunque los pueblos antiguos se enfrentaban con frecuencia a la malaria y sus síntomas, la fiebre que
se producía en los pacientes se atribuía a varias fuerzas sobrenaturales y divinidades enojadas. Por lo tanto,
se afirma que la deidad asirio-babilónica Nergal fue retratada como un insecto estilizado de dos alas, al igual
que el Cebú de Canaán ('Beelzebub, traducido: el amo de la mosca') [17]. En el siglo IV a. C., Hipócrates
describió esta enfermedad de una forma que rechazaba por completo sus orígenes demoníacos y la
relacionaba con la evaporación de los pantanos que, al ser inhalada, provocaba la enfermedad. Esa
interpretación se mantuvo hasta 1880 y el descubrimiento de Laveran de la causa de la enfermedad [18].
Laveran, un cirujano militar francés, fue el primero en observar parásitos en la sangre de pacientes con
malaria, y por ese descubrimiento recibió el Premio Nobel en 1907 [19].
Cartwright y Biddis afirman que la malaria se considera la enfermedad africana más extendida [14]. El agente causal de la
malaria es un pequeño protozoo perteneciente al grupo de especies de Plasmodium, y consta de varias subespecies [14].

3. El desarrollo de pruebas diagnósticas para comprobar la malaria a través de la historia

La malaria puede durar de tres a cinco años, si no se trata, y dependiendo de la causa, puede recrudecer. En las infecciones
por P. vivax y ovale, la persistencia de los merozoítos en la sangre o hipnozoítos en los hepatocitos puede causar recaídas meses
o años después de la infección inicial. Además, la recaída del paludismo vivax es común después de la infección por P. falciparum
en el sudeste asiático. Se observaron casos de recaída en infecciones por P. falciparum, lo que puede conducir a una parasitemia
alta rápida con la subsiguiente destrucción de eritrocitos [20,21]. Los niños, las mujeres embarazadas, los pacientes
inmunocomprometidos y esplenectomizados son especialmente vulnerables a la infección por paludismo, así como las personas
sanas sin contacto previo con Plasmodium. Una prueba de laboratorio para la malaria siempre debe confirmar los hallazgos clínicos.
La prueba de la malaria se lleva a cabo por métodos directos como la prueba de parásitos o partes de parásitos, y métodos
indirectos que prueban los anticuerpos contra los agentes causales (Tabla 1) [2,5,22].
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Tabla 1. Pruebas diagnósticas para comprobar la malaria.

Ventajas Desventajas
métodos directos

Se requiere mucha experiencia y equipo

Análisis microscópico Prueba rápida, barata

Pruebas de diagnóstico rápido rápido y sencillo Menos sensible y preciso, precio

Pruebas moleculares Determinación correcta del tipo, Precio, a largo plazo en un gran número de
altamente sensible y precisa. casos

Métodos indirectos

Inmunofluorescencia indirecta Mucho tiempo para realizar, evaluación

Específico, sensible subjetiva de los resultados

ELISA Determinación correcta del tipo,

Mucho tiempo para realizar, precio
específico, sensible

El método estándar de oro para el diagnóstico de la malaria es la microscopía óptica de extensiones de sangre
teñidas por Giemsa. Debido a la falta de material de tinción adecuado y de técnicos capacitados, este método no está
disponible en muchas partes del África subsahariana. La sensibilidad del método depende de la experiencia profesional y
es posible detectar una infección con 10-100 parásitos/µL de sangre. Un hallazgo negativo en pacientes con síntomas no
excluye paludismo, pero los frotis deben repetirse tres veces en intervalos de 12 a 24 horas si aún se sospecha la
enfermedad [23,24]. Tradicionalmente, el diagnóstico de paludismo mediante pruebas serológicas se ha realizado
mediante pruebas de anticuerpos de inmunofluorescencia (IFA). IFA requiere mucho tiempo y es subjetivo. Es valioso en
estudios epidemiológicos, para la detección de posibles donantes de sangre. También exige microscopía de fluorescencia
y técnicos calificados [23,25,26].
Las Pruebas de Diagnóstico Rápido (PDR) para la detección de antígenos en sangre son pruebas
inmunocromatográficas para comprobar la presencia de antígenos parasitarios. No se requiere equipo eléctrico
ni experiencia o habilidades especiales para realizar estas pruebas. Las PDR ahora son recomendadas por la
OMS como la primera opción de prueba en todo el mundo en todas las áreas endémicas de malaria. La
sensibilidad de la prueba de antígeno varía según los antígenos seleccionados representados en la prueba. Para
algunas PDR es de 50–100 parásitos/µL (PfHRP2) a <100 parásitos/µL [27,28]. La FDA aprobó la primera prueba
RDT en 2007. Se recomienda que los resultados de todas las pruebas RDT se confirmen mediante análisis microscópicos de sangre
Se sabe que los antígenos detectados con la prueba RDT permanecen en la sangre después del tratamiento
antipalúdico, pero la existencia de estos antígenos varía después del tratamiento. Las tasas de falsos positivos deben
ser inferiores al 10% [30]. Varias pruebas de PDR en las ocho rondas de pruebas revelaron paludismo en un parásito
de baja densidad (200 parásitos/µL), tuvieron bajas tasas de falsos positivos y pudieron detectar infecciones por P.
falciparum o P. vivax o ambas [30]. Las tasas de falsos positivos de P. vivax fueron típicamente pequeñas, entre 5% y
15%. Por otro lado, las tasas de falsos positivos de P. falciparum oscilan entre el 3% y el 32% [30,31]. En ocasiones,
las buenas PDR pueden dar resultados falsos negativos si la densidad del parásito es baja o si las variaciones en la
producción del antígeno del parásito reducen la capacidad de la PDR para detectar el parásito. Los resultados falsos
negativos de la prueba RDT para P. falciparum oscilaron entre el 1 % y el 11 % [31–34]. La sensibilidad general de las
PDR es del 82% (rango 81-99%) y la especificidad es del 89% (rango 88-99%) [35].
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es otro método en la detección de la malaria. Este método es más
sensible y más específico que todos los métodos convencionales en la detección de la malaria. Puede detectar por debajo
de un parásito/µL. La prueba PCR confirma la presencia de ácido nucleico parasitario [23,36]. Los resultados de PCR a
menudo no están disponibles lo suficientemente rápido como para ser útiles en el diagnóstico de malaria en áreas
endémicas. Sin embargo, este método es más útil para identificar especies de Plasmodium después del diagnóstico por
microscopía o prueba RDT en laboratorios que pueden no tener expertos microscópicos. Además, la PCR es útil para el
seguimiento de pacientes que reciben tratamiento antipalúdico [36,37].
Los métodos indirectos se utilizan para demostrar anticuerpos contra los agentes causantes de la malaria. Dichos
métodos se utilizan para evaluar a personas que han estado o podrían estar en riesgo de contraer paludismo, como
donantes de sangre y mujeres embarazadas. El método se basa en un ensayo de inmunofluorescencia indirecta (IFA) o un ELISA
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prueba. El IFA es específico y sensible, pero no es adecuado para un gran número de muestras, y los resultados son evaluaciones
subjetivas. Para las pruebas serológicas, las pruebas ELISA se usan más comúnmente [26].
El diagnóstico rápido y preciso de la malaria es una parte integral del tratamiento apropiado para los afectados.
persona y la prevención de una mayor propagación de la infección en la comunidad.

