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Nutrigenomica Ordovas Corella
Nutrigenomica Ordovas Corella
net/publication/269990347
NUTRIGENÓMICA
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Dolores Corella
University of Valencia
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All content following this page was uploaded by Dolores Corella on 25 December 2014.
José María Ordovás es doctor en Bioquímica por la Universidad de Zaragoza. Sus investigaciones se han centrado en los factores
genéticos predisponentes a las enfermedades cardiovasculares y su interacción con los factores ambientales y los hábitos dietéti-
cos. Durante casi 20 años ha participado en el Framingham Heart Study y actualmente está llevando a cabo diferentes estudios
transculturales para determinar el riesgo cardiovascular en diferentes poblaciones de todo el mundo. Ha publicado alrededor de
400 artículos en revistas con sistema peer review, numerosas revisiones y cuatro libros sobre dieta y enfermedad coronaria, die-
ta y genética y fisiopatología de la arteriosclerosis.
Pertenece a diferentes Comités Editoriales y Comités de Evaluación, como el NHLBI Program Projects Parent Committee. Ha cola-
borado como experto en diferentes organizaciones de ámbito mundial y ha recibido numerosos reconocimientos. Pertenece al con-
sejo asesor de varias compañías de biotecnología y nutrigenómica.Es miembro del Institute of Medicine’s Food and Nutrition Bo-
ard of the National Academies y del comité de expertos en nutrigenómica de la Life Sciences Office, Center for Emerging Issues in
Science (CEIS).
Rafael Carmena es Catedrático de Medicina de la Universidad de Valencia y Jefe del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hos-
pital Clínico Universitario de dicha ciudad. Ha trabajado especialmente en el campo de las dislipemias y en los efectos de la dieta
sobre los lípidos plasmáticos, la obesidad, diabetes mellitus y síndrome metabólico. Es académico numerario de la Real Academia
de Medicina de la Comunidad Valenciana, Fellow del American College of Physicians, Fellow Royal College of Physicians Edin-
burgh, Patrono de la Fundación Salud 2000. Recibió el Premio Rey Jaime I de Medicina Clínica en 2002.
Dolores Corella es Profesora Titular del Departamento de Medicina Preventiva en la Universidad de Valencia. Su investigación se
ha centrado en el estudio de las interacciones gen-ambiente en la etiología de las enfermedades crónicas, fundamentalmente en
las interacciones gen-dieta, participando junto con el Dr. Ordovás en los trabajos pioneros en el área cardiovascular.
*Con el apoyo de la beca HL54776 del NIH/NHLBI, de los contratos 53-K06-5-10 y 58-1950-9-001 del U.S. Department of Agri-
culture Research Service, y de las becas CTIDIB/2002/197 de la Oficina de Ciencia y Tecnología de la Generalitat Valenciana, Es-
paña, y G03/140 del Instituto de Salud Carlos III, España.
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nutrición está en definir las mejores reco- cepto de “ambiente” es amplio y complejo, y
mendaciones dietéticas, destinadas a preve- con frecuencia se le ha asociado al consumo
nir la enfermedad y a promover una salud de tabaco y de drogas, a la exposición a tóxi-
óptima. A este efecto, y basadas en las mejo- cos, al nivel de formación y al estatus socioe-
res pruebas científicas disponibles en el mo- conómico. Pero el factor ambiental al que es-
mento, se han elaborado diferentes guías die- tamos todos expuestos de manera continua es
téticas que tienen como finalidad mejorar la el de la ingesta de alimentos, desde la concep-
salud de la población en general y la de per- ción hasta la muerte. Por ello, los hábitos die-
sonas con un alto riesgo de sufrir ciertas en- téticos conforman el factor ambiental más im-
fermedades (por ejemplo, enfermedad car- portante en la modulación de la expresión
diovascular [ECV], cáncer, hipertensión y génica durante la vida de cada persona.
