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RESEÑAS

ORGANOGÉNESIS DE LOS TEJIDOS

LINFOIDES
Reina E. Mebius
El desarrollo de los órganos linfoides depende de la expresión correcta de varias moléculas dentro de un marco
de tiempo definido durante la ontogenia. Aunque este es un proceso extremadamente complejo, con cada
tejido linfoide secundario que requiere señales sutilmente diferentes, está comenzando a surgir un marco
común para el desarrollo linfoide. Basándose en estudios de ganglios linfáticos, placas de Peyer y tejido linfoide
asociado a la nariz, un modelo integrador del desarrollo del tejido linfoide, que involucra moléculas de
adhesión, citoquinas y quimioquinas, que enfatiza el papel de las interacciones entre CD3–CD4+CD45+células
'inductoras' y VCAM1+ICAM1+se presentan las células "organizadoras" del estroma.

LIMFOTOXINA Las lesiones inflamatorias en las enfermedades autoinmunes Artritis
(LT). Esta proteína pertenece a la familia Reumatoide,síndrome de Sjögrenytiroiditis de Hashimotoa menudo
de los factores de necrosis tumoral y se se organizan en distintas áreas de células B, rodeadas por otras
puede producir como
células hematopoyéticas, como las células T y las células dendríticas
homotrímero secretado, LTα, o3 como
un heterotrímero unido a la
(DC).1–5. Este grado de organización recuerda las distintas áreas de
membrana, LTα β. El1heterotrímero
2
células B y T que se observan en los órganos linfoides secundarios,
LTα β se une al receptor
12
de como los ganglios linfáticos, las placas de Peyer y el compartimento
linfotoxina-β (LTβR).
linfoide del bazo, la pulpa blanca. Se cree que las quimiocinas y las
moléculas de adhesión, así como las citocinas, son fundamentales en
el desarrollo tanto de los órganos linfoides como de las lesiones
inflamatorias. Los estudios genéticos en ratones han demostrado
que varios genes son obligatorios para el desarrollo de los órganos
linfoides y, a partir de estos ratones, se puede aprender mucho
sobre la organogénesis de los tejidos linfoides, así como sobre la
inducción de lesiones inflamatorias.(TABLA 1). Un programa de
desarrollo común parece ser la base de la organogénesis de los
ganglios linfáticos, las placas de Peyer y el tejido linfoide asociado a
la nariz (NALT), mientras que la organogénesis del bazo más
complejo, que consta de pulpa roja y blanca, involucra genes
diferentes. Una vez que se forman estos órganos, ocurren procesos
similares para la organización de los ganglios linfáticos, las placas de
Departamento de Biología
Peyer, NALT y la pulpa blanca esplénica. Como los ganglios linfáticos,
Celular Molecular, Centro Médico
de la Universidad VU, las placas de Peyer y la NALT se asemejan mejor a los agregados
vd Boechorststraat 7, linfoides ectópicos que se ven en los sitios de inflamación, analizo los
1081 BT, Ámsterdam, conocimientos recientes sobre los eventos moleculares y celulares
Los países bajos.
en la organogénesis de estos
correo electrónico: r.mebius.cell@
tejidos linfoides. Juntos, estos estudios conducen a un
modelo general del orden y la consecuencia de la
expresión de genes que parecen tener funciones cruciales
en la organogénesis de los tejidos linfoides. Además, este
modelo debería permitir la caracterización de los
mecanismos que conducen al desarrollo de tejido linfoide
ectópico durante las reacciones inflamatorias.
Desarrollo de órganos linfoides.
ganglios linfáticosEl evento más temprano durante el desarrollo de
los ganglios linfáticos es la formación de sacos linfáticos por la
gemación de células endoteliales de las venas más grandes durante
la embriogénesis.(FIGURA 1). Posteriormente, el tejido conjuntivo
sobresale en estos sacos linfáticos, estableciendo el primer frente de
los ganglios linfáticos. Los sacos linfáticos dan lugar a la vasculatura
linfática por el brote de vasos linfáticos.6–11. Sobre la base de la
expresión del gen homeoboxProx1, que está restringido al
endotelio linfático, los sacos linfáticos en ratones comienzan a
formarse alrededor del día embrionario (E) 10.5 y la red linfática se
termina
por E15.5(REF. 12) (FIG. 1).
La formación temprana de anágenos de ganglios linfáticos se ha
visualizado mediante inmunotinción de embriones, lo que muestra
que los primeros grupos de interleucina-7 receptor-α (IL-7Rα)- las
células que expresan ocurren entre E12.5 y E13.5, con un orden de
aparición desde el lado anterior al posterior del embrión13. Se ha

med.vu.nl demostrado que la señalización a través de IL-7Rα induce la

doi:10.1038/nri1054 expresión deLIMFOTOXINA-α β
12

292|ABRIL 2003 | VOLUMEN 3 www.nature.com/reviews/immunol

 RESEÑAS

Tabla 1 |Resumen de ratones mutantes con organogénesis linfoide defectuosa

Ratones Formación de: Referencias
LN PÁGINAS NALT
Lta–/–,Ltβr–/–,Nik–/–, aliado
/aliado,relación×Tnfr–/– – – + 20–22,80–82,86
Nfκb2–/–,Relb–/– +* – DAKOTA DEL NORTE 29,83,84
Ltβ–/– CLN, MLN – + 18,19,23
Luz–/–×Tenienteβ–/– <MLN queTenienteβ–/– – DAKOTA DEL NORTE dieciséis

p55–/– + – o reducido en número + 51,52

TNF–/– + Reducido en número + 51,53
Lta+/–×Ltβ+/– + – DAKOTA DEL NORTE 45
Ikkα–/– DAKOTA DEL NORTE – DAKOTA DEL NORTE 78
Trance–/–,trancero–/–,Traf6–/– algo de CLN + + 30–32,34
Ícaros–/– – – DAKOTA DEL NORTE 35,36
Rorγ–/– – – + 37,38
Il7r–/–,Jak3–/–,γC–/– BLN, ALN, MLN – + 40,41,49
Id2–/– – – – 39,54
Il7–/– ¿MLN? – ‡
DAKOTA DEL NORTE 42,50
Cxcr5–/–,Cxcl13–/– CLN, FLN, MLN 0–2 formado DAKOTA DEL NORTE 43,46
* Se informó que el desarrollo de los ganglios linfáticos era normal un día después del nacimiento; sin embargo, a los 10 días después del nacimiento, se observó
depleción linfoide en los ganglios linfáticos84.‡Se informó que los ratones deficientes en IL-7 carecían de todas las placas de Peyer; sin embargo, fue informado por
Yoshiday otros. como observaciones no publicadas48que los ratones deficientes en IL-7 tienen un número normal de placas de Peyer.–indica que no se desarrolla ningún
órgano linfoide; + indica que el órgano linfoide respectivo puede desarrollarse; ND, no determinado. ALN, ganglios linfáticos axilares;aliado, alinfoplasia; BLN, ganglios
linfáticos braquiales; γc, cadena γ del receptor común de citoquinas; CLN, ganglios linfáticos cervicales; CXCL13, ligando 13 de quimiocina (motivo CXC); CXCR5, receptor
para CXCL13; FLN, ganglios linfáticos faciales; IKK, inhibidor de la quinasa κB; IL-7, interleucina-7; Jak3, Janus quinasa 3; LN, ganglios linfáticos; LT, linfotoxina; MLN,
ganglios linfáticos mesentéricos; NALT, tejido linfoide asociado a la nariz; NF-κB2, factor nuclear-κB2; NIK, quinasa inductora del factor nuclear κB; PP, placas de Peyer; R,
receptor; RORγ, receptor huérfano relacionado con retinoides γ; TNF, factor de necrosis tumoral; Traf6, factor 6 asociado al receptor de TNF; TRANCE, citocina inducida
por activación relacionada con TNF.

