Desarrollo Embrionario Del Riñón-1

Desarrollo embrionario del riñón

 Carlton Bates
 Jacqueline Ho
 Sunder Sims-Lucas
Resumen
El riñón de los mamíferos funciona como un regulador clave del equilibrio hídrico, la
homeostasis ácido-base, el mantenimiento de electrolitos y la excreción de desechos. El
desempeño de estas actividades depende del desarrollo de tipos de células específicas en un
patrón temporal y espacial preciso, para producir un número suficiente de nefronas. En las
últimas décadas, se han realizado avances considerables en la comprensión de la base
molecular de este programa de desarrollo. Los defectos en este programa resultan en
anomalías congénitas del riñón y del tracto urinario, que son las principales causas de
enfermedad renal crónica e insuficiencia renal en los niños. Estos trastornos del desarrollo
varían desde malformaciones renales, como aplasia renal (ausencia del riñón), displasia (falla
de la diferenciación renal normal) e hipoplasia (riñones más pequeños), a anormalidades del
tracto urinario tales como reflujo vesicoureteral y sistemas colectores duplicados. Este
capítulo describe la embriología del riñón y el tracto urinario, como un medio para
comprender los orígenes del desarrollo de estos trastornos.
Introducción
El riñón de los mamíferos funciona como un regulador clave del equilibrio hídrico, la
homeostasis ácido-base, el mantenimiento de electrolitos y la excreción de desechos. El
desempeño de estas actividades depende del desarrollo de tipos de células específicas en un
patrón temporal y espacial preciso, para producir un número suficiente de nefronas. En las
últimas décadas, se han realizado avances considerables en la comprensión de la base
molecular de este programa de desarrollo. Los defectos en este programa resultan en
anomalías congénitas del riñón y del tracto urinario, que son las principales causas de
enfermedad renal crónica e insuficiencia renal en los niños. Estos trastornos del desarrollo
varían desde malformaciones renales, como aplasia renal (ausencia del riñón), displasia (falla
de la diferenciación renal normal) e hipoplasia (riñones más pequeños), a anormalidades del
tracto urinario tales como reflujo vesicoureteral y sistemas colectores duplicados. Este
capítulo describe la embriología del riñón y el tracto urinario, como un medio para
comprender los orígenes del desarrollo de estos trastornos.
El desarrollo del riñón humano comienza en la quinta semana de gestación, y se forman

nuevas nefronas hasta aproximadamente las 32-34 semanas de gestación
[1, 2, 3] Sorprendentemente, la dotación de nefronas es bastante variable, desde 200,000
hasta 1,8 millones de nefronas por persona [4 4] Si bien el riñón humano continúa creciendo
después de 34 semanas de gestación, esto ocurre debido al crecimiento y la maduración de
las nefronas existentes, en lugar de la formación de nuevas nefronas. El riñón de mamífero
maduro no puede compensar la pérdida de nefronas debido a una lesión renal por la
generación de novo de nefronas [2, 5 5] Por lo tanto, el número de nefronas presentes al nacer
en un individuo es un determinante importante de la salud renal a largo plazo. Por lo tanto,
el número reducido de nefronas se asocia con hipertensión y enfermedad renal crónica [6 6, 7
7]
Los determinantes críticos de la dotación de nefronas son el desarrollo estructural y el diseño

tridimensional de nefronas. La formación de riñones en el útero implica la regulación
coordinada de procesos críticos del desarrollo: diferenciación, morfogénesis y regulación del
número de células. La diferenciación es el proceso por el cual las células o tejidos precursores
maduran en células más especializadas. Durante el desarrollo renal, las células
mesenquimales renales tienen el potencial de diferenciarse en epitelios de nefronas o células
estromales y fibroblastos intersticiales. La morfogénesis describe el proceso mediante el cual
las células y los tejidos adquieren patrones tridimensionales. Esto es particularmente
importante en el riñón, ya que la relación tridimensional entre las nefronas, la vasculatura y
el sistema colector es crítica para la función estructural normal del riñón. Finalmente, La
regulación del número de células en diferentes etapas de desarrollo es crucial. Dicha
regulación mantiene un equilibrio entre la proliferación celular y la muerte celular o apoptosis
programada. Todos estos procesos se integran estrechamente y se regulan tanto espacial
como temporalmente en el desarrollo renal normal.
El control molecular de estos procesos de desarrollo ha sido objeto de varias revisiones

exhaustivas recientes [8, 9, 10, 11, 12, 13, 14] Todos los factores genéticos, epigenéticos y
ambientales regulan la diferenciación, la morfogénesis y el número de células dentro del
riñón en desarrollo. Los análisis de mutaciones en modelos animales han proporcionado
información significativa sobre el control genético del desarrollo renal. Los genes críticos
para el desarrollo renal en modelos animales incluyen factores de transcripción que actúan
como reguladores maestros de otros genes, factores de crecimiento que envían señales a otras
células y moléculas de adhesión que regulan cómo las células interactúan entre sí y con la
matriz extracelular. Cada vez más, los análisis de humanos con malformaciones renales
congénitas (como aplasia renal o riñones dúplex) han identificado mutaciones genéticas
descritas originalmente en modelos animales [15] Estudios recientes también han implicado
mecanismos epigenéticos (definidos como cambios heredables en la actividad génica que no
son causados por cambios en la secuencia de ADN) en la regulación de la formación de
nefronas. Dos clases principales de moléculas epigenéticas que parecen regular el desarrollo
renal incluyen proteínas de remodelación de la cromatina y ARN reguladores como los
miARN [dieciséis, 17, 18 años, 19, 20, 21, 22] Finalmente, las influencias ambientales que
pueden interactuar con factores genéticos y epigenéticos también son importantes para
determinar el número de nefronas y el patrón. Por ejemplo, la deficiencia de vitamina A
conduce a una disminución del número de nefronas en roedores y se ha implicado en una
disminución del tamaño renal en humanos [23, 24]
Estudiar el desarrollo del riñón y del tracto urinario

Los métodos para estudiar el control molecular y genético del desarrollo renal han seguido
evolucionando en las últimas décadas. La visualización de la morfología tisular y la expresión
de genes y proteínas individuales en el riñón en desarrollo se han realizado
tradicionalmente en secciones de tejido mediante tinción general (p. Ej., Hematoxilina y
eosina), detectando ARN mensajero (ARNm) mediante hibridación in situ o proteína
mediante inmunohistoquímica (Fig. 1a - c) El advenimiento de las tecnologías de alto
rendimiento para detectar la expresión génica con microarrays y, más recientemente, por
secuenciación de ARN de alto rendimiento ha dado como resultado la capacidad de analizar
el transcriptoma del riñón en desarrollo y / o diferentes compartimentos de tejido renal de
manera imparcial. Estas técnicas han dado lugar a grandes bases de datos públicas que
describen la expresión génica del riñón en desarrollo, incluido el Proyecto de Anatomía
Molecular de Desarrollo GenitoUrinary (URL: www.gudmap.org ) y Eurexpress
(URL: www.eurexpress.org ) [25, 26, 27]
Figura 1
Métodos experimentales utilizados para
estudiar el desarrollo renal . ( a ) Sección
de tejido teñido con hematoxilina y eosina
( H&E ) de un riñón de ratón control postnatal
día 0. El brote ureteral está delineado
en amarillo , y la flecha apunta al mesénquima
metanefrico de la tapa. ( b ) Hibridación in situ
en una sección de tejido de día de embrión de
ratón control 16.5 para el factor de
transcripción, Wt1 , que tiñe el mesénquima
metanefrico y los glomérulos en desarrollo. ( c )
Tinción inmunofluorescente en una sección de
tejido de ratón de día embrionario de control
14.5 para el factor de transcripción, Wt1 ( rojo )
y lectina de tetragonolobus de loto
( LTL ,verde ), que mancha el túbulo
proximal. ( d ) Cultivo embrionario de un día
embrionario transgénico 11.5 HoxB7GFP de
riñón de ratón, demostrando estructuras
ureterales ramificadas ( verde ) después de 5
días de crecimiento. ( e ) Reconstrucción 3D de
un riñón de ratón de día 13.5 embrionario con el
epitelio ureteral representado en tipos de
nefronas rosas y en desarrollo, incluyendo
vesículas renales ( azul ), cuerpos en forma de
coma ( rojo ), cuerpos en forma de S ( púrpura )
y glomérulos ( verde ) ( f ) Sección de tejido
teñido con H y E de un riñón de ratón de día 0
posnatal que carece de microARN en el linaje
ureteral utilizando un enfoque de eliminación
condicional.
Una técnica clásica para analizar el desarrollo renal es cultivar riñones

embrionarios de roedores in vitro como explantes. Los estudios que usaron
estos métodos fueron los primeros en mostrar que las interacciones
recíprocas entre el mesénquima metanefrico y la yema ureteral son críticas
para inducir la formación de nuevas nefronas y ramificación ureteral
(Fig. 1d ) [28] Además, los explantes renales aún permiten modular la
expresión y la función de genes y proteínas específicos usando reactivos
como oligonucleótidos antisentido o anticuerpos bloqueantes [29, 30] Si bien
estos experimentos han sido esclarecedores, el crecimiento de los explantes
de riñón embrionario difiere del desarrollo del riñón in vivo en varias formas
clave: falta de flujo sanguíneo, limitaciones de crecimiento por la difusión de
los medios de cultivo a través de la interfaz aire-medios y distorsiones en los
tres arquitectura renal dimensional a medida que los explantes se aplanan
en cultivo.
Recientemente, se han desarrollado varios métodos para generar

reconstrucciones tridimensionales más fisiológicas y cuantificables de los
riñones y las vías urinarias en desarrollo. Un método utiliza el
seccionamiento en serie exhaustivo a través del desarrollo de los riñones, la
tinción histológica, la proyección de cada imagen en serie en un monitor para
identificar cada linaje de tejidos y la representación de las imágenes en serie
en una imagen tridimensional (Fig. 1e ) [31, 32] Esta técnica permite la
cuantificación tanto de las estructuras de nefronas en desarrollo como del
árbol ureteral ramificado. Otro método utiliza la tomografía de proyección
óptica para obtener imágenes de todo el grosor de un riñón en desarrollo que
ha sido teñido con montura completa para un tejido específico y también
permite la cuantificación de estos elementos [33]
Se pueden usar estrategias físicas, químicas y genéticas para manipular los

riñones en desarrollo in vivo. Por ejemplo, la obstrucción ureteral en el útero
en ovejas y monos produce riñones hidronefróticos con displasia renal
[34, 35] Además, las manipulaciones dietéticas que incluyen altas dosis de
vitamina A o restricción de proteínas en la dieta provocan defectos renales y
del tracto urinario [36, 37] Los enfoques transgénicos también se han
utilizado para impulsar la expresión génica en patrones espacio-temporales
específicos, generalmente en el ratón. En estos experimentos, una
construcción transgénica que consiste en un promotor específico de tejido y
el gen de interés se inserta aleatoriamente en el genoma, lo que lleva a la
expresión de ese gen en un patrón específico de tejido. Las limitaciones de
este enfoque incluyen: (1) que la inserción aleatoria puede dar lugar a
cambios no deseados en la expresión génica (debido a otros promotores /
potenciadores cercanos cerca del sitio de integración), (2) que la inserción
del transgen en el genoma puede conducir a la pérdida de la función de un
gen endógeno, y que (3) los factores epigenéticos pueden silenciar el

constructo. La mayor utilización de construcciones de cromosomas
artificiales bacterianos (BAC),
A diferencia de los enfoques transgénicos, la recombinación homóloga es el

método mediante el cual un gen es "eliminado" o "eliminado" en el genoma
del ratón. Con estos métodos, se elimina un gen de interés para que deje de
funcionar o se agrega un gen (como un indicador fluorescente verde) al
genoma en un locus específico. Una limitación de las técnicas tradicionales
de desactivación es que la pérdida global de la función del gen puede
provocar efectos extrarrenales (como la letalidad embrionaria temprana),
que pueden afectar o limitar severamente el estudio de la función del gen en
el riñón. Dadas estas limitaciones, se ha vuelto más común realizar una
selección genética condicional (p. Ej., Con el sistema Cre-loxP) (Fig. 1f) y / o
orientación genética inducible (p. ej., con tamoxifeno), lo que permite la
eliminación de genes específicos del riñón y / o del tracto urinario (usando
un Cre- específico de pez cebra renal) y / o en un momento particular
(inducir la inducción de la selección genética con una droga).
Mientras que la mayoría de los investigadores que usan animales

genéticamente modificados usan ratones, un número creciente de científicos
estudia el desarrollo de los riñones en otros sistemas modelo, como los
aviares, el pez cebra y el Xenopus . Estos sistemas simples están obviamente
limitados por su incapacidad para recapitular la compleja regulación del
desarrollo previamente descrita en la formación tridimensional de riñones
de mamíferos. Sin embargo, su simplicidad tiene ventajas para aislar
posibles vías moleculares involucradas en procesos específicos de desarrollo
renal. Estos sistemas producen un mayor número de embriones en un
período de tiempo más corto que en los mamíferos. Muchos de estos
modelos, como el pez cebra y Xenopus, solo tiene un túbulo pronefrico
unidimensional como riñón. Sin embargo, muchos de los genes que modelan
estructuras tan simples tienen papeles importantes en el desarrollo de
riñones metanefricos en mamíferos. Cada vez más, los investigadores que
utilizan han utilizado técnicas más sofisticadas como los peces transgénicos
para examinar el papel de los genes o medicamentos en la modificación de
las poblaciones progenitoras de nefronas [38] Finalmente, el advenimiento
de las técnicas de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente
espaciadas (CRISPR) / proteína asociada a CRISPR (Cas) eventualmente
debería permitir modificaciones genéticas relativamente rápidas y fáciles de
cualquier modelo animal deseado [39]
Desarrollo del metanefros

El mesodermo se forma como una de las tres capas germinales embrionarias

durante la gastrulación. El riñón de los mamíferos se desarrolla a partir del
mesodermo intermedio, que se extiende entre los somitas y el mesodermo de
la placa lateral, en la pared abdominal posterior del embrión en
desarrollo. En los mamíferos, se desarrollan tres pares de riñones
embrionarios a partir del mesodermo intermedio: el pronefros, el
mesonefros y el metanefros (Fig. 2) En su desarrollo máximo, el pronefros y
el mesonefros se extienden desde los niveles cervical a lumbar del embrión
en desarrollo. Las nefronas pronefrica y mesonefrica son inducidas a
diferenciarse por señales de los conductos pronefricos / mesonefricos
adyacentes, túbulos epiteliales emparejados que corren en un curso
longitudinal a lo largo del embrión a cada lado de la línea media. El conducto
mesonéfrico (también conocido como conducto de Wolff) continúa creciendo
caudalmente en los embriones para finalmente fusionarse con la cloaca, lo
que finalmente da lugar a la vejiga. El pronefros no es funcional en
mamíferos, pero es el riñón funcional en peces larvales [40] y ranas [41] El
mesonefros se convierte en el riñón maduro en estas especies inferiores y es
funcional en los mamíferos durante la embriogénesis. Finalmente, el
pronefros y el mesonefros se degeneran en gran medida en los
mamíferos. Porciones del mesonefros y el conducto mesonéfrico persisten en
los mamíferos como el rete testis, los conductos eferentes, el epidídimo, el
conducto deferente, la vesícula seminal y la próstata en los machos [42] En
las hembras de mamíferos, los restos de los túbulos mesonéfricos persisten
como el epoofrorón y el paroóforo.
Figura 2
Resumen esquemático del desarrollo renal. El desarrollo renal de los
mamíferos comienza con la formación del conducto nefrico, que se divide en tres
segmentos: pronefros, mesonefros y metanefros. El pronefros se degenera en los
mamíferos, mientras que el mesonefros forma los órganos reproductores
masculinos (testículo testicular, conductos eferentes, epidídimo, conducto
deferente, vesículas seminales y próstata). El metanefros se convierte en el riñón
de los mamíferos maduros y se deriva de las interacciones inductivas entre el
mesénquima metanefrico y el brote ureteral (Reproducido con el amable permiso
de Springer Science + Business Media: Moritz K, et al. Factores que influyen en el
desarrollo del riñón de los mamíferos: implicaciones para la salud en adultos Vida,
desarrollo morfológico del riñón, avances en anatomía y biología celular, volumen

196, 2008, págs. 9-16, figura número 1)
El riñón de mamífero maduro, el metanefros, se deriva de dos tejidos, el brote ureteral y el

mesénquima metanefrico (ver una revisión reciente en la Ref. [13]). Comenzando
aproximadamente en el día embrionario 10.5 en el ratón y la quinta semana de gestación en
humanos, las señales inductivas recíprocas hacen que la yema ureteral crezca de la porción
caudal del conducto mesonéfrico y el mesénquima metanefrico para condensarse alrededor
de la yema ureteral para formar progenitores de nefronas. . La yema ureteral finalmente da
lugar al sistema colector, incluidos los conductos colectores, los cálices renales, la pelvis
renal y los uréteres [2, 43] A su vez, el mesénquima metanefrico nefrogénico se diferencia
en las células epiteliales que comprenden la nefrona madura, incluidas las células parietales
y los podocitos del glomérulo, el túbulo contorneado proximal, las extremidades ascendentes
y descendentes de los bucles de Henle y el túbulo contorneado distal [2, 43] Justo después de
la condensación del mesénquima nefrogénico alrededor del brote ureteral, se desarrolla
mesénquima metanefrico estromal (o estroma renal) adyacente al mesénquima
nefrogénico. El estroma renal se desarrolla en células perivasculares, músculo liso vascular,
fibroblastos, células mesangiales, células productoras de renina e incluso algunas células
endoteliales peritubulares (ver más abajo).
El factor de transcripción, Odd- skipped related 1 ( Osr1 ), es una de las varias moléculas
clave necesarias para especificar porciones del mesodermo intermedio posterior para
convertirse en el conducto mesonefrico, la yema ureteral y el mesénquima metanefrico
(nefrogénico y estromal) [44] Se ha demostrado que las células que expresan Osr1 en el
mesodermo intermedio dan lugar a la mayoría de los componentes celulares del riñón
metanefrico, incluidas la nefrona, las células vasculares, las células intersticiales y el
conducto mesonefrico (incluidos sus derivados, a saber, la yema ureteral). / sistema de
recolección) [45] Otras moléculas críticas para la especificación y el desarrollo del conducto
mesonéfrico incluyen los factores de transcripción Cuadro emparejado 2 ( Pax2 )
[46], Pax8 [47], Lim homeobox 1 ( Lhx1 ) [48], Proteína de unión a Gata 3 ( Gata3 ) [49], y
el receptor tirosina quinasa, Ret [50]
Se ha demostrado que muchas vías clave de señalización impulsan interacciones recíprocas

entre el epitelio ureteral, los linajes mesenquimales renales y la vasculatura renal. El
crecimiento de yemas ureterales depende de las señales inductivas de los progenitores de
nefronas [51, 52, 53], células estromales [54, 55, 56, 57, 58] y angioblastos [59, 60 60], así
como de sí mismo [61] El mesénquima nefrogénico se basa en parte en la señalización de la
yema ureteral y el estroma renal para la autorrenovación y para el inicio de la formación de
nefronas [8, 11, 62, 63, 64] La nefrogénesis posterior (es decir, el patrón y la diferenciación
de los epitelios de nefronas) depende en gran medida de factores tanto de las células
epiteliales uretrales como del estroma [57, sesenta y cinco, 66]
Formación de nefronas
El mesénquima metanefrico da lugar a mesénquima nefrogénico o progenitores de nefronas,

que se renuevan por sí mismos y tienen la capacidad de formar los múltiples tipos de células
epiteliales de la nefrona. Mucha de la investigación está orientada a comprender esta
población de células progenitoras, que es fundamental para determinar la dotación de
nefronas y, por lo tanto, la salud renal a largo plazo.
Anatómicamente, hay varios pasos que tienen lugar en la formación de nefronas. Después
de que la yema ureteral ha penetrado en el mesénquima metanefrico, los progenitores de
nefronas se condensan alrededor de la primera ampolla ureteral, formando un
"mesénquima cap". A medida que la yema ureteral continúa ramificándose y alargándose,
el mesénquima nefrogénico continúa formando nuevas tapas que rodean cada punta
ureteral. Después de las pocas ramas ureterales iniciales, las primeras células
mesenquimatosas cap reciben señales espaciotemporales para comenzar el proceso de
diferenciación para formar vesículas renales epitelizadas [67] El posterior crecimiento y
diferenciación de la vesícula renal da como resultado la formación del cuerpo en forma de
coma, que luego se alarga para formar el cuerpo en forma de S. La extremidad inferior del
cuerpo en forma de S comienza a diferenciarse en podocitos glomerulares. Durante este
tiempo, las células endoteliales migran hacia la hendidura de la extremidad inferior del
cuerpo en forma de S y finalmente formarán las asas capilares glomerulares
[68, 69] Simultáneamente, las células mesangiales nacientes, derivadas del estroma renal
(ver más abajo), también migran hacia esta hendidura. Por lo tanto, la extremidad inferior
del cuerpo en forma de S forma el glomérulo inmaduro. Al mismo tiempo, las extremidades
medias y superiores del cuerpo en forma de S se alargan y se diferencian en túbulos de
nefronas que incluyen túbulos proximales, asas de Henle (incluidas las extremidades
descendentes y ascendentes) y túbulos contorneados distales. Los extremos terminales de
los túbulos contorneados distales eventualmente se conectan a los epitelios ureterales, que
finalmente forman el sistema colector (conductos colectores, pelvis renal y uréteres)
(Fig. 3 ). La nefrogénesis se repite de forma radial con las primeras nefronas que se forman
en las regiones yuxtamedulares y duran en la corteza periférica, hasta que se alcanza el
complemento completo de las nefronas.
Fig. 3
Secciones teñidas con H y E que muestran las cuatro etapas de la
formación de nefronas en ratones . ( a ) Imagen de una vesícula renal, la
primera etapa de la formación de nefronas. ( b ) Imagen de un cuerpo en forma de
coma que se ha diferenciado de una vesícula. ( c ) Imagen de un cuerpo en forma
de S, la tercera etapa de la formación de nefronas. ( d ) Imagen de un glomérulo
inmaduro que se diferencia de la extremidad inferior del cuerpo en forma de S
(Reproducido con la amable autorización de Springer Science + Business Media:
Sims-Lucas S. Análisis del patrón de ramificación 3D: método de hematoxilina y
eosina, métodos en Molecular Biology, volumen 886, págs. 73–86, 2012, Figura 3 ,
paneles A – D)
Durante la vida prenatal y / o postnatal, cada nefrona aumenta de tamaño y

complejidad a medida que madura. A partir del primer mes de vida, los
túbulos proximales maduros pasan de un epitelio columnar a cuboidal,
desarrollan microvellosidades y aumentan sus dimensiones tubulares
[70, 71] Si bien las primeras extremidades del asa de Henle se encuentran en
la corteza renal, la maduración y el alargamiento posteriores de estas
extremidades en el útero hacen que los bucles empujen a través del límite
corticomedular en los recién nacidos a término [72, 73, 74] Los resultados de
la maduración postnatal hacen que los bucles de Henle lleguen finalmente a
la médula renal interna en el riñón maduro. Por lo tanto, la capacidad de
concentración urinaria de los recién nacidos está limitada por un gradiente
de tonicidad medular reducido, debido a los bucles relativamente más cortos
de Henle. Finalmente, a medida que el túbulo contorneado distal madura,
una porción de las células se encuentra cerca del futuro polo vascular del
glomérulo en desarrollo, donde se desarrollan en la mácula densa [72]
Especificación de progenitores de nefronas / mesénquima cap
La diferenciación del mesodermo intermedio y el mesénquima metanefrico en progenitores

de nefronas y sus derivados está genéticamente definida por la regulación ascendente
secuencial de varios factores de transcripción, moléculas de adhesión celular y factores de
crecimiento. El mesodermo intermedio y el mesénquima metanefrico temprano expresan los
factores de transcripción Sal-like 1 ( Sall1 ) [75], Sine oculis homeobox homólogo 1 ( Six1 )
[76], Ojos ausente homólogo 1 ( Eya1 ) [77, 78], y el factor de crecimiento del péptido
secretado, factor neurotrófico derivado de Glial ( Gdnf ) [79] La inducción de los
progenitores de mesénquima / nefrona cap por las yemas ureterales se caracteriza por la
expresión de factores de transcripción como el tumor de Wilms 1 ( Wt1 )
[80]; Transactivador que interactúa con Cbp / p300 , con dominio carboxi terminal rico en
Glu / Asp , 1 ( Cited1 ) [81]; y Sine oculis homeobox homólogo 2 ( Six2 ) [82], así como las
moléculas transmembrana cadherina-11 [83] y la integrina α8 [84] El primer derivado
epitelial del mesénquima cap, la vesícula renal, está marcado por los factores de
transcripción Pax2 [85] y Lhx1 [86]
El uso de genes inactivados de genes específicos de tejido generalmente a través de técnicas

transgénicas condicionales ha revelado la importancia de varios factores de transcripción
(incluidos muchos mencionados anteriormente) en la especificación del mesénquima
cap. Supresión homocigótica condicional
de Eya1 [78], Six1 [76], Pax2 [87, 88], Wt1 [80], Sall1 [75], Six2 [82] o Lhx1 [86, 89]
conduce a aplasia renal bilateral o disgenesia renal severa por defectos en la especificación
y / o diferenciación del mesénquima cap; Estos defectos mesenquimales a menudo van
acompañados de inducción ureteral y / o anormalidades de ramificación debido en gran parte
a la pérdida de señalización de GDNF del mesénquima metanefrico. Los ratones
mutantes Pax2 generan un mesénquima metanefrico que es incapaz de diferenciarse en
nefronas y no logran formar el conducto mesonefrico, que se requiere para la inducción de
yema ureteral [88] En Lhx1 [86, 89] y Sall1 [75] mutantes, el mesénquima metanefrico
induce la formación de yemas ureterales, pero no se alarga ni se ramifica, y el mesénquima
es una vez más incapaz de diferenciarse en nefronas. En los mutantes Wt1 , se forma un
mesénquima metanefrico defectuoso, pero rápidamente sufre apoptosis [80] Six2, un
marcador específico de progenitores de nefronas, es necesario para el mantenimiento de las
células progenitoras, pero no para la diferenciación de nefronas; la eliminación de Six2 en
ratones da como resultado la formación de túbulos de nefronas ectópicas y el rápido
agotamiento de las células progenitoras de nefronas [82] Del mismo modo, la ubiquitina
ligasa p53 – E3, doble minuto murino 2 (Mdm2), parece crítica para el mantenimiento de las
células progenitoras de nefronas [91 91]
Estudios recientes han identificado factores que gobiernan el delicado equilibrio de la

autorrenovación y la diferenciación de los progenitores de nefronas, incluidos los genes
WNT. Los estudios realizados a mediados de la década de 1990 mostraron que el cloruro de
litio, un potente inductor de la señalización de Wnt, podía conducir la tubulogénesis en
cultivos aislados de mesénquima metanefrico de roedores [92, 93, 94] Más recientemente, se
demostró que Wnt9b, secretada por las células de yema ureteral, era necesaria para la
diferenciación de las células progenitoras de nefronas. La eliminación genética
de Wnt9b resultó en una falla de los progenitores de nefronas para someterse a la transición
mesenquimatosa a epitelial que se requiere para formar la vesícula renal [95] Un estudio
posterior reveló que Wnt9b , junto con las señales del estroma renal (ver más abajo),
desempeña un papel esencial en la mediación de la decisión de los progenitores de nefronas
de renovarse o diferenciarse [64, 96]
Otra vía principal de señalización que se ha demostrado que media la supervivencia del
progenitor de nefronas es la vía de señalización del factor de crecimiento de fibroblastos
(FGF). Los ligandos de FGF son péptidos secretados que se unen y señalan a través de sus
receptores tirosina quinasas, receptores de FGF (FGFR). Los estudios aislados de cultivo
celular en la zona nefrogénica revelaron que la adición de ligandos FGF1, 2, 9 y 20 impulsa
la expresión de marcadores progenitores de nefronas y la proliferación de progenitores
[97] Más recientemente, los estudios in vivo en ratones mostraron que Fgf9 y Fgf20 son
críticos para mantener la supervivencia, la proliferación y la competencia del progenitor de
nefronas para responder a las señales inductivas; Además, se demostró que las mutaciones
de FGF20 en humanos se asocian con displasia renal grave [98] Otro trabajo en ratones ha
identificado que los Fgfrs críticos para el desarrollo del mesénquima metanefrico
son Fgfr1 y Fgfr2 . La eliminación condicional de Fgfr1 y Fgfr2 en el mesénquima
metanefrico conduce a disgenesia renal severa [99, 100, 101]
Varios estudios han demostrado que es necesario un equilibrio entre la supervivencia celular
y la apoptosis para la función normal del progenitor de nefronas. Los estudios clásicos in
vitro que utilizan mesénquima metanefrico aislado han demostrado que los progenitores de
nefronas sufren apoptosis masiva cuando se cultivan sin un inductor [102] El cocultivo con
brotes ureterales aislados o inductores heterólogos, como las médulas espinales embrionarias,
amortigua la apoptosis e impulsa la supervivencia de los progenitores [43, 52] Otros estudios
han identificado varios factores que, cuando se agregan al mesénquima metanefrico o a los
cultivos celulares de la zona nefrogénica, impulsan la supervivencia de los progenitores,
incluido el factor de crecimiento transformante β2 (TGF-β2), TGFα, factor inhibidor de la
leucemia (LIF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), FGF2 y proteína morfogenética
ósea 7 (BMP7) [62, 103, 104, 105] Queda por determinar si algunos o todos estos factores
actúan como inductores progenitores de nefronas endógenos. Para contrarrestar la
supervivencia de las células, se requiere apoptosis para la función normal del progenitor de
nefronas. Además, la supresión de la apoptosis por medios farmacéuticos o genéticos
conduce a malformaciones renales, que incluyen ramificación ureteral anormal y
nefrogénesis defectuosa [106, 107] La "sobreabundancia" relativa de los progenitores de
nefronas también conduce a defectos celulares epiteliales y / o estromales [108, 109]
Estudios recientes han revelado la importancia de los mecanismos epigenéticos que regulan
la especificación del progenitor de nefronas, la supervivencia y el potencial de
diferenciación. Las histona desacetilasas (HDAC) son enzimas que eliminan los grupos
acetilo de las histonas, que luego modulan (generalmente estimulan) la transcripción
génica. Un trabajo reciente ha revelado que los HDAC de Clase I se expresan altamente en
progenitores de nefronas y son necesarios para la expresión adecuada de varios genes clave
del desarrollo, incluidos Osr1 , Eya1 , Pax2 , Wt1 y Wnt9b (entre otros) [dieciséis] Los
microARN (miARN) son pequeños ARN no codificantes que se unen a objetivos específicos
de ARNm para bloquear la traducción y promover la degradación de ARNm. El
direccionamiento condicional del dicer , una enzima requerida para el procesamiento de
todos los miRNAs, en progenitores de nefronas de ratón, condujo a una pérdida de los
progenitores debido a una apoptosis excesiva, probablemente debido a la regulación positiva
de la proteína proapoptótica, Bim22] Un estudio más reciente reveló que la eliminación
condicional de un grupo específico de miARN, el complejo miR-17 ~ 92, en los progenitores
de nefronas condujo a una disminución en la proliferación de progenitores, un menor número
de nefronas, proteinuria y daño a los podocitos. Además, este informe fue el primero en
identificar un grupo específico de miARN esencial para el desarrollo renal [110]
Inducción de nefronas
El paso de diferenciación inicial de los progenitores de nefronas es someterse a una transición

mesenquimatosa a epitelial para formar la vesícula renal. Los experimentos in vitro que
utilizan rudimentos mesenquimales metanefricos de roedores aislados (similares a algunos
de los estudios de supervivencia mencionados anteriormente) han identificado factores

exógenos que estimulan a los progenitores de nefronas a experimentar una diferenciación
tubuloepitelial [52] Algunos de estos factores de crecimiento pueden actuar solos o en
concierto con otros e incluyen FGF2 [111], LIF [63, 105, 112], TGFβ2 [105, 113], factor de
crecimiento / diferenciación-11 (GDF-11) [105, 114] y WNT1 / 4 [115, 116] El secuestro de
ligandos Wnt en explantes de riñón de roedor intactos mediante la adición de proteínas
secretadas relacionadas con el frizz (sFrps) conduce a una disminución de la tubulogénesis
derivada del mesénquima [117] Experimentos genéticos de ratones más recientes han
identificado al menos algunas de las vías endógenas críticas y factores de crecimiento
necesarios para la inducción de la transición mesenquimatosa a epitelial. Por ejemplo, la
eliminación global de Wnt4 , normalmente expresada en vesículas renales, no perturbó la
formación de mesénquima cap; sin embargo, los progenitores de nefronas mutantes fueron
completamente incapaces de formar vesículas renales [95] La deleción condicional
de Fgf8 en el mesénquima metanefrico conduce a un bloqueo de nefrogénesis más allá de la
etapa de vesícula renal. Fgf8 probablemente actúa normalmente con Wnt4 para conducir
la expresión Lhx1 [118, 119] Curiosamente, la eliminación global de Fgfr-like 1 , un
receptor de Fgf unido a la membrana que carece de un dominio de tirosina quinasa
intracelular, también conduce a un bloqueo en la nefrogénesis similar a los mutantes
condicionales Fgf8 [120]
Segmentación de nefronas
El establecimiento de un eje proximal-distal adecuado es crítico para la segmentación normal

de la nefrona. Las interacciones recíprocas negativas entre Wt1 y Pax2 en las primeras etapas
del desarrollo de la nefrona parecen ser vitales para el diseño del eje proximal-distal
[121, 122, 123] En el cuerpo en forma de S, Wt1 se localiza en la extremidad inferior e inhibe
la expresión de Pax2, lo que en conjunto conduce a las células hacia el destino de los
podocitos [124] Los ratones transgénicos con sobreexpresión de Pax2 en todo el embrión,
incluidas las nefronas en desarrollo, desarrollan defectos glomerulares y displasia quística
renal [125] En contraste, Pax2 se expresa en la extremidad superior del cuerpo en forma de
S y reprime la expresión de Wt1, estimulando a estas células a convertirse en segmentos de
nefronas tubulares proximales y distales [118, 126]
Otros dos factores de transcripción críticos para el diseño del eje proximal-distal de la
nefrona incluyen Lhx1 y Braino homeobox 1 ( Brn1 ), ambos expresados en la etapa de
vesícula renal. La eliminación condicional de Lhx1 en todo el mesénquima metanefrico
bloquea la nefrogénesis en la etapa de vesícula renal y también conduce a una pérdida
de expresión de Brn1 [86] El direccionamiento condicional de Brn1 en el mesénquima
metanefrico no bloquea la nefrogénesis proximal; sin embargo, el asa de Henle no se forma,
y los túbulos contorneados distales no logran diferenciarse terminalmente [73] Estos
resultados sugieren que Lhx1 actúa antes en el patrón de nefronas que Brn1, que es un patrón
crítico de nefronas distales.
La señalización del receptor de muesca, mediada en gran parte por el supresor de la proteína
de unión recombinante sin pelo (Rbpsuh) , parece crítico para el patrón de nefronas
proximales [127, 128, 129 129] El uso de un inhibidor de Notch en explantes de riñón
metanefricos de ratón condujo a una pérdida del destino de las células proximales, incluidos
los glomérulos y los túbulos proximales [127] In vivo, la eliminación condicional
de Notch2 o Rbpsuh en el mesénquima metanefrico de ratón conduce a la ausencia de túbulos
proximales y epitelio glomerular [128] Finalmente, la expresión ectópica de Notch en células
progenitoras de nefronas da como resultado la diferenciación prematura de los progenitores
en epitelios de nefronas proximales [130]
Glomerulogenesis
La glomerulogénesis se inicia cuando el cuerpo en forma de coma se diferencia en el cuerpo

en forma de S [2, 131] Durante este tiempo, los podocitos inmaduros a lo largo de la
extremidad inferior son altamente proliferativos y tienen una forma columnar con uniones
celulares apicales y una membrana basal de una sola capa [131] Al mismo tiempo, los
progenitores de células endoteliales y mesangiales se reclutan en la hendidura inferior del
cuerpo en forma de S, que se convertirá en el polo vascular [132] Si bien las células
mesangiales se originan en el estroma renal (ver más abajo), el origen del desarrollo del
endotelio glomerular aún no está claro. El trasplante de rudimentos embrionarios avasculares
de roedores bajo la cápsula renal neonatal condujo a la formación de precursores endoteliales
o angioblastos procedentes del mesénquima metanefrico del injerto [132, 133, 134] Sin
embargo, el injerto de rudimentos de riñón embrionario de rata en la membrana
corioalantoidea aviar condujo al crecimiento vascular de los vasos aviarios en los glomérulos
de la rata [135] Como se ampliará en la sección Desarrollo vascular a continuación, es
probable que ambos procesos / fuentes contribuyan a la formación de capilares
glomerulares. A medida que el cuerpo en forma de S madura, la hendidura inferior se
transforma en una configuración de copa.
En este momento los podocitos pierden su capacidad proliferativa [136] y diferenciar,

formando procesos del pie y diafragmas de hendidura, uniones intracelulares especializadas
críticas para la filtración glomerular adecuada [137, 138] Al mismo tiempo, la composición
de la membrana basal glomerular cambia de laminina-1 a laminina-11 y de cadenas de
colágeno tipo IV α -1 y α -2 a cadenas de colágeno tipo IV α -3, α -4 y α -5 [139] Varios
modelos de ratones knockout de ratones han demostrado cómo el fallo en estas transiciones
conduce a defectos estructurales y funcionales de la membrana basal glomerular
[140, 141, 142] En esta etapa de desarrollo, las células mesangiales nacientes actúan como
un andamio para la formación de las asas capilares glomerulares y, en última instancia,
forman el núcleo de soporte para todo el glomérulo mediante la deposición de la matriz
extracelular [143, 144] Las células endoteliales glomerulares en desarrollo se ramifican
ampliamente durante este tiempo y comienzan a diferenciarse en endotelios fenestrados [2]
(ver la sección Vascular a continuación).
A las 32–34 semanas de gestación, la glomerulogénesis / nefrogénesis cesa en humanos,

mientras que persiste en ratones y ratas durante 7–10 días después de la gestación completa
[2] En humanos recién nacidos, los glomérulos superficiales son los más inmaduros y más
pequeños que los glomérulos yuxtamedulares más profundos [71] Si bien no se forman
nuevos glomérulos después del nacimiento, continúan creciendo y madurando

postnatalmente, alcanzando su tamaño adulto aproximadamente a los tres años y medio de
edad [71]
Control molecular de la diferenciación terminal de podocitos
Se ha demostrado que los factores de transcripción y los factores epigenéticos, incluidos los
microARN, son críticos para la diferenciación de podocitos. Ejemplos de factores de
transcripción esenciales incluyen Wt1 , podocito expresado 1 ( Pod1 ), Lim homeobox 1b
(Lmx1b) y Mafb . Varios estudios que utilizan modelos de desactivación genética murina
de Wt1 han demostrado su papel crítico en la mediación de la diferenciación de podocitos
[145, 146, 147, 148] En humanos, las mutaciones WT1 pueden conducir a esclerosis
mesangial difusa, caracterizada por defectos de diferenciación de podocitos que resultan en
lesiones glomerulares variadas y proteinuria, y pueden ocurrir como una enfermedad aislada
o en asociación con los síndromes de Denys-Drash o Frasier [149, 150, 151, 152] La
eliminación de Pod1 , expresada en células estromales, conduce a defectos de podocitos no
autónomos en la etapa del asa capilar en ratones [153] La eliminación genética
de Lmx1b o Mafb conduce a defectos de diferenciación de podocitos más allá de la etapa del
asa capilar [154, 155] Además, las mutaciones en el gen LMX1b en humanos conducen al
síndrome de la rótula de la uña, que a menudo se asocia con engrosamiento de la membrana
basal glomerular y proteinuria que puede progresar a enfermedad renal crónica
[156, 157] Recientemente, tres estudios mostraron la importancia de los microARN para
mantener los podocitos diferenciados en el ratón. La ablación dirigida de dicer en podocitos
murinos, que resulta en una pérdida de todos los miRNA, condujo a lesiones por podocitos,
proteinuria severa y daño tubular a partir de 2 semanas después del nacimiento [20, 158, 159]
Control molecular del desarrollo del penacho capilar glomerular
Hay varias cascadas de señalización que se han implicado en el recorrido y la maduración de

los precursores endoteliales y mesangiales para formar el mechón capilar glomerular. El
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que es secretado por los podocitos en la
etapa del cuerpo en forma de S, promueve el reclutamiento de precursores endoteliales en la
hendidura vascular [160, 161] La angiopoyetina-1 y -2, factores de crecimiento expresados
por los podocitos y las células mesangiales, respectivamente, también son críticos para el
desarrollo capilar glomerular normal [162] El reclutamiento de células mesangiales en la
hendidura está mediado en gran medida por la secreción del factor de crecimiento derivado
de plaquetas (PDGF) -B por las células endoteliales, que se une al receptor β-PDGF
(PDGFRβ) en los progenitores de células mesangiales [163] Los ratones que carecen
de Pdgfβ o Pdgfrβ no pueden formar mechones capilares glomerulares que demuestran la
importancia del reclutamiento de células mesangiales [164, 165] Finalmente, Notch2 y su
ligando Jagged1 son críticos para el desarrollo de células endoteliales y mesangiales
glomerulares. Los ratones hipomórficos Notch2 y los ratones heterocigotos
compuestos Notch2 / Jagged1 desarrollan aneurismas glomerulares y no poseen células
mesangiales [166]
Estroma renal
El estroma renal, como el mesénquima nefrogénico, se deriva del mesodermo intermedio
Osr1 positivo y el mesénquima metanefrico [167, 168] Un sello distintivo del estroma renal
inicial es la expresión del factor de transcripción, Foxd1 , que se ve tan pronto como E11.5
en el ratón. El estroma renal se localiza inicialmente en la periferia del riñón e interdigita
entre las unidades de nefronas en desarrollo y las puntas ureterales. Una función del estroma
renal temprano es apoyar el marco para los vasos en desarrollo, los progenitores de nefronas
y los epitelios ureterales. A medida que avanza el desarrollo del riñón embrionario, las
células del estroma están presentes tanto en la corteza renal periférica como en la médula que
rodea los conductos colectores en desarrollo. En este momento, el estroma cortical
expresa Foxd1 , familia de aldehído deshidrogenasa 1, miembro A2 ( Raldh2 ), receptor de
ácido retinoico α (Rarα ) y Rarβ2 , mientras que el estroma medular
expresa Fgf7 , Pod1 y Bmp4 . Se ha demostrado que muchos de estos genes expresados
estromalmente son críticos para la nefrogénesis y la morfogénesis de ramificación ureteral
en virtud de los estudios de eliminación de ratones [54, 55, 57, 58, 153, 169] Al nacer,
muchas de las células del estroma del desarrollo han sufrido apoptosis y son reemplazadas
por segmentos de nefronas como los bucles de Henle [170] Muchos derivados del estroma
sobreviven dando lugar a fibroblastos, células similares a los linfocitos, células mesangiales
glomerulares, células que expresan renina, células vasculares del músculo liso, pericitos y
una subpoblación de células endoteliales peritubulares [168, 170, 171]
Como se señaló, la señalización del estroma renal es crítica para la morfogénesis

ureteral. Tres genes / vías expresadas dentro del estroma, el ácido retinoico, Foxd1 y Pod1 ,
modulan la ramificación ureteral regulando la expresión de Ret, un receptor de tirosina
quinasa expresado en puntas ureterales y requerido para el desarrollo ureteral (ver más
abajo). La vitamina A se convierte en su forma activa, ácido retinoico, por la enzima Raldh2
en el estroma renal. Además, el bloqueo de la señalización de ácido retinoico en ratones, por
deleción de Raldh2 o por deleción combinada de los receptores de ácido
retinoico, Rarα y Rarβ2, conduce a riñones hipoplásicos con una reducción en el número de
ramas ureterales; los defectos de ramificación ureteral están vinculados a la regulación
negativa de la expresión de Ret en embriones mutantes, que en el caso de los mutantes del
receptor de ácido retinoico pueden rescatarse mediante la reexpresión forzada de Ret en los
tejidos ureterales [55, 56, 172] Foxd1 (expresado en el estroma cortical y la cápsula renal)
o Pod1 (que se encuentra en el estroma medular) parece restringir adecuadamente la
expresión de Ret a las puntas ureterales; la eliminación genética de cualquiera de los genes
conduce a una expresión errónea de Ret en todo el árbol ureteral y a defectos de ramificación
ureterales posteriores [54, 57, 153, 173]
Las conversaciones cruzadas desde el estroma también son críticas para el desarrollo de
nefronas. Los estudios genéticos en ratones muestran que Foxd1 y Pod1 son necesarios para
el patrón normal de nefronas (además de la morfogénesis ureteral) [54, 153] La pérdida
de Foxd1 en ratones conduce a una diferenciación prematura de las células del estroma, lo
que inhibe la diferenciación del progenitor de nefronas mediada por Bmp7 [174] Dos
estudios recientes han demostrado cómo la ablación completa del estroma cortical renal con
la toxina de la difteria conduce a la formación de capas progenitoras de nefronas

anormalmente engrosadas y una disminución de la capacidad de los progenitores para
diferenciarse [64, 175] Mecánicamente, parece que la pérdida de la protocadherina Fat4 en
el estroma perturba la actividad de los factores de transcripción, Yap y Taz, que a su vez
interrumpe la señalización de Wnt9b y la diferenciación de nefronas [64] Por lo tanto, además
de proporcionar un "marco" para el resto del riñón en desarrollo, el estroma renal señala
activamente a otros linajes renales y se diferencia en células que pueblan el riñón maduro.
Desarrollo Vascular del Riñón

El riñón adulto recibe aproximadamente el 25% del gasto cardíaco. Además, el riñón adulto
tiene una red vascular de alto complejo con diferentes funciones y, por lo tanto, diferentes
endotelios especializados según la ubicación [176] Específicamente, tres tipos principales
de células endoteliales están presentes dentro del riñón, incluyendo fenestrado (en los
capilares glomerulares), fenestrado con diafragmas (en los capilares peritubulares y
ascendente vasa recta), y capilares continuos (en descendente vasa recta) (Fig. 4 ). No es
sorprendente que estos diversos tipos de células endoteliales tengan perfiles de expresión
heterogéneos y, a menudo, parecen tener diferentes orígenes de desarrollo [21, 177, 178]
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Fig. 4
Microscopía electrónica que demuestra el variado endotelio
renal . ( a , e ) Los capilares glomerulares contienen endotelio fenestrado sin
diafragmas ( e , flechas ) y comparten una membrana basal (*) con procesos de pie
de podocitos ( punta de flecha grande ) que están separados por diafragmas
cortados ( punta de flecha pequeña ). ( b , f , g ) Los capilares peritubulares tienen

células endoteliales fenestradas que están cubiertas con diafragmas
( f , g , flechas ) y tienen una membrana basal gruesa (*) que las separa de las
células tubulares. ( c ,h , i ) Los vasa recta ascendentes ( AVR ) también tienen
endotelio fenestrado con diafragmas ( c , h , i , flecha ). ( d, h, i ) Los vasa recta
descendentes ( DVR ) poseen endotelio no fenestrado, grueso y continuo
( d , h , i ). RBC de glóbulos rojos, CE de células endoteliales. Paneles ( a - d )
escaneando micrografías electrónicas. Paneles ( e - i) micrografías electrónicas de
transmisión (Reproducido con el amable permiso de Springer Science + Business
Media: Stolz DB y Sims-Lucas S. Desenvolviendo los orígenes y roles del endotelio
renal, Pediatr Nephrol. 2015; 30 (6): 865–72, Figura 2 )
Angiogénesis versus Vasculogénesis

Los vasos sanguíneos pueden formarse por angiogénesis, en la cual brotan
nuevos vasos de los vasos existentes, o por vasculogénesis, en la cual se
forman vasos de novo a partir de progenitores endoteliales (Fig. 5 ). Extensos
experimentos de trazado de linaje y estudios de trasplante han demostrado
que ambos ocurren probablemente en la formación vascular renal
[176, 179, 180, 181] La arteria renal temprana y las arteriolas eferentes
parecen ser sitios primarios de los cuales brotan nuevos vasos angiogénicos
dentro del riñón en desarrollo. Simultáneamente, los progenitores
endoteliales renales (marcados con Flk1 / Vegfr2 ) forman redes vasculares
primitivas, particularmente dentro del estroma renal, que posteriormente se
unen y son podados por los vasos angiogénicos [182] Los progenitores de
células endoteliales vasculogénicas dentro del riñón parecen surgir
del mesodermo intermedio que expresa Osr1 , como es el caso con el resto
del riñón metanefrico [45] Finalmente, la especificación del endotelio (ya sea
de origen angiogénico o vasculogénico), incluidos los destinos arteriales,
venosos, capilares o linfáticos, está impulsada por vías de señalización del
factor de crecimiento y factores de transcripción, incluidos Vegf, Ephrin,
Notch y Sox [183]
ig. 5
Diagrama esquemático de la formación vascular en el riñón en
desarrollo de ratón . Paneles superiores . Los vasos angiogénicos ( rojos )
crecen desde las ramas principales de la arteria renal y se rastrean con el epitelio
ureteral ramificado ( naranja ). Paneles medios . Los vasos vasogénicos se forman
a partir de las células progenitoras ( amarillo , panel central ) dentro del
mesénquima metanefrico ( azul ) y forman un plexo vascular primitivo
( amarillo , panel derecho ). Paneles inferiores. Diagramas esquemáticos que
muestran cómo una combinación de angiogénesis y vasculogénesis probablemente
conduce a la formación de vasos en el riñón. E10.5–12.5 = días embrionarios 10.5–
12.5 (Reproducido con permiso de Springer Science + Business Media: Stolz DB y
Sims-Lucas S. Desenvolviendo los orígenes y roles del endotelio renal, Pediatr
Nephrol. 2015; 30 (6) : 865–72, Figura 1 )
Orígenes de la endotelia capilar peritubular
Si bien la formación de capilares glomerulares ha sido ampliamente estudiada (ver arriba), el

origen de los capilares peritubulares ha sido menos definido. Sin embargo, estudios recientes
han encontrado que los capilares peritubulares surgen de una combinación de progenitores
endoteliales residentes así como de vasos angiogénicos invasores [182, 184, 185] Un estudio
intrigante encontró que las células del estroma cortical renal positivas para Foxd1 dan lugar
a un subconjunto de la endotelia peritubular pero no a la endotelia glomerular [184]
Control molecular del desarrollo vascular renal
Una vía de señalización clave que media el desarrollo vascular renal es la vía VEGF. Los
ligandos de VEGF se expresan temprano en el mesénquima metanefrico y luego en los
podocitos glomerulares en desarrollo, los túbulos distales y los conductos colectores y a
niveles bajos en los túbulos proximales [68, 69] Las células endoteliales en desarrollo,
incluidas las que surgen de los vasos existentes y las que se forman de novo, expresan
receptores de VEGF; por lo tanto, la señalización de VEGF parece conducir tanto a la
angiogénesis como a la vasculogénesis dentro del riñón. Curiosamente, Vegfr2 está presente
en la superficie apical del epitelio ureteral, lo que probablemente explica el papel estimulante
de Vegf en el crecimiento ureteral [132, 186]
Los factores inducibles por hipoxia (HIF), una familia de factores de transcripción, son
probablemente reguladores maestros de la angiogénesis y la vasculogénesis dentro del riñón
en desarrollo [187] Estas moléculas se activan durante los períodos de baja oxigenación,
como ocurre durante la embriogénesis, y se regulan negativamente postnatalmente. Los
genes HIF están ubicados en gran medida en la zona nefrogénica, incluidos los podocitos,
los conductos colectores en desarrollo y las células endoteliales en desarrollo [187, 188] Las
proteínas HIF inducen la expresión de ligandos de VEGF, Vegfr1 y Vegfr2 durante el
desarrollo renal al unirse directamente a elementos sensibles a la hipoxia en esos genes
[189, 190, 191, 192]
Los factores de crecimiento de la angiopoyetina (Ang) que se unen a los receptores Tie
también parecen tener papeles críticos en el desarrollo vascular renal y están al menos en
parte regulados por la señalización de HIF y VEGF [193, 194] Ang1, que se expresa en el
mesénquima metanefrico, los túbulos de nefronas en maduración y los podocitos, envía
señales a través de Tie2, que se expresa en las células endoteliales [195] La eliminación
condicional de Ang1 o Tie2 en ratones conduce a defectos capilares glomerulares, incluidas
las células endoteliales que no se unen a la membrana basal [196, 197] Ang2, expresado en
células vasculares del músculo liso y pericitos, se une a Tie1 que se expresa por las células
endoteliales. La eliminación genética de Ang2 conduce a la regulación positiva de la
señalización Tie2 y defectos significativos en los capilares peritubulares renales [198]
La vía de señalización de Notch parece regular el crecimiento de vasos angiogénicos renales

[199] Los receptores de muesca inducen el brote al estimular la expresión de Vegfr2 en las
células de la punta vascular. Simultáneamente, Notch inhibe la señalización de Vegfr2 en las
células del tallo vascular adyacentes, haciendo que permanezcan inactivas. Por lo tanto,
Notch regula el patrón de ramificación en los vasos angiogénicos.
Desarrollo del sistema de recolección

La formación de brotes ureterales comienza en la quinta semana de gestación en humanos y
en el día embrionario 10.5 en ratones. Como se señaló anteriormente, las señales del
mesénquima metanefrico hacen que se forme la yema ureteral a partir del conducto
mesonéfrico y luego invaden el mesénquima. En general, el desarrollo del sistema de
conductos colectores incluye (i) crecimiento de yema ureteral, (ii) ramificación de la yema
ureteral, y (iii) diseño del sistema de conducto colector, todo lo cual se analiza con más detalle
a continuación.
Inducción y excrecencia de brotes ureterales

El fracaso de la excrecencia de la yema ureteral produce aplasia renal, que puede ocurrir de
forma unilateral o bilateral [200] La vía de señalización GDNF-RET es crucial para el
crecimiento de brotes. El receptor tirosina quinasa RET y su coreceptor GFRα1 se expresan
en el conducto mesonéfrico, la yema ureteral inicial y luego en las puntas ureterales
ramificadas, mientras que su ligando, GDNF, está presente en el mesénquima metanefrico
(Fig. 6 ) [201, 202, 203] La eliminación dirigida de Gdnf , Ret o Gfrα1 en ratones
generalmente produce aplasia renal bilateral debido a la falta de crecimiento de yema
ureteral [202, 204 204, 205, 206, 207, 208, 209] También se han identificado mutaciones
heterocigotas de RET en humanos con aplasia renal bilateral, y se ha informado un raro
polimorfismo RET en individuos con reflujo vesicoureteral no sindrómico
[210, 211] Además, el fenotipo aplásico renal no es totalmente penetrante en un
subconjunto de ratones mutantes Gdnf - / - o Ret - / - [ 202, 204 204], lo que sugiere que otras
vías moleculares juegan un papel en la excrecencia de los brotes ureterales. Algunos
ejemplos de otras vías incluyen la señalización a través de integrinas como
la integrina α8 [84] y enzimas involucradas en la síntesis de proteoglicanos como la heparán
sulfato 2-sulfotransferasa ( Hs2st ) [212]
Fig. 6
Diagrama esquemático del control molecular de la inducción de yema ureteral . El
GDNF se secreta del mesénquima metanefrico y se une a su receptor, Ret (y su coreceptor
GFRα1) en el conducto mesonéfrico, para inducir la formación de yemas ureterales. Slit2 /

Robo2 y FoxC1 inhiben el dominio de la expresión de GDNF y, por lo tanto, limitan la inducción
de yema ureteral a un solo sitio desde el conducto mesonéfrico. Sprouty1 (en el conducto
mesonéfrico) y Bmp4 (en el mesénquima derivado de la cola alrededor del conducto
mesonéfrico) reprimen la señalización GDRF-Ret y, por lo tanto, restringen la inducción de
yema ureteral a su sitio adecuado
Muchos estudios se han centrado en los mecanismos moleculares que regulan la expresión y
/ o señalización de GDNF-RET. Antes del desarrollo renal, Ret se expresa en todo el
conducto mesonéfrico, y Gdnf está presente en todo el mesodermo intermedio adyacente al
conducto mesonéfrico [50, 201] En el momento de la inducción de la yema ureteral,
la expresión de Gdnf se restringe al mesodermo intermedio posterior próximo al sitio de
crecimiento de la yema ureteral; una vez que la yema ureteral ha invadido el mesénquima,
la expresión de Ret se restringe a las puntas de la yema ureteral [50] Los estudios in vitro con
perlas de agarosa empapadas con Gdnf muestran que toda la longitud del conducto
mesonéfrico es competente para responder a Gdnf iniciando la formación de yemas ureterales
ectópicas [201, 213] Además, los ratones que expresan ectópicamente Gdnf o Ret in vivo
desarrollan malformaciones renales como riñón doble e hidronefrosis [214, 215] Juntos,
estos datos muestran que la señalización GDNF-RET está altamente regulada espacialmente
para que se forme un único brote ureteral en la ubicación correcta del conducto mesonéfrico.
Se cree que al menos tres genes, Foxc1 , Slit2 y Robo2 , son cruciales para restringir Gdnf al
mesodermo intermedio posterior (Fig. 6 ). Los ratones mutantes homocigotos para los tres
genes desarrollan yemas ureterales ectópicas, uréteres múltiples, hidrouréter y expansión
anterior de la expresión de Gdnf [216, 217] Foxc1 codifica un factor de transcripción
coexpresado con Gdnf en el mesénquima metanefrico [216] En el sistema nervioso central,
la proteína secretada Slit2 funciona como quimiopelente durante la migración de axones que
expresan su receptor Robo2 [218, 219] En el riñón en desarrollo, Slit2 se expresa en el
conducto mesonefrico, y Robo2 se detecta en el mesénquima metanefrico [220] Se han
identificado mutaciones sin sentido de ROBO2 en humanos en familias con reflujo
vesicoureteral y / o riñones dúplex [221]
Otros dos genes, Sprouty1 ( Spry1 ) y Bmp4 , actúan en un bucle de retroalimentación

negativa con señalización GDNF-RET (Fig. 6 ). La pérdida de Spry1 , que normalmente se
expresa en el conducto mesonéfrico, da como resultado la inducción ectópica de yema
ureteral, uréteres múltiples, riñones multiplex e hidroureter [222, 223] Los riñones
embrionarios mutantes Spry1 han aumentado la expresión de genes diana Gdnf y GDNF-
RET y han aumentado la sensibilidad a la inducción ureteral inducida por GDNF en cultivo
de órganos. Bmp4 se expresa en el mesénquima derivado de la cola (diferente al mesénquima
renal) inmediatamente al lado del conducto mesonéfrico y la yema ureteral [169, 224] Los
ratones heterocigotos para Bmp4 tienen yemas ureterales ectópicas o duplicadas, lo que
produce riñones hipodisplásicos, hidroureteronefrosis y duplicaciones ureterales
[225, 226] In vitro, se ha demostrado que Bmp4 bloquea la capacidad de Gdnf para inducir
el crecimiento de yemas ureterales del conducto mesonefrico [85, 227] Las mutaciones de
BMP4 también se han descrito en humanos con malformaciones del tracto renal [228]
Los efectos posteriores de la señalización GDNF-RET, a saber, la proliferación de brotes

ureterales, la supervivencia y el crecimiento y ramificación ureterales, están mediados por
los factores de transcripción, Etv4 y Etv5 . La eliminación combinada de Etv4 y Etv5 causa
aplasia renal bilateral en ratones [229] Etv4 y Etv5 impulsan la expresión de varios genes
críticos en la punta del brote ureteral,
incluidos Wnt11 , Cxcr4 , Mmp14 , Myb y Met [229] Además, los estudios de eliminación
genética en ratones han demostrado que Wnt11 es necesario para la expresión normal
de Gdnf en el mesénquima metanefrico [230]
Morfogénesis de ramificación renal
Después de crecer en el mesénquima metanefrico, la yema ureteral se bifurca en una

estructura en forma de T. La yema ureteral luego continúa ramificándose, generando
aproximadamente 15 generaciones de ramas, y las primeras ramas se remodelan para formar
los cálices y la pelvis renal [231] El proceso de ramificación ureteral incluye (1) expansión
de la yema ureteral en su punta principal (denominada ampolla), (2) división de la ampolla
para formar nuevas ramas y (3) alargamiento de ramas recién formadas [232, 233] En los
humanos, durante las primeras 9 generaciones de ramificación, las puntas de los brotes
ureterales inducen la formación de nuevas nefronas a partir del mesénquima de la tapa
circundante en una proporción de aproximadamente 1: 1 [2] La ramificación de los brotes
ureterales se completa entre las semanas 20 y 22 de gestación humana, y la maduración
posterior del conducto colector se produce por el alargamiento de los segmentos periféricos
(corticales) y la remodelación de los segmentos centrales (medulares) [2] En esta etapa, se
inducen de cuatro a siete nuevas nefronas alrededor de cada punta de una rama terminal del
conducto colector [2, 43]
La proliferación celular localizada contribuye al crecimiento inicial de brotes ureterales del

conducto mesonefrico, la formación y el crecimiento de ampollas y el alargamiento de las
ramas ureterales [61, 108, 234, 235] La supervivencia celular también es crítica para la
morfogénesis de ramificación renal normal; Los defectos en la supervivencia celular están
asociados con la displasia quística renal y la dilatación del tracto urinario. Además, la
eliminación dirigida de bcl2 [236] y AP-2 [237], genes críticos para la supervivencia celular,
da como resultado una mayor apoptosis y quistes de conductos colectores en
ratones. Además, los modelos experimentales de obstrucción del tracto urinario fetal y
neonatal conducen a la apoptosis en los conductos colectores dilatados [238, 239]
Varias vías de señalización son necesarias para la ramificación de la morfogénesis. Además

de su papel en la inducción de yema ureteral, la señalización GDNF-RET ha demostrado ser
crítica para la ramificación ureteral in vivo e in vitro [213, 215] Como se señaló, Wnt11,
expresado en puntas ureterales, es necesario para mantener la expresión normal de Gdnf ; por
el contrario, la expresión Wnt11 se reduce cuando la señalización Gdnf está
ausente. Además, los ratones mutantes Wnt11 tienen morfogénesis de ramificación ureteral
defectuosa y, por lo tanto, desarrollan hipoplasia renal [230, 240] Finalmente, el
direccionamiento condicional de β-catenina , un mediador clave de la señalización Wnt
canónica, en el linaje ureteral resulta en ramificación aberrante, pérdida de la expresión del
gen de la punta de la yema ureteral y expresión prematura de genes diferenciados del

conducto colector [241, 242]
La señalización del factor de crecimiento de fibroblastos también es crítica para la

ramificación ureteral. Los estudios in vitro han demostrado que los ligandos de Fgf exógenos
modulan diferencialmente el crecimiento y la proliferación de yemas ureterales [243] El
FGF10 estimula preferentemente la proliferación en las yemas ureterales, mientras que el
FGF7 aumenta la proliferación celular en los conductos colectores en desarrollo [243] In
vivo, la eliminación global de Fgf7 o Fgf10 en ratones produce defectos de ramificación
ureteral y riñones hipoplásicos [58, 244] Los estudios de orientación condicional en ratones
han revelado que Fgfr2 es probablemente el principal efecto de mediación del receptor de
Fgf en la ramificación ureteral [245, 246, 247] La pérdida de Fgfr2 en la yema ureteral da
como resultado ampollas ureterales hipoplásicas con proliferación reducida y apoptosis
incrementada, lo que finalmente conduce a una reducción significativa en la ramificación
ureteral y los riñones hipoplásicos. Además, un estudio interesante reveló que, si bien la
pérdida combinada de Sprouty1 y Gdnf en ratones rescata en gran medida los defectos
ureterales en comparación con la eliminación de cualquier locus solo, la pérdida adicional
de Fgf10 en los mutantes combinados condujo a la pérdida completa de ramificación ureteral
y aplasia renal [248]; así, las señales de FGF parecen ser capaces de sustituir en gran medida
al GDNF en la promoción de la morfogénesis ureteral en ausencia de Sprouty1 . Finalmente,
una combinación de experimentos in vitro e in vivo reveló que la señalización de Fgf actúa
de manera coordinada con Wnt11 y Gdnf para regular la morfogénesis ureteral, en concierto
con los genes Sprouty [249]
Diseño de los conductos colectores medulares y corticales
Desde la 22 a 34 semana de gestación humana [2] y el nacimiento embrionario del día 15 en

ratones [43], se establecen las regiones corticales (periféricas) y medulares (centrales) del
riñón. La corteza renal circunferencial relativamente compacta comprende aproximadamente
el 70% del volumen renal maduro [250] La médula renal se desarrolla en forma de cono
modificado y ocupa el resto del volumen renal maduro [250] El vértice del cono medular
consiste en conductos colectores que convergen en la médula interna y se denomina
papila. Finalmente, los conductos colectores medulares se vuelven morfológicamente
distintos de los conductos colectores corticales. Los conductos colectores medulares se
vuelven alargados y lineales y permanecen relativamente no ramificados en una región
desprovista de glomérulos. Por el contrario, los conductos colectores en la corteza renal
permanecen ramificados e inducen el mesénquima de la cubierta nefrogénica para formar
nefronas durante toda la nefrogénesis.
Estas diferencias morfológicas probablemente se deban en parte a distintos ejes de

crecimiento en el desarrollo de la corteza renal y la médula. La corteza renal crece
circunferencialmente, lo que preserva la organización de los tejidos periféricos, incluidos los
glomérulos diferenciadores, los túbulos de nefronas y los conductos colectores [250] En
contraste, la médula renal en desarrollo se expande longitudinalmente, perpendicular al eje
del crecimiento cortical, debido al alargamiento de los conductos colectores medulares
externos [250] Las células del estroma pueden ser una fuente de señales estimulantes para el
crecimiento medular [250]; los estudios han demostrado que los ratones que carecen de los
factores de transcripción del estroma Foxd1 y Pod1 tienen patrones anormales del conducto
colector medular [54, 66, 251] Finalmente, la apoptosis parece participar en la remodelación
de los tejidos ureterales medulares ramificados en túbulos alargados, ya que la muerte celular
programada normalmente ocurre de manera prominente en el desarrollo de epitelios
ureterales medulares que se convierten en la papila, los cálices y la pelvis renal [108]
Genes múltiples han sido implicados en la diferenciación de los conductos colectores

corticales y medulares, incluyendo aquellos que codifican para factores solubles de
crecimiento ( FGF7 , Fgf10 , Bmp4 , BMP5 , y Wnt7b ), proteoglicanos ( GPC3 ), proteínas
reguladoras del ciclo celular ( p57 Kip2 ), y componentes del eje renina-angiotensina
(receptores de angiotensina y angiotensina tipo 1 y 2). Los ratones mutantes Fgf7 tienen un
subdesarrollo papilar marcado, mientras que los riñones nulos Fgf10 exhiben displasia
medular con menos asas de Henle y conductos colectores medulares, aumento del estroma
medular y agrandamiento del cáliz renal [ 58, 244] La capacidad de los ligandos de FGF para
unirse de manera adecuada a sus receptores requiere interacciones con los proteoglicanos de
la superficie celular, incluidos los glípenos [252] Glypican-3 (GPC3) es necesario para el
patrón medular normal en humanos y ratones [253, 254] Además, la displasia medular
observada en ratones con deficiencia de Gpc3 parece ser el resultado de una proliferación
desenfrenada y un crecimiento excesivo de la yema ureteral y los conductos colectores,
seguido de una apoptosis aberrante [253, 254] Los defectos medulares de Gpc3 - / - parecen
estar impulsados por respuestas alteradas de las células del conducto colector mutante a
factores de crecimiento que incluyen Fgfs [254, 255, 256] Finalmente, los ratones que
carecen de la proteína del ciclo celular p57 KIP2 demuestran displasia medular, con menos
conductos colectores medulares internos [ 257] Juntos, estos estudios revelan la importancia
de la proliferación celular equilibrada y la apoptosis en el patrón del conducto colector
medular.
El alargamiento y el crecimiento adecuados de los conductos colectores medulares también

parecen depender de divisiones celulares orientadas. Los estudios han demostrado que la
señalización canónica de Wnt en los conductos colectores a través de Wnt7b conduce a una
división celular y supervivencia adecuadas [258, 259] Además, la integrina α3β1 y el
receptor tirosina quinasa c-Met actúan en concierto para regular la expresión y señalización
de Wnt7b en los conductos colectores medulares [259]
Finalmente, los receptores de angiotensina (Agt) y angiotensina (Agtrs) parecen ser críticos
para el desarrollo de los cálices renales, la pelvis y el uréter. Los ratones que carecen
de genes Agt o Agtr1 demuestran un ensanchamiento progresivo del cáliz y atrofia de las
papilas y la médula subyacente [260, 261] Estos defectos parecen ser causados por la
disminución de la proliferación de las células del músculo liso que recubren la pelvis
renal. La pérdida de Agtr2 causa un rango de anomalías renales secundarias a la mala
distribución ureteral, incluyendo reflujo vesicoureteral, riñón dúplex, ectopia renal, estenosis
de unión ureteropélvica o ureterovesical, displasia o hipoplasia renal, riñón displásico
multiquístico y aplasia renal [107]
Desarrollo del tracto urinario inferior

Desarrollo anatómico y funcional
Simultáneamente con la formación de riñones metanefricos, el uréter y la vejiga
embrionarias desarrollan el primer funcionamiento para impulsar la orina hacia el segundo,
que almacena la orina hasta el momento adecuado para expulsarla por la uretra. Similar al
riñón, el uréter y la vejiga se maduran en gran parte debido a las interacciones recíprocas
entre un epitelio (es decir, urotelio) y el mesénquima circundante que forma la lámina
propia, el músculo y la adventicia (Fig. 7 ). Para una revisión detallada reciente sobre el
control anatómico y molecular del desarrollo del tracto urinario inferior, consulte [262]
Fig. 7
Secciones teñidas con H y E de uréteres y vejigas de ratón E15.5 y
P1 . Los uréteres y vejigas E15.5 tienen urotelio temprano ( u ), una capa
interna de mesénquima (futura lámina propia, flechas ) y una capa externa
de mesénquima de condensación (futuro músculo, m ). Los uréteres y vejigas
P1 tienen un urotelio ( u ) más estratificado y una lámina propia bien
desarrollada ( flechas ) y capas musculares externas ( m ). La capa
adventicia de fibroblastos que rodea el músculo en ambos tejidos no está
etiquetada. Uréteres = 100 × aumento; vejigas = 40 × aumento
El desarrollo del uréter comienza simultáneamente con el desarrollo del

riñón metanefrico alrededor de la quinta semana de gestación en humanos y
en E10.5 en el ratón, cuando la yema ureteral surge del conducto mesonefrico
[262] Por lo tanto, el origen embrionario del urotelio ureteral es el
mesodermo intermedio, el mismo que el riñón metanefrico. Por E11.5 en el

ratón, la yema ureteral se ha segmentado en una porción distal que se
desarrollará en el uréter y un extremo proximal que ha invadido el
mesénquima metanefrico para eventualmente ramificarse y formar los
conductos colectores y la pelvis renal (ver arriba). El mesénquima que rodea
al uréter en desarrollo temprano consiste en gran medida en el mesénquima
derivado de la cola que parece ser crucial para dirigir la yema uretral distal
hacia el destino del uréter [263] Entre E10.5 y E13.5, el uréter naciente pasa
de unirse al conducto nefrico a vaciarse directamente en la vejiga temprana
(ver más abajo). Por E13.5, un anillo externo delgado de mesénquima
ureteral condensa y expresa ARNm de actina de músculo liso alfa (αSMA), el
primer marcador de diferenciación hacia un destino de músculo liso [264] La
expresión de la proteína αSMA no se observa hasta E14.5 en la porción
proximal del uréter (más cercana al riñón) y luego en toda la longitud del
uréter por E16.5; así, el desarrollo del músculo uréter progresa en dirección
rostral a caudal [265] Simultáneamente con el desarrollo de las capas
mesenquimales, el urotelio ureteral madura gradualmente de un epitelio
simple a un epitelio estratificado que consta de al menos tres tipos de células:
células basales, intermedias y superficiales / paraguas. Cada uno de estos
tipos de células tiene características estructurales y marcadores moleculares
distintos [266]; Además, los datos recientes sugieren fuertemente que las
células basales uroteliales, que surgen del epitelio ureteral original, sirven
como progenitores para otros tipos de células uroteliales ureterales
[266] Una característica única del urotelio (en comparación con otros
epitelios) es la expresión apical de las placas uroteliales, que consisten en
uroplakin, que probablemente tienen varias funciones, incluida la provisión
de una barrera de permeabilidad y actuar como un sitio de unión para la E.
coli uropatógena [266]
Una función importante del uréter es impulsar continuamente la orina desde

la pelvis renal hacia la vejiga. La capacidad del uréter para sufrir ondas
peristálticas de contracción seguidas de relajación parece ser intrínseca y no
depende del flujo de orina; los explantes cultivados de uréteres de ratón
E13.5 unidos a los riñones comienzan a sufrir contracciones peristálticas
espontáneas en pocos días, al igual que los uréteres E15.5 aislados y
cultivados [268] Estudios elegantes identificaron recientemente una
población de células marcapasos en la unión de la pelvis renal y el riñón que
expresan canales de catión 3 activados por hiperpolarización (Hcn3) (una
familia de canales que también están presentes en los marcapasos cardíacos)
[269] La pérdida de la actividad de Hcn3 en ratones conduce a una
coordinación anormal y a la frecuencia de las contracciones del uréter
[269] Después de este estudio, otro describió una población de marcapasos
secundarios que se encuentran en el músculo del uréter proximal del ratón

(comenzando en la unión ureteropélvica) y que tienen características
morfológicas y moleculares similares a los marcapasos intestinales, incluida
la expresión de c-kit [268] Por lo tanto, al igual que el sistema de conducción
cardíaca, el uréter tiene marcapasos primarios y secundarios que actúan para
impulsar la propulsión urinaria de manera coordinada.
La vejiga embrionaria se forma inicialmente alrededor de la quinta semana

de gestación en humanos y en E11.5–12.5 en el ratón [262, 270] A diferencia
del uréter, el urotelio vesical se deriva del seno urogenital endodérmico,
formado a partir de la región ventral de la cloaca. En E11.5–12.5, el seno
urogenital se subdivide en una porción anterior, que se convertirá en la
vejiga, y una porción posterior que forma la uretra y las porciones de la
vagina femenina. Se cree que el mesénquima que rodea el urotelio de la
vejiga proviene principalmente del mesodermo esplácnico, aunque los
estudios de mapeo del destino revelan que el mesénquima de la cola también
contribuye al mesénquima de la vejiga (similar al uréter) [263] Por E13.5, la
vejiga se reconoce como una estructura distinta que se une directamente a
los uréteres. Como es el caso con los uréteres, la expresión de ARNm de
αSMA en el músculo de la vejiga en desarrollo precede a la expresión de
proteínas; La expresión de ARNm aparece ya en E11.5 en ratones [264],
mientras que la expresión de proteínas comienza en E13.5 [270] A diferencia
del uréter (y muchos otros órganos con músculo liso como el intestino) que
tiene un anillo delgado de mesénquima que comienza a diferenciarse en
músculo, toda la mitad externa del mesénquima de la vejiga se condensa
simultáneamente y expresa αSMA por E15.5 [264, 271] Al igual que el uréter,
el urotelio de la vejiga madura de un epitelio simple a un epitelio
estratificado, que consiste en tipos de células similares al uréter, la mayoría
de los cuales también expresan uroplakin y placas uroteliales [266] Mientras
que originalmente se pensaba que las células basales uroteliales de la vejiga
eran las células progenitoras para los otros tipos de células uroteliales, los
estudios de rastreo de linaje cuidadosos recientes revelaron la presencia de
una población de células transitorias previamente no identificadas,
conocidas como células "P" que sirven como progenitores en embriones.
[272]; Además, hay cambios dinámicos en la composición relativa de los
tipos de células uroteliales de la vejiga a lo largo del desarrollo (Fig. 8 ).
Fig. 8
Gráfico que demuestra la proporción de diferentes tipos de células uroteliales de vejiga
murina durante el desarrollo . Las células “P”, una población progenitora transitoria
temprana aparecen primero, seguidas de cambios dinámicos en la proporción de sus
derivados [ células intermedias ( I ), superficiales ( S ) y basales ( B )] hasta la edad adulta. Se
enumeran los marcadores inmunohistoquímicos de cada tipo de célula ( Foxa2 forkhead box
A2, Upk uroplakins, P63 tumor protein P63, Shh sonic hedgehog, Krt5queratina 5)
(Reproducido con el permiso de Elsevier. Gandhi, D, et al. La señalización de retinoides en
los progenitores controla la especificación y la regeneración del urotelio. Developmental
Cell, volumen 26, págs. 469–482, 2013, adaptado de la Figura 2 )
Si bien la conexión de los uréteres con la vejiga es crítica, la forma en que esto ocurre ha sido
objeto de debate. Lo que está claro es que entre E12.5 y E13.5, el conducto nefrico común
(porción caudal del conducto mesonefrico entre la base del uréter y la vejiga futura) se mueve
adyacente a la vejiga, permitiendo que los uréteres y los conductos nefricos rostrales (futuro
hombre conductos excretores gonadales) para separar y vaciar directamente en la vejiga. La
porción triangular de la vejiga demarcada por los puntos de entrada de los uréteres y el cuello
de la vejiga (donde se vacían los conductos nefricos embrionarios restantes) se conoce como
el trígono. Históricamente, se pensaba que el conducto nefrico común se incorporaba a la
vejiga para formar el trígono. Sin embargo, los elegantes estudios de mapeo del destino
revelan que el conducto nefrico común sufre una apoptosis completa a partir de
E12.273] Además, un estudio separado mostró que el músculo presente en el trígono surge
principalmente de la vejiga con solo unas pocas fibras que emanan del músculo ureteral
[274] Por lo tanto, el trígono se origina principalmente en los tejidos de la vejiga y no en el
conducto mesonéfrico.
Control molecular del desarrollo de uréteres y vejiga

Uréter
Las vías críticas para la formación temprana de brotes ureterales ya estaban cubiertas en la
sección sobre desarrollo renal anterior. Por lo tanto, se presentará una descripción general
del control molecular del desarrollo del uréter en esta sección (Fig. 9 ). Una vez que se ha
formado la yema ureteral, Bmp4 es secretada por el mesénquima derivado del colín que
rodea la yema ureteral distal, conduciendo el epitelio hacia un destino urotelial; Además,
la expresión ectópica de Bmp4 alrededor de las porciones proximales de la yema ureteral
lo dirige a convertirse en urotelio en lugar de recoger el epitelio del conducto [263] El factor
de transcripción Tbx18 también es crítico para el desarrollo urotelial normal y se expresa en
todo el mesénquima que invierte el uréter distal. La ablación genética de Tbx18 en ratones
conduce a un patrón incorrecto severo del mesénquima y luego a defectos secundarios en
el desarrollo urotelial [277] Finalmente, no solo son marcadores de uroplakin de
maduración urotelial, sino que también son críticos para la morfogénesis urotelial
normal. La pérdida de uroplakin II o uroplakin IIIa conduce a defectos graves de la placa
urotelial, células superficiales hipoplásicas, goteo urotelial, hidronefrosis y reflujo
vesicoureteral [276, 277] Además, las mutaciones en UPKIIIa en humanos se han asociado
con displasia renal grave y reflujo [279], mientras que el papel de UPKII en humanos aún no
está claro [279]
Fig. 9
Vías genéticas que regulan el desarrollo del uréter . Las capas celulares del uréter en
desarrollo incluyen el urotelio ( verde ) y la lámina propia mesenquimatosa / células del
estroma ( rosa ), músculo liso ( amarillo ) y adventicia ( azul ). Tbx18, expresado en
mesénquima, es crítico para el desarrollo del músculo liso y urotelial. Uroplakins ( UPKs )
no solo son marcadores de urotelio, sino que son críticos para la morfogénesis urotelial. Sonic
hedgehog ( Shh ) es secretada por el urotelio, uniéndose a receptores parcheados ( Ptch ) para
regular la morfogénesis del músculo liso y Hcn3 y c-Kit que expresan marcapasos [a través
de interacciones con Smoothened ( Smo) y represor Gli3 ( Gli3 R )]. Otros objetivos de Shh,
como Bmp4 (que actúa a través de las proteínas Smad) y Tshz3, regulan la morfogénesis del
músculo liso. Los ligandos de Wnt en el urotelio se unen a los receptores Fzd y estabilizan la
β-catenina para estimular el desarrollo del músculo liso y reprimir la expansión
adventicia. La angiotensina 2 (AngII) se une a los receptores tipo 1 (Agtr1) que, junto con
las subunidades de calcineurina b1, también modelan el músculo liso. Dlg1 es crítico para la
morfogénesis de la lámina propia / células del estroma (Reproducido con la amable
autorización de Wiley Periodicals, Inc. Rasouly, HM y Lu W. Desarrollo y enfermedad del
tracto urinario inferior. Wiley Interdisciplinario Revisiones: Biología y Medicina de
Sistemas, volumen 5, pp 307– 342, adaptado de la Figura 3 )
También se ha demostrado que la señalización desde el urotelio ureteral es crítica para el

patrón mesenquimatoso. El factor de crecimiento, Sonic hedgehog (Shh), es secretado por el
urotelio y se une a su receptor, Patched 1, en el mesénquima circundante. La ablación
condicional de Shh en el desarrollo del epitelio ureteral conduce a la pérdida de la
proliferación mesenquimatosa y la diferenciación del músculo liso [265] Además, la
señalización de Shh desde el urotelio también ha demostrado ser crítica para la formación
de Hcn3 y c-kit que expresan marcapasos dentro del músculo ureteral, a través de los
mediadores de señalización de hedgehog Smoothened y el represor Gli13 [268] Además, los
objetivos aguas abajo de la señalización de Shh se han identificado como necesarios para el
desarrollo del músculo ureteral. Un objetivo, Bmp4 , es esencial para la inversión normal del
músculo ureteral alrededor del uréter, particularmente en la unión ureterovesical (además de
tener su papel mencionado anteriormente en la diferenciación urotelial) [280] El factor de
transcripción, Teashirt 3 ( Tshz3 ), aguas abajo de Shh y Bmp4, es crítico para la
diferenciación del músculo liso ureteral proximal y para la función peristáltica ureteral
normal; la eliminación de Tshz3 en ratones conduce a defectos graves en los patrones
musculares e hidronefrosis congénita [281] Se confirmó el papel de la SHH en el desarrollo
del tracto urinario humano en pacientes con síndrome de Pallister-Hall, que tienen
mutaciones en GLI3 y anomalías del tracto urinario como hidroureter e hidronefrosis
[268, 282] Finalmente, los ligandos Wnt también son secretados por el urotelio, se unen a los
receptores encrespados en el mesénquima y se señalizan principalmente mediante la
estabilización de β-catenina (Ctnnb1). La ablación genética de Ctnnb1 conduce al fracaso de
la proliferación mesenquimatosa y la diferenciación en células musculares lisas, con
expansión concurrente de la capa de fibroblastos adventicios externos [283]
Se ha demostrado que otros genes dentro del mesénquima ureteral son críticos para el
desarrollo mesenquimatoso normal. Como se aludió, la pérdida del factor de
transcripción Tbx18 conduce a una disminución de la proliferación y al fracaso de la
diferenciación del músculo liso y, en última instancia, a una hidroureteronefrosis grave
[275] De manera similar, la ablación condicional de la subunidad de calcineurina b1 en el
desarrollo del mesénquima ureteral conduce a una reducción de la proliferación del músculo
liso y la hidronefrosis [284] Además, la ablación genética del receptor de angiotensina tipo
1 (que se expresa en el mesénquima ureteral) conduce a hipoplasia del músculo liso, falta de
peristaltismo y, en última instancia, hidronefrosis [285] Finalmente, los discos de gran
homólogo 1 (Dlg1) son el único gen identificado hasta la fecha que es necesario para el
desarrollo de la lámina propia / células del estroma; La eliminación genética de Dlg1 en
ratones condujo a la ausencia de toda la capa de lámina propia ureteral y desarrollo muscular
desorganizado [286]
Vejiga
En comparación con el uréter, se sabe mucho menos sobre el control molecular del desarrollo
de la vejiga. Se han identificado algunas de las vías críticas para la formación del seno
urogenital (vejiga futura). La señalización bidireccional entre ephrin-B2 y EphB2, un ligando
y su receptor tirosina quinasa, es fundamental para la separación de la cloaca en el seno
urogenital ventral y el canal anorrectal dorsal [287] La señalización sónica del erizo también
es crítica para la formación del seno urogenital. En ratones, la pérdida de Shh o mutaciones
compuestas en los mediadores de hedgehog aguas abajo, Gli2 y Gli3 , conduce al fracaso de
la septación cloacal [288] Durante las etapas posteriores de la formación de la vejiga, la
estratificación de las células uroteliales depende de la señalización de retinoides que emana
de la lámina propia que rodea el urotelio; La expresión forzada de un receptor de ácido
retinoico negativo dominante en el desarrollo del urotelio de ratón conduce a una pérdida de
células S, células I y uroplakins [272]
También hay algunos datos limitados sobre vías genéticas críticas para el desarrollo del
mesénquima vesical. Como es cierto en el uréter, varios estudios han demostrado que la
señalización de Shh desde el urotelio vesical es necesaria para la morfogénesis del
mesénquima vesical; la pérdida de Shh en ratones conduce a una pérdida completa de
formación de músculo liso [289, 290, 291, 292] Otra línea de ratón, denominada
megabladder mouse ( mgb - / - ), es un mutante insercional transgénico aleatorio que carece de
condensación mesenquimatosa externa, tiene una expresión de αSMA muy limitada y
finalmente desarrolla una vejiga masiva sin detrusor funcional [271] Si bien el gen alterado
en ratones mgb - / - aún se desconoce, la señalización de Shh parece perturbada, y las vejigas
carecen de expresión de miocardina, un factor de transcripción crítico para el desarrollo del
músculo liso [293]
Anastomosis uréter-vejiga
Hay algunos datos sobre las rutas genéticas necesarias para la conexión adecuada entre el
uréter y la vejiga, es decir, la apoptosis del conducto nefrico común que comienza en E12.5
en ratones. Se ha demostrado que la señalización de retinoides desde la vejiga es crítica para
este proceso. La ablación genética de la retinaldehído deshidrogenasa-2, una enzima
expresada en el seno urogenital y necesaria para la síntesis del ácido retinoico, condujo a la
persistencia del conducto nefrico común con uréteres que terminan ciegamente en el
conducto mesonefrico [273] Además, Ret también ha demostrado ser esencial para la
anastomosis uréter-vejiga. Los ratones con una mutación puntual en la tirosina 1015, el sitio
de unión a la fosfolipasa Cγ en Ret (RetY1015), tienen un conducto nefrico común persistente
debido a la proliferación aumentada y la disminución de la apoptosis [294]
Los defectos del tracto urinario inferior contribuyen sustancialmente a la enfermedad renal
crónica en los niños, lo que requiere una mejor comprensión sobre los genes que regulan la
morfogénesis del tracto urinario inferior. Si bien nuestra comprensión del control molecular
del desarrollo del uréter y la vejiga es mayor que la del riñón, están surgiendo más estudios
sobre cómo se forman el uréter y la vejiga.

Desarrollo Embrionario Del Riñón-1

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Desarrollo embrionario del riñón

Desarrollo embrionario del riñón

El desarrollo del riñón humano comienza en la quinta semana de gestación, y se forman

Los determinantes críticos de la dotación de nefronas son el desarrollo estructural y el diseño

El control molecular de estos procesos de desarrollo ha sido objeto de varias revisiones

Estudiar el desarrollo del riñón y del tracto urinario

Una técnica clásica para analizar el desarrollo renal es cultivar riñones

Recientemente, se han desarrollado varios métodos para generar

Se pueden usar estrategias físicas, químicas y genéticas para manipular los

gen endógeno, y que (3) los factores epigenéticos pueden silenciar el

A diferencia de los enfoques transgénicos, la recombinación homóloga es el

Mientras que la mayoría de los investigadores que usan animales

Desarrollo del metanefros

El mesodermo se forma como una de las tres capas germinales embrionarias

desarrollo morfológico del riñón, avances en anatomía y biología celular, volumen

El riñón de mamífero maduro, el metanefros, se deriva de dos tejidos, el brote ureteral y el

Se ha demostrado que muchas vías clave de señalización impulsan interacciones recíprocas

El mesénquima metanefrico da lugar a mesénquima nefrogénico o progenitores de nefronas,

Durante la vida prenatal y / o postnatal, cada nefrona aumenta de tamaño y

Especificación de progenitores de nefronas / mesénquima cap

La diferenciación del mesodermo intermedio y el mesénquima metanefrico en progenitores

El uso de genes inactivados de genes específicos de tejido generalmente a través de técnicas

Estudios recientes han identificado factores que gobiernan el delicado equilibrio de la

El paso de diferenciación inicial de los progenitores de nefronas es someterse a una transición

de los estudios de supervivencia mencionados anteriormente) han identificado factores

El establecimiento de un eje proximal-distal adecuado es crítico para la segmentación normal

La glomerulogénesis se inicia cuando el cuerpo en forma de coma se diferencia en el cuerpo

En este momento los podocitos pierden su capacidad proliferativa [136] y diferenciar,

A las 32–34 semanas de gestación, la glomerulogénesis / nefrogénesis cesa en humanos,

nuevos glomérulos después del nacimiento, continúan creciendo y madurando

Control molecular de la diferenciación terminal de podocitos

Control molecular del desarrollo del penacho capilar glomerular

Hay varias cascadas de señalización que se han implicado en el recorrido y la maduración de

Como se señaló, la señalización del estroma renal es crítica para la morfogénesis

la toxina de la difteria conduce a la formación de capas progenitoras de nefronas

Desarrollo Vascular del Riñón

cortados ( punta de flecha pequeña ). ( b , f , g ) Los capilares peritubulares tienen

Angiogénesis versus Vasculogénesis

Orígenes de la endotelia capilar peritubular

Si bien la formación de capilares glomerulares ha sido ampliamente estudiada (ver arriba), el

Control molecular del desarrollo vascular renal

La vía de señalización de Notch parece regular el crecimiento de vasos angiogénicos renales

Desarrollo del sistema de recolección

Inducción y excrecencia de brotes ureterales

GFRα1) en el conducto mesonéfrico, para inducir la formación de yemas ureterales. Slit2 /

Otros dos genes, Sprouty1 ( Spry1 ) y Bmp4 , actúan en un bucle de retroalimentación

Los efectos posteriores de la señalización GDNF-RET, a saber, la proliferación de brotes

Morfogénesis de ramificación renal

Después de crecer en el mesénquima metanefrico, la yema ureteral se bifurca en una

La proliferación celular localizada contribuye al crecimiento inicial de brotes ureterales del

Varias vías de señalización son necesarias para la ramificación de la morfogénesis. Además

gen de la punta de la yema ureteral y expresión prematura de genes diferenciados del

La señalización del factor de crecimiento de fibroblastos también es crítica para la

Diseño de los conductos colectores medulares y corticales

Desde la 22 a 34 semana de gestación humana [2] y el nacimiento embrionario del día 15 en

Estas diferencias morfológicas probablemente se deban en parte a distintos ejes de

Genes múltiples han sido implicados en la diferenciación de los conductos colectores

El alargamiento y el crecimiento adecuados de los conductos colectores medulares también

Desarrollo del tracto urinario inferior

El desarrollo del uréter comienza simultáneamente con el desarrollo del

mesodermo intermedio, el mismo que el riñón metanefrico. Por E11.5 en el

Una función importante del uréter es impulsar continuamente la orina desde

secundarios que se encuentran en el músculo del uréter proximal del ratón