diabetes). El destacado papel que tiene la dieta en la
En cualquier caso, las orientaciones dieté- etiología de la enfermedad fue reconocido en
ticas pasadas y presentes han dejado de tener primera instancia para los casos de enferme-
en cuenta las enormes diferencias que se dan dades monogénicas, y más adelante para las
en la respuesta de cada persona a la ingesta afecciones multifactoriales. El progreso en
de nutrientes. Esta variabilidad de la respues- esta área se basa en la identificación de los
ta puede afectar enormemente a la eficacia de genes clave implicados en el desarrollo de la
estas recomendaciones a escala individual. enfermedad y de relevancia para la elucida-
Estamos lejos de tener una comprensión com- ción del impacto de su variación sobre la sa-
pleta de los mecanismos responsables de las lud y la enfermedad. Este conocimiento lo ha
diferencias interpersonales en la respuesta proporcionado la información generada a
dietética. No obstante, durante décadas se ha partir del Proyecto del Genoma Humano9, 10,
propuesto que existe un componente genéti- que está preparando el camino para el descu-
co7, aunque los investigadores no han empe- brimiento de los genes y para una explora-
zado a analizar estas interacciones nutriente- ción más exhaustiva de las interacciones
gen a nivel molecular hasta hace muy poco. gen-nutriente o gen-dieta.
En cualquier caso, los resultados de los estu- El concepto de la interacción gen-dieta
dios orientados a elucidar las interacciones describe la modulación del efecto de un com-
nutriente-gen para las enfermedades comu- ponente dietético sobre un fenotipo específi-
nes han sido controvertidos y no concluyen- co (concentraciones de lípidos en plasma,
tes. Aun así, estas enfermedades se potencian obesidad, glucemia, etc.) por un polimorfis-
por las interacciones entre los genes específi- mo genético. En ocasiones, esta noción hace
cos y los factores ambientales8. Estas interac- referencia a la modificación dietética del efec-
ciones son dinámicas, de manera que empie- to de una variante genética sobre un rasgo
zan en el momento de la concepción y fenotípico. En términos de interacciones gen-
continúan a lo largo de la vida adulta. El con- dieta para las enfermedades comunes multi-
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NUTRIGENÓMICA
las partes (nutrientes, alimentos y pautas nal bajo el paraguas de su objetivo general,
dietéticas); b) información válida: un adecua- que es el de estudiar las influencias de la nu-
do diseño experimental, evaluaciones dietéti- trición sobre todo el genoma. Por ello, la ge-
cas y métodos estadísticos; c) herramientas nómica nutricional representa la aplicación
para estudiar y visualizar modelos e interac- de la biología de sistemas a la investigación
ciones más complejos, y d) una gran potencia nutricional5 y promueve una mayor compren-
informática para integrar la información, y en sión de: a) cómo la nutrición influye en las
caso de que se adopte un enfoque interdisci- vías metabólicas y en el control homeostáti-
plinar, a través de la transgresión de los lími- co, b) cómo esta regulación se ve alterada en
tes entre y más allá de las disciplinas y de las la fase temprana de una enfermedad relacio-
instituciones. nada con la dieta, y c) hasta qué punto los
Propulsada por estos paradigmas y tecno- genotipos individuales sensibilizadores con-
logías, la ciencia nutricional ha acuñado el tribuyen a tal enfermedad20.
nuevo, y todavía indefinido, término de “ge- Comenzaremos revisando el estado actual
nómica nutricional” o “nutrigenómica”. Una de nuestros conocimientos sobre nutrigenó-
de las primeras referencias a este término en mica a nivel de poblaciones. Como la princi-
la literatura científica fue la de DellaPenna18, pal limitación de la genómica nutricional es la
en 1999, quien define la genómica nutricio- falta de estudios epidemiológicos bien dise-
nal como el enfoque general al descubrimien- ñados y adecuadamente llevados a cabo, lo
to génico que es, a día de hoy, más aplicable que más se pone de relieve es la aplicación de
a los compuestos de importancia nutricional los principios epidemiológicos al estudio de la
que son sintetizados o acumulados por las genómica nutricional, no sólo para interpre-
plantas y otros organismos. Esta definición, tar los resultados de los estudios publicados,
que describe la investigación en la interfaz de sino también para proporcionar una guía
la bioquímica vegetal, la genómica y la nutri- para el diseño de nuevas investigaciones en
ción humana, tiene el objetivo concreto de di- esta área.
seccionar y manipular las vías metabólicas en
los vegetales, con objeto de mejorar las cuali-
dades nutricionales de los cultivos en pro de Aspectos metodológicos
la salud humana. Dos años después, Watkins
et al.19 incorporaron el concepto de variación La genómica nutricional es un concepto
genética individual en la agricultura, sugi- que podría revolucionar la prevención y el
riendo que la nutrición personalizada podría tratamiento de la enfermedad. Como se ha in-
definir el valor añadido de la próxima gene- dicado anteriormente, uno de los objetivos de
ración de alimentos y cultivos. Hoy en día, el la genómica nutricional es el de encontrar po-
desarrollo de nuevos alimentos es una de las limorfismos genéticos que revelen una signi-
muchas aplicaciones de la genómica nutricio- ficativa interacción gen-dieta, que a su vez
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NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA
nos proporcionen herramientas para estable- mendaciones sanitarias generales, o las reco-
cer unas recomendaciones más personaliza- mendaciones específicas para grupos selec-
das y exitosas. Los investigadores académi- cionados; el último es un objetivo de la genó-
cos, el público y la industria muestran mucho mica nutricional. Por razones éticas se
interés por este cada vez más popular asun- requiere un alto grado de evidencia de causa-
to. Sin embargo, antes de que estas herra- lidad para los resultados generados a partir
mientas puedan ser aplicadas a la población, de estudios epidemiológicos antes de su tra-
tienen que ser validadas por datos científicos ducción en recomendaciones públicas. El
sólidos. Por desgracia, los resultados de la mismo poder probatorio debería exigirse en
mayoría de los estudios preliminares que el campo de la genómica nutricional cuando
abordaban las interacciones gen-nutrientes los resultados se utilizan para establecer re-
en las enfermedades multifactoriales rara- comendaciones nutricionales. A continua-
mente han tenido su réplica en estudios de ción, haremos un repaso de los puntos clave
seguimiento, y esto ha empezado a dividir a de la causalidad, los criterios causales, y los
la comunidad científica entre los que creen tipos de estudios epidemiológicos, inferen-
que la genómica nutricional puede aportar los cias estadísticas y errores epidemiológicos.
beneficios prometidos a nuestro futuro y los
que expresan preocupación o incredulidad.
Para eliminar, o al menos minimizar, los La causalidad en nutrigenómica:
efectos adversos sobre la confianza tanto de tipos de estudios y errores
la comunidad científica como del público, que
la actual confusión podría ocasionar, se debe Es importante recordar que las asociacio-
comprender cuáles son los puntos fuertes y nes estadísticamente significativas (P <0,05)
las limitaciones de los datos publicados. Por no implican causalidad. El concepto de cau-
ello, sería útil aplicar los principios de la me- salidad en la genómica nutricional puede ser
dicina basada en la evidencia y de la epide- contemplado desde diferentes perspectivas.
miología6 a la genómica nutricional cuando la La más pragmática hace referencia a la “car-
causalidad se deduce a partir de los resulta- ga probatoria” que se necesita para determi-
dos de estudios de asociación. nar que un componente dietético o una pauta
En las últimas décadas se ha registrado nutricional sean la causa de una enfermedad;
un gran cambio en la investigación nutricio- por ejemplo, cuántas pruebas deberían reco-
nal: del enfoque preventivo de las deficien- gerse antes de que se justifique una acción
cias nutricionales se ha pasado al de la pre- clínica. En general, está bien aceptado que
vención de las enfermedades crónicas. Este cuando se interpretan estudios epidemiológi-
cambio ha otorgado a la epidemiología tradi- cos ninguno de ellos por separado puede ser
cional el papel crucial de proporcionar prue- considerado como prueba definitiva de cau-
bas sustanciales en las que apoyar las reco- salidad21.
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NUTRIGENÓMICA
Además, en los años sesenta ya se esta- pecta a la prueba experimental, debería obte-
blecieron varios principios de causalidad que nerse a partir de estudios bien controlados, y
pueden ser adaptados para estudios de inte- especialmente de ensayos aleatorios contro-
racción y asociación presentes y futuros. Es- lados. Este tipo de estudios puede apoyar la
tos criterios incluyen el de consistencia y causalidad al demostrar que “alterando la
fuerza de la asociación, así como la respues- causa se altera el efecto”22. Sin embargo, las
ta posológica y la plausibilidad biológica. La limitaciones éticas y económicas a menudo
consistencia es una de las medidas más a restringen la investigación epidemiológica y
menudo utilizadas al establecer la inferencia nos abocan a la práctica de estudios no expe-
causal, y representa el grado hasta el que la rimentales.
asociación es observada bajo, por y en dife- En los diseños experimentales, las condi-
rentes circunstancias, investigadores, dise- ciones de estudio, incluido el grado de expo-
ños de estudio y localizaciones. La consisten- sición del sujeto, son directamente controla-
cia es equivalente a la réplica23. En términos das por los investigadores. Este control
de fuerza asociativa, Gill22 expuso que las re- minimiza la posibilidad de confusión, un
laciones causales son más proclives a poner tipo de error que puede falsear los resulta-
de manifiesto asociaciones fuertes que las re- dos y que se da con frecuencia en los estu-
laciones no causales. En cualquier caso, no dios no experimentales (estudios observa-
deberíamos suponer que una asociación fuer- cionales). Así, los estudios epidemiológicos
te indica por sí misma causalidad, porque la se clasifican, en primer lugar, de acuerdo a
presencia de otros elementos de confusión su grado de experimentación, y en segundo,
puede conducir de manera errónea a una aso- de acuerdo a otras características (véase su-
ciación fuerte. La relación posología-respues- jetos, selección y seguimiento): a) estudios
ta entre la exposición y el resultado propor- observacionales (ecológicos, transversales,
ciona pruebas de relación causal. caso-control y estudios de cohorte), y b) es-
La plausibilidad o coherencia biológica es tudios experimentales (ensayos clínicos y
el grado en el que una asociación observada comunitarios). El último grupo tiene el gra-
en el marco de estudios epidemiológicos vie- do más alto de prueba de causalidad, obte-
ne apoyada (o no) por lo que conocemos so- nida a partir de ensayos de tratamiento ale-
bre el mecanismo de acción y el proceso que atorios controlados24.
subyace a la enfermedad. Otros criterios rele- En la epidemiología nutricional, el análisis
vantes de causalidad son la temporalidad y ecológico (la unidad de análisis es el grupo)
las pruebas experimentales. Se ha considera- ha proporcionado resultados iniciales sobre
do que la temporalidad es una conditio sine la asociación entre el consumo de grasa y el
qua non para la causalidad. Para que una ex- cáncer; sin embargo, la falacia ecológica es la
posición sea causal, su presencia debe prece- principal limitación de estos estudios. En los
der al desarrollo del resultado. Por lo que res- estudios transversales, la exposición y la en-
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NUTRIGENÓMICA
gísticas29, entre ellas su coste, el pequeño nú- pretación de los estudios nutricionales podría
mero de participantes y la breve duración de ser mucho mayor de lo que previamente se
los tratamientos. Por ello, una parte conside- había estimado. Pero la influencia de estos
rable de nuestros conocimientos que relacio- errores depende del diseño epidemiológico
nan la ingesta dietética con los fenotipos y el específico y de su correspondiente hipótesis.
riesgo de enfermedad deriva de estudios po- Por esto, es fundamental demostrar la repro-
blacionales que utilizan, en su mayor parte, ducibilidad y la validez de cualquier cuestio-
cuestionarios dietéticos autoinformados. Los nario antes de que se aplique a un nuevo es-
registros dietéticos, los cuestionarios relacio- tudio. Recientemente, algunos estudios han
nados con la historia dietética, los registros empezado a poner en práctica el procedimien-
de 24 horas, o los cuestionarios de frecuencia to de calibración34. La calibración regresiva es
dietética (CFD) son los métodos más habitua- una nueva técnica que utiliza un subestudio
les para determinar ingestas dietéticas indivi- de calibración para proporcionar información
duales30. Cada método tiene sus puntos fuer- sobre los errores y corregir los resultados del
tes y débiles. Por ejemplo, debido a la gran estudio principal. Corrige los sesgos de dilu-
cantidad de variaciones de la ingesta dietéti- ción de la atenuación y la regresión en esti-
ca que se dan para cada persona o en el día a maciones de riesgo relativo, dependiendo de
día, un registro de 24 horas o un registro die- la correlación del CFD con diferentes métodos
tético no se consideran una estimación válida complementarios para medir la verdadera in-
de la ingesta habitual de un individuo. Hasta gesta dietética27.
la fecha, el CFD es el método de evaluación Hay cuestiones importantes relativas a los
dietética más a menudo utilizado en los estu- estudios de epidemiología nutricional relacio-
dios a gran escala, principalmente porque es nados con la genómica nutricional: ¿Qué tipo
fácil de administrar y menos costoso que de información dietética es más relevante?
otros métodos de evaluación dietética, y por- ¿Deberíamos seguir pautas alimenticias nutri-
que proporciona una estimación rápida de la tivas o dietéticas? Los alimentos son directa-
ingesta habitual. En cualquier caso, estudios mente mesurados a través de un instrumento
recientes destacan la baja correlación de este dietético. Inversamente, los nutrientes son
método con otros que utilizan medidas de la examinados a partir de cálculos derivados de
ingesta más directas, tales como las que mi- las bases de datos alimenticias. Por ello, se
den biomarcadores relevantes31, las que ana- necesitan bases de datos de composición ali-
lizan químicamente la verdadera ingesta a menticia adecuadas, con datos nutritivos váli-
través de estudios metabólicos32, y las que dos, para convertir la información sobre la in-
hacen uso de registros dietéticos33. Esta in- gesta dietética en datos sobre la ingesta
formación sugiere que el impacto del error en nutritiva35. Los métodos de preparación de los
la medición que presentan algunos instru- alimentos y la forma de cocinarlos pueden
mentos de evaluación dietética sobre la inter- afectar de manera importante al contenido
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NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA
nutritivo final de los alimentos. Los prepara- ñalización necesaria, cofactor o elemento de-
dos alimenticios contienen miles de compues- terminante de la estructura/función molecular
tos químicos específicos, algunos conocidos y normal y/o un promotor de la integridad celu-
bien cuantificados, otros pobremente descri- lar y orgánica”.
tos, y otros que están sujetos a la variabilidad Sin embargo, describir la dieta en térmi-
geográfica y estacional o están todavía por nos de alimentos o grupos de alimentos po-
definir. Por todo ello, al margen del concepto dría conducirnos a nuevas hipótesis que per-
tradicional de nutriente (una sustancia quími- mitan el descubrimiento de efectos asociados
ca obtenida a partir de los alimentos y que el a un compuesto químico en particular. El es-
organismo necesita para el crecimiento, el tudio de las pautas dietéticas se ha llevado a
mantenimiento, y la reparación tisular), los cabo mediante los análisis de compuestos
alimentos contienen también compuestos “no principales, los análisis agrupados, y otras
nutritivos” pero sí bioactivos, como las sus- técnicas. Jacobs et al.38 propusieron la meto-
tancias fitoquímicas naturales (flavonoides, dología de investigación complementaria, por
isoflavonas, carotenoides, etc.) aditivos, toxi- la que el estudio de los alimentos, de las pau-
nas y sustancias químicas producidas duran- tas alimentarias y de los nutrientes indivi-
te el procesamiento y preparado culinario de duales de los componentes alimentarios son
los alimentos36. Si la dieta se describe única- considerados de manera conjunta. Este enfo-
mente en términos de nutrientes o componen- que integrador podría ser de utilidad en ge-
tes alimenticios, es posible que se pierda im- nómica nutricional y está siendo usado a día
portante información escondida tras de hoy en estudios que todavía no han con-
componentes alimenticios menos conocidos. cluido, entre ellos el Framingham Heart
Teniendo en cuenta el creciente conocimiento Study, en el que la ingesta dietética se mide
sobre el papel que desempeñan los nutrientes en términos de alimentos, nutrientes y pau-
y los componentes bioactivos en la expresión tas dietéticas, para explorar la influencia de la
génica y la respuesta celular, la genómica nu- dieta y la posible modulación genética en el
tricional necesita una nueva definición de nu- síndrome metabólico y en la ECV. Este enfo-
triente. Young37 definió el nutriente en la era que integrador de la evaluación dietética pue-
posgenómica como “un constituyente de la de mejorarse todavía más midiendo algunos
dieta completamente caracterizado (físico, indicadores bioquímicos para representar las
químico o fisiológico), natural o diseñado, medidas más objetivas de ingesta dietética
que sirve como importante sustrato energéti- para nutrientes concretos39. Estos biomarca-
co o precursor de la síntesis de macromolécu- dores de la ingesta dietética consisten en de-
las o de otros componentes necesarios para la terminaciones bioquímicas en la sangre, la
correcta diferenciación, el correcto crecimien- orina, la grasa u otros tejidos de compuestos
to, la renovación, reparación, defensa y/o que están relacionados con la ingesta de de-
mantenimiento celular; o una molécula de se- terminados componentes alimenticios40. Sin
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embargo, todavía no disponemos de biomar- tos (área geográfica, género, edad, exposicio-
cadores de nutrientes importantes. nes ambientales, momento de inclusión, vali-
Las actuales limitaciones podrían resol- dez analítica del genotipado, estratificación
verse de manera satisfactoria con la incorpo- de la población, y elementos de confusión y
ración de nuevas técnicas analíticas y bioin- estadísticos). Los autores destacan que un
formáticas. Uno de los objetivos de la reciente informe sobre 40 estudios en los que
genómica nutricional es identificar los marca- se utilizaron técnicas de genética molecular
dores que proporcionarán una mejor orienta- puso de manifiesto la necesidad de establecer
ción en el estudio de la relación entre la nu- estándares universales de control de calidad.
trición y la salud. Por este motivo, la Con la aplicación de métodos de alto rendi-
aplicación de la biología de sistemas a la ge- miento, parte de los cuales están en desarro-
nómica nutricional nos ofrecerá interesantes llo, los procedimientos de control de calidad
oportunidades para construir el conocimiento son particularmente importantes en el ámbi-
necesario. La biología de sistemas facilitará el to del laboratorio. Hacer una mala clasifica-
diálogo transversal entre diferentes discipli- ción del genotipo (por ejemplo, que un con-
nas y tipos de experiencia en orden a crear junto de datos sea reproducible en menos de
modelos que integrarán la información sobre un 95%) puede sesgar la medida de asocia-
la ingesta, los polimorfismos génicos, la ex- ción entre el genotipo y la enfermedad y afec-
presión génica, los fenotipos, las enfermeda- tar ampliamente a las interacciones gen-nu-
des, los biomarcadores de efecto y los bio- triente. Las medidas de control de calidad,
marcadores de susceptibilidad. entre ellas la validación interna, el método a
ciegas, los duplicados, la tasa de error de los
exámenes, la inspección de si las frecuencias
Genotipado y medidas de control de calidad genotípicas están conformes al equilibrio de
Hardy-Weinberg, y la entrada de datos
Los estudios de genómica nutricional de- ciegos, deben ser referidas en la sección me-
ben contar con adecuadas mediciones de la todológica. Otro avance es el uso de haploti-
dieta lo mismo que con un buen control de pos42, en lugar de polimorfismos indivi-
calidad de las determinaciones genéticas. Re- duales, para el análisis genómico. Se han
cientemente, Little et al.41 propusieron un lis- desarrollado varios algoritmos estadísticos
tado de control para los estudios de comuni- para estimar los haplotipos de los datos ge-
cación y obtención de datos sobre la notípicos. A causa de que estos métodos es-
prevalencia genotípica y sobre las asociacio- tadísticos se utilizan generalmente con indi-
nes gen-enfermedad, centrándose en la de- viduos no relacionados, tales datos consisten
terminación del diseño de estudio, la selec- en genotipos no fásicos que dan como resul-
ción de los participantes en el estudio, y la tado ambigüedad haplotípica y contienen di-
anotación de las características de estos suje- ferentes resultados43.
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NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA
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NUTRIGENÓMICA
El ambiente hormonal podría ser también plimiento más fácil en las enfermedades mono-
un determinante esencial de la interacción, y génicas que en las poligénicas. Por esto, la com-
esto es especialmente importante para la salud prensión de las interacciones genéticas que de-
de la mujer, y podría ser la base de unas futu- terminan el fenotipo de las enfermedades
ras recomendaciones específicas según la edad monogénicas tradicionales debería ayudarnos a
y el sexo, basadas en su composición genética. ganar terreno en el campo de las interacciones
más complejas entre varios genes y factores
ambientales implicados en la expresión fenotí-
Enfermedades monogénicas frente pica de enfermedades multifactoriales.
a enfermedades multifactoriales
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NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA
de todas ellas. Queda fuera de los objetivos rición de CI en los varones HF es de entre 40
de esta monografía la exposición detallada de y 45 años; en el caso de las mujeres, es una
cada uno de estos procesos, de manera que década más tarde.
