CURSO DE INFECTOLOGIA

DESARROLLO DE NUEVOS ANTIBIOTICOS

Gracias al descubrimiento de los ATB se ha hecho posible el tratar enfermedades

infecciosas, prevenir las infecciones en procedimientos quirúrgicos y en la
quimioterapia. Sin embargo, la resistencia bacteriana ha generado que se enfoque
la industria en el desarrollo de nuevos antibióticos.

La resistencia bacteriana a los antibióticos puede ser de varios tipos, como:

 Resistencia natural: en el caso de los anaerobios a los aminoglucósidos o de

la Klebsiella a la Ampicilina.
 Resistencia adquirida: se genera en los casos como las betalactamasas, los
transposones, las bombas de eflujo, etc.
 Utilización de antibióticos para otros fines: como es el caso de la industria de
los alimentos, agricultura, entre otros.
 Uso inadecuado y/o excesivo de los antibióticos.

Se ha demostrado que a mayor prescripción de un fármaco existe una mayor

probabilidad de resistencia bacteriana al mismo; siendo de igual forma, pero a la
inversa cuando no hay resistencia a un antibiótico.

Se dice que aproximadamente luego de la introducción de un nuevo fármaco,

existe un período de 8 años en el cual se produce el desarrollo de la resistencia
bacteriana, y al final de este tiempo es demostrable el hecho de la resistencia.

Según la Asociación Mundial de Investigación y Desarrollo de Antibióticos (The

Lancet, 2022) el consumo de ATB aumento un 65% entre los años 2000-2015.
Calculándose que los seres humanos utilizan 34.800 millones de dosis de ATB
cada año. Pero más relevante aún, 17% de los medicamentos falsificados o de
calidad inferior informados a la OMS eran ATB. Pero bien, la resistencia
bacteriana es responsable de 1.2 millones de muertes por año, calculándose para
el 2050 según la OMS más de 10 millones de muertes por años atribuidos a este
fenómeno.

La asociación entre resistencia bacteriana y mortalidad es clara, siendo más

relevante en los casos de infecciones nosocomiales, sepsis, infecciones
intraabominales y neumonías.

A su vez los agentes causales más relevantes en la resistencia bacteriana han

sido las E. coli, S. aureus, K. pneumoniae, A. baumannii y P. aeruginosa, todos
ellos aumentando la morbimortalidad debido al fenómeno de resistencia
bacteriana asociada a estos patógenos.
A todos estos problemas anteriores se suma un hecho fundamental, faltan nuevos
ATB. Todo ello se debe a que la industria farmacéutica no trabaja en ATB, debido
a que su descubrimiento y desarrollo de nuevos ATB es lento, complejo y costoso;
además, cuando se desarrollan nuevos ATB suelen aplicarse cursos cortos y
restrictivos en su uso, lo cual no es rentable a la industria, y peor aún, la aparición
y propagación de la resistencia bacteriana es rápida, restando rentabilidad al
desarrollo de nuevos fármacos. Pero bien, la mayoría de los ATB actuales fueron
descubiertos en las décadas de los 50 y 60, y han sufrido pequeñas variantes, y
en contraste a esto, entre el año 1999 al 2014 solamente se registraron el
desarrollo de 12 nuevos ATB. Y a todo esto se le agrega algo muy serio, en
algunos países no hay registro de la resistencia bacteriana debido a distintas
situaciones.

1. GLICOPEPTIDO

Dentro de estos hallamos la Telavancin, Dalbavancin y Oritavancin. Todos ellos

derivados semisintéticos de los glicopeptidos (Vancomicina y Teicoplanina).

Estos actúan por un doble mecanismo de acción, como es inhibiendo la síntesis

de peptidoglicanos de la pared celular y alternando la permeabilidad de la
membrana celular bacteriana. Esto le confiere la capacidad de ser más
rápidamente bactericidas que la vancomicina y teicoplanina. Sin embargo, a la
Oritavancin se le suma que previene la transpeptidación (Pudiendo actuar contra
Enterococo resistente a Vancomicina).

cuadro 1.

2. OXAZOLIDINONAS

El Tedilozid está aprobado por la FDA desde el año 2014, y sus indicaciones son
IPPB por gérmenes gram +, incluyen SAMS/SAMR, estreptococos y enterococos.