4. Tratamiento de la malaria a través de la historia

Ya en el siglo II a. C., una planta de artemisa dulce llamada Qinghai (del latín Artemisia annua) se usaba para
el tratamiento de la malaria en China [38]. Mucho más tarde, en el siglo XVI, los invasores españoles en Perú se
apoderaron de la quina, un medicamento contra la malaria obtenido de la corteza del árbol de la quina (del latín
Cinchona succirubra). De esta planta en 1820 los químicos franceses Pierre Joseph Pelletie y Joseph Bienaimé
Caventou aislaron el ingrediente activo quinina, que se había utilizado durante muchos años en la quimioprofilaxis y
el tratamiento de la malaria. En 1970, un grupo de científicos chinos dirigido por el Dr. Youyou Tu aisló de la planta
Artemisia annua el principio activo artemisinina, un antipalúdico que ha demostrado ser muy útil en el tratamiento de
la malaria. Por ese descubrimiento, Youyou Tu recibió el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 2015 [39–41]. La
mayoría de los fármacos relacionados con la artemisinina que se utilizan en la actualidad son profármacos que se
activan por hidrólisis al metabolito dihidroartemisinina.
Los fármacos de artemisinina exhiben su actividad antipalúdica al formar el radical a través de un enlace de peróxido [42].
La OMS recomienda el uso de terapias combinadas basadas en artemisinina (ACT) para garantizar una alta tasa de curación de
la malaria por P. falciparum y reducir la propagación de la resistencia a los medicamentos. Las terapias ACT se utilizan debido a
la alta resistencia a la cloroquina, la sulfadoxina-pirimetamina y la amodiaquina [1]. Debido a la estructura única de las
artemisininas, hay mucho espacio para futuras investigaciones. Se dedican grandes esfuerzos a la clarificación de los objetivos
de los fármacos y los mecanismos de acción, la mejora de las propiedades farmacocinéticas y la identificación de una nueva
generación de artemisininas contra cepas de Plasmodium resistentes [42].
El químico alemán Othmer Zeidler sintetizó diclorodifeniltricloroetano (DDT) en 1874 durante su doctorado. En ese
momento, no se encontraron usos del DDT, y simplemente se convirtió en un producto químico inútil [43].
La propiedad insecticida del DDT fue descubierta en 1939 por Paul Müller en Suiza. El DDT comenzó a usarse para controlar la
malaria al final de la Segunda Guerra Mundial [40]. Durante la Segunda Guerra Mundial, el éxito del DDT condujo rápidamente a
la introducción de otros hidrocarburos clorados que se utilizaron en grandes cantidades para el control de enfermedades
transmitidas por mosquitos [43]. Desde finales de la Edad Media hasta 1940, cuando se comenzó a aplicar el DDT, dos tercios de
la población mundial había estado expuesta a la malaria, hecho que representaba un grave problema sanitario, demográfico y
económico [29,40,41,44, 45].
El DDT es un plaguicida organoclorado que se aplicó en forma líquida y en polvo contra los insectos.
Durante la Segunda Guerra Mundial, las personas fueron rociadas con DDT. Después de la guerra, el DDT se convirtió en una
poderosa forma de combatir la malaria atacando al vector [43].
Se otorgaron cinco premios Nobel asociados con la malaria: Youyou Tu en 2015. Ronald Ross recibió el Premio
Nobel en 1902 por el descubrimiento y la importancia de los mosquitos en la biología de los agentes causantes de la
malaria. En 1907, el Nobel fue otorgado al ya mencionado Charles Louis Alphonse Laveran por el descubrimiento
del agente causal. Julius Wagner-Jauregg lo recibió en 1927 por la inducción de la malaria como procedimiento de
piroterapia en el tratamiento de la demencia paralítica. En 1947 Paul Müller lo recibió por la fórmula pesticida sintética
diclorodifeniltricloroetano.
Se están realizando intentos de producir una vacuna antipalúdica eficaz y sus ensayos clínicos. Durante las
últimas décadas se han realizado numerosos esfuerzos para desarrollar vacunas antipalúdicas preventivas eficaces
y asequibles. Numerosos ensayos clínicos se completaron en los últimos años. Actualmente se están realizando
ensayos clínicos para el desarrollo de vacunas contra la malaria de próxima generación. El problema principal es la
vacuna contra P. vivax , cuya investigación requiere más investigaciones para identificar nuevas vacunas candidatas [46–48].
A pesar de décadas de investigación en el desarrollo de vacunas, aún no se ha desarrollado una vacuna