nos limitaremos a hacer una sucinta relación Aunque la HF es monogénica, la expre-
de las interacciones gen-dieta en la hiperco- sión fenotípica varía considerablemente en
lesterolemia familiar, dada su relevancia para términos de aparición y gravedad de la enfer-
las enfermedades cardiovasculares, a las que medad aterosclerótica. Una explicación para
dedicamos otro capítulo. ello es que esta variabilidad puede deberse a
la gravedad del defecto específico dentro del
gen LDLR que codifica el receptor LDL. Se
Hipercolesterolemia familiar piensa que la clase de mutación del LDLR
puede influir en la expresión fenotípica de la
La hipercolesterolemia familiar (HF) es un enfermedad. De hecho, los efectos del tipo de
trastorno autosómico dominante del metabo- mutación sobre las concentraciones plasmáti-
lismo de las lipoproteínas de baja densidad cas de LDL-C han sido ampliamente estudia-
(LDL) muy frecuente, y constituye un buen dos48, 49, 50. Un resultado interesante ha sido
ejemplo de cómo la dieta y otros factores am- constatar que la presentación y manifestacio-
bientales influyen sobre la expresión de una nes clínicas de la HF difieren significativa-
enfermedad monogénica. Está causada por mente incluso entre los individuos que com-
múltiples mutaciones en el gen que codifica el parten un mismo tipo de mutación del
receptor de las lipoproteínas de baja densidad LDLR51. Cabe pensar, por tanto, en la existen-
(LDLR), localizado en el cromosoma 19. cia de otros factores que influyen en el curso
Como consecuencia de dichas mutaciones, de la HF y son responsables de las variacio-
hay un número anormalmente reducido (he- nes en la expresión del fenotipo. En apoyo de
terocigotos, 1 por cada 500 habitantes) o au- esta idea, algunos estudios han demostrado
sencia total (homocigotos, 1 por millón de que, a partir de los 70 años, el exceso de ries-
habitantes) de receptores LDL, con la consi- go cardiovascular de los sujetos con HF dis-
guiente elevación de las concentraciones minuye y se acerca al de la población general
plasmáticas del colesterol transportado por de la misma edad52. Este hecho sugiere que
las LDL (LDL-C)47. existe una supervivencia seleccionada y que
La principal manifestación clínica de la HF los sujetos HF más susceptibles a los estra-
es la arteriosclerosis prematura y acelerada, gos cardiovasculares del impacto genético
que se traduce en una alta incidencia de en- son los que mueren a edades tempranas.
fermedades cardiovasculares, especialmente Todo ello sugiere que existen interacciones
cardiopatía isquémica (CI). El 75% de los va- gen-ambiente (dieta) y gen-gen que protegen
rones HF no tratados padecen CI antes de los frente a la aterosclerosis prematura a los su-
60 años de edad (12). La edad media de apa- jetos HF menos susceptibles. Hay numerosos
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NUTRIGENÓMICA
datos de estudios llevados a cabo en Estados Por ello, los heterocigotos HF chinos residen-
Unidos53, Europa51 y Asia54, 55 que apoyan tes en Canadá mostraban un fenotipo similar
esta teoría. al de otros pacientes HF pertenecientes a so-
Por razones de espacio, comentaremos so- ciedades occidentales. La diferencia entre los
lamente los estudios llevados a cabo en po- pacientes que vivían en Canadá y los que vi-
blación asiática54, 55. Los HF heterocigotos en vían en China podría obedecer a las diferen-
China no suelen tener concentraciones plas- cias en el consumo de grasa y en la actividad
máticas de LDL-C tan elevadas como los de física, lo que de nuevo pone de manifiesto
los países occidentales, lo que en principio que los factores ambientales como la dieta
podría interpretarse como debido a que las desempeñan un importante papel en la mo-
mutaciones del LDLR en China son menos dulación del fenotipo de los heterocigotos HF.
graves que las halladas en otros grupos étni- En resumen, los pacientes con HF tienen
cos. No parece, sin embargo, que sea ésta la un mayor riesgo de ECV; este riesgo podría
explicación, ya que muchas de las mutacio- ser alrededor de 100 veces mayor, ya al co-
nes identificadas en China dan lugar a un fe- mienzo de la vida, que el de los individuos
notipo con ausencia total del receptor LDL. normales. Los factores más importantes que
Cabe pensar que la falta de expresión clínica pueden determinar los eventos graves y pre-
en los chinos heterocigotos HF, con un estilo maturos son la edad, el sexo, las concentra-
de vida tradicional, no se deba a mutaciones ciones de colesterol LDL y una historia fami-
leves en el LDLR sino a factores ambientales liar positiva de aterosclerosis prematura. En
como la dieta. cualquier caso, el fenotipo clínico es altamen-
En Canadá, Pimstone et al. analizaron te modificable por los factores ambientales, el
esta hipótesis sobre los heterocigotos HF chi- tipo de mutación del receptor de LDL y la he-
nos que vivían en Canadá, que fueron moni- rencia de otros factores genéticos. La variabi-
torizados para observar las mutaciones que lidad del fenotipo clínico del HF demuestra
habían sido previamente descritas en pacien- que los factores ambientales y genéticos de-
tes HF que vivían en China54. Estos investi- sempeñan papeles igualmente importantes,
gadores encontraron concentraciones de co- incluso en las enfermedades monogénicas
lesterol LDL significativamente más altas en comunes. Por ello, la HF proporciona un ex-
los heterocigotos HF con determinadas muta- celente modelo para estudios futuros sobre
ciones que vivían en Canadá, que en los que las complejas interacciones gen-gen y gen-
vivían en China. Alrededor del 40% de los ambiente. Además, hay otros casos en los
heterocigotos HF que residían en Canadá pre- que la predisposición monogénica a la CHD
sentaban xantomas tendinosos y un 25% te- está influida por el ambiente56. Esta suma de
nía una historia de coronariopatía prematura, evidencias proporciona una fuerte base para
mientras que ninguno de los que vivía en proponer que el efecto del ambiente debería
China presentaba ninguna de las dos cosas. ser incluso mayor en sujetos cuyos factores
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de riesgo fenotípico y/o predisposición a la tíficas que apoyen estas acciones. Pocas du-
enfermedad obedezcan a la combinación de das caben sobre que el mejor enfoque para
pequeñas contribuciones derivadas de varios conseguir el objetivo del envejecimiento sa-
factores genéticos y no genéticos, como fre- ludable es la prevención de la enfermedad,
cuentemente ocurre en algunas enfermeda- que para una vasta proporción de la pobla-
des crónicas. ción podría conseguirse con unos cambios
dietéticos y otros relacionados con el com-
portamiento.
Interacciones gen-dieta en las En otros capítulos de esta monografía se
enfermedades crónicas multifactoriales abordan específicamente los temas que rela-
relacionadas con la edad cionan la nutrigenómica con el cáncer, las en-
fermedades cardiovasculares y el síndrome
Las enfermedades multifactoriales como metabólico. Nos limitaremos, para concluir
la ECV, el cáncer, la osteoporosis y las enfer- este capítulo a un breve comentario sobre las
medades neurológicas se asocian habitual- conclusiones alcanzadas en la conferencia ti-
mente al proceso de envejecimiento. Por ello tulada “Nutritional Genomics and Proteomics
constituyen el mayor problema sanitario en in Cancer Prevention”, celebrada en septiem-
un mundo en el que la población está hacién- bre de 2002, y en la que se propusieron algu-
dose mayor. Alrededor de un 19% de las per- nas directrices generales para futuras inves-
sonas en los países desarrollados tienen más tigaciones en el campo de la genómica
de 60 años, mientras que 50 años atrás esta nutricional del cáncer. Como recapituló Mil-
cifra era de sólo un 8%, y las predicciones ac- ner74, las principales necesidades de investi-
tuales estiman que hacia el año 2050 la po- gación reconocidas por el panel de participan-
blación que sobrepase los 60 años de edad tes fueron: a) la identificación y validación de
será más del doble de la actual57. los biomarcadores para el cáncer; b) la inves-
Se considera que el declive fisiológico es el tigación de la relación expositivo-temporal
camino normal hacia la vejez. Sin embargo, entre los nutrientes (componentes alimenti-
la cada vez mayor fragilidad a la que llama- cios bioactivos) y la prevención del cáncer; c)
mos senescencia podría no ser el destino el análisis de una posible especificidad tisular
obligado del ser humano envejecido58. como respuesta a los componentes alimenti-
Aunque es una utopía la completa elimi- cios; d) la definición de las interacciones en-
nación del declive relacionado con la edad, tre los componentes alimenticios en tanto que
esperamos realizar importantes esfuerzos determinantes de la respuesta; e) los meca-
para reducir la distancia entre el envejeci- nismos de acción (objetivos) de los compo-
miento “normal” y el ideal. Para conseguirlo, nentes alimenticios. Para obtener más infor-
se han de tomar medidas a edades tempra- mación sobre los resultados de la conferen-
nas, y deben aportarse sólidas pruebas cien- cia puede consultarse www3.cancer.gov/pre-
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