Regulación de la metástasis por el sistema nervioso simpático

Matthew A. Pimentel , Ming G. Chai , Caroline P. Le , Steven W. Cole y Erica K. Sloan .

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Cáncer metastásico: perspectivas clínicas y biológicas editado por Rahul Jandial.

©2013 Landas Biociencia.

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La evidencia experimental y epidemiológica reciente sugiere que las vías de respuesta al

estrés fisiológico sistémico pueden ayudar a dar forma al microambiente del tumor para
promover la metástasis. Estas vías actúan a través del sistema nervioso simpático periférico
para liberar neurotransmisores catecolaminérgicos que estimulan la señalización a través de
receptores β-adrenérgicos en las células tumorales y los macrófagos asociados a
tumores. Los estudios experimentales encontraron que el estrés crónico aceleraba la
metástasis del cáncer de mama a través de vías de señalización β-adrenérgicas que reclutan
macrófagos alternativamente activados para los tumores mamarios primarios. De acuerdo
con la regulación β-adrenérgica del cáncer de mama, estudios clínicos recientes encontraron
que la inhibición de la señalización β-adrenérgica con bloqueadores β se asociaba con
mejores resultados específicos del cáncer de mama. Estos y otros estudios descritos aquí
sugieren que el bloqueo β de las vías de señalización del sistema nervioso simpático puede
ser una nueva estrategia terapéutica adyuvante para retardar la progresión del cáncer y
prevenir la metástasis.
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Introducción
El estudio de la metástasis se desarrolló rápidamente a partir de la exitosa identificación y
caracterización de genes que promueven o suprimen la metástasis. 1 , 2 Más recientemente,
este enfoque tradicional centrado en los tumores se ha ampliado para incluir una
apreciación de la influencia del microambiente tumoral en la metástasis. 3 , 4 Además de la
regulación por factores derivados de tumores y factores derivados del microambiente, es
posible que las condiciones fisiológicas sistémicas puedan afectar la dinámica
microambiental para afectar la metástasis del tumor. El sistema nervioso juega un papel
clave en la coordinación de la actividad de múltiples sistemas fisiológicos en respuesta a
una amenaza orgánica. Además, los estudios epidemiológicos han sugerido durante mucho
tiempo que los factores psicológicos que conducen a la activación de las vías fisiológicas de
respuesta al estrés podrían afectar la metástasis y la progresión tumoral. De acuerdo con
estas ideas, investigaciones recientes sugieren que la respuesta de lucha o huida del sistema
nervioso simpático (SNS) puede modular múltiples procesos fisiológicos en el
microambiente tumoral que afectan colectivamente la propensión de las células cancerosas
a diseminarse desde el tumor primario y colonizar zonas distantes. sitios de tejido. 5 - 7 Aquí
revisamos hallazgos recientes que describen los mecanismos moleculares y celulares de la
metástasis potenciada por el SNS en el contexto del cáncer de mama y discutimos las
implicaciones para nuevas estrategias terapéuticas dirigidas al SNS para retardar o prevenir
la progresión del cáncer.
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La señalización betaadrenérgica promueve la metástasis