(LTα β), que es esencial para la organogénesis linfoide (ver más

ALINFOPLASIA
(aliado). Una mutación espontánea
caracterizada por la ausencia
sistémica de ganglios linfáticos y
placas de Peyer. Se demostró que
el gen responsable de este
fenotipo codifica la quinasa
inductora del factor nuclear κB
(NIK).
12
adelante)13–15. Estos grupos de IL-7Rα+las células colocalizan con las
células que expresan la molécula de adhesión de células vasculares 1
(VCAM1)13.
La primera vía de señalización que se ha demostrado que es
esencial para la organogénesis linfoide implica la señalización a
través del receptor de linfotoxina-β.LTβR). La activación de LTβR
puede estar mediada por el factor de necrosis tumoral (TNF)-
miembros de la familia
12
LTα β yLUZ. Sin embargo, en ausencia
de LIGHT, se desarrollan todos los ganglios linfáticos y las
placas de Peyer, lo que indica 1que
2
la señalización de LTα β a
través de LTβR tiene un papel dominante en la organogénesis
linfoide, aunque LIGHT contribuye a la formación de ganglios
linfáticos mesentéricos.dieciséis(te veo despues). Las inyecciones
de proteínas de fusión LTβR-inmunoglobulina solubles durante
la embriogénesis pueden inhibir la formación de órganos
linfoides: en E12.5, esto bloqueó el desarrollo de todos los
ganglios linfáticos y placas de Peyer, mientras que las
inyecciones en E15.5 permitieron la formación de solo ganglios
linfáticos braquiales y axilares. . Por lo tanto, este estudio
también mostró que los órganos linfoides no se desarrollan
todos al mismo tiempo, sino secuencialmente.17(FIGURA 2).
La necesidad de la señalización de LTβR para la formación de
ganglios linfáticos se confirmó aún más mediante el análisis de
ratones mutantes en los que no se produjo la señalización de LTβR:
los ratones con deficiencia de LTβR, deficiencia de LTα y deficiencia
de LTβ carecen de ganglios linfáticos18–23(TABLA 1). Además, la
señalización forzada a través del LTβR, poren el útero Se demostró
que la inyección de un anticuerpo agonista específico para LTβR
induce la formación de ganglios linfáticos en ratones con deficiencia
de LTα24(FIGURA 2).
En ratones quiméricos derivados deex-vivofusionadas de
ratones deficientes en LTα y de tipo salvaje, se restableció el
desarrollo de ganglios linfáticos y placas de Peyer, mientras que
los ratones quiméricos deALINFOPLASIA(aliado) y los ratones de tipo
salvaje solo mostraron una restauración mínima. Esto indicó
que la señal LTα1 2β para la organogénesis linfoide es entregada
por las células circulantes, mientras que laaliadoproducto
génico, factor nuclear-κB (NF-κB)-quinasa inductora (NIK), debe
ser expresado por células estromales residentes25(CAJA 1).
La señalización de LTβR desencadena la expresión de
moléculas de adhesión y quimiocinas y, como analizo más
adelante, estas moléculas parecen ser esenciales para el
desarrollo de órganos linfoides. La señalización de LTβR
activa dos vías de NF-κB: una conduce a la expresión de
VCAM1 y la otra a la inducción de la expresión de las
quimiocinas.CXCL12(SDF1),CXCL13(BLC, BCA1), CCL19(ELC,
MIP3β) yCCL21(SLC, 6Ckine)25–29
(CAJA 1).
Otro miembro de la familia TNF que está involucrado en la
formación de ganglios linfáticos es la citocina inducida por
activación relacionada con TNF.TRANCE), también conocido
como ligando de osteoprotegerina (OPGL), factor de
diferenciación de osteoclastos (ODF) o activador del receptor
del ligando NF-κB (RANKL), que emite señales a través del
receptor TRANCE (TRANCER). En ausencia de TRANCE o
TRANCER, no se pueden desarrollar ganglios linfáticos, mientras
que la formación de placas de Peyer y NALT no se altera.30–33
(TABLA 1). Un componente crucial de la vía de señalización de
TRANCER es el factor 6 asociado al receptor de TNF (TRAF6),
porque los ratones deficientes en Traf6 también carecen de
todos los ganglios linfáticos34(TABLA 1). Después

RESEÑAS DE LA NATURALEZA |INMUNOLOGÍA VOLUMEN 3 | ABRIL 2003 |293

RESEÑAS

IKAROS Activación de TRANCER, la expresión de LTα β puede

Este gen codifica una familia de factores
de transcripción con dedos de zinc que
regulan la transcripción necesaria para
el desarrollo de todos los linajes
linfoides, así como de los ganglios
linfáticos y de Peyer.
parches
ID2
Proteína hélice-bucle-hélice que puede
inhibir factores de transcripción con un
motivo básico hélice-bucle-hélice.
Además de su papel en
organogénesis linfoide, se requiere
Id2 para la generación de células
asesinas naturales.
RECEPTOR HUÉRFANO RELACIONADO
CON RETINOIDES γ
(RORγ). Un receptor hormonal
nuclear huérfano que regula la
supervivencia de CD4+CD8+
timocitos y es esencial para el
desarrollo de los ganglios
linfáticos y las placas de Peyer.
12
regularse
al alza, y esto podría explicar la falta de ganglios linfáticos en
ratones con señalización defectuosa de TRANCER13. Sin
embargo, la ligadura de LTβRen el úteroen ratones deficientes
en TRANCE no fue suficiente para rescatar el desarrollo de
ganglios linfáticos en la descendencia, lo que indica que la
señalización de TRANCER tiene funciones adicionales31.
Otras moléculas de señalización intracelular que son
fundamentales en la organogénesis de los órganos linfoides
estánIKAROS,ID2yRECEPTOR HUÉRFANO RELACIONADO CON RETINOIDES γ
(RORγ), ya que los ratones deficientes en estos genes carecen de todos los
ganglios linfáticos y placas de Peyer35–39(TABLA 1).
Se ha informado que la señalización de IL-7R es esencial para el
desarrollo de las placas de Peyer, pero esta vía también está
involucrada en la generación de algunos ganglios linfáticos. En
ausencia de una cadena γ común de IL-2R funcional (γc) y Janus
quinasa 3 (Jak3), que son ambos componentes de la vía de
señalización de IL-7R, o en ausencia de IL-7, no se desarrollan
ganglios linfáticos periféricos (todos los ganglios linfáticos que
drenan sitios periféricos)40–42. En mis manos, utilizando un
microscopio de disección, no se pudieron encontrar ganglios
linfáticos inguinales, poplíteos, sacros e ilíacos en ratones adultos
Se predijo que las quimiocinas y las moléculas de adhesión
participarían en la atracción y retención de las células necesarias
para la formación del primordio más temprano de un órgano
linfoide. La ablación funcional del receptor de quimiocinas CXCR5 o
su ligando CXCL13 mostró que, en ausencia de la señalización de
CXCR5, la mayoría de los ganglios linfáticos no podrían desarrollarse,
y que solo los ganglios linfáticos mesentéricos, cervicales
superficiales y faciales se desarrollan independientemente de esta
vía.43(TABLA 1). La organogénesis de los ganglios linfáticos
mesentéricos parece diferir de la de otros ganglios linfáticos en
varios aspectos adicionales (véase más adelante). Se ha demostrado
que CXCL13 guía la migración de células B en los órganos linfoides y,
junto con los otros
QUIMIOQUINAS LINFOIDESCCL19, CCL21 y CXCL12 pueden ser
regulados por señalización LTβR a través de NIK y la vía
alternativa NF-κB26,44(CAJA 1).
El desarrollo de los ganglios linfáticos mesentéricos parece
seguir un programa diferente, ya que en varios ratones mutantes,
los ganglios linfáticos mesentéricos se desarrollan en ausencia de
otros ganglios linfáticos. Se ha informado que la señalización de
TNFR contribuye a la organogénesis de los ganglios linfáticos
mesentéricos24,45. Además, los ganglios linfáticos mesentéricos

QUIMIOQUINAS LINFOIDES
Estos se expresan constitutivamente
en tejidos linfoides y median en la
formación y mantenimiento de
microdominios en órganos linfoides.
con deficiencia de IL-7Rα y deficientes en γc, mientras que algunos
ganglios linfáticos periféricos (braquiales y axilares) y los ganglios
linfáticos mesentéricos sí lo fueron. regalo. Aunque se ha sugerido
que la linfopenia es una explicación de la incapacidad para detectar
ganglios linfáticos en ratones con deficiencia de IL-7Rα y deficientes
en γc13, los ganglios linfáticos se pueden encontrar fácilmente en
ratones inmunodeficientes combinados severos (SCID), producto del
gen 1 activador de la recombinación (Rag1) y ratones deficientes en
Rag2, que también carecen de linfocitos maduros (REM,
observaciones no publicadas)(TABLA 1).
pueden formarse en ratones deficientes en LTβ19, y se ha indicado
que la expresión de LIGHT en la superficie celular tiene un papel en
la formación de ganglios linfáticos mesentéricos en estos ratones
dieciséis. Por lo tanto, varios miembros de la familia de ligandos y
receptores de TNF, es decir, LTα, LTβ, LIGHT, LTβR y TNFR
— están involucrados en la generación de ganglios linfáticos
mesentéricos. La naturaleza de los ligandos y su interacción
con los diferentes receptores siguen siendo oscuras. Además,
CXCL13 y CXCR5 no son obligatorios para la formación de
ganglios linfáticos mesentéricos.43,46.

Figura 1 |Desarrollo del endotelio linfático sobre la base de la expresión de Prox1.Durante la embriogénesis, el evento más temprano en el
establecimiento de la vasculatura linfática es la expresión polarizada de Prox1 en las células endoteliales de las venas, comenzando alrededor del día
embrionario 9.5 (E9.5). Un día después, la expresión polarizada de Prox1 es más pronunciada. La gemación extensa de células endoteliales comienza
alrededor de E11.0-E11.5, lo que da como resultado en E12.5 la formación de sacos linfáticos. De estos sacos linfáticos, las células endoteliales linfáticas
comienzan a brotar y el tejido conectivo sobresale en el saco linfático formando el primer esbozo de los ganglios linfáticos.
En E15.5 la red de capilares linfáticos está completa12.

