MEZCLADO Y HOMOGENEIZACION

Operación galénica que tiende a conseguir que

cualquier toma o porción de una mezcla de materiales
tenga idéntica composición que otra toma o porción
y que el total de la mezcla.

En efecto, en la inmensa mayoría de los casos son necesarios varios

ingredientes para que la forma farmacéutica funcione de una forma
adecuada, son muy pocos los productos formados por un solo componente
Ejemplos de productos en los que

se utiliza un proceso de mezclado :

- Comprimidos , capsulas, sobres, inhaladores en polvo seco

- Jarabes : mezcla de líquidos miscibles

- Emulsiones y cremas : mezclas de líquidos no miscibles

- Pastas y suspensiones : dispersiones de partículas sólidas

 Parámetros a considerar en la homogeneización de una mezcla de dos
o más sólidos

Dispersión granulométrica
de la muestra
Características físicas de los
sólidos a mezclar Proporcionalidad de los componentes
de la mezcla

Factores que pueden afectar la

estabilidad de la mezcla
PARAMETROS A CONSIDERAR EN LA HOMOGENEIZACION DE SÓLIDOS

• Características físicas de los sólidos a mezclar :

Estructura del sólido : mientras la estructura sea mas amorfa mas

difícil de mezclar

Forma cristalina (acicular, cúbica, angular, flocular, etc.) : un polvo flocular

será mas difícil de mezclar que uno cristalino cúbico

Friabilidad y dureza : mientras mas erosionable menor tiempo de mezcla

(provocará la disminución del tamaño de partícula)

Electricidad estática : cargas eléctricas que aparecen - en un producto muy seco -

consecuencia de la fricción (saltan e – de capas incompletas de uno de los productos
siendo recogidos por el otro)

Humedad : exceso de humedad

en los sólidos produce adhesiones
• Estabilidad de la mezcla : no puede ser alterada a lo largo del proceso

• Comportamiento del producto frente a la humedad : conocer si

la humedad puede afectarle (delicuescente?, higroscópico?)

• Comportamiento del producto frente a otro :

• modificación en temperatura de fusión
• capacidad de oxidación
• capacidad de hidrólisis
• capacidad de reacción química entre sólidos (acido acetilsalicílico,
bicarbonato reaccionan en presencia de agua)
•Dispersión Granulométrica de la mezcla

Mezclas isométricas Mezclas anisométricas

(tamaño parecido)
•PROPORCIONALIDAD DE LOS COMPONENTES
EN LA MEZCLA

Técnica de las diluciones sucesivas: Ejemplo : 100 g de principio

activo y peso final a obtener 100.000 g.
Mezclado :
100 g de principio activo + 900 g excipiente = 1000 g mezcla
1000 g de mezcla + 9000 g excipiente = 10.000 g mezcla
10.000 g de mezcla + 90.000 g excipiente = 100.000 g. mezcla

Técnica de la disolución en solventes

Anticonceptivos, vitaminas...pequeñísimas cantidades de principio

activo se hace disolución en solvente orgánico donde sea soluble
se agrega al excipiente se procede al amasado y luego secado
 MEZCLADO DE SÓLIDOS

- Prácticamente la totalidad de las formas de dosificación sólida están

constituidas por dos o más componentes, que deben mezclarse adecuadamente.

IMPORTANCIA :

- La uniformidad del contenido en principio activo de numerosas formas de

dosificación depende, directamente del proceso de mezcla de sus componentes

-Trascendencia del mezclado sobre otras propiedades de algunas formas

farmacéuticas :
- Resistencia mecánica de los comprimidos se puede ver afectada por la
duración del proceso de mezcla del agente lubricante con los restantes componentes
de la formulación
- Son debidas al proceso de mezclado las diferencias en la biodisponibilidad
de algunos principios activos cuando se administran en comprimidos
 La mezcla de polvos es un proceso de probabilidad
Mezcla aleatoria : mezcla en la que la probabilidad de seleccionar
un tipo concreto de partícula es la misma en todas las posiciones de
la mezcla e igual a la proporción de dichas partículas en la mezcla total

Fuente : Aulton 2003:185

 La ordenación y aleatorización de las partículas da lugar a mezclas de
características muy diferentes
4 negras 6 negras
Es evidente la influencia
del tipo de mezcla sobre
Mezcla de dos componentes 50%-50% la composición de capsulas,
comprimidos, etc

Fuente : Vila Jato

ALEATORIA ORDENADA

Si se reduce la proporción de uno de los componentes de la mezcla aleatoria

resulta necesario incrementar aún mas el tamaño de las porciones para que su
composición sea similar a la de la mezcla. O negras

Mezcla de dos componentes 50%-50% Mezcla de dos

componentes 10%-90%

Fuente : Vila Jato

Las mezclas que se utilizan normalmente NO se comportan como mezclas ordenadas
o aleatorias ideales, sus propiedades se aproximan a la una o la otra en función de la
INTENSIDAD de las interacciones interparticulares.