antipalúdica eficaz (es decir, con una eficacia superior al 50%) [49–51]. El Registro de Ensayos Clínicos de la
Unión Europea muestra actualmente 48 ensayos clínicos con un protocolo EudraCT para la malaria, de los
cuales 13 aún son ensayos clínicos en curso [52]. El parásito de la malaria es un organismo complejo con un
ciclo de vida complejo que puede evitar el sistema inmunitario, lo que dificulta mucho la creación de una vacuna. Durante el
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diferentes etapas del ciclo de vida de Plasmodium, sufre cambios morfológicos y exhibe variaciones antigénicas. Las
proteínas de Plasmodium son altamente polimórficas y sus funciones son redundantes. Además, el desarrollo de la
enfermedad de la malaria depende de las especies de Plasmodium. De esa forma, una combinación de diferentes
tipos de adyuvantes en formulaciones específicas de antígeno lograría una mayor eficacia [53,54].
Los medicamentos que se sometieron a ensayos clínicos demostraron ser en su mayoría ineficaces [5,7,55]. Sin
embargo, muchos científicos de todo el mundo están trabajando en el desarrollo de una vacuna eficaz [56–58]. Dado
que otros métodos para suprimir la malaria, incluidos medicamentos, insecticidas y mosquiteros tratados con
pesticidas, no han logrado erradicar la enfermedad, y la Organización Mundial de la Salud considera que la búsqueda
de una vacuna es uno de los proyectos de investigación más importantes en salud pública. (OMS).
La mejor manera de combatir la malaria es prevenir las picaduras de insectos. La terapia contra la malaria se
administra con medicamentos antipalúdicos que han evolucionado a partir de la quinina. De acuerdo con su efecto
principal, las vacunas contra la malaria se dividen en vacunas preeritrocíticas (esporozoíto y estadio hepático), estadio
sanguíneo y vacunas bloqueadoras de la transmisión [9,54]. La mayoría de los medicamentos utilizados en el
tratamiento son activos contra formas parasitarias en la sangre (el tipo que causa la enfermedad) (Tabla 2) [59]. Los
dos medicamentos antipalúdicos cruciales que se utilizan actualmente se derivan de plantas cuya importancia médica
se conoce desde hace siglos: artemisinina de la planta Qinghao (Artemisia annua L, China, siglo IV) y quinina de
Cinchona (América del Sur, siglo XVII). Junto con la artemisinina, la quinina es uno de los fármacos antipalúdicos más
eficaces disponibles en la actualidad [13,39,40]. La doxiciclina está indicada para la quimioprofilaxis del paludismo en
viajes a zonas endémicas. También se utiliza en combinación con la quinina o el artesunato para el tratamiento del
paludismo cuando no se dispone de ACT o cuando falla el tratamiento del paludismo grave con artesunato. La
desventaja de la doxiciclina es que los niños y las mujeres embarazadas no pueden usarla [29]. Debido a la resistencia
global de P. falciparum a la cloroquina, se recomiendan los TCA para el tratamiento de la malaria, excepto en el primer
trimestre del embarazo. Los ACT consisten en una combinación de un derivado de la artemisinina que disminuye
rápidamente la parasitemia y un fármaco asociado que elimina los parásitos restantes durante un período más
prolongado. Los ACT más comunes en uso son arteméter-lumefantrina, artesunato-amodiaquina, dihidroartemisinina-
piperaquina, artesunato-mefloquina y artesunato con sulfadoxina-pirimetamina. Los ACT fueron muy eficaces contra
todos los P. falciparum hasta hace poco, cuando aumentó el número de tratamientos fallidos en partes del sudeste
asiático. La atovacuona-proguanil es una opción de tratamiento no basado en artemisinina que es útil para casos
individuales en los que ha fallado la terapia con los TCA habituales. Aunque no está aprobado para su implementación
integral en países endémicos debido a la capacidad para el rápido desarrollo de la resistencia a la atovacuona . La
quinina sigue siendo eficaz, aunque requiere un tratamiento prolongado, es mal tolerada, especialmente por los niños,
y debe combinarse con otro fármaco, como la doxiciclina o la clindamicina.
El paludismo por vivax, paludismo y paludismo oval no complicado se trata con cloroquina, excepto en el caso de
P. vivax resistente a la cloroquina, cuando se utiliza un ACT [7,29,60–62].
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Tabla 2. Resumen de los antipalúdicos más utilizados

Año de mecanismo de
Nombre del medicamento Origen Uso Efectos secundarios Ventajas desventajas
Descubrimiento/Síntesis Acción

Resistencia a la cloroquina, Dolor de cabeza, aborto o

Cinchona, Sur Inhibición de la síntesis Tóxico, menos efectivo que
Quinina 1600 profilaxis y tratamiento de la malformaciones congénitas si se
America de ADN y ARN otros medicamentos.
malaria toma durante el embarazo

Sintetizado por El remedio más poderoso para la Alteraciones Resistencia desarrollada de

Inhibición de la síntesis
cloroquina 1934 científico alemán profilaxis y el tratamiento de gastrointestinales, dolor de la mayoría de las cepas de P.
la malaria. de ADN y ARN cabeza, irritación de la piel falciparum a la medicación.
hans andersag

Interfiere en la cadena de Anorexia, náuseas, anemia,

Infecciones por P. vivax y P. ovale,
El derivado de 8- transporte de electrones y dolores de cabeza, contraindicado Prevenir la recaída en la
primaquina 1953 profilaxis y tratamiento del
aminoquinolina destruye las mitocondrias en el embarazo y niños menores infección por P. vivax y P. ovale
paludismo
del parásito. de 4 años

Profilaxis en áreas con Inhibición de la síntesis

Trastornos gastrointestinales, Eficaz y económico, uso para
1960 Pfizer Inc. Nueva York resistencia a cloroquina y contra de proteínas al unirse a la
doxiciclina subunidad ribosomal náuseas, vómitos, tratamiento y profilaxis en todas
P. falciparum resistente a las áreas palúdicas
30S fotosensibilidad
mefloquina

Desórdenes gastrointestinales,
Cepas multirresistentes de P. Trastorno del
Daño a la membrana Resistencia parcial, daño
mefloquina 1971 Ejército de EE. UU. y OMS falciparum, profilaxis y SNC, contraindicado
del parásito cerebral
tratamiento de la malaria en el embarazo y pacientes
con epilepsia

Proguanil Profilaxis en infecciones por P. Inhibición de la síntesis Problemas digestivos solo en El antipalúdico menos tóxico
1953 Derivado de biguanida
(cloroguanida) falciparum de ADN grandes dosis

Para parásitos tisulares, Trastornos gastrointestinales,

1953 Derivados de Rápido desarrollo de
pirimetamina pirimidina profilaxis y tratamiento de la Antagonista del ácido fólico neuropatía, en dosis altas resistencia.
malaria también anemia megaloblástica

Inhibición del Náuseas, vómitos, diarrea, dolor Más comúnmente utilizado,

Para la profilaxis y el de cabeza, mareos, ansiedad, menos efectos secundarios y más
atovacuona/proguanil 2000 Análogo de ubiquinona tratamiento de la malaria citocromo bc1 en
Plasmodio dificultad para conciliar el sueño, caro que la mefloquina, resistencia
sarpullido, fiebre a P. falciparum

SNC: sistema nervioso central.

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4.1. Paludismo en Europa

En Europa, se produjeron brotes de paludismo en el Imperio Romano [63,64] y en el siglo XVII. Hasta el siglo XVII se
trataba como cualquier fiebre que encontraba la gente de la época. Los métodos aplicados no fueron suficientes e incluyeron
la liberación de sangre, el hambre y la limpieza del cuerpo. Como primer fármaco antipalúdico efectivo, se mencionó la
corteza medicinal del árbol Cinchona que contiene quinina y fue utilizada inicialmente por la población peruana [14]. Se cree
que en la cuarta década del siglo XVII fue trasladado a Europa a través de los misioneros jesuitas españoles que difundieron
el tratamiento a Europa [65].

El conocimiento contemporáneo del tratamiento de la malaria es el resultado del trabajo de unos pocos investigadores.
Algunos de los investigadores son Alphonse Laveran, Ronald Ross y Giovanni Battista Grassi. En noviembre de 1880,
Laveran, que trabajaba como médico militar en Argelia, descubrió los agentes causantes de la malaria en la sangre de los
mosquitos y comprobó que se trataba de una especie de protozoos [66]. Laveran notó que los protozoos podrían, al igual
que las bacterias, vivir una forma de vida parasitaria dentro de los humanos y, por lo tanto, causar enfermedades [66]. Casi
dos décadas después, más precisamente en 1898, Ronald Ross, médico militar en la India, descubrió la transmisión de la
malaria aviar en la saliva de los mosquitos infectados, mientras que el médico italiano Giovanni Battista Grassi probó que la
malaria se transmitía de los mosquitos a los humanos, en el mismo año. También demostró que no todos los mosquitos
transmiten la malaria, sino solo una especie específica (Anopheles) [17]. Este descubrimiento allanó el camino para futuras
investigaciones.
La batalla mundial contra la malaria comenzó en 1955, y el programa se basaba en la eliminación de mosquitos usando
DDT e incluía áreas con malaria de los Estados Unidos, el sur de Europa, el Caribe, el sur de Asia, pero solo tres países
africanos (Sudáfrica, Zimbabue, y Suazilandia). En 1975, la OMS anunció que la malaria había sido erradicada en Europa y
que todos los casos registrados se introdujeron a través de la migración [67,68].

4.2. Paludismo en Croacia

En Croacia, el primer documento escrito que da testimonio de la prevención de la malaria es el Estatuto de la ciudad
de Korÿcula de 1265. En 1874, la Ley de Atención de la Salud de Croacia y Eslavonia estableció el servicio de salud pública
que estaba dirigido al tratamiento de la malaria. No había conciencia ni conocimiento médico adecuado sobre la malaria, pero
el drenaje se llevó a cabo para llevar el 'aire saludable' a las ciudades [69,70]. En 1798, el médico Giuseppe Arduino notificó
al gobierno austriaco sobre la malaria en Istria. Un representante del gobierno, Vincenzo Benini, aceptó una medida sanitaria
propuesta para el drenaje de humedales [71]. En 1864 comenzó el drenaje de los humedales alrededor de Pula y en las islas
costeras , y desde 1902 se ha aplicado un programa para la supresión de la malaria mediante el tratamiento de pacientes
con quinina [72]. En 1922, se fundó el Instituto para la Malaria en Trogir. En 1923, en la isla de Krk, se inició un proyecto para
erradicar la malaria mediante el saneamiento de las superficies de agua y el tratamiento de los pacientes con quinina, dirigido
por el Dr. Otmar Trausmiller [66]. Desde 1924, además del tratamiento químico, se ha establecido el control biológico de los
mosquitos mediante la introducción del pez Gambusia holbrooki en Istria y la costa [73]. En 1930 se aprobó una ley para
hacer cumplir el saneamiento de las aldeas, que incluía la construcción de infraestructura de agua y pozos seguros, lo que
contribuía a la prevención de la malaria. Se introdujo la nebulización regular de mosquitos con verde de arsénico (acetoarsenito
de cobre) y se llevó a cabo una desinfección larvicida del agua estancada.

Dado que la malaria ocurre cerca de pantanos, arroyos, barrancos y lugares donde los mosquitos viven cerca del agua,
esta enfermedad ha estado presente a lo largo de la historia en Croacia y, a menudo, se ha convertido en una epidemia [74].
Estaba muy extendido en el área de Dalmacia, la región del litoral croata, Istria y los flujos de los ríos. En el área del litoral
croata, estaba muy extendido en algunas islas, como Krk, Rab y Pag, mientras que el continente quedó prácticamente libre
de él [75]. El etnógrafo Alberto Fortis (1741–1803), que viajó a Dalmacia, anotó impresiones que registran detalles de la
malaria, que era un problema en el valle del río Neretva . Fortis quería visitar esa zona, pero los marineros del barco tenían
miedo, probablemente porque tenían miedo de ir a un lugar donde había habido un brote de una enfermedad conocida como
la plaga de Neretva [76]. Esta plaga de Neretva era, en realidad, la malaria, y se cree que debido a ella, la Neretva fue
apodada
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“Neretva—maldito por Dios” [77,78]. Hablando de la región de Neretva, Fortis afirma que la cantidad de
mosquitos en esa zona de humedales era tan alta que la gente tenía que dormir en carpas con dosel mal
ventilado para defenderse . Fortis también afirma que había tantos mosquitos que lo afectó. Durante la estadía,
Fortis conoció a un sacerdote que tenía un chichón en la cabeza que decía que había ocurrido después de la
picadura de un mosquito y creía que la fiebre que infectaba a la gente del valle de Neretva también era
consecuencia de las picaduras de insectos allí [76]. En un manuscrito, Dugaÿcki describió algunas de las epidemias en Croacia.
Así, constató la escasa población de Nin en 1348, que fue consecuencia de la insalubridad del aire y la elevada
mortalidad de la población. Tres siglos más tarde, en 1646, la fiebre se menciona en Novigrad, mientras que
el año 1717 fue crucial para la ciudad de Dvigrad, en Istria, que estaba completamente desierta debido a la
malaria. A principios del siglo XX, más precisamente en 1902, la prensa diaria informaba que el Hospital
Provincial de Zadar estaba repleto de enfermos de malaria. El grado de difusión de esta enfermedad lo prueba
el hecho de que a principios del siglo XX unas 180.000 personas la padecían en Dalmacia [18]. El volumen y
la frecuencia de las epidemias en Dalmacia dieron lugar a la llegada del malariólogo italiano Grassi y del
parasitólogo alemán Schaudin. Se empezaron a aplicar los procedimientos de quininización, y en 1908 25
médicos y 423 distribuidores de pastillas debían visitar los pueblos y repartir las pastillas que había que llevar
regularmente a la gente para erradicar la malaria [75].
Asimismo, en Eslavonia, la malaria también tuvo un efecto notable, y se extendió en el siglo XVIII debido
a la gran cantidad de pantanos que cubrían la región. Tales áreas fueron extremadamente devastadoras para
los colonos que eran más vulnerables a la enfermedad que su población local [79].
Friedrich Wilhelm von Taube (1728-1778) registró la enfermedad y afirmó que los inmigrantes alemanes se
vieron afectados principalmente por la malaria y que las ciudades de Osijek y Petrovaradin pueden recibir el
sobrenombre de "cementerios alemanes" [80]. Según Skenderovi´c, la alta mortalidad de los colonos alemanes
a causa de la malaria no se limitó solo a la región de Eslavonia sino también a las regiones del Danubio en
las que los alemanes se habían asentado en el siglo XVIII, siendo Banat y Baÿcka [79] las regiones más
significativas . número de casos de paludismo. La percepción de Eslavonia en el siglo XVIII no era positiva.
Incluso Taube afirmó que Eslavonia no gozaba de buena reputación en la Monarquía de los Habsburgo y que
la nobleza evitaba vivir allí. Como algunas de las razones de esta evitación, Taube mencionó el aire insalubre
y los muchos pantanos en los alrededores en los que había una multitud de insectos. Taube notó que los
mosquitos parecen ser más grandes que en Alemania y que su picadura era mucho más dolorosa. Un cambio
en la situación solo podría lograrse secando el pantano, en su opinión [80]. Dado que la malaria había
provocado la muerte de un gran número de personas, había que encontrar la solución para detener su
propagación. El secado de pantanos fue finalmente aceptado por la Monarquía de los Habsburgo y algunos
países europeos como una solución práctica y, por lo tanto, su drenaje comenzó durante el siglo XVIII, dando
como resultado campos de cultivo [79].
Dado que las epidemias de malaria continuaron ocurriendo, hay un registro más significativo de la
enfermedad en el Medical Journal de 1877. En él, el médico A. Holzer cita sus experiencias en Lipik y Daruvar,
donde había sido médico de spa durante mucho tiempo. . Holzer advierte sobre la dolorosa enfermedad que
más sufren los visitantes del spa en julio y agosto. Como médico, Holzer no podía permanecer indiferente ante
el hecho de que no vio a nadie con aspecto saludable. También señaló que otras partes de Croacia no eran
una excepción. Como ejemplo, Holzer señaló el condado de Virovitica, donde la malaria también estaba muy
extendida. Quería prevenir el desarrollo y la propagación de la enfermedad. Creyendo que evitar que las
sustancias tóxicas se elevaran al aire detendría la enfermedad, la solución fue usar carbón vegetal que tiene
la propiedad de absorber varios gases y, por lo tanto, evita que el vapor se eleve del suelo [81].

El Dr. Andrija Štampar (1888–1958) ocupa un lugar destacado en la prevención de la propagación de la malaria.
Štampar fundó el Departamento de Malaria y numerosas estaciones antipalúdicas, institutos de higiene y hogares
de salud nacional. El Dr. Štampar dedicó su vida a educar a la población en general sobre hábitos saludables y, por
lo tanto, previene la propagación de enfermedades infecciosas. Se proyectaron muchas películas, incluida una
película titulada 'Malaria of Trogir' en Osijek en 1927, con numerosas conferencias de salud sobre la malaria [82].
Tras el final de la Segunda Guerra Mundial, se redactó una propuesta de medidas para la erradicación de la malaria.
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Microorganismos 2019, 7, 179 9 de 17

por el Dr. Branko Richter. Estas medidas, gracias al Dr. Andrija Štampar, se están utilizando en muchos países
afectados por la malaria. Para la erradicación de la malaria en Croacia y en toda Yugoslavia, el DDT se ha utilizado
desde 1947 [83].
La malaria sigue siendo una de las enfermedades más infecciosas que causa muchas más muertes que todas las
enfermedades parasitarias juntas. La malaria se erradicó en Europa en 1975. A partir de ese año, los casos de malaria
en Europa están vinculados a los viajes ya los inmigrantes procedentes de zonas endémicas. Aunque el potencial de
propagación de la malaria en Europa es muy bajo, especialmente en las zonas occidental y septentrional, todavía es
necesario crear conciencia sobre esta enfermedad y mantener la salud pública a un alto nivel para evitar la posibilidad
de transmitir la enfermedad a los demás países. zonas más vulnerables de Europa [84].
Los datos no oficiales muestran que la malaria desapareció de Croacia en 1958, mientras que la Organización
Mundial de la Salud cita 1964 como el año en que se erradicó oficialmente la malaria en Croacia [45,75].
No obstante, se han notificado algunos casos de malaria importada en Croacia desde 1964. La malaria importada
es evidente en relación con la orientación de Croacia hacia los asuntos marítimos, el turismo y los viajes de negocios.
Es decir, la malaria es introducida en Croacia por marineros nacionales y extranjeros y, en casos raros, por turistas,
principalmente de países de África y Asia [75,85]. Según los informes del Instituto Croata de Salud Pública, desde la
erradicación de esta enfermedad se han notificado 423 casos de malaria, todos importados [86]. La Figura 1 muestra el
número de casos de paludismo importados en Croacia entre 1987 y 2017, y la Figura Microorganismos 2 las especies
de Plasmodium causantes 2019, 7, 179 de esos casos (Figuras 1 y 2) [86,87]. 8 de 15

25

20

15

10

0
1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013 2015 2017

Figura 1.1.Casos
Figura Casosde
demalaria
malariaimportados
importados en
en Croacia entre1987
Croacia entre 1987yy2017.
2017.

70%

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0
1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013 2015 2017

Microorganismos 2019, 7, 179 10 de 17

Figura 1. Casos de malaria importados en Croacia entre 1987 y 2017.

70%

60% 1987-2005 2006-2016

50%

40%

30%

20%

10%

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P falciparum P. vivax P. malariae P. ovale Mezclado Indeterminado
infecciones

Figura 2. Los agentes causantes de la malaria importada en Croacia.