294|ABRIL 2003 | VOLUMEN 3 www.nature.com/reviews/immunol


VÉNULAS DE ENDOTELIO ALTO
(HEV). Vénulas especializadas que
se encuentran en los tejidos
linfoides, que son el sitio de
entrada de los linfocitos del
torrente sanguíneo hacia los ganglios
linfáticos y las placas de Peyer.
Figura 2 |Línea de tiempo del desarrollo de los diversos órganos linfoides.La línea de tiempo se elaboró sobre la base deen vivo experimentos de
bloqueo con receptor de linfotoxina-α (LTαR) – proteína de fusión de inmunoglobulina o un anticuerpo monoclonal específico para el receptor de
interleucina-7 en ratones de tipo salvaje,en vivoexperimentos de inducción con un anticuerpo monoclonal agonista específico para LTαR en ratones
deficientes en LTα yen el lugaranálisis17,24,48,54,56.
Parches de Peyer.El evento más temprano en la formación del
parche de Peyer, que ha sido cuidadosamente descrito por
Adachi et al.47,es la formación, en E15.5, de 'manchas' que
expresan VCAM1, que co-localizan con la molécula de adhesión
intracelular 1 (ICAM1) expresión. La formación de la placa de
Peyer se inicia en el extremo proximal del intestino y luego
continúa hacia el extremo distal.47. La formación de estos
primeros VCAM1+los grupos se pueden inhibir mediante el
bloqueo de las vías de señalización de IL-7R o LTβR durante la
embriogénesis(FIGURA 2). En consecuencia, estos ratones no
desarrollan placas de Peyer en la vida adulta.17,48. Se ha
demostrado que a principios de VCAM1+
'manchas', la expresión de LTα y LTβ está regulada al alza de
una manera dependiente de IL-7R48. Además, la ablación
genética de IL-7, o componentes de la vía de señalización de
IL-7R, resultó en ratones que carecían de placas de Peyer40–42,49.
Este defecto podría superarse mediante la sobreexpresión
transgénica de IL-7 en los intestinos de ratones deficientes en
IL-750(TABLA 1). La participación de la señalización de LTβR en el
desarrollo del parche de Peyer se vio respaldada por la ausencia
total de parches de Peyer en ratones con deficiencia de LTα, LTβ
y LTβR.19–22(TABLA 1). Sorprendentemente, la inyección de un
anticuerpo monoclonal agonista específico para LTβR en
ratones deficientes en LTα, que induce la formación de ganglios
linfáticos, nunca podría inducir placas de Peyer, lo que indica
que podrían estar involucradas vías adicionales.24.
Las placas de Peyer están totalmente ausentes o se reducen
en número enTNFR p55-ratones deficientes, dependiendo de la
cepa de ratón mutante51,52, lo que indica que la señalización de
TNFR tiene un papel en el desarrollo del parche de Peyer. TNFR
p55 puede ser ligado por LTα, así como por
3
TNF, y el hecho de
que se observara un número reducido de parches de Peyer en
ratones deficientes en TNF indicó la participación de la
señalización dependiente de TNF a través de TNFR p55(REF 51,53).
Sin embargo, en otros estudios, se observó una ausencia total
de placas de Peyer en LTα doble heterocigotos.+/–LTβ+/–ratones,
mientras que solo LTα+/–
RESEÑAS DE LA NATURALEZA |INMUNOLOGÍA
RESEÑAS
o LTβ+/–los ratones eran normales, lo que indica un efecto de
dosis de genes con la participación de la señalización
3
de LTα
a través de TNFR p55 y LTα β
1 2
señalización a través
LTβR en el desarrollo del parche de Peyer45. Por lo tanto, la
contribución de la señalización de TNF versus
3
LTα a través de
TNFR p55 en el desarrollo del parche de Peyer sigue sin
determinarse.
En la segunda fase del desarrollo del parche de
Peyer, que comienza en E16.5–E17.0, el VCAM1+ICAM1+
Las estructuras son colonizadas por CD3.–CD4+IL-7R+I a+células.
Posteriormente, hay una tercera fase, durante la cual las células
T y B maduras migran a estos primeros esbozos de parches de
Peyer.47.
Como se mencionó para el desarrollo de los ganglios
linfáticos, la expresión deRORγ,Id2yÍcaros, así como una vía de
señalización CXCL13-CXCR5 intacta, es esencial para el
desarrollo adecuado de las placas de Peyer35–39,43,46(TABLA 1).
Tejido linfoide asociado a la nariz.Recientemente, dos grupos
han estudiado de forma independiente el desarrollo de NALT en
varios ratones mutantes que carecen de ganglios linfáticos y/o
placas de Peyer. A diferencia de los ganglios linfáticos y las
placas de Peyer, la NALT se desarrolla después del nacimiento:
una semana después del nacimiento, el primer ganglio linfático
periférico que expresa la dirección de laVÉNULAS DE ENDOTELIO ALTO
(HEVs) con linfocitos asociados pueden ser detectados33,54(FIGURA
2). Sorprendentemente, LTα, LTβ y LTβR, que son
fundamentales para el desarrollo de los ganglios linfáticos y las
placas de Peyer, no son necesarios para el desarrollo de NALT.
33,54(TABLA 1). Solo en ausencia de Id2 se bloquea el desarrollo de
NALT, mientras que en ratones deficientes en TNF-, TNFR p55-,
IL-7R-, RORγ- y TRANCE, se puede detectar NALT(TABLA 1)33,54. En
ausencia de activación funcional de IL-7R y LTβR, la NALT es de
tamaño pequeño, lo que indica que estas vías de señalización
podrían tener un papel en el desarrollo posterior de la
NALT33,54.
VOLUMEN 3 | ABRIL 2003 |295
RESEÑAS
Caja 1 |Vías involucradas en LTβSeñalización R
Después de la activación de la linfotoxina-βreceptor (LTβR), dos factor nuclear-kB (NF-kB) las vías
se activan. Uno depende de NF-kQuinasa inductora B (NIK), que se activa específicamente
después de LTβR, pero no el receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR), desencadenando78–80.
NIK a su vez activa el inhibidor dekB quinasaα(IKKα), y ambos son necesarios para la degradación
del precursor de p52, p100, para producir el p52 maduro, que se heterodimeriza con RelB26,29. La
importancia de esta vía de señalización para la organogénesis linfoide se ilustra por la falta de
placas de Peyer y ganglios linfáticos en pacientes con deficiencia de NIK yaliado/aliadoratones,
que tienen una mutación puntual natural en el gen que codifica NIK80–82. Además, se ha
informado de formación defectuosa del parche de Peyer en IKK.αratones deficientes en p52,
deficientes en p52 y deficientes en RelB, aunque el desarrollo de ganglios linfáticos en ratones
deficientes en RelB parecía normal hasta el nacimiento29,78,83,84. El otro NF-kVía de activación B
que se enciende después de LTβLa activación de R implica la formación de heterodímeros p50-
RelA. Aunque los ratones deficientes tanto para RelA como para TNFR p55 muestran una falta de
órganos linfoides secundarios, estos defectos no se observaron en ratones con deficiencia de p50.
85,86. Esto indica un papel para los heterodímeros RelA-p52, que se pueden formar después de LTβ
Ligadura R enin vitroensayos26. Además, se demostró que RelA induce el ARN mensajero de p100,
que se requiere para una mayor producción de p52, que a su vez puede heterodimerizarse con
RelB.26,29. Después de LTβLa ligadura R, la activación de los heterodímeros p52-RelB da como
resultado la producción de quimiocinas linfoides (CCL19, CCL21, CXCL12 y CXCL13), mientras que
la regulación al alza de la molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM1) requiere la
activación de los heterodímeros p50-RelA26,87. Figura modificada deÁRBITRO. 26© (2002), con
permiso de Elsevier Science.
El papel de CD3–CD4+CD45+células
Para todos los órganos linfoides discutidos (ganglios linfáticos,
placas de Peyer y NALT), CD3–CD4+CD45+Las células se
encuentran entre las primeras células que se pueden encontrar
en estos tejidos. CD3–CD4+CD45+Las células forman una
población precursora que puede diferenciarse a células
presentadoras de antígenos, así como a células asesinas
naturales (NK), pero no a células B o T.55. Muchas de las
moléculas implicadas en la formación de órganos linfoides son
expresadas
12
por estas células (LTα β, TRANCE, TRANCER, Id2,
RORγ, IL-7Rα, γc y CXCR5), lo que indica que estas células son
componentes esenciales de la organogénesis linfoide.31,37,39,48,55.
CD3–CD4+CD45+las células están ausentes en los ganglios
linfáticos rudimentarios y los intestinos de los ratones con deficiencia
de RORγ, así como de los ratones con deficiencia de Id2, y su número
está notablemente reducido en los ganglios linfáticos rudimentarios
de los ratones con deficiencia de TRANCE neonatal31,37,39.
296|ABRIL 2003 | VOLUMEN 3
La sobreexpresión transgénica de TRANCE en ratones
deficientes en TRANCE podría rescatar parcialmente el número
de CD3–CD4+CD45+células. Al mismo tiempo, se restauró el
desarrollo de ciertos ganglios linfáticos.31. Es probable, por lo
tanto, que estas células sean realmente cruciales para la
inducción de la formación de órganos linfoides.
Para probar que CD3–CD4+CD45+células pueden inducir la
organogénesis linfoide, varios grupos transfirieron estas
células a ratones deficientes en órganos linfoides. En ratones
deficientes en Id2, que carecen de ganglios linfáticos, placas de
Peyer y NALT, la transferencia adoptiva de CD3 intestinal fetal–
CD4+CD45+las células en el día del nacimiento indujeron el
desarrollo de NALT, mientras que el desarrollo de los ganglios
linfáticos y las placas de Peyer no pudo ser rescatado54. Esto
mostró, por primera vez, que CD3–CD4+CD45+de hecho, las
células pueden inducir la formación de un órgano linfoide.
Sin embargo, la observación de que el desarrollo de NALT no se
altera en ratones deficientes en RORγ, que también carecen de CD3–
CD4+CD45+células, entra en conflicto con el papel inductivo de CD3–
CD4+CD45+células en formación de NALT33. Esto indica que CD3–CD4+
CD45+las células pueden desarrollarse después del nacimiento de
una manera independiente de RORγ, dependiente de Id2, o que
otras células pueden entregar la señal inductiva requerida para la
formación de NALT. De hecho, la transferencia adoptiva de células
hepáticas fetales a ratones deficientes en Id2 resultó en el desarrollo
de una estructura linfoide más grande en el NALT que la
transferencia de CD3.–CD4+
CD45+células54.
En experimentos similares, la transferencia adoptiva de
células CD3 esplénicas fetales–CD4+CD45+Se demostró que las
células en ratones recién nacidos con deficiencia de CXCR5
restauran la formación del parche de Peyer56. Este es un
hallazgo notable porque el desarrollo de la placa de Peyer
comienza antes del nacimiento, y aquí se demostró que este
proceso aún puede iniciarse después del nacimiento. ¿Por qué
entonces la transferencia de CD3–CD4+CD45+células no inducen
la formación de placas de Peyer en ratones deficientes en Id2?
Podría ser que los parches de Peyer rudimentarios se
desarrollen más en ratones deficientes en CXCR5 que en
ratones deficientes en Id2. De hecho, CD3–CD4+CD45+las células
están completamente ausentes en ratones deficientes en Id2,
mientras que están presentes en números elevados en el
intestino de ratones deficientes en CXCR5. El CD3 endógeno–
CD4+CD45+Las células en ratones deficientes en CXCR5 podrían,
por lo tanto, contribuir al desarrollo del parche de Peyer
después de la transferencia adoptiva de CD3 de tipo salvaje.–
CD4+CD45+células39,56. En conjunto, estos datos respaldan la
hipótesis de que CD3–CD4+CD45+las células pueden dar la señal
inductiva para el desarrollo de ganglios linfáticos, placas de
Peyer y NALT, aunque el mecanismo de desarrollo de los
órganos linfoides puede diferir y puede implicar diversos
factores e interacciones celulares.
El papel de las células mesenquimales
Señalización a través de LTβR por LTα1β2 , que se expresa por
CD3–CD4+CD45+células, es crucial para el desarrollo posterior
de los ganglios linfáticos, así como las placas de Peyer. Durante
la embriogénesis, la expresión de LTβR se puede detectar en
varias capas epiteliales, aunque no se ha observado expresión
de LTβR en estructuras similares a ganglios linfáticos,
posiblemente debido a la pequeña cantidad de
www.nature.com/reviews/immunol