Para investigar la regulación fisiológica sistémica de la metástasis, nuestro laboratorio
realizó una serie de estudios experimentales para examinar el impacto del SNS periférico
en la progresión del cáncer de mama. Estos estudios encontraron que el estrés crónico
impuesto experimentalmente o la activación farmacológica de las vías de señalización del
SNS aceleraban la metástasis del cáncer de mama. 5 La activación de la señalización del
SNS mediante estrés de inmovilización repetida aumentó significativamente la metástasis
de tumores mamarios primarios a órganos diana distantes en un modelo singénico
ortotópico de cáncer de mama ( Fig. 1A, B ). El estrés crónico aumentó 10 veces la
colonización metastásica en los pulmones y 3 veces en los ganglios linfáticos, lo que
sugirió que las vías de diseminación tanto vasculares como linfáticas pueden ser sensibles a
la regulación del SNS. En respuesta a la activación, las fibras nerviosas del SNS liberan
neurotransmisores catecolaminérgicos, incluida la noradrenalina, que se une a los
receptores adrenérgicos de las células diana. La activación farmacológica de las vías de
señalización del SNS con el agonista β-adrenérgico isoproterenol también aumentó la
metástasis de los tumores mamarios primarios. La cinética y la magnitud de la colonización
diana inducida por la estimulación β-adrenérgica farmacológica fue similar a la inducida
por la activación fisiológica del SNS mediante restricción crónica. Por el contrario, cuando
los ratones fueron tratados con propranolol, que bloquea la señalización a través de los
receptores β-adrenérgicos, la metástasis potenciada por el estrés se suprimió por
completo. Estos hallazgos sugieren que la señalización β-adrenérgica es suficiente para
mejorar la metástasis a tejidos distantes y que los β-bloqueantes, que se han utilizado
durante muchos años para tratar la hipertensión, también pueden tener un papel protector en
la desaceleración de la progresión del cáncer de mama.

Figura 1.
Regulación beta-adrenérgica del microambiente tumoral. A) El betabloqueo con
propranolol suprimió las metástasis potenciadas por el estrés en tejidos distantes, p <
0,001. B) Metástasis de tumores mamarios primarios en la cuarta bolsa de grasa mamaria a
distancia (más...)
Además de estos hallazgos para el cáncer de mama, la progresión de otros tipos de cáncer
también puede estar regulada por la señalización β-adrenérgica. La activación
farmacológica del SNS utilizando isoproterenol aumentó tanto la frecuencia como la
magnitud de la colonización peritoneal por células de cáncer de ovario diseminado. 6 El
crecimiento del tumor se incrementó de manera similar mediante la activación fisiológica
del SNS mediante restricción repetida, y este efecto fue bloqueado por el propranolol, que
demostró dependencia de la señalización β-adrenérgica. 6 La señalización del SNS aumentó
tanto el número como el tamaño de los focos metastásicos en modelos de cáncer de mama y
de ovario. 5 , 6 El betabloqueo inhibió de manera similar la diseminación de células de cáncer
de próstata PC3 inducida por norepinefrina desde el muslo hasta los ganglios linfáticos 8 y
el crecimiento de células de cáncer de mama en el pulmón después del estrés
quirúrgico. 9 En conjunto, estos estudios sugieren que el bloqueo β de las vías de
señalización β-adrenérgicas puede ser una estrategia terapéutica novedosa y eficaz para
retardar la progresión en múltiples tipos de tumores sólidos.
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SNS acelera la metástasis mediante el reclutamiento de macrófagos

La señalización a través de receptores β-adrenérgicos modula la función de las células
inmunitarias, pero se sabe poco sobre las interacciones neural-inmunitarias en el contexto
del cáncer. 10 - 13 Para examinar las vías de comunicación que transmiten señales del SNS al
microambiente del tumor, investigamos los niveles del receptor β-adrenérgico dentro de los
tumores primarios en un modelo de cáncer de mama en ratón ortotópico. Se detectaron
receptores β-adrenérgicos de bajo nivel en las células tumorales mamarias, pero la
expresión de receptores β-adrenérgicos de alto nivel se limitó predominantemente a los
macrófagos que infiltraron el parénquima tumoral. 5 También se detectaron receptores beta-
adrenérgicos en tejido tumoral de archivo humano 14 , 15 y en macrófagos infiltrantes de
tumores en cáncer de mama humano ( Fig. 1C ). Los macrófagos asociados a tumores
promueven la progresión del cáncer a través de múltiples vías que incluyen angiogénesis
acelerada, remodelación de la matriz extracelular, quimioatracción de células inmunitarias
y tumorales, generación de un entorno proinflamatorio y evasión de respuestas inmunitarias
antitumorales. 16 - 18 Las células progenitoras mieloides y los monocitos también expresan
receptores β-adrenérgicos y pueden responder a la señalización β-adrenérgica mientras se
encuentran en la médula ósea o en la circulación antes de ser reclutados en el tumor
primario y pasar a un fenotipo de macrófago. 19 , 20 Estas observaciones sugieren que los
macrófagos asociados a tumores pueden ser sensibles a la señalización del SNS y plantean
la posibilidad de que la activación de las vías fisiológicas de respuesta al estrés del paciente
pueda influir en el reclutamiento de macrófagos en el tumor primario para mejorar la
metástasis.
Para investigar el papel del sistema nervioso periférico en la regulación de la dinámica de
los macrófagos asociados a tumores, examinamos el efecto del estrés crónico en el
reclutamiento de macrófagos en tumores primarios. La activación fisiológica de las vías de
respuesta al estrés aumentó el reclutamiento de macrófagos en tumores mamarios primarios
en un 50%. El efecto del estrés crónico sobre el reclutamiento de macrófagos fue imitado
por la activación farmacológica β-adrenérgica con isoproterenol y fue suprimido por el β-
bloqueo, lo que confirma la dependencia de las vías de señalización β-adrenérgicas. El
quimioatrayente de macrófagos CSF-1 se sobreexpresa en muchos tumores sólidos,
incluidos los de mama, y se asocia con un mal pronóstico. 21 - 23 Para examinar el papel del
reclutamiento de macrófagos en la diseminación metastásica potenciada por el estrés,
tratamos ratones con un antagonista de molécula pequeña del receptor CSF-1, GW2580,
para suprimir la infiltración de macrófagos en tumores mamarios primarios. 5 GW2580 no
tuvo ningún impacto en la cinética del crecimiento del tumor primario, pero redujo el
reclutamiento de macrófagos en los tumores primarios y bloqueó la metástasis potenciada
por el estrés en tejidos distantes. Estos estudios identificaron el SNS como un nuevo
regulador fisiológico de los macrófagos asociados a tumores y sugieren que el bloqueo β
modula la dinámica de los macrófagos para retardar o prevenir la metástasis.
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Los macrófagos inducen un cambio a la expresión genética

prometastásica
Los estudios del microambiente tumoral encontraron que el reclutamiento de macrófagos
regulado por el SNS inducía una firma de expresión genética pro-metastásica en tumores
mamarios primarios. La señalización del SNS a los macrófagos aumentó la expresión de los
genes Tg fb y Arg1 , 5 lo que sugiere un cambio hacia un fenotipo mieloide inmunosupresor
similar a M2 que se caracteriza por la actividad local del factor de crecimiento
transformante β (TGFβ) y un cambio en el metabolismo de la arginina hacia la producción
proliferativa de poliaminas. 16 La actividad del SNS aumentó la expresión de factores
prometastásicos, incluidas las proteasas que degradan la matriz extracelular
( Mmp2 y Mmp9 ), mediadores inflamatorios ( Ptgs2 / Cox2 ) y factores proangiogénicos
( Veg f ), pero reguló negativamente la expresión del interferón β antimetastásico tipo I
( Ifnb ). La estimulación beta-adrenérgica de los macrófagos derivados de la médula ósea
con el neurotransmisor del SNS norepinefrina indujo patrones similares de expresión del
gen pro-metastásico a los encontrados en el parénquima tumoral de ratones estresados, lo
que sugiere que el SNS puede inducir directamente a los macrófagos asociados a tumores a
producir pro-metastásicos. Moléculas metastásicas in vivo. 5 La regulación del SNS de los
macrófagos asociados a tumores también puede ser relevante para los pacientes con
cáncer. Las pacientes con cáncer de ovario que informaron un mayor número y gravedad de
acontecimientos vitales estresantes tenían niveles significativamente más altos de MMP-9
en los macrófagos asociados a tumores de ovario, lo que concuerda con el modelo
propuesto de que el SNS regula los factores prometastásicos derivados de los macrófagos
en el microambiente del tumor. 24
El control del SNS de la expresión de genes de macrófagos asociados a tumores puede ser
un ejemplo específico de un mecanismo regulador inmunológico fisiológico más general,
ya que el perfil transcripcional del genoma completo encontró que las células del linaje
mieloide son particularmente sensibles a la regulación social mediada por el SNS. 25 De
acuerdo con los hallazgos de genes que responden al estrés en modelos de cáncer en
ratones, 5 individuos crónicamente solitarios mostraron cambios en la expresión genética en
las células presentadoras de antígenos, incluida la regulación positiva de genes implicados
en la inflamación y la supresión de genes implicados en las respuestas al interferón tipo
I. 25 También se ha encontrado la regulación del SNS de las células inmunitarias asociadas a
tumores en modelos experimentales de otros tipos de tumores, incluidas las lesiones
cutáneas similares al carcinoma de células escamosas inducidas por rayos UV, el cáncer de
mama metastásico y la leucemia. 12 , 26 - 28
Para explorar el impacto funcional de los cambios en la expresión génica regulada por el
SNS en el microambiente tumoral, investigamos el efecto de la activación del SNS en la
angiogénesis. El estrés crónico aumentó la expresión del gen Veg f y aumentó tres veces la
densidad de los vasos sanguíneos en los tumores mamarios primarios. A pesar del aumento
de la angiogénesis, el estrés no aumentó el tamaño del tumor primario. El bloqueo beta
revirtió la angiogénesis potenciada por el estrés, lo que demuestra que la señalización β-
adrenérgica es necesaria para los cambios inducidos por el estrés en la densidad de los
vasos sanguíneos. El estrés también aumentó la expresión de Veg f y la densidad vascular
en las metástasis de tumores de ovario de una manera β-adrenérgica. 6 Los estudios con
inhibidores farmacológicos demostraron que la angiogénesis potenciada por el estrés
dependía del reclutamiento de macrófagos en el tumor. 5 Los macrófagos que se infiltran en
tumores también se han relacionado con un aumento de la angiogénesis y una reducción de
la supervivencia en el cáncer de mama invasivo en humanos, 29 aunque aún no se ha
explorado el papel de la regulación β-adrenérgica de la dinámica de los macrófagos en los
pacientes.
Además de regular la metástasis mediante efectos sobre los macrófagos asociados a
tumores, es posible que la señalización del SNS actúe directamente sobre las células
tumorales para promover el comportamiento metastásico. Además de la expresión en
células tumorales de mama, se han documentado receptores β-adrenérgicos en células
tumorales en muestras archivadas de pacientes humanos y en múltiples líneas celulares
tumorales, incluidas neoplasias malignas hematopoyéticas, melanoma y carcinomas,
incluidos los de próstata, ovario, células escamosas orales, salivales y pulmón. 8 , 14 , 15 , 30 - 35 La
estimulación de células tumorales con el neurotransmisor del SNS norepinefrina aumentó la
migración e invasión de células tumorales en ensayos in vitro a través de vías dependientes
de β-adrenérgicos. 36 - 39 De acuerdo con la invasión inducida por el SNS, la norepinefrina
indujo la expresión de proteasas ( MMP2 , MMP9 ) y citoquinas proangiogénicas
( IL6 , IL8 , VEGF ). 15 , 31 , 38 , 40 - 42 También se ha encontrado in vivo la regulación del SNS de
las citoquinas derivadas de células tumorales. En un modelo ortotópico de metástasis de
cáncer de ovario, la supresión de la interleucina-8 derivada de tumores bloqueó la
metástasis potenciada por el estrés al modular la expresión de proteasa y disminuir la
angiogénesis. 31 En pacientes con cáncer de ovario, los niveles bajos de apoyo social se han
relacionado con niveles altos de interleucina-6 en sangre periférica y ascitis. 43 Estos
estudios sugieren que las células tumorales estimuladas por el SNS pueden ser fuentes
adicionales de proteasas y citoquinas que complementan la producción de proteasas
derivadas de macrófagos para promover la diseminación de células tumorales, y plantean la
posibilidad de que los β-bloqueantes también puedan ofrecer protección a través de efectos
directos sobre las células tumorales. como a través de la modulación del microambiente
tumoral.
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Mecanismos neuronales
En respuesta al estrés o amenaza crónica, la información cognitiva y emocional es integrada
por el sistema nervioso central y transmitida por el sistema nervioso autónomo periférico al
cuerpo. Esta respuesta de lucha o huida da como resultado la liberación de
neurotransmisores, incluida la noradrenalina, de las fibras nerviosas del SNS ubicadas
dentro de los órganos, así como la liberación de cortisol y neurotransmisores, incluida la
epinefrina, de la glándula suprarrenal a la circulación sistémica. 6 , 11 , 44 La ligadura de estos
neurotransmisores a los receptores β-adrenérgicos desencadena una cascada de señalización
que induce la síntesis de 3',5'-monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) acoplado a
proteína G, la fosforilación de la proteína quinasa A (PKA) y la transcripción. activación de
factores. 45 , 46 Los cambios resultantes en la expresión genética pueden afectar el
microambiente del tumor o modular directamente el comportamiento de las células
tumorales.
Las fibras nerviosas del SNS inervan órganos que son atacados preferentemente por
metástasis del cáncer de mama, incluidos los pulmones, los ganglios linfáticos y la médula
ósea. 47 - 49 Esta estructura anatómica sugiere que la señalización neuronal también puede
regular el microambiente metastásico para influir en la colonización de células tumorales de
estos órganos. Además, la experiencia de estrés crónico puede aumentar la señalización
neuronal a estos órganos. En estudios para investigar el impacto del estrés crónico en la
arquitectura neuronal periférica, encontramos que el estrés social experimental aumentaba
la densidad de las fibras nerviosas del SNS en los ganglios linfáticos axilares de primates
adultos. 50 El estrés crónico aumentó la transcripción del factor de crecimiento nervioso
(NGF) de la neurotrofina simpática, que es esencial para el desarrollo y mantenimiento de
las neuronas del SNS. 51 El impacto del estrés en la densidad neuronal se produjo
específicamente en la paracorteza de los ganglios linfáticos, donde los macrófagos
interactúan con otras células inmunitarias para dar forma a una respuesta inmunitaria. Estos
hallazgos demostraron que el sistema nervioso periférico es sorprendentemente plástico,
incluso en primates adultos completamente desarrollados. La regulación por estrés de la
densidad neuronal sugiere un mecanismo anatómico para el aumento de la señalización del
SNS en los ganglios linfáticos y posiblemente en otros objetivos metastásicos en individuos
con estrés crónico.
Además de la inervación de los órganos diana metastásicos, es posible que los tumores
primarios reciban inervación simpática directa. Se detectaron fibras nerviosas positivas para
tirosina hidroxilasa, la enzima limitante de la velocidad necesaria para la biosíntesis de los
neurotransmisores del SNS, en el parénquima periférico de muestras de archivo de tumores
de mama y ovario humanos y en tumores mamarios de un modelo de ratón singénico ( Fig.
1D ). 52 Sin embargo, la funcionalidad de estas fibras nerviosas tirosina hidroxilasa positivas
en tumores aún no se ha demostrado, por ejemplo mediante estudios de microdiálisis. 53 Se
ha descubierto que los neurotransmisores del SNS se acumulan en tumores ováricos
primarios y en ascitis asociadas. 54 Se encontró que los pacientes con menor apoyo social o
tumores más avanzados tenían niveles más altos de neurotransmisores del SNS en los
tumores, lo que es consistente con la regulación neuronal de la progresión del cáncer
inducida por el estrés. 55 La fuente de estas catecolaminas no está clara, pero pueden ser
fibras del SNS que inervan el parénquima o la vasculatura del ovario. 56
Se sabe muy poco sobre la regulación de la progresión tumoral por parte del sistema
nervioso central. Los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) del
hipocampo se han relacionado con la regulación adrenérgica del microambiente tumoral 57 y
se necesitan más estudios para investigar los mecanismