LA INGENIERÍA GENÉTICA PODRÍA FABRICAR UNA VACUNA CONTRA EL

COVID-19 EN MESES Y NO EN AÑOS

Los candidatos se aceleran hacia los ensayos en humanos

EN BREVE

Para crear rápidamente posibles vacunas contra el COVID-19, los investigadores están
utilizando la ingeniería genética en lugar de los métodos tradicionales, que pueden tardar
años.

Tres técnicas diferentes basadas en moléculas de ADN y ARN están acelerando los ensayos
en humanos, pero no está claro si funcionarán o si podrán ampliarse a millones de dosis.

El 10 de enero, cuando los investigadores chinos publicaron el genoma de un misterioso

virus de rápida propagación, se confirmó la mayor preocupación de Dan Barouch. El
genoma era similar al del coronavirus que causó el brote de SARS en 2003, pero también
presentaba sorprendentes diferencias. "Me di cuenta inmediatamente de que nadie sería
inmune a él", dice Barouch, director de virología e investigación de vacunas en el Centro
Médico Beth Israel Deaconess de Boston.

En pocos días, su laboratorio y docenas de otros en todo el mundo empezaron a diseñar

vacunas que esperaban pudieran proteger a miles de millones de personas contra el virus
SARS-CoV-2, el mayor desafío para la salud y la prosperidad mundial desde la Segunda
Guerra Mundial. A principios de abril, casi 80 empresas e institutos de 19 países estaban
trabajando en vacunas, la mayoría basadas en genes en lugar de utilizar enfoques
tradicionales, como los que se han empleado en las vacunas contra la gripe durante más de
70 años. Los laboratorios predijeron que una vacuna comercial podría estar disponible para
uso de emergencia o compasivo a principios de 2021, increíblemente rápido, dado que las
vacunas contra patógenos completamente nuevos han tardado una década en ser
perfeccionadas y desplegadas. Incluso la vacuna contra el ébola, que se puso en marcha por
la vía rápida, tardó cinco años en llegar a los ensayos generalizados. Si Barouch y sus
colegas pueden ofrecer un brebaje seguro y eficaz en un año, "será el desarrollo de vacunas
más rápido de la historia", afirma.
Sin embargo, es un gran "si". Aunque los laboratorios han creado varias vacunas basadas en
genes para otros virus, ninguna se ha comercializado para una enfermedad humana.

Una vacuna convencional inyectada en el cuerpo inserta trozos seleccionados de un

virus en las células cercanas al lugar de la inyección. El sistema inmunitario reconoce
las moléculas de estas piezas, llamadas antígenos, como amenazas y reacciona
fabricando anticuerpos, moléculas que pueden encontrar el virus en cualquier parte
del cuerpo y neutralizarlo. Una vez que se produce este ensayo general, el sistema
inmunitario recuerda cómo aplastar a los invasores, por lo que puede detener una
futura infección.

El método establecido consiste en cultivar virus debilitados en huevos de gallina -o, más
recientemente, en células de mamíferos o insectos- y extraer las piezas deseadas. El proceso
puede llevar de cuatro a seis meses para obtener los antígenos adecuados para virus
conocidos que cambian cada año, como el de la gripe. En el caso de un nuevo germen,
pueden ser necesarios varios intentos durante años. Esto es demasiado lento para combatir
un virus que ya se ha extendido hasta alcanzar proporciones de pandemia.

En su lugar, los laboratorios están recurriendo a las vacunas basadas en los genes. Los
científicos utilizan la información del genoma del virus para crear un modelo de
antígenos seleccionados. El proyecto está hecho de ADN o ARN, moléculas que
contienen instrucciones genéticas. A continuación, los investigadores inyectan el ADN
o el ARN en células humanas. La maquinaria de la célula utiliza las instrucciones para
crear antígenos del virus a los que el sistema inmunitario reacciona. Las células
responden a las instrucciones como parte normal de su existencia diaria. Este es el
mismo rasgo que aprovechan los virus infecciosos: no pueden reproducirse por sí
mismos, así que utilizan la maquinaria de la célula para hacer copias de sí mismos.
Salen de la célula e infectan a más células, ampliando la infección.

Prácticamente todos los laboratorios quieren encontrar una forma de entrenar a las células
humanas para que produzcan un antígeno llamado proteína de espiga. Ésta sobresale del
SARS-CoV-2 como un clavo en un neumático, lo que permite al virus unirse a una célula
humana y colarse en su interior. Casi todos los laboratorios están utilizando uno de los tres
métodos para suministrar el modelo de la espiga. El primero es un plásmido de ADN,
normalmente una pequeña molécula con forma de aro. Un plásmido es una herramienta útil
porque si un virus muta, los investigadores pueden intercambiar fácilmente un nuevo plano.
Las vacunas con plásmidos de ADN se han fabricado para usos veterinarios en peces,
perros, cerdos y caballos, pero las aplicaciones en humanos se han retrasado, sobre todo
porque las vacunas han tenido dificultades para atravesar la membrana exterior protectora
de la célula y llegar a la maquinaria interior. Una mejora reciente consiste en inyectar la
vacuna con un instrumento que administra breves cargas eléctricas a las células cercanas al
lugar de la inyección, lo que abre los poros de las membranas celulares para que la vacuna
pueda entrar.

Inovio Pharmaceuticals, con sede en Plymouth Meeting (Pensilvania), emplea el método

del plásmido de ADN. Hace varios años puso en marcha ensayos clínicos dirigidos a las
proteínas de los picos de una enfermedad diferente del coronavirus llamada síndrome
respiratorio de Oriente Medio (MERS). Según su director ejecutivo, Joseph Kim, los
niveles de anticuerpos en las personas vacunadas "son tan buenos o mejores que los que
vemos en las muestras de sangre de personas que se han recuperado [naturalmente] del
MERS". La empresa adaptó su plataforma -el plásmido y los medios para probarlo- para
fabricar una vacuna contra el SARS-CoV-2.

Las vacunas con plásmidos de ADN funcionan transfiriendo el proyecto genético al

ARN en la maquinaria celular, que fabrica los antígenos de la espiga. Pero los
científicos pueden omitir el paso del plásmido incorporando el proyecto en una cadena
de ARN, un segundo enfoque conocido como vacunas de ARN. El ARN se transporta
en lípidos que se inyectan en el cuerpo; los lípidos son moléculas grasas que pueden
pasar fácilmente a las células. Las investigaciones muestran que las vacunas de ARN
pueden ser mejores que los plásmidos de ADN a la hora de movilizar el sistema
inmunitario para crear anticuerpos. También parecen inducir una inmunidad más
potente -una memoria más fuerte en el sistema inmunitario- y, por tanto, requieren
dosis más bajas. Algunas vacunas de ARN están en fase de ensayo clínico para otras
enfermedades víricas, como la rabia, el VIH y el Zika. Moderna, en Cambridge
(Massachusetts), está utilizando este enfoque para el SARS-CoV-2.
Las vacunas de ARN son menos estables que las vacunas de plásmidos de ADN; las
enzimas comunes del cuerpo pueden degradarlas rápidamente. El calor también
puede arruinarlas. Las vacunas de ARN deben mantenerse generalmente congeladas o
refrigeradas, lo que crea obstáculos logísticos, especialmente en los países más pobres.
Las vacunas con plásmidos de ADN son estables a temperaturas más altas.

Barouch y sus colaboradores de Johnson & Johnson están utilizando un tercer enfoque:
insertar el plano de ADN en un virus del resfriado común. Cuando se inyecta, este vector
adenoviral infecta las células humanas y libera el proyecto que lleva. Los adenovirus son
buenos para entrar en las células, pero los trabajos anteriores demuestran que el sistema
inmunitario humano reconoce fácilmente algunos adenovirus y los ataca antes de que
puedan colarse. Barouch está utilizando un adenovirus que, según las pruebas, es poco
probable que sea reconocido. A algunos expertos también les preocupa que un adenovirus
pueda replicarse en el interior del organismo y causar enfermedades. Para hacer frente a
esta posibilidad, el equipo de Barouch utiliza un virus modificado que no se replica, es
decir, que no puede hacer copias de sí mismo dentro de una célula humana, porque necesita
una sustancia para replicarse que el cuerpo humano no proporciona. A finales de abril, la
Universidad de Oxford inició un ensayo limitado en humanos con otro adenovirus no
replicante.

Una vez confirmada la funcionalidad básica de una vacuna en cultivos de laboratorio, se

evalúa en animales para ver si es segura y si provoca una respuesta inmunitaria. A
continuación, se prueba en personas, primero en pequeños grupos para comprobar la
seguridad y los efectos secundarios, y luego en números cada vez mayores para comprobar
su eficacia. El plásmido de ADN de Inovio se sometió a ensayos en humanos a pequeña
escala el 6 de abril, sólo tres meses después de que se publicara el genoma del SARS-CoV-
2. Moderna comenzó los ensayos en humanos a pequeña escala de su vacuna de ARN
incluso antes, el 16 de marzo, y en abril el gobierno estadounidense prometió hasta 483
millones de dólares para acelerar la producción en masa si los ensayos van bien. El
laboratorio de Barouch ideó un prototipo de vacuna contra el adenovirus en sólo cuatro
semanas. Johnson & Johnson, en colaboración con el laboratorio de Barouch, la está
probando ahora en ratones, hurones y macacos Rhesus. El 30 de marzo, EE. UU. y Johnson
& Johnson se comprometieron a destinar más de 1.000 millones de dólares a la financiación
de grandes ensayos clínicos en humanos, que están previstos que comiencen en septiembre
si las pruebas limitadas dan resultado.

Aunque el tiempo transcurrido desde el brote hasta las pequeñas pruebas ha sido mucho
más rápido de lo que habría sido utilizando el enfoque del huevo, no hay garantía de que los
ensayos ampliados de las vacunas modificadas genéticamente no vayan a durar años.
Afortunadamente, el SARS-CoV-2 no parece mutar tan rápidamente como la gripe, lo que
sugiere que una vacuna eficaz, una vez desarrollada, podría ofrecer protección durante
mucho tiempo.

Además de la eficacia, los expertos están observando los ensayos para ver si se produce
un "aumento de la enfermedad", es decir, la posibilidad de que una vacuna pueda
empeorar inadvertidamente los síntomas del COVID-19, la enfermedad que provoca
el SARS-CoV-2. Los hurones a los que se administró una vacuna experimental contra el
SRAS en 2004 desarrollaron una inflamación perjudicial. Kim afirma que los humanos que
fueron tratados con las vacunas experimentales contra el SARS no experimentaron un
aumento de la enfermedad. Sin embargo, esas fórmulas nunca llegaron a ser objeto de
ensayos en humanos a gran escala porque el brote -que enfermó a unas 8.000 personas en
casi 30 países- se extinguió en poco más de un año.

Las empresas están acelerando el tiempo de desarrollo de una vacuna contra el SRAS-CoV-
2 en parte probando las vacunas en múltiples especies animales a la vez y en paralelo
con un pequeño número de personas. Por lo general, el proceso se lleva a cabo en un
animal a la vez, y en personas más tarde, para asegurarse de que los efectos
secundarios son pequeños, que la respuesta inmunitaria es grande y que la
enfermedad es realmente derrotada. La falta de tiempo justifica un mayor riesgo.

Proteger al mundo contra el COVID-19 requerirá una enorme capacidad de fabricación. Las
vacunas de ADN-plásmido y ARN nunca se han ampliado a millones de dosis, y las
pequeñas empresas como Inovio y Moderna no tendrían esa capacidad en sus
instalaciones. Según Barouch, la vacuna de adenovirus requiere más tiempo al principio,
pero una vez probada "puede ampliarse rápidamente". Johnson & Johnson utilizó un
método de adenovirus para generar millones de dosis de una vacuna contra el ébola, que
ahora se encuentran en ensayos generalizados en humanos. Algunos grupos están
investigando otras técnicas de ADN que podrían llevar más tiempo.

Según Brenda G. Hogue, viróloga y experta en coronavirus de la Universidad Estatal de

Arizona, todavía no hay un prototipo de vacuna que sea el claro favorito. Pero dice que la
velocidad del trabajo genético y todo el peso que las empresas están lanzando detrás son
alentadores: "Me siento muy positiva". 

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Este artículo se publicó originalmente con el título "The Vaccine Quest" en Scientific
American 322, 6, 40-43 (junio de 2020) doi:10.1038/scientificamerican0620-40.

https://www.youtube.com/watch?v=824LMTRrYqM&t=543s