Actúa inhibiendo la síntesis proteica bacteriana uniéndose a la subunidad 50S

ribosomal del microorganismo. Por tanto, es bacteriostático (Es 4 a 32 veces más
potente que el Linezolid In Vitro).

Se halla en presentación oral y endovenosa de 200 mgr OD con una duración del
tratamiento de 6 días VS 10 días de Linezolid. Es decir, los cursos cortos son
efectivos.

No es necesario ajustar dosis en insuficiencia renal y hepática. Sin embargo, sus

efectos adversos se asocian a su toxicidad mitocondrial, donde podemos incluir:
neuropatía óptica y periférica, en ocasiones irreversible, acidosis láctica y
mielosupresión. Pero bien, esta droga no interacciona con otros fármacos. Pero a
pesar de todo esto, el inconveniente de este fármaco oral es su elevado costo
(370$), el doble del Linezolid.

3. AMINOGLUCOSIDO

La Plazomicina tiene una estructura que lo protege contra la acción de las enzimas
degradantes de aminoglucósidos, e inhibe rápidamente la síntesis proteica y es
rápidamente bactericida. Su administración es sumamente sencillo, es OD.

Este fármaco es activo contra: Enterobacterias productoras de BLEE,

Enterobacterias resistentes a carbapenemicos y Enterobacterias resistentes a
amikacina y gentamicina. Sin embargo, no es confiable para: Pseudomonas
resistentes a aminoglucósidos y A. baumannii.

Se encuentra indicado en Pielonefritis aguda complicadas por gérmenes

multiresistentes (Se comprobó en diversos estudios que no es inferior al
Meropenem y la Colistina).

Sus efectos adversos como todo aminoglucósido incluyen ototoxicidad,

nefrotoxicidad y bloqueo neuromuscular.

4. TETRACICLINAS

Se encuentra la Eravacyclina y la Omadacyclina, ambas en presentación EV y VO.

Un hecho notable es la mayor potencia y mejor tolerancia en comparación a la
Tigeciclina.

Se ha demostrado que son activas frente: Bacilos gram - MDR, incluidas

Enterobacterias resistentes a carbapenemicos, A. baumannii, S. maltophilia,
Legionella spp., Chlamydophila sp. y M. pneumoniae; SAMR, Enterococos
resistentes a vancomicina y anaerobios. Sin embargo, no son activos frente a P.
aeruginosa, Proteus sp., Morganella sp y Providencia sp.

Por sus posibles roles estás son drogas de elección en los casos de infección por
A. baumannii MDR, Bacilos gram - MDR en alérgicos a las penicilinas, N.
gonorrhoeae MDR, Mycobacterium no tuberculosis y terapia oral post terapia IV.
Sin embargo, estas drogas son sumamente costosas y no se presenta gran
experiencia respecto a su uso en sepsis.

5. PLEUROMUTILIN

Hallamos al Lefamulin, un fármaco que inhibe la síntesis proteica de la subunidad

ribosomal 50S. Este ha demostrado actividad In Vitro contra gérmenes gram +:
SAME, Enterococos resistentes a vancomicina, Streptococos; igualmente, contra
gram - y anaerobios.
 Este ATB posee bajos índices de resistencia bacteriana y carecen de resistencia
cruzada con otros ATB, debido a su mecanismo de acción único.

Su presentación es VO de 600 mg y EV de 150 mg BID.

Es de importancia resaltar sus efectos adversos, ya que en modelos animales se

demostró daño fetal, por lo tanto está contraindicado en el embarazo, presenta
hepatotoxicidad y prolongación del QT.

En el año 2019 la FDA y en el año 2020 la EMA aprobaron su uso en NAC, con
resultados similares al uso de Moxifloxacina con o sin Linezolid. Sin embargo, al
igual que los medicamentos anteriores presenta un costo elevado, dd entre 240$ a
335$.

6. BETALACTAMICOS CON INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS

En este grupo podemos hallar: Ceftolozsno/Tazobactam, Ceftazidime/Avibactam,

Meropenem/Vaborbactam e Imipenem/ Cilastin/ Relebactam. Todos ellos
pretenden ampliar la cobertura para bacilos gram - aerobicos, conseguir la
recuperación de la potencia antibiótica y neutralizar los efectos de las
betalactamasas y carbapenemasas.