Figura 2. Los agentes causantes de la malaria importada en Croacia.

También hayhay
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migración masiva
migración e incontrolable
masiva desdedesde
e incontrolable África África
y Asia y(principalmente debido al
Asia (principalmente cambio
debido al climático).
cambio climático )
tanto de humanos como de aves, desde países con epidemias confirmadas. Este asunto es un
cambio) tanto de humanos como de aves, de países con epidemias confirmadas. Esta cuestión es un problema
insuperable
problemasiinsuperable
se mide porsielseenfoque tradicional.
mide por el enfoqueInsecticidas
tradicional.(DDT, malatión,
Insecticidas etc.)malatión, etc.) piretroides sintéticos,
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además de ineficacia,
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sintéticos, el medio
además de laambiente (dañan
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EnEn
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control mosquitos (Universidad
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(Universidad
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incluye una que incluye
solución minuciosa al una solución
efecto vector minuciosa al efecto
del mosquito vector del mosquito (malaria, Grenoble, Montpellier)
(malaria,
infección por arbovirus, virus del Nilo Occidental) por cambios en la agricultura, el urbanismo, la higiene de los servicios públicos [88].
Eslavonia nororiental se compromete a aplicar métodos coherentes con tales
logros, con éxito variable, ya que se aplican ciertas limitaciones a los hábitats naturales protegidos (Kopaÿcki
rito) [89].
Existe un vínculo histórico entre el movimiento de población y la salud pública mundial. Debido a su
posición geoestratégica única, en el pasado, Croacia ha sido la primera en experimentar epidemias que
Llegó a Europa a través de rutas terrestres y marítimas desde el este. Puertos del Adriático y aeropuertos internacionales
siguen siendo una entrada potencial para la importación de casos individuales de enfermedades transmisibles. Sobre el
En los últimos años, los marineros, así como los soldados que trabajaron en países con malaria endémica, desempeñaron un papel
importante en la importación de paludismo a Croacia. Se ha llevado a cabo con éxito la erradicación de la malaria
en Croacia. A pesar de que en Croacia todavía hay muchos tipos de Anopheles, lo que significa que las condiciones de
la transmisión de la malaria importada de las áreas endémicas todavía existe. El riesgo de malaria recrudece
está determinada por la presencia del vector, pero también por el número de personas infectadas en la zona. Adeudado
al cambio climático, es necesario monitorear los vectores y las personas en riesgo de malaria. Naturalmente- y
Las catástrofes creadas artificialmente, como las guerras y la migración masiva de personas desde áreas endémicas, podrían
favorecen el recrudecimiento de la malaria. Una vez lograda, la erradicación se mantendría si las capacidades del vector
son bajos y se implementan medidas de prevención. El aumento del número de casos de paludismo en todo el mundo,
el recrudecimiento de los casos autóctonos de malaria en los países donde se ha erradicado la enfermedad, la
la existencia de mosquitos que transmiten la malaria y el número de casos de malaria importados en Croacia son
hechos alarmantes. Vigilancia de la salud, incluida la profilaxis obligatoria y adecuada para que los viajeros
áreas endémicas, sigue siendo una medida necesaria de atención de la salud pública para controlar la malaria en Croacia.
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Microorganismos 2019, 7, 179 11 de 17

5. Tendencias de la malaria en el mundo

El informe de la OMS sobre la malaria en 2017 muestra que es difícil lograr dos objetivos cruciales de una
estrategia técnica mundial para la malaria. Se trata de una reducción de la mortalidad y la morbilidad de al menos
un 40 % para 2020. Desde 2010, ha habido una reducción significativa de la carga de la malaria, pero el análisis
sugiere una desaceleración e incluso un aumento en el número de casos entre 2015 y 2017. Por lo tanto, la
cantidad de casos de malaria en 2017 aumentó a 219 millones, en comparación con los 214 millones de casos en
2015 y los 239 millones de casos en 2010. La figura 3 presenta la cantidad notificada de casos de malaria por
región de la OMS entre 1990 y 2017 [1,90 ]. El paso más crítico en la erradicación mundial de la malaria es reducir
el número de casos en los países con la carga más alta (muchos en África). El número de muertes por enfermedades
está disminuyendo; por lo tanto, en 2017 hubo 435 000 muertes por paludismo en todo el mundo, en comparación
con 451 000 en 2016 y 607 000 muertes en 2010. La Figura 4 presenta el número de muertes por paludismo entre 1990 y 2017 [1,90] .
A pesar del retraso en el progreso global, hay países con casos de malaria decrecientes durante 2017.
Así, India en 2017, en comparación con 2016, registró una disminución del 24 % en los casos de malaria. El número de países
que notifican menos de 10 000 casos de paludismo está aumentando, de 37 países en 2010 a 44 en 2016 y a 46 en 2017.
Además, el número de países con menos de 100 casos autóctonos de paludismo crece de 15 en 2010 a 44 en 2016 y a 46 en
2017. 26 países en2019
Microorganismos 2017, 7,[ 179
1]. 10 de 15

1E+09

100000000

10000000

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100000

10000
logarítmica)
Número
(escala
malaria
casos
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1000

100

10 Año 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

África Américas Mediterráneo oriental

europeo El sudeste de Asia Pacífico oeste

Figura
Figura3.3.Casos
Casosde
demalaria
malarianotificados
notificados por región de
por región delalaOMS
OMSentre
entre1990
1990y y2017.
2017.

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Número
(escala
malaria
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África Américas Mediterráneo oriental

europeo El sudeste de Asia Pacífico oeste

Microorganisms 2019, 7, 179 12 de 17

Figura 3. Casos de paludismo notificados por región de la OMS entre 1990 y 2017.

1000000

100000

10000

1000

100

logarítmica)
Número
(escala
malaria
casos
de

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2017 2016 2015 2014 2013 2012 2011 2010 2009 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 1997 1996 1995 1994 1993 1992 1991 1990 Año

África Américas Mediterráneo oriental

europeo El sudeste de Asia Pacífico oeste

Figura
Figura4.4.Muertes
Muertespor
porpaludismo
paludismo notificadas por región
notificadas por regiónde
delalaOMS
OMSentre
entre1990
1990 y 2017.
y 2017.

La financiación en la malaria no ha cambiado mucho. Durante 2017, se invirtieron USD 3100 millones en el control y la
eliminación de la malaria a nivel mundial. Eso fue el 47 % de la cantidad esperada para 2020. EE. UU. fue el mayor donante
internacional individual para la malaria en 2017 [1,91].
El método mundial más común para prevenir la malaria son los mosquiteros tratados con insecticida (MTI). El informe de la
OMS sobre la resistencia a los insecticidas mostró que los mosquitos se volvieron resistentes a las cuatro clases de insecticidas más
utilizados (piretroides, organoclorados, carbamatos y organofosforados), que están muy extendidos en todos los países donde la
malaria es endémica [1,7,92].
La resistencia a los medicamentos es un problema global grave, pero la amenaza inmediata es baja y la ACT sigue siendo una
terapia eficaz en la mayoría de los países donde la malaria es endémica [1,93].
Según la OMS, África todavía tiene la mayor carga de casos de malaria, con 200 millones de casos (92 %) en 2017, luego el
sudeste asiático (5 %) y la región del Mediterráneo oriental (2 %). La Estrategia Técnica Mundial para la Malaria de la OMS para 2020
es la erradicación de la malaria de al menos diez países que eran endémicos de malaria en 2015 [1].

La marcha hacia la erradicación de la malaria es desigual. Los casos indígenas en Europa, Asia Central y algunos países de
América Latina ahora son esporádicos. Sin embargo, en muchos países del África subsahariana, la eliminación de la malaria es más
complicada y hay indicios de que el progreso en esta dirección se ha retrasado. La eliminación de las infecciones por malaria vivax y
knowlesi humana es otro desafío [7].

6. Conclusiones

La campaña para erradicar la malaria comenzó en la década de 1950 pero fracasó a nivel mundial debido a
problemas relacionados con la resistencia de los mosquitos a los insecticidas utilizados, la resistencia de los parásitos
de la malaria a los medicamentos utilizados en el tratamiento y cuestiones administrativas. Además, las primeras
campañas de erradicación nunca incluyeron la mayor parte de África, donde la malaria es la más común. Aunque la
mayoría de las formas de paludismo se tratan con éxito con los antipalúdicos existentes, la morbilidad y la mortalidad
causadas por el paludismo aumentan continuamente. Este problema es la consecuencia del desarrollo cada vez mayor de parásitos
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Microorganismos 2019, 7, 179 13 de 17

resistencia a los medicamentos, sino también el aumento de la resistencia de los mosquitos a los insecticidas, y se ha convertido en uno
de los problemas más críticos en el control de la malaria en los últimos años. Se ha informado de resistencia
a todos los medicamentos antipalúdicos. Por lo tanto, la investigación para encontrar y probar nuevos antipalúdicos, así como una
vacuna potencial, todavía está en curso, principalmente debido a la repentina migración masiva de humanos (aves, parásitos
insectos vectores de enfermedades) de áreas con una infestación grande y diversa.
El proceso hacia la erradicación en algunos países confirma que las herramientas actuales podrían ser suficientes
para erradicar la malaria. La propagación de la resistencia a los insecticidas entre los vectores y las crecientes fallas de ACT
indican que la erradicación de la malaria por los medios existentes podría no ser suficiente.
Así, dado el ya complicado problema de vigilar y prevenir la propagación de la
enfermedad, será necesario complementar y cambiar los principios, el control estratégico y el tratamiento
de paludismo

Contribuciones de los autores: redacción del manuscrito: JT, I.Š. y TA; actualización del texto: JT, I.Š., TA y AV;
búsquedas bibliográficas: JT, I.Š., TA y MJ; dibujo de tablas y figuras: I.Š. y MJ; revisión crítica de la
manuscrito: AV; organización y edición del manuscrito: I.Š. y AV

Financiamiento: Esta investigación no recibió financiamiento externo. Los cargos por procesamiento de artículos (APC) fueron financiados por la Facultad
de Medicina y Salud Dental, Osijek, Croacia.

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.

abreviaturas

ACTUAR
Terapia combinada basada en artemisinina
SNC Sistema nervioso central
DDT diclorodifeniltricloroetano
ELISA Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas
FDA Administración de Alimentos y Medicamentos
IFA Prueba de inmunofluorescencia
ITN Mosquiteros tratados con insecticida
PCR Reacción en cadena de la polimerasa
PfHRP2 Proteína 2 rica en histidina de Plasmodium falciparum
RDT Pruebas de diagnóstico rápido
OMS Organización Mundial de la Salud

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