Componentes poco adhesivos

MEZCLA ALEATORIA
Mezcla de productos que fluyen libremente
(base del mezclado de …)

La pequeña intensidad de las interacciones entre las partículas de los componentes de

las mezclas aleatorias determina que el principal problema sea el de la separación
(segregación) de sus componentes

Producto micronizado
Componentes cohesivos
MEZCLA ORDENADA portador
(base del mezclado de...) Productos micronizados

El aspecto mas problemático de la mezcla ordenada es conseguir que se

produzca la rotura de los aglomerados de partículas, de todos o de alguno de
sus componentes, para que tenga lugar su ordenación. Gran resistencia a separarse
LAS MEZCLAS FARMACEUTICAS SON EN PARTE ORDENADAS

Y EN PARTE ALEATORIAS Y LA MAGNITUD DE CADA

PROPORCION DEPENDE DE LAS PROPIEDADES DE

LOS COMPONENTES
 MECANISMO DE MEZCLADO

En las operaciones de mezclado de sólidos, la interposición de las

partículas de los distintos componentes tiene lugar a través de dos
mecanismos principales.

Mecanismo convectivo (mezcla convectiva), que implica la

transferencia de grupos de partículas de un componente a regiones
ocupadas por otro

Mecanismo difusivo (mezcla difusiva), que implica la transferencia

de partículas individuales de un componente a regiones ocupadas
por otro
 Partículas individuales Se fuerza el lecho
de un polvo a fluir, hay
un aumento de espacios vacíos

Grupos de
partículas

Cuando se mueve la pala

de un mezclador a través de la mezcla

Tercer mecanismo :
Mezclado por Cizallamiento: For-
mación de planos de deslizamiento
Fuente : Vila Jato relativos entre partículas.
Variante de la mezcla convectiva
Es muy probable que en una operación de mezcla

ocurran los tres tipos de mecanismo.

El predominio de uno de ellos y la magnitud del mismo dependerá

del tipo de mezclador, de las condiciones de proceso de mezcla

(carga del mezclador, velocidad, etc) y de las propiedades de flujo de

los componentes de los polvos

Para que el proceso de mezcla tenga lugar a través de cualquiera de los mecanismos
es necesario que se produzcan desplazamientos relativos entre las partículas:

Dos grandes tipos de fuerza actúan entre las partículas de un sólido

pulverulento :

I. Las que promueven el flujo : fuerzas de aceleración producidas por

movimientos de rotación y traslación, inducidos por los equipos de mezclado.
La fuerza de gravedad también actúan.
Fuerzas de Van del Waals, cuyo valor esta ligado al tamaño de partícula, así
que su intensidad se incrementa al disminuir el tamaño.
Fuerzas electrostáticas, las partículas pueden cargarse eléctricamente debido a
II. Las que impiden el flujo: la fricción entre ellas o con los equipos aumentando la cohesión
Fuerzas capilares debidas a la presencia de películas acuosas en los espacios
fuerzas de cohesión entre partículas o a la humedad absorbida
Fuerzas de fricción que resulta del entrecruzamiento de partículas de forma
Irregular y de la fricción de sus superficies en los puntos de contacto

Para que tenga lugar el proceso de mezcla la intensidad de las fuerzas

del primer grupo debe superar a las del segundo.
En mezclas aleatorias : las fuerzas externas a aplicar son de pequeña magnitud

En mezclas ordenadas : las fuerzas externas deben ser mas intensas para romper
los aglomerados de partículas de sus componentes.
 ESTABILIDAD DE LA MEZCLA

OBJETIVO A ALCANZAR

ESTABILIDAD VS. SEGREGACION

Materiales poco cohesivos : MECANISMO DE SEGREGACION es el

principal problema

Este problema puede adquirir tal magnitud que si se quieren conseguir

mezclas estables, se hace necesario modificar las propiedades de algún
componente o aplicar otra operaciones simultáneamente a la de mezclado