Insertar cuadro de betalactamasas.

A pesar del avance de las Betalactamasas y su espectro contra las del grupo A, B
y C, las del grupo D, las metaloenzimas, aún no se hayan inhibidores suicidas
contra estas moléculas.

Hay que tomar en cuenta que cuando se discute la resistencia a carbapenemicos,

no solo se logra por producción de carbapenemasas (Clase A: KPC, Class B:
NDM, VIM, IMP y Clase D: OXA), también se logra sin la producción de
carbapenemasas, como es el caso de las clase C: AmpC, la alteración de las
porinas y las bombas de eflujo, todos estos mecanismos fácilmente presentes en
Pseudomonas MDR.

 Ceftolozano/Tazobactam:

Es una cefalosporina antipseudomónica semisintética, es la unión de una

cefalosporina de quinta generación más tazobactam lo cual amplía su espectro;
presenta una mayor afinidad que la Ceftazidima sobre la PBP, siendo activa frente
a PBP-1b, PBP-1c y PBP 3, pero con una débil unión a PBP-4 por lo cual es la
responsable de la inducción de AmpC. El Tazobactam es un antiguo inhibidor de
Bla TEM y SHV incluyendo BLEE TEM 3 y CTX-M-14.
 Este fármaco es activo contra: Enterobacterias, incluyendo productoras de BLEE
(E. coli > K. pneumoniae), P. aeruginosa, especialmente estable frente a aquellas
con alteraciones de porinas, (OprD), AmpC cromosomal (débil inductor) y bombas
de eflujo. Sin embargo, no es activa contra: Cocos gram + (Mínima acción), BGN
productores KPC, MBL y Oxa, A. baumannii y S. maltophila, pero posee una limita
actividad frente a anaerobios, por lo cual no es confiable.

Este ATB ha sido indicado su uso para: infecciones intraabdominales complicadas

(con Metronidazol), ITU complicadas y Neumonías (hacer uso de dosis mayores a
las convencionales).

Pero bien, su uso principal es para infecciones por P. aeruginosa MDR, pero no es
activa cuando hay participación de KPC ni MBL. Por ello, cuando son positivas no
se debe usar, caso que sean negativas se debe determinar la CIM, si la CIM < 4
mg/mL se puede hacer uso, sin embargo, caso que la CIM = 4 mg/mL no se debe
utilizar. También se debe tomar en cuenta que es más activo frente a E. coli BLEE
positivas que en K. pneumoniae BLEE positivas, pero se deje estar atento en
infecciones severas debido al inconveniente con la CIM, por ello la importancia de
determinar la presencia o no de KPC o MBL.

 Ceftazidima/ Avibactam:

La Cefatzidima es una cefalosporina de tercera generación semisintética, mientras

que el Avibactam es un inhibidor sintético muy potente de Bla clase A (BLEE y
KPC) y clase C (AmpC), es variable frente a la clase D y sin actividad frente a la
clase B (VIM y NDM), más importante aún presenta una acción eficiente y
prolongada. Pero bien, ambos juntos recuperan la susceptibilidad de la
Ceftazidima a CIM < 8ug/mL para Pseudomonas y Enterobacterias, incluyendo
resistentes a Carbapenemicos. Sin embargo, no es activa en enterobacterias
productoras de MBL, A. baumannii, S. maltophila y anaerobios, y más importante
aún, no es activa frente a Pseudomona aeruginosa resistente a Ceftazidima por
mecanismos distintos a betalactamasas (Ej.: bombas de eflujo).

Adicionalmente, en los pulsos largos de tratamiento de este ATB junto a

aminoglucósidos para infecciones severas se está observando fallas terapéuticas,
debido a que los microorganismos están creando nuevos mecanismos de
resistencia. Es por ello, que la combinación de esta droga con Aztreonam es ideal,
ya que el Aztreonam presenta cobertura frente a la MBL, mientras que la
Ceftazidima/ Avibactam presenta cobertura para BGN MDR que presentan BLEE,
CP y OXA. Inclusive, en caso de hacer uso de Aztreonam hoy en día se
recomienda el uso combinado con este ATB para evitar así el desarrollo de
mecanismos de resistencia en vista de no presentar cobertura con el resto de los
grupos de Betalactamasa (BL), excepto la Clase B la cual si presenta cobertura.
 Meropenem/ Vaborbactam:

Es un inhibidor de BL sin actividad intrínseca, es activo contra las Clases A (BLEE

y KPC) y C, y algunas de Clase D (No contra OXA-48).

Este ATB extiende el espectro del Meropenem a Enterobacterias resistentes a

Carbapenemicos, pero no es activo contra cepas con resistencia a
Carbapenemicos de A. baumannii, P. aeruginosa o S. maltophila.

Este fármaco ha sido aprobado su uso en ITU complicadas.

 Imipenem/ Cilastin/ Relebactam:

Es un inhibidor de BL sin actividad intrínseca, activo en clases A (BLEE y KPC) y

C (AmpC+Porinas, lo cual pudiera ser de utilidad en infecciones por P. aeruginosa
con alteración de porinas), y algunas clase D.

Este fármaco extiende el espectro del Imipenem a Enterobacterias resistentes a

Carbapenemicos, siendo activo contra algunas cepas de P. aeruginosa con
alteración de las porinas; pero no es activo en cepas resistentes a
Carbapenemicos de A. baumannii o S. maltophila.

Este ATB fue aprobado para el tratamiento de ITU complicadas e infecciones

intraabdominales complicadas.

 Cefiderocol:

Es una nueva cefalosporina siderofora, es decir, se hace pasar por un ion de

hierro para ingresar en la bacteria, presentando alta afinidad por los
peptidoglicanos y es estable frente a las BL. Es un ATB con un amplio espectro
debido precisamente a sus características, presentan cobertura por:
Enterobacterias, K. pneumoniae, E. coli, P. aeruginosa, A. baumannii y S.
maltophila, todos estos gérmenes con BL de las distintas clases, susceptibles en
su mayoría a la acción de este fármaco. Sin embargo, su indicación hasta ahora
es para ITU complicadas con gérmenes MDR, esto debido a que se han
desarrollado estudios los cuales demostraron que en Sepsis, Infecciones
Nosocomiales, Neumonía asociada a ventilación mecánica, entre otras patologías,
se vio un aumento de su mortalidad del 6% a los 14 y 45 días; aún no se ha
hallado una explicación razonable a este suceso, sin embargo, a modo de
previsión se indicó únicamente su uso en ITU.

Inseete cuadro dd comparacuon de los Betalactamicos.

7. OTRAS TERAPIAS:
 Bacteriofagos:

Son virus que infectan huéspedes bacterianos específicos para establecer ciclos
replicativos líticos y esos viriones una vez liberados infectan otras bacterias de
manera específica y exponencial. Esto no es nada nuevo, antiguamente era
utilizado desde entre 1920 y 1930 en el tratamiento de forunculosis, disentería,
ITU e infecciones respiratorias, sin embargo, con el inicio de los ATB en la década
de los 50 cayó en desuso.

El incremento de las infecciones bacterianas MDR ha favorecido su aplicación

clínica recientemente; es así como en el año 2017 fueron utilizados para el
tratamiento exitoso de un paciente con A. baumannii diseminado. Igualmente, en
el año 2018 inicia la aplicación clínica a mayor escala en múltiples bacterias MDR
(Acinetobacter, Pseudomona, Staphylococo, etc). Sin embargo, este es un
tratamiento experimental que requiere la aprobación de la FDA para su uso
compasivo.

Pero bien, para hacer uso de ellos debe existir una susceptibilidad bacteriana a los
fagos, y se debe hacer uso de ingeniería genética para que puedan transportar los
plásmidos con la codificación de los mecanismos de resistencia a los ATB y que al
ingresar a la bacteria se integran al genoma bacteriano del huésped y luego esos
bacteriofagos se transfieren de una bacteria a otra.

Para proceder a la creación de estos fagos es necesario un ambiente estéril y con

concentraciones mínimas de endotoxinas, es decir, condiciones de bioseguridad
ideales.

La acción de los bacteriofagos es específica para una especie bacteriana y a un

determinado linaje o clon de la bacteria, a diferencia de los ATB que tienen un
amplio espectro y afectan la flora bacteriana normal, produciendo un desequilibrio
del microbioma. Sin embargo, por su carácter selectivo la elaboración de un
bacteriofago específico es un proceso largo, de 28 a 386 días, es por ello que hoy
en día se está optando por la iniciativa de la creación de Bancos de
almacenamiento de Fagos para su disponibilidad y aplicación.