ESCASEZ DE CÉLULAS T EN LOS NÓDULOS
LINFÁTICOS
(por favor). Una mutación que conduce a
la pérdida de la expresión de las
quimiocinas CCL19 y CCL21 en los
órganos linfoides, lo que provoca una
migración alterada de las células T que
expresan CCR7 y las células dendríticas
maduras.
Figura 3 |La generación de CD3–CD4+CD45+células.Precursores de CD3–CD4+Se ha demostrado que las células CD45, que
expresan el receptor α de la interleucina-7 (IL-7Rα) y niveles bajos de c-Kit y Sca1, residen en el hígado fetal14,68. Además,
IL-7Rα+Se demostró que las células hepáticas fetales son precursoras de las células B, las células T, las células asesinas
naturales (NK) y las células dendríticas (DC) despuésen vivo transferir68. Como los ratones con deficiencia de Ikaros carecen de
células B, células T, células NK y DC, así como de todos los ganglios linfáticos y placas de Peyer, Ikaros podría ser esencial para
la generación de IL-7Rα.+precursores en el hígado fetal. Una vez que estos IL-7Rα+se generan células, potencialmente requieren
receptor huérfano relacionado con retinoides γ(RORγ) e Id2 para su diferenciación hacia CD3–CD4+CD45+células. La citoquina
inducida por la activación relacionada con el factor de necrosis tumoral (TRANCE) podría operar como un factor de crecimiento
para esta diferenciación en los ganglios linfáticos en desarrollo, pero se desconocen los factores involucrados en el sitio del
desarrollo del parche de Peyer.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA |INMUNOLOGÍA
LTβR+células5. 7Se esperaba la expresión de LTβR en células
endoteliales o estromales, y recientemente se demostró que
VCAM1+ICAM1+las células aisladas de intestinos E15.5 expresan
LTβR. Estas células son CD45–y expresan el receptor del factor
de crecimiento derivado de plaquetas-α (PDGFRα) y PDGFRβ, y
por lo tanto se caracterizan como células mesenquimales15. Un
análisis posterior de estas células mediante RT-PCR (PCR
después de la transcripción inversa de ARN) mostró que
expresan las quimiocinas linfoides CXCL13 y CCL19. En
secciones en serie de desarrollo de parches de Peyer, CD4+se
observaron células muy cerca de VCAM1+lo que indica que estas
células podrían interactuar, permitiendo que ocurra la
señalización de LTβR mediada por LTα β15. De manera
12
similar,
en el anágeno de los ganglios linfáticos, se observó la expresión
de VCAM1 en la misma región que los grupos de IL-7Rα+células,
en E13.5(REFERENCIA 13). La señalización a través de LTβR puede
inducir la expresión de VCAM1 por fibroblastos embrionarios de
ratón, así como por quimiocinas en el bazo; por lo tanto, es
probable que la expresión de estas moléculas durante la
formación de la placa de Peyer y los ganglios linfáticos sea el
resultado de la activación de LTβR25,26
(CAJA 1). En consonancia con la inducción dependiente de LTβR de la
expresión de VCAM1 durante la fase más temprana de la
organogénesis linfoide, se observa que la expresión de VCAM1 está
ausente en los sitios donde se concentran grupos de IL-7Rα.+
se pueden ver células, que se supone que son ubicaciones de
ganglios linfáticos, en ratones deficientes en LTα13. Además,
también se ha demostrado que LTα induce la expresión de
VCAM1 en vivoyin vitro28,58.
+ suficiente de LTα β para el desarrollo de estructuras
RESEÑAS
Moléculas de adhesión y quimiocinas
Se cree que las moléculas de adhesión que se expresan en la fase
más temprana de la organogénesis de los órganos linfoides retienen
las células que colonizan el órgano, lo que finalmente conduce a un
grupo de células. Este agrupamiento es esencial para permitir
suficiente activación paracrina de los receptores que están
involucrados en el desarrollo posterior. Por lo tanto, la expresión de
VCAM1 en el parche de Peyer temprano y el antígeno de los ganglios
linfáticos podría ser necesaria para mantener el CD3 entrante.–CD4+
CD45+células en su lugar, para que puedan interactuar con las células
estromales y hematopoyéticas. Para unirse a VCAM1, es necesario
expresar una forma activa de integrina β.56. Activación de la integrina
1 1
β en CD3–CD4+CD45+Se sugirió que las células dependían de la
activación de CXCR5 mediada por CXCL13, porque los ratones
deficientes en CXCR5 carecen de expresión de CXCR5 activo β
integrina en CD3–CD4+CD45+células en los ganglios linfáticos
1
mesentéricos a las cuatro semanas de edad56.
Un análisis adicional de los embriones deficientes en CXCR5
reveló un número reducido de VCAM1+manchas en los
intestinos. Como el bloqueo de la
1
integrina β en ratones de tipo
salvaje también resultó en una expresión reducida de VCAM1,
los autores propusieron que la formación reducida de VCAM1+
manchas resulta de una marcada reducción en la expresión de
la integrina β activa por CD3
1
–CD4+CD45+
células56. Una pregunta importante se refiere a cómo la
expresión de1la integrina β activa puede desencadenar la
3
formación de VCAM1+¿lugares? Según el modelo56, unión
de α β activo
4 1
integrina en CD3–CD4+CD45+células a
VCAM1 en las células del estroma es esencial para la señalización de
LTα β a través de LTβR en estas células del estroma56. Entonces, la
12
señalización de LTβR solo puede ocurrir si CD3–CD4+CD45+Las células
se unen fuertemente a las células del estroma. Posteriormente, esto
podría conducir a una mayor inducción de la expresión de VCAM1, lo
que resultaría en la formación de VCAM1+lugares. La importancia de
la unión activa de la integrina α β a VCAM1 para el desarrollo del
41
parche de Peyer se demostró medianteen vivobloqueo de la
1
integrina β o VCAM1, lo que resultó en una reducción del 20% en la
formación de placas de Peyer. Sin embargo, una reducción de solo el
20 % en la formación del parche de Peyer indicó que, en ausencia de
esta interacción adhesiva, los procesos esenciales para la formación
todavía ocurren en cierta medida.56.
Se ha propuesto que las quimiocinas son esenciales para
que las células estromales y hematopoyéticas se unan, y la
señalización de LTβR puede inducir la expresión de varias
quimiocinas que podrían contribuir a la acumulación esencial
de células.26–28. De hecho, la sobreexpresión de un transgén que
codifica la quimiocina linfoide CXCL13 en los islotes
pancreáticos conduce a la inducción de agregados linfoides con
una organización distinta en áreas de células B y T.59. Este
desarrollo depende de la activación de LTβR, lo que indica que
la expresión transgénica de CXCL13 induce una expresión
12
de tipo
linfoide.59. La sobreexpresión de transgenes que codifican las
otras quimiocinas linfoides CXCL12, CCL21 y CCL19 también
resultó en agregados linfoides, con el mayor grado de
organización en ratones que expresan CCL21(REFERENCIAS 60–62).
Sin embargo, los ratones deficientes en la expresión de CCR7, el
receptor para CCL19 y
CCL21 y mutanteESCASEZ DE CÉLULAS T EN LOS NÓDULOS LINFÁTICOS(por favor)
los ratones, en los que estas quimiocinas están ausentes, no carecen
de ganglios linfáticos ni de placas de Peyer. Por lo tanto, estos
VOLUMEN 3 | ABRIL 2003 |297
RESEÑAS
Figura 4 |Modelo para la generación de LTα1 2β-expresando
CD3–CD4+CD45+células. a|CD3 hematopoyético–CD4–CD45+
IL-7Rα+las células se diferencian hacia CD3–CD4+CD45+células
probablemente bajo la influencia de la citocina inducida por la activación
relacionada con el factor de necrosis tumoral (TRANCE) en el caso del
desarrollo de ganglios linfáticos, mientras que otros factores
desconocidos regulan esto para el desarrollo del parche de Peyer.B|Para
el desarrollo del parche de Peyer y quizás algunos ganglios linfáticos, la
expresión de linfotoxina
12
(LT) α β se regula al alza mediante la señalización
a través del receptor de interleucina-7 (IL-7R). La IL-7 y la linfopoyetina
derivada del estroma tímico (TSLP) se han indicado como posibles
ligandos para el IL-7R. Además, la señalización a través del receptor
TRANCE (TRANCER) puede inducir la expresión de LTα β y, por
12
lo tanto,
podría contribuir a la organogénesis de los ganglios linfáticos.
C|para CD3–CD4+CD45+Para que las células se unan a las células del
estroma que expresan la molécula de adhesión de células1 vasculares 1
(VCAM1), la integrina β debe activarse por completo. Después de la
activación de CXCR5 por la quimiocina linfoide
1
CXCL13, la integrina β se
activa, lo que permite la unión de α β activo
41
a VCAM1. Como resultado de
la unión activa
41
mediada por α β a VCAM1, LTα β puede interactuar
12
con
LTβR, lo que posteriormente conduce a la inducción de la expresión de
moléculas de adhesión y quimiocinas.
298|ABRIL 2003 | VOLUMEN 3
las quimiocinas no son esenciales para la formación del
anágeno de órganos linfoides63–67. Sin embargo, se demostró
que CXCL13 y su receptor son cruciales para la organogénesis
de algunos, pero no todos, los ganglios linfáticos y las placas de
Peyer.43,46.
Un modelo para el desarrollo de órganos linfoides
Combinar todos los datos disponibles en un modelo coherente
que resuma los programas de desarrollo de los ganglios
linfáticos, las placas de Peyer y NALT es un desafío, porque
parecen estar involucradas muchas moléculas y hay diferencias
entre los órganos. En la actualidad, los datos disponibles
permiten un modelo general que no incluye las sutiles
diferencias entre los órganos linfoides. Un tema central en la
formación de todos los órganos linfoides es la agrupación
inicial de IL-7R+CD3–CD4+CD45+
células hematopoyéticas, que se conocen como 'inductores', y
VCAM1+ICAM1+células del estroma, que se conocen como los
"organizadores"15,37,39,55. Sobre la base de la literatura discutida,
propongo un orden de los eventos moleculares que finalmente
conducen a la formación de un órgano linfoide.
Generación de CD3–CD4+CD45+células.El IL-7R esencial+CD3–
CD4+CD45+las células inductoras se derivan de IL-7Rα+
precursores hepáticos fetales14,68. Estos hígado fetal IL-7R+los
precursores también pueden dar lugar a células NK, DC y
células T y B68(FIG. 3). Como los ratones con deficiencia de Ikaros
carecen de células NK, DC y células B y T, así como de ganglios
linfáticos y placas de Peyer, IL-7Rα+los precursores del hígado
fetal podrían depender de Ikaros para su generación35,36.
Diferenciación posterior hacia IL-7R+CD3–CD4+CD45+
células inductoras implica RORγ e Id2, porque CD3–
CD4+CD45+las células están completamente ausentes en los ganglios
linfáticos y en el antígeno del parche de Peyer de ratones deficientes en los
genes respectivos37,39(FIG. 3).
En ausencia de señalización de TRANCER, CD3–CD4+
CD45+las células se reducen notablemente en número en los
ganglios linfáticos rudimentarios, mientras que los números
normales están presentes en los intestinos. Por lo tanto, TRANCE
potencialmente media la diferenciación de precursores hacia CD3–
CD4+CD45+células en los lugares donde se desarrollan los ganglios
linfáticos31(FIG. 4a). De hecho, la sobreexpresión transgénica de
TRANCE en ratones deficientes en TRANCE aumentó el número de
CD3–CD4+CD45+células y el número de ganglios linfáticos que se
desarrollan. Sin embargo, la sobreexpresión de TRANCE en ratones
deficientes en LTα no rescató la formación de ganglios linfáticos.31.
Además, la inducción de la señalización de LTβR mediante la
inyección de un anticuerpo monoclonal agonista específico para
LTβR no indujo la formación de ganglios linfáticos en ratones
deficientes en TRANCE. Esto indica que ambas vías, a través de la
activación de TRANCER y LTβR, son necesarias para el desarrollo de
los ganglios linfáticos y que regulan dos procesos de desarrollo
independientes, aunque se demostró que la señalización de
TRANCER también induce la expresión de LTα β (ver más adelante)
13,31. Entonces, para la formación de ganglios linfáticos, un número
12
suficiente de CD3–CD4+CD45+se requieren células que expresen LTα
β . A diferencia de los ganglios linfáticos, la diferenciación de IL-7R+
12
precursores en las placas de Peyer en desarrollo está regulada por
factores de crecimiento distintos del TRANCE, como lo indica el
hecho de que las placas de Peyer normalmente se forman en ratones
con un defecto
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 RESEÑAS

Sistema de transducción de señales TRANCER(FIG. 4a). Pero, en cuanto al Ratones deficientes en TRANCE31. Además, es probable que la inducción de

desarrollo de ganglios linfáticos, CD3–CD4+CD45+las células necesitan
expresar LTα β para el desarrollo del parche de Peyer.
12
la expresión de LTα β dependiente de IL-7R ocurra en el desarrollo de los
12
ganglios linfáticos, ya que en ausencia de señalización mediada por IL-7R,
ciertos ganglios linfáticos no se forman. Yoshidaet al.13sin embargo, señaló

Inducción de LTα βexpresión.

12
Para la inducción de la expresión que se puede observar una expresión normal de VCAM1 en el antígeno de

de LTα β, se puede aprender

12
mucho de los estudios de CD3 los ganglios linfáticos de ratones con señalización defectuosa de IL-7R, lo

intestinal–CD4+CD45+células. Se ha informado que la que los llevó a concluir que los ganglios linfáticos se desarrollan

estimulación de IL-7R induce la expresión de LTα β por CD3

12
–CD4 independientemente de la vía de señalización de IL-7R y que la linfopenia

+CD45+células, y que el bloqueo de IL-7R en E15.5 conduce al es la razón por la cual los ganglios linfáticos no se pudo encontrar en

aborto de todos los eventos que requieren LTα β(REFERENCIA 15). ratones deficientes en IL-7R. Sin embargo, es poco probable que la

Una vez
12
que se induce la expresión de LTα β, ya
12
no se logra un linfopenia en estos ratones sea la razón de la ausencia de ganglios

bloqueo total del desarrollo del parche de Peyer mediante la linfáticos, ya que los ratones deficientes en SCID y Rag1/2, que carecen de

inhibición de IL-7R, y otros mecanismos podrían mantener aún todos los linfocitos maduros, tienen ganglios linfáticos fácilmente

más la expresión de LTα β (el desarrollo

12
del parche de Peyer detectables. Por lo tanto, la expresión de VCAM1 en el antígeno de los

aún puede bloquearse en E18 con LTβR– soluble). Yo G)17,48. La ganglios linfáticos durante la embriogénesis podría no ser una garantía

vía de señalización de IL-7R, por lo tanto, parece ser esencial para un mayor desarrollo de los ganglios linfáticos. Alternativamente,

para la inducción de la expresión inicial de LTα β Yoshida et al.han observado la expresión de VCAM1 en lugares donde los

1 2
durante el desarrollo de Peyer
parches(FIG. 4b). Los ligandos conocidos para IL-7R son IL-7 y
linfopoyetina derivada del estroma tímico (TSLP); sin embargo,
un análisis extenso no pudo detectar la expresión de estas
moléculas en los intestinos embrionarios, y otros ligandos de
IL-7R podrían tener un papel en la inducción de la expresión de
LTα β115,48
2
. haya producido este agrupamiento inicial(FIG. 5). De interés a este respecto,
Para el desarrollo de ganglios linfáticos, se demostró que la
señalización de TRANCER puede inducir la expresión de LTα β por
12
IL-7R+precursores despuésin vitrocultura13. Sin embargo, la función
ganglios linfáticos se desarrollan independientemente de la activación
mediada por IL-7R, ya que los ganglios linfáticos braquiales, axilares y
mesentéricos se forman en ausencia de esta vía de señalización. Para el
desarrollo de estos ganglios linfáticos, otras vías podrían regular al alza la
expresión de LTα β(FIG. 4c)o LTα β , posiblemente no se requiera para el
agrupamiento celular inicial, y LTα β podría inducirse después de que se
12 12
los órganos linfoides que dependen de la señalización de IL-7R para su
12
desarrollo no pueden inducirse en ratones deficientes en LTα mediante la
inyección de un anticuerpo agonista específico para LTβR.24. La inducción

de la activación de TRANCER en la organogénesis de los ganglios del desarrollo de ganglios linfáticos por el anticuerpo agonista específico

linfáticos no puede ser únicamente la inducción de la expresión de para LTβR podría

12
LTα β; de lo contrario, los anticuerpos agonistas específicos para
LTβR podrían inducir la organogénesis de los ganglios linfáticos en

Figura 5 |Modelo de dependencia creciente de LTα βpara el agrupamiento

12
celular inicial. a|Para los ganglios linfáticos braquiales y axilares, que se desarrollan
temprano durante la embriogénesis, la agrupación celular inicial puede ocurrir en ausencia de linfotoxina (LT)α. Por lo tanto, se pueden formar pequeños grupos de células
en ratones deficientes en LTα, y después de la inyección de un anticuerpo monoclonal agonista específico para el receptor de linfotoxina-β (LTβR), estos grupos se
desarrollan aún más en grupos más grandes. Después del agrupamiento inicial, se requiere la expresión de LTα β para la acumulación adicional 1de
2
células.B|El primer
agrupamiento de células para la formación de órganos linfoides que se desarrollan más tarde en la gestación, es decir, ganglios linfáticos inguinales y poplíteos y placas de
Peyer, requiere la expresión de LTα. Como no se pueden formar grupos de células en estos lugares en ratones deficientes en LTα, la inducción de la señalización a través de
LTβR no da como resultado la formación adicional de grupos grandes. Una vez que se forman los primeros grupos de células pequeñas, todavía se requiere la expresión de
LTα β para la acumulación adicional de células. 12

RESEÑAS DE LA NATURALEZA |INMUNOLOGÍA VOLUMEN 3 | ABRIL 2003 |299

RESEÑAS

Figura 6 |Modelo para el desarrollo de órganos linfoides. a|CD3 que expresa linfotoxina 1(LT)α
2
β–CD4+CD45+las células se unen a la molécula de adhesión
vascularcell 1 (VCAM1)+células del estroma a través de la integrina α β activada. VCAM1
41
+las células del estroma también expresan el receptor de linfotoxina-β

(LTβR) y la interacción con CD3–CD4+CD45+permite la activación de LTβR. Posteriormente, esto conducirá a la producción de quimiocinas, como CCL19, CCL21,
CXCL12 y CXCL13, de las cuales CXCL13 está involucrada en la organogénesis linfoide, y la regulación positiva adicional de la expresión de VCAM1.B|Esto da
como resultado la acumulación de más células hematopoyéticas, que ahora están en estrecho contacto con un número cada vez mayor de células del
estroma, lo que potencialmente permite la diferenciación de CD3 mediada por citocinas inducidas por la activación relacionada con el factor de necrosis
tumoral (TRANCE).–CD4–CD45+precursores hacia CD3–CD4+CD45+células, seguido de una mayor expresión de LTα β. Esto da como resultado un aumento de la
activación de LTβR y, 1por
2
lo tanto, se crea un bucle de retroalimentación positiva.C|Eventualmente, se desarrolla un grupo lo suficientemente grande y los
vasos sanguíneos comienzan a diferenciarse en vénulas de endotelio alto (HEV), lo que permite que las células ingresen desde el torrente sanguíneo.

solo tendrá éxito en lugares donde se haya producido el primer
agrupamiento de células(FIG. 5). Esto implicaría que para la placa de
Peyer y la formación de ganglios linfáticos inguinales y poplíteos, el
agrupamiento inicial de células depende de la expresión de LTα β
inducida por IL-7R, mientras que el agrupamiento inicial en los otros
12
ganglios linfáticos ocurre en un LTα β - manera independiente(FIG. 5).
12
En apoyo de esto, la sobreexpresión de un transgén que codifica
CXCL13 en ratones deficientes en LTα conduce a la formación de
pequeños grupos linfoides, mientras que una mayor diferenciación
en estructuras organizadas requiere la expresión de LTα59. Además,
la agrupación de IL-7R+Se demostró que las células se producen en el
anágeno de los ganglios linfáticos más tempranos en ratones con
deficiencia de LTα, por lo que son independientes de la señalización
de LTβR13.
Formación de grupos de células.En la organogénesis de los ganglios
linfáticos, el requisito previo para la agrupación de las primeras células
radica en el hecho de que las células inductoras y organizadoras necesitan
comunicarse para que se produzca la señalización del receptor esencial.
Por lo tanto, LTα β+CD3–CD4+CD45+las células se unirán a VCAM1+LTβR+
12
células del estroma, lo que da como resultado la señalización a través de
LTβR(FIG. 6). Adhesión de LTα β+CD3–
12
CD4+CD45+a las células del estroma que expresan VCAM1 está
mediada por la integrina4 α
1
β activa56. La inducción de la
expresión de la integrina
1
β activa está mediada por la activación
de CXCR5(FIG. 4c). Unión de CD3–CD4+CD45+células a las células
del estroma que expresan VCAM1 regula aún más
expresión de VCAM1 e induce la producción de quimiocinas,
como CXCL13, lo que resulta en la atracción y posterior
acumulación de las células esenciales. Ahora se puede iniciar
un ciclo de retroalimentación positiva que mejora la
acumulación de células estromales y hematopoyéticas.(FIG. 6b).
Sin embargo, para el desarrollo de los ganglios linfáticos
mesentéricos, la unión de CD3–CD4+
CD45+Las células a las células del estroma pueden estar mediadas
por otras moléculas, ya que estos ganglios linfáticos se forman en
ausencia de una vía de señalización CXCR5 intacta.43,46. Además, en la
organogénesis de los ganglios linfáticos mesentéricos, miembros
adicionales de la familia de ligandos y receptores de TNF además de
LTα β
1 2
y LTβR, como LIGHT y
TNFR, podría estar involucrado en la inducción de quimiocinas y
moléculas de adhesión16,24,45. Sin embargo, para la formación de
ganglios linfáticos mesentéricos, CD3–CD4+CD45+Las células son tan
esenciales como lo son para la organogénesis de todos los demás
ganglios linfáticos, por lo que la naturaleza de su interacción con las
células del estroma puede diferir ligeramente en los diversos
órganos linfoides.31,37,39.
Una vez que se ha producido el agrupamiento inicial en la
organogénesis linfoide, otras moléculas podrían mantener la
expresión esencial de LTα β en todos los ganglios linfáticos y placas
12
de Peyer. Se demostró que la señalización de TRANCER conduce a la
inducción de la expresión de LTα β y podría desempeñar esta
12
función durante el desarrollo de los ganglios linfáticos. También es
probable que CXCL13 y su receptor afín CXCR5 participen en

300|ABRIL 2003 | VOLUMEN 3 www.nature.com/reviews/immunol


CÉLULAS DENDRÍTICAS FOLICULARES la inducción adicional de la expresión
12
de LTα β, ya que la
(FDC). Estas células estromales activación de CXCR5 también conduce a una mayor expresión
12
presentan complejos inmunes a las de LTα β por parte de las células B43. Sin embargo, la regulación
12
células B en los folículos de células B.
al alza de la expresión de LTα β en CD3–CD4+CD45+las células
por la señalización de CXCR5 no se ha demostrado. Además de
regular la
12
expresión de LTα β durante la organogénesis linfoide,
CXCL13 también es un candidato probable para el factor que
atrae a las células colonizadoras más tempranas.(FIG. 6). De
hecho, el ARNm que codifica CXCR5 se puede detectar en CD3–
CD4+CD45+células y estas células pueden migrar hacia CXCL13
(REF 15,55). Por lo tanto, el papel esencial de CXCL13 en la
organogénesis linfoide podría ser dual:
12
inducir LTα β y mediar
en la colonización por las células más tempranas.
Figura 7 |La organización de los órganos linfoides está mediada por quimiocinas linfoides. a|En
ratones adultos, el tráfico homeostático de linfocitos en los órganos linfoides está mediado por CXCL13,
que se expresa en folículos, y CCL19 y CCL21, que se expresan en áreas de células T. CXCL13 atrae
células B que expresan CXCR5, estableciendo los folículos de células B, mientras que CCL19 y CCL21
atraen células T y células dendríticas, que expresan CCR7.B|Para la formación de folículos de células B
esplénicas, la señalización a través de CXCR5 media la regulación positiva de la expresión de linfotoxina
(LT) α1β2 por parte de las células B, que media la señalización del receptor de linfotoxina β (LTβR) en las
células del estroma folicular, lo que conduce a una mayor producción de CXCL13.C|Durante el desarrollo
de los ganglios linfáticos y las placas de Peyer, los microdominios de los folículos de células B se crean en
ausencia de linfocitos, lo que indica la participación de otras células en este proceso. como CD3–CD4+
CD45+son las únicas células que expresan LTα β al nacer, podrían enviar la señal
12
inductiva para crear los
microdominios en los que pueden alojarse las células B y T.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA |INMUNOLOGÍA
RESEÑAS
Queda la pregunta: ¿qué viene primero en la cascada de
eventos que conduce a la formación de órganos linfoides? Para
identificar realmente esto, se requiere un análisis cuidadoso de
los diversos ratones con deficiencia genética durante la
embriogénesis. Esto implicaría la caracterización de los diversos
ganglios linfáticos y las placas de Peyer de forma
independiente, ya que sus programas de desarrollo durante la
gestación parecen variar. Además, puede ser difícil colocar una
molécula al comienzo de una cascada, ya que una vez que se
expresa esta molécula, se inicia un ciclo de retroalimentación
positiva que induce rápidamente la expresión de otras
moléculas. Es de interés que para la organogénesis del
páncreas y el hígado, se demostró que las primeras señales se
derivaban de células endoteliales vasculogénicas.69,70. Para el
desarrollo de los ganglios linfáticos, las células endoteliales de
los sacos linfáticos podrían transmitir estas señales y, como tal,
Prox1 podría brindar especificaciones regionales. Durante el
desarrollo de la placa de Peyer, no se ha documentado una
participación tan temprana de las células endoteliales.
Organización posterior de los órganos linfoides.
Una vez que se ha producido una agrupación celular suficiente, se
produce la diferenciación de las células endoteliales en células HEV,
lo que permite el tráfico de células hacia los órganos linfoides.
(FIG. 6c). En los HEV, también se ha demostrado que la expresión
de moléculas de adhesión que están involucradas en la
transmigración de linfocitos depende de la expresión de LTα β ,
debido
12
al bloqueo por proteínas de fusión LTβR-Ig solubles.en
vivoresultó en una falta de expresión de direcciones en varios
sistemas. Por lo tanto, la función de los HEV podría depender de
una expresión suficiente de LTα β en los órganos linfoides.
12
24,59,66
. Posteriormente, se produce la organización en distintas áreas
de células B y T en estos órganos. Se cree que las quimiocinas
linfoides CCL19, CCL21, CXCL12 y CXCL13, que atraen a las
células T y B, son esenciales para esta organización.71,72(FIG. 7a).
Sin la expresión de estas quimiocinas o sus receptores, no se
produce la compartimentación de los órganos linfoides, como
el bazo, los ganglios linfáticos y las placas de Peyer, en distintos
dominios de células T y B.43,46,64,66,67. Nuevamente, la expresión
de estas quimiocinas depende de TNF y LTα β, ya que en
ratones mutantes TNF y LTα β, la expresión de quimiocinas se
redujo, lo que resultó en la ausencia de folículos
12
de células B o
segregación
12
de células B y T, respectivamente.27.
Para la formación de folículos de células B en el bazo, se ha
descrito un ciclo de retroalimentación positiva. Las células B que
expresan CXCR5 son atraídas por CXCL13 que es producido por las
células del estroma folicular, luego la señalización a través de CXCR5
induce la expresión de LTα β por parte de las células B, que
12
posteriormente pueden señalar a través de LTβR en las células del
estroma folicular. Esto conduce a una mayor inducción de la
expresión de CXCL13, creando un bucle de retroalimentación positiva
que da como resultado la formación de folículos de células B que
expresan el receptor 1 del complemento (CR1).FOLICULAR
CÉLULAS DENDRÍTICAS(FDC)43,73–75(FIG. 7b). En los folículos de células
B, CXCL13 se puede detectar en CR1+FDC, así como enCR1–
células del estroma folicular43. De hecho, en ausencia de
expresión de LTβ en las células B, el número de FDC se
redujo notablemente en el bazo. Además, Thy1.2 que
expresa LTβ+células, que técnicamente
VOLUMEN 3 | ABRIL 2003 |301
RESEÑAS

incluyen todas las células T, así como CD3–CD4+CD45+Se ha Observaciones finales

demostrado que las células contribuyen al desarrollo de
FDC76(FIG. 7b).
A diferencia del bazo, los linfocitos no son necesarios para
la compartimentación de las placas de Peyer en distintas áreas
de células B y T. Un día después del nacimiento,
compartimentación de distintas áreas similares a folículos que
contienen IL-7R+y VCAM1+células se observó en ratones SCID,
que carecen de linfocitos maduros77. Además, se demostró que,
en ausencia de expresión de LTβ en las células B, se pueden
formar folículos de células B normales que contienen FDC y
distintas áreas de células T en los ganglios linfáticos y las placas
de Peyer.76. Este proceso, sin embargo, aún requiere células
que expresen LTα β, porque
12
los ganglios linfáticos que se
inducen a formarse en ratones deficientes en LTα, en los que no
hay células que expresen LTα
12
β, no logran establecer una
organización adecuada.24. En resumen, durante el desarrollo, la
organización de los ganglios linfáticos y las placas de Peyer en
áreas de células B y T requiere la expresión de LTα β en las
células que están presentes
12
en estos órganos antes de la
entrada de los linfocitos. Esto indica que LTα β+CD3–CD4+CD45+
Las células,
12
además de inducir el desarrollo de órganos
linfoides, también podrían participar en la mediación de su
organización en áreas de células B y T.(FIG. 7c). Una vez que se
crean estos microdominios, los linfocitos que ingresan desde la
sangre a través de los HEV ahora pueden alojarse en sus
microdominios específicos, guiados por la expresión de los
receptores de quimiocinas.
El análisis de los componentes esenciales de la organogénesis
linfoide ha llevado a un modelo en el que las células estromales
y hematopoyéticas interactúan para inducir la producción de
moléculas que median en una mayor agrupación de estas
células, lo que finalmente da como resultado el desarrollo de
HEV. Posteriormente, esto permite la entrada de células NK,
DC, células B y T. Las moléculas esenciales para este proceso
son las citocinas, las moléculas de adhesión y las quimiocinas,
mientras que la LTα β es fundamental
12
a lo largo de los procesos
de agrupamiento, diferenciación de los HEV y organización en
las estructuras. Es probable que programas de desarrollo
similares también operen durante la formación de estructuras
linfoides terciarias en los sitios de inflamación, aunque los
subconjuntos celulares pueden diferir fenotípicamente, es
decir, la expresión de LTα β por células B o T en lugar
12
de CD3.–
CD4+CD45+células. Además, se puede prever que los bucles de
retroalimentación positiva que dan como resultado la
acumulación de células hematopoyéticas también funcionan
durante el inicio de una respuesta inflamatoria. Por lo tanto, es
importante determinar los componentes que intervienen en el
inicio y mantenimiento de diversas respuestas inflamatorias,
para identificar qué vías de receptores contribuyen a estos
ciclos de retroalimentación positiva. En el futuro, la
interrupción de estos bucles de retroalimentación positiva
mediante el bloqueo de la señalización mediada por receptores
podría resultar un medio exitoso para interferir con la
formación de lesiones inflamatorias.

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Este artículo confirma la teoría de Sabin (referencias 6–8) sobre
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linfáticos y las placas de Peyer.Inmunidad17, 823–833 (2002).
14. Yoshida, H.et al.La expresión de la integrina
47
α β define una vía
distinta de progenitores linfoides comprometidos con
Células T, productoras de linfotoxina intestinal fetal, NK y
células dendríticas.J. Immunol.167, 2511–2521 (2001).
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mesenquimatosa durante el inicio de la organogénesis de las
placas de Peyer.Exp. J. Medicina.193, 621–630 (2001). El primer
artículo para caracterizar las células del estroma que están
involucradas en el desarrollo de la placa de Peyer.
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de las células T coestimuladoras y revela la cooperación con la linfotoxina-β en
la génesis de los ganglios linfáticos mesentéricos.
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17. Rennert, PD, Browning, JL, Mebius, R., Mackay, F. y Hochman, PS
El complejo de linfotoxina-α/β de superficie es necesario para
el desarrollo de los órganos linfoides periféricos.
Exp. J. Medicina.184, 1999–2006 (1996).
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periféricos en ratones deficientes en linfotoxina.Ciencia 264,
703–707 (1994).
Este fue el primer artículo en describir y enfatizar el desarrollo
defectuoso de órganos linfoides en ratones mutantes.
23. Kuprash, DVet al.El TNF y la linfotoxina-β cooperan en el
mantenimiento de la microarquitectura del tejido linfoide
secundario, pero no en el desarrollo de los ganglios
linfáticos.J. Immunol.163, 6575–6580 (1999).
24. Rennert, PD, James, D., Mackay, F., Browning, JL y Hochman, PS La
génesis de los ganglios linfáticos se induce mediante la señalización a
través del receptor de linfotoxina-β.Inmunidad9, 71–79 (1998).
Este trabajo mostró la participación crucial de la
linfotoxina.βreceptor (LTβR) activación del desarrollo de
ganglios linfáticos.
25. Matsumoto, M.et al.Participación de distintos compartimentos
celulares en la organogénesis linfoide anormal en ratones
deficientes en linfotoxina-α y ratones con alinfoplasia (aly)
definida por el análisis quimérico.J. Immunol.163, 1584–1591
(1999).
26. Dejardín, E.et al.El receptor de linfotoxina-β induce
diferentes patrones de expresión génica a través de dos
vías NF-κB.Inmunidad17, 525–535 (2002).
Este artículo muestra que dos NF-kLas vías B se
activan después de LTβR desencadenante y describe
qué genes se inducen aguas abajo de estas vías.
27. Ngo, VNet al.La linfotoxina-α/β y el factor de necrosis tumoral son necesarios para
la expresión de homing en las células del estroma
quimiocinas en áreas de células B y T del bazo.Exp. J. Medicina.
189, 403–412 (1999).
Este documento muestra que1 LTα2
βy el factor de
necrosis tumoral (TNF) son necesarios para la expresión
de quimiocinas linfoides que median
Compartimentación en órganos linfoides.
28. Cuff, CA, Sacca, R. & Ruddle, NH La inducción diferencial de la
expresión de moléculas de adhesión y quimiocinas por LTα y LTαβ3
en la inflamación aclara los mecanismos potenciales del desarrollo
de los ganglios linfáticos mesentéricos y periféricos.
J. Immunol.162, 5965–5972 (1999).
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302|ABRIL 2003 | VOLUMEN 3 www.nature.com/reviews/immunol


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Naturaleza397, 702–706 (1999).
Este trabajo, junto con la referencia 32, muestra por
primera vez la ausencia total de CD3–CD4+CD45+
células en ratones con organogénesis linfoide defectuosa.
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quimiocinas organiza los folículos linfoides.Naturaleza406, 309–314
(2000). Este documento describe un ciclo de retroalimentación
positiva, en el que la activación de CXCR5 mediada por CXCL13
conduce a un aumento
12
de LTα βexpresión, que señala a través de
LTβR, induciendo una mayor producción de CXCL13.
44. Gunn, MDet al.Una quimiocina dirigida a las células B producida en los
folículos linfoides activa el receptor 1 del linfoma de Burkitt.
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distintivos en la formación del parche de Peyer en el embrión
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Este artículo fue el primero en distinguir tres pasos en el
desarrollo del parche de Peyer.,que ha sido útil para una
mayor comprensión de la organogénesis linfoide.
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embrionario induce el centro organizador de las placas de
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RESEÑAS DE LA NATURALEZA |INMUNOLOGÍA
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NIK, pero requiere el gen Id2 y CD3–CD4+CD45+
células.Inmunidad17, 31–40 (2002).
Este fue el primer artículo que mostró el papel inductivo
de CD3.–CD4+CD45+células en la organogénesis linfoide.
55. Mebius, RE, Rennert, P. & Weissman, IL Los ganglios linfáticos en
desarrollo recolectan CD4+CD3–LTβ+células que pueden
diferenciarse a APC, células NK y células foliculares pero no a
células T o B.Inmunidad7, 493–504 (1997).
Este fue el primer artículo en identificar la expresión de
LTα 1βen
2
CD3–CD4+CD45+células.
56. Finke, D., Acha-Orbea, H., Mattis, A., Lipp, M. y Kraehenbuhl, J. CD4+
CD3–Las células inducen el desarrollo del parche de Peyer. Papel
de la activación de la integrina
41
α β por CXCR5. Inmunidad17, 363–
373 (2002).
Este artículo muestra el papel inductivo de
CD3–CD4+CD45+células en el desarrollo del parche de Peyer y
proporciona un modelo adicional para el papel de CXCR5, α β
integrina
41
y VCAM1 en la organogénesis linfoide.
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activación de NF-κB en entornos inflamatorios, pero esencial para la
activación del receptor de linfotoxina β de NF-κB en fibroblastos
humanos primarios.J. Immunol.167, 5895–5903 (2001).
80. Yin, L.et al.Actividad transcripcional de NF-κB inducida por el receptor
de linfotoxina-β defectuosa en ratones deficientes en NIK.Ciencia 291
, 2162–2165 (2001).
81. Miyawaki, S.et al.Una nueva mutación, aly, que induce una falta
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inmunodeficiencia en ratones.EUR. J. Immunol.24, 429–434 (1994).
82. Shinkura, R.et al.La alinfoplasia está causada por una mutación
puntual en el gen de ratón que codifica la cinasa inductora de
NF-κB.Geneta de la Naturaleza.22, 74–77 (1999).
83. Paxian, S.et al.Organogénesis anormal de las placas de Peyer en
ratones con deficiencia de NF-κB1, NF-κB2 y Bcl-3.
Gastroenterología122, 1853–1868 (2002).
84. Weih, F.et al.Inflamación multiorgánica y anomalías hematopoyéticas
en ratones con una interrupción específica de RelB, un miembro de
la familia NF-κB/Rel.Célula80, 331-340 (1995).
85. Sha, WC, Liou, HC, Tuomanen, EI y Baltimore, D. La interrupción
dirigida de la subunidad p50 de NF-κB conduce a defectos
multifocales en las respuestas inmunitarias.Célula80, 321–330
(1995).
86. Alcamo, E.et al.Requisito para el miembro de la familia NF-κB
RelA en el desarrollo de órganos linfoides secundarios.Exp. J.
Medicina.195, 233–244 (2002).
87. Weih, DS, Yilmaz, ZB y Weih, F. Papel esencial de RelB en el centro
germinal y la formación de la zona marginal y la expresión adecuada
de las quimiocinas autodirigidas.J. Immunol.167, 1909-1919 (2001).
Agradecimientos
Agradezco a T. Cupedo, T. O'Toole y G. Kraal por la lectura crítica del
manuscrito y por sus útiles sugerencias. El trabajo en mi laboratorio está
respaldado por subvenciones de la Organización Holandesa para la
Investigación Científica.
Enlaces en línea
BASES DE DATOS
Los siguientes términos en este artículo están vinculados en
línea a: LocusLink:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/LocusLink/
CCL19 | CCL21 | CR1 | CXCL12 | CXCL13 | γc | ICAM1 | Id2 |
Ícaros | IL-7Rα | Jak3 | LUZ | LTα β |1LTβR
2
| NIK |Prox1| RORγ |
FNT | TNFR p55 | TRAF6 | TRANCE | VCAM1 OMIM:http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/
tiroiditis de Hashimoto | artritis reumatoide | síndrome de Sjögren El
acceso a este cuadro de enlaces interactivos es gratuito en línea.
VOLUMEN 3 | ABRIL 2003 |303
 ERRATUMONLINE

ERRATA

ORGANOGÉNESIS DE LOS TEJIDOS LINFOIDES

Reina E. Mebius
Nature Reviews Inmunología3, 292–303 (2002)

En la Figura 5, en la página 299, dos elementos de texto se colocaron incorrectamente en la figura para que no
transmitieran el significado del autor. La etiqueta “IL-7R→LT” debería haberse colocado en parteBde la figura, encima de la
flecha en la esquina inferior izquierda de la figura. La etiqueta “IL-7R, CXCR5, TRANCER→LT” debería haberse colocado
encima de la flecha en la esquina inferior derecha de la figura.

estromal
célula

CD3–CD4+
CD45+
Anticuerpo agonista específico
para rescates de LTβR
formación de ganglios linfáticos
en ratones deficientes en LTα

ratones deficientes en LTα

a
E12.5–E14.5 Inicial Más
Ganglios linfáticos braquiales agrupamiento agrupamiento
Ganglios linfáticos axilares

IL-7R, CXCR5,
B IL-7R→LT TRANCER→LT
E14.5–nacimiento Inicial Más
Ganglios linfáticos inguinales agrupamiento agrupamiento
Ganglios linfáticos poplíteos
parches de Peyer
ratones deficientes en LTα ratones deficientes en LTα

Figura 5 |Modelo de dependencia creciente de LTα βpara el agrupamiento

12
celular inicial. a|Para los ganglios linfáticos braquiales y axilares, que se desarrollan
temprano durante la embriogénesis, la agrupación celular inicial puede ocurrir en ausencia de linfotoxina (LT)α. Por lo tanto, se pueden formar pequeños grupos de células
en ratones deficientes en LTα, y después de la inyección de un anticuerpo monoclonal agonista específico para el receptor de linfotoxina-β (LTβR), estos grupos se
desarrollan aún más en grupos más grandes. Después del agrupamiento inicial, se requiere la expresión de LTα β para la acumulación adicional 1de
2
células.B|El primer
agrupamiento de células para la formación de órganos linfoides que se desarrollan más tarde en la gestación, es decir, ganglios linfáticos inguinales y poplíteos y placas de
Peyer, requiere la expresión de LTα. Como no se pueden formar grupos de células en estos lugares en ratones deficientes en LTα, la inducción de la señalización a través de
LTβR no da como resultado la formación adicional de grupos grandes. Una vez que se forman los primeros grupos de células pequeñas, todavía se requiere la expresión de
LTα β para la acumulación adicional de células. 12