Materiales muy cohesivos : La perdida de homogeneidad suele provenir

de una saturación de los lugares de unión disponibles en la superficie
de las partículas del portador
 MECANISMO DE SEGREGACION

TENDENCIA A LA SEGREGACION DE SUS COMPONENTES :

Principal problema que plantean las mezclas de materiales poco cohesivos

Puede tener lugar

por la simple acción de
la gravedad

Fenómeno importante
cuando existen grandes
diferencias de tamaño
de partícula y/o de densidad Partículas
mas pequeñas
de los componentes de la se deslizan a
mezcla través de los
espacios inter-
particulares

¿Efecto de fuerzas externas (vibración, golpeteo) ? Lo favorece

Fuente : Vila Jato
 Si la segregación supone un problema para la formulación,
existen varios procedimientos que ayudan a rectificar la situación :
-La selección de tamaños de partículas a fin de conseguir fármacos y
excipientes en un intervalo estrecho de tamaño de partícula

- La trituración de los componentes, bien sea para reducir el intervalo de

tamaño de partículas o para garantizar que todas las partículas tengan un
tamaño inferior a unas 30 µm, tamaño en el que la segregación no suele presentar
problemas graves

- La cristalización controlada durante la producción de los fármacos y excipientes de

manera de obtener componentes de forma cristalina o en un intervalo de tamaño
determinados

-La selección de excipientes con una densidad similar a la del componente activo

- La granulación de la mezcla de polvos

- La reducción de la vibración que debe soportar la masa de polvos una vez mezclados

- La producción de una mezcla ordenada

- El uso de tolvas de llenado diseñadas de manera que el tiempo de residencia del polvo sea
mínimo

-El uso de equipos en los que puedan efectuarse varias operaciones sin necesidad de
transferir la mezcla (ej secador de lecho fluidizado)
 Mezcla ordenada : Los procesos de segregación están dificultados por la notable
cohesividad de sus componentes.
Segregación es mínima

En una mezcla ordenada puede

conseguirse un grado de
mezclado superior que en una mezcla
aleatoria, lo cual es muy
conveniente en el caso de
fármacos potentes

Ej. Mezclado ordenado en producción de formulaciones de antibióticos secos a los

que se añade agua antes de su empleo en forma de producto liquido o jarabe.
En estos casos el antibiótico en forma de polvo fino se mezcla y se
adsorbe a la superficie de las partículas de sorbitol de tamaño mucho mayor

Ej. Bicarbonato sódico micronizado con cristales de sacarosa

Otro ejemplo de mezcla ordenada : polvos para inhalación, garantizar homogeneidad de la dosis
en cada inhalación
Fuente : Vila Jato, Aulton
¿CUANDO PUEDE OCURRIR SEGREGACION EN UNA MEZCLA ORDENADA?
1.- Las partículas portadoras son de tamaño variable
(es diferente el material adsorbido por unidad de masa)
ya que si las partículas transportadoras de diferente tamaño se separan
aparecerán áreas mas ricas en fármaco donde se congreguen
las partículas de menor tamaño. Se denomina segregación por unidades
ordenadas

2.- Existe competición por los lugares activos de las partículas transportadoras (por
ej se añade estearato de magnesio como lubricante a las formulaciones de
comprimidos); es una segregación por desplazamiento.

Se trata del desplazamiento

de las partículas adsorbidas al
incorporar a la mezcla otros
componentes con mayor afinidad
por el portador

3.- El número de partículas transportadoras es insuficiente, existe entonces un

exceso de material de pequeño tamaño que no se adsorbe sobre las partículas
transportadoras y será segregado con gran rapidez. Es la llamada
segregación por saturación
 INDICES DE MEZCLADO

Son parámetros que permiten cuantificar el grado de homogeneidad

alcanzado en un proceso de mezcla.

Casi todos se basan en que el mezclado es un proceso de aleatorización

de partículas. Es necesario tomar una serie de muestras en distintos puntos
de la mezcla y analizar la proporción de un componente en cada una de ellas.

El valor de la desviación estándar entre muestras, para la proporción de un

componente, constituye una medida de la homogeneidad de la mezcla.
 Cálculo de la desviación estándar
Xi : proporción del componente en
cada una de las n muestras analizadas
n
∑(Xi-Xm)2 Xm : proporción de ese componente en
σ =√ i=1

n-1
la mezcla

n : número de muestras analizadas

Promedio de promedios
N : tamaño de las muestras

σ0 √
= X(1-X) σR √
= X(1-X)
N

Valores de Lacey mínimo y máximo (σR ,σ0) de desviación estándar para una mezcla
binaria ideal cuyos componentes están constituidos por partículas esféricas de
idéntico tamaño
 A partir de los valores de σ, σ0 y σR

Es posible obtener los distintos Índices de Mezclado

σR σ
2
σ
M= M= 0
σ σ2 σ2
0 R

El valor de los índices va aumentando a medida que la mezcla se homogeniza

hasta alcanzar el valor 1 cuando se logra la completa aleatorización de las
partículas
 La estructura de los índices de mezclado descritos pone de manifiesto
la importancia de la operación de toma de muestras.

Para que resulte adecuada es necesario tener en cuenta una serie de

aspectos:

- El número de muestras debe ser suficientemente elevado

para que resulten representativas de la totalidad de la mezcla. Por ello los puntos
de muestreo deben cubrir las distintas zonas del mezclador. En general, si el
número de muestras es inferior a 10, el muestreo debe considerarse insuficiente.

- El tamaño de las muestras debe fijarse en función del fin al que se vaya a
destinar la mezcla. Si se pretende dividir en pequeñas unidades, el tamaño de las
muestras debe coincidir con el de éstas.

- En mezclas poco cohesivas, la toma de muestras no debe inducir la segregación

de componentes
Ejemplo :
Se quiere obtener la mezcla de dos componentes A y B en proporciones del
40 y 60%, respectivamente, y con idéntico tamaño de partícula. Para conocer el
grado de mezcla alcanzado a distintos tiempos se mostraron 10 muestras al azar de
la mezcla, muestras que contienen 100 partículas cada una, en las que se determinó
el número de partículas del componente B
Las interacciones entre partículas, por ser de pequeña magnitud, permiten adoptar el
criterio de mezcla aleatoria. Los resultados fueron :

Tiempo
(min) Partículas del componente B (%)

20 10 90 90 30 50 30 70 80 90 10

40 80 90 30 50 40 60 80 60 30 30

60 60 40 40 60 70 50 30 80 80
60

80 60 60 40 40 60 50 60 70 30 60

a. Obtener el valor de la desviación estándar máxima(σ0) y mínima (σR) para

el sistema totalmente separado y totalmente mezclado
 Tiempo
(min) Partículas del componente B (%) Xm
20 10 90 90 30 50 30 70 80 90 10
55

40 80 90 30 50 40 60 80 60 30 30
61

60 60 40 40 60 70 50 30 80 80
60 57

80 60 60 40 40 60 50 60 70 30 60 53

Promedio de promedios: 56,5

n
( ∑(Xi-Xm)2 n-1 ) tiempo σ
σ =√ i=1
20 33,1

40 23,3

σ = √ 1094 = 33,1 60 17,0

20 min
80 12,5
 σ0 √
= X(1-X) √
σ0 = ( 0,565(1-0,565) ) x 100 = 49

σR = ( √ 0,565(1-0,565) ) x 100 = 4,9

σR √
= X(1-X)
N
10

b) Obtener el valor de los índices de mezclado para los diferentes tiempos de muestreo

Índice 20 min 40 min 60 min 80 min

σR 0,15 0,21 0,29 0,39

M=
σ
2
σ σ 0,55 0,78 0,89 0,94
0
M=
σ2 σ2
0 R
EQUIPOS DE MEZCLADO .
MEZCLADO DE SÓLIDOS
Mezcladores móviles : el proceso tiene lugar como consecuencia del movimiento
de rotación de los recipientes que contienen los componentes de la mezcla.

Mezcladores estáticos con agitación interna : Constituidos por recipientes fijos

que contienen en su interior los elementos necesarios para impulsar los movimientos
del material a mezclar ( horizontal y vertical).

Mezcladores estáticos : Este tipo de mezcladores carece de elementos móviles;

el mezclado se produce por la progresión del material en su interior.

NORMALMENTE EL VOLUMEN DE LLENADO NO DEBE SER MAYOR DEL

65% DE LA CAPACIDAD DEL CONTENEDOR PARA OBTENER UNA BUENA
MEZCLA.
 MEZCLADORES DE SÓLIDOS
rulón
Mezclador con contenedor
móvil cilíndrico. El recipiente
cilíndrico da vueltas sobre su
eje diagonal

Mezclador con
contenedor móvil
rulón troncocónico
O bicónico:

- De gran precisión para

productos con características
granulométricas semejantes
-Para productos frágiles
Mezclador con contenedor móvil -Capacidad de 30 a 50 mil lt
en “v”.
Apto para mezclar productos sólidos con
características físicas muy distintas entre sí
Y en proporciones muy distintas (10% de A y
90%B)
Amasadoras : Se emplea cuando no se necesita una precisión de mezcla muy rigurosa

Hasta 20.000 lt de capacidad

 DISPOSITIVO MEZCLADOR DE LIQUIDOS
Reactor : Dispositivo farmacéutico de mezcla y homogeneización de líquidos

De tapa
aboveda
y de acero
Inoxidable
para
poder
resistir altas
presiones
y vacío

Se emplea en la preparación de disoluciones medicamentosas, cremas, pomadas,

supositorios y todo tipo de emulsiones y suspensiones medicamentosas
 En la tapa el reactor dispone de :

1.- Uno o varios motores que van conectados cada uno a un agitador, el cual
constituye el elemento mezclador del aparato

2.- Un visor para observar el proceso de mezcla sin abrir la tapa

3. Aparatos de medición de presión y vacío del interior del reactor

4. Entrada o conexión para hacer vacío o introducir por una tubería aire comprimido.
gas o líquidos

El CUERPO el reactor se encuentra rodeado por una camisa formada por una
pared de acero inoxidable que deja un espacio entre ella misma y la pared del reactor

Por allí circula el fluido calefactor o refrigerante

TODO REACTOR NECESITA A G I T A D O R E S que ayuden a homogenizar
la mezcla

Suelen disponer de dos tipos de agitadores :

- Agitador de velocidad lenta : función principal es de homogeneizar la mezcla

- Agitador de velocidad rápida : función de micronizar, dividir, disminuir el tamaño

del liquido que se dispersa
 CLASIFICACION DE LOS AGITADORES DE LIQUIDOS

AGITADORES DE VELOCIDAD LENTA (30-150 RPM)

De tornillo sin fin

De palas De anclas Planetarios

(simple o múltiple) (simple o múltiple)

AGITADORES DE VELOCIDAD RAPIDA (400-2500 RPM)

De turbina (turboagitadores)
De hélice
 VELOCIDAD RAPIDA

Agitador de tornillo Agitador de hélice

sin fin :
Favorece la
Útil para la
Homogeneización
eliminación de aire por micronización
interpuesto en la o dispersión.
mezcla (mezclas Inconveniente :
Formación de remolinos
Velocidad lenta que provoca la
incorporación
de aire a la mezcla

Turboagitador
(agitador de turbina).
Ideal para mezclas
muy viscosas
 Agitador de anclas : Homogeneización de
Agitador de palas : homogeneización mezclas viscosas
de mezclas fluidas

AGITADORES DE VELOCIDAD LENTA

Agitador planetario :rotación y traslación
PARAMETROS A CONSIDERAR EN LA MEZCLA Y HOMOGENEIZACION
DE LIQUIDOS

Miscibilidad : Si son inmiscibles deberán homogeneizarse las dispersiones

heterogéneas obtenidas mediante el aporte de otras sustancias a la mezcla
y/o el aporte de energía

Lipofilia/hidrofilia : Según la polaridad de los componentes se tendrá mas o

menos facilidad para mezclarlos de manera homogénea

Viscosidad : a mayor viscosidad, mayor tiempo de mezcla y mayor energía

Compatibilidad química : que no haya reacción química entre ellos,

ni a corto ni a largo plazo, ni tampoco en el rango temperatura de operación

Capacidad de oxidación : mezcla al vacío ? O saturando de gas inerte

la parte libre del recipiente donde se realizará la mezcla

Estabilidad de la mezcla frente a la temperatura :Algunas mezclas necesitan

el agregado de una 3ra sustancia estabilizadora para evitar la degradación a la
T ambiente ; cuando son homogéneas a T distinta al ambiente
BIBLIOGRAFIA

Faulli Trillo ; Tratado de Farmacia Galénica

Vila Jato Vol I. Tecnología Farmacéutica. Aspectos fundamentales

de los sistemas farmacéuticos y operaciones básicas

Aulton M.E. Farmacia. La ciencia del diseño de las formas farmacéuticas

2da ed. Elsevier ,2004