Pero, existe un detalle de relevancia, así como las bacterias se vuelven resistentes
a los fagos, el fago también puede evolucionar y escapar a los mecanismos de
resistencia, lo cual no puede ser realizado por un ATB.

 Fitoquímicos antimicrobianos:

Se trata de polifenoles de plantas medicinales con actividad antimicrobiana In

Vitro. Es así como se ha demostrado la actividad antimicrobiana contra bacterias
MDR, como SAMR, y el sinergismo con ATB comunes. Inclusive, se ha estudiado
la actividad antibiofilm de fitoquímicos provenientes de aceites esenciales de
plantas aromáticas y medicinales, como el tomillo, lavanda, geranio y árbol de té.
 Terapia Antimicrobiana Fotodinámica:

Esto consiste en el efecto antimicrobiano de la luz azul, ya que la radiación de esta

luz aporta la mayor cantidad de energía por fotón. Pero bien, las bacterias tienen
estructuras sensibles a la luz del espectro electromagnético (400 nm a 430 nm)
que pertenece al azul, por lo que la exposición facilita mecanismos de lisis
bacteriana.

Adicionalmente, la amplia variedad de especies microbianas son inactivadas por la

luz azul, como los gérmenes gram +, gram -, hongos filamentosos, levaduras y
dermatofitos.

Pero bien, el mecanismo de acción no ha sido totalmente comprendido, se

describe que hay una fotoexcitación de porfirinas intracelulares y la subsiguiente
producción de especies citotóxicas oxidativas, que conducen a la degradación de
los lípidos, las proteínas y el ADN, provocando la lisis bacteriana. Gracias a esto,
la resistencia bacteriana ha sido muy difícil su desarrollo.

Sus usos clínicos son: infecciones dermatológicas, quemaduras de tercer grado

infectadas con bacterias MDR, infecciones por SAMR, infecciones por
Pseudomonas y Acinetobacter MDR, tratamiento combinado con ATB en
infecciones con presencia de biolfim e infecciones odontogénicas.

 Nanotecnología:

Se basa en la encapsulación de ATB en sistemas de nanopartículas como

alternativas innovadoras y prometedoras, para mejorar la eficacia terapéutica y
minimizar los efectos secundarios de los fármacos. Pero bien, el objetivo de
diseñar nanopartículas a un determinado tamaño con ciertas características en su
superficie es que permiten la liberación de ATB activos con el fin de alcanzar el
sitio de acción específica y con márgenes terapéuticos óptimos. Este nanosistema
puede transportar, proteger y dirigir agentes antimicrobianos al sitio de la infección
(Diana), de lodo que se puedan administrar dosis mayores del fármaco en el lugar
de la infección, superando así los mecanismos de resistencia bacteriana, con
menos efectos tóxicos.

En general existen dos grandes grupos dependiendo del nanomaterial, podemos

hallar:

1. Nanopartículas antimicrobianas: son aquellas con capacidad antibiótica

intrínseca, generalmente son metales y óxidos metálicos, como son la plata,
óxido de zinc, dióxido de titanio, oro, aluminio, cobre, óxido nitroso,
nanoemulsiones de surfactantes, etc.
2. Nanovehículos: para la liberación de ATB, como lo son: nanoliposomas, lípidos
sólidos, nanopartículas poliméricas, dendrimeros, hidrogeles y nanopartículas en
cristales.

La utilidad de la nanotecnología en el manejo de la infecciones es mejorando la

liberación del ATB en un ambiente de pH acido donde se dificulta su nivel de
acción, modificando la carga de su superficie (Protonación selectiva) y a su vez
estos nanotransportadores desarrollan mas afinidad en el medio acido, asociado a
infecciones por gram +, gram - o polimicrobianas. Además, los nanoantibióticos
selectivos aumentan su acumulación en sitios con permeabilidad vascular
aumentada por la infección, facilitando su acumulación local. Pero bien, las
nanopartículas que incorporan agentes antibiofilms para disgregar la biopelícula,
facilitan la entrada de los ATB, de gran utilidad en prótesis articulares, vasculares
y valvulares.

Sin embargo, los retos y perspectivas de la nanotecnología son minimizar la

toxicidad, generar la reducción de sus costos para su masificación, la síntesis y
almacenamiento es complejo, las diferencias regulatorias internacionales, la
propiedad intelectual y estrategias de comercialización y la aceptabilidad de los
pacientes.

 Inmunoterapia:

Son aquellas intervenciones que se hacen en el huésped y que codifican los

aspectos intracelulares, innatos o de respuesta inmunológica adaptativa a
patógenos microbianos y que promueven la inmunidad antipatógeno y previenen
el daño inmunopatológico de los microorganismos.

Los esteroides han sido la terapia más exitosa para el tratamiento de la

inmunopatogenicidad de las infecciones. Estos tienen un efecto antiinflamatorio
dosis dependiente y un efecto inmunosupresor en prácticamente todas las células
inmunes, reduciendo la producción de citoquinas proinflamatorias e inhibiendo la
respuesta celular microbicida. Pero lo más relevante es que los esteroides
aumentan la sobrevida de pacientes con infección del SNC y pericarditis por TB.

Los esteroides y la sepsis bacteriana, se ha demostrado que su uso reduce la

duración del paciente en UTI y en hospitalización, reduce la mortalidad a los 28 y
90 días y reduce la mortalidad hospitalaria por sepsis, aumenta el riesgo de
debilidad muscular e hiponatremia y los esteroides probablemente no aumentan el
riesgo de sobreinfecciones.

Para culminar, las infecciones MDR han provocado el desarrollo de nuevas

modalidades terapéuticas, es así como se recomienda altas dosis e infusión
prolongada de carbapenemicos, hacer uso de doble terapia carbapenemica:
Meropenem y Ertapenem, esto para facilitar que el Ertapenem actue como
 inhibidor suicida y cumpla su función el Meropenem, hacer uso de Ceftazidime/
Avibactam y Aztreonam, esto es caso de que haya un germen con MBL positiva,
dosis altas de Tigeciclina, terapia precoz (Métodos diagnósticos rápidos, PCR),
cursos cortos de antibioticoterapia VS cursos largos, prefiriéndose hoy en día el
uso de cursos cortos en pacientes hemodinámica y medidas de control
institucional de infecciones.

NOTAS:

 En los últimos años, la OMS determinó que solo se han aprobado 12 nuevos
antibióticos.
 S. maltophila cuando se hace presente en un área clínica es un indicador de uso
excesivo de Carbapenemicos.
 La restricción en el uso de determinados ATB disminuye la resistencia
bacteriana en ciertas circunstancias, todo esto basado en el uso racional y
durante un período de tiempo ideal el ATB.
 La CDC en su guía del año 2022, recomienda para el tratamiento de A.
baumannii resistente a carbapenemicos el uso de Ampilicina/Sulbactam a dosis
altas, es decir, 9 horas cada 8 horas o 27 gramos en infusión continua durante
24 horas. Sin embargo, otra opción es Tigeciclina con una dosis de carga de
200 mgr y luego 100 mgr BID; el uso de Colistin igualmente una opción pero
este es ampliamente nefrotóxico, hasta en un 60%. En estas infecciones por
esta bacteria es indispensable retirar los cateteres. Pero bien, tomar en cuenta
que en sepsis por este germen se debe usar terapia combinada.
 La Fosfomicina es una droga de gran uso para el tratamiento de BGN MDR, sin
embargo, no se encuentra disponible en el país. Pero bien, se usa en
combinación para tratamiento de gérmenes MDR.
 Cefiderocol es una opción que se debe tomar en cuenta para gérmenes MDR
con Metalobetalactamasas.
 Aztreonam es una droga de gran uso para Enterobacterias con
Metalobetalactamasas, pero se debe usa combinado con otros ATB, debido a
que es un fuerte inductor de Carbapenemasas, BLEE y AmpC, por tanto se hará
resistente a otros fármacos.
 P. aeruginosa MDR las opciones terapéuticas son Ceftazidima/ Avibactam,
Imipenem/ Relebactam, Cefiderocol o incluso Ciprofloxacina a dosis altas, todo
esto en función de su sensibilidad.
 Lo ideal es hacer uso racional de los ATB, con un espectro reducido para el
germen causal, todo ello con el fin de no alterar el microbioma. Todo esto
basado en el uso de pulsos cortos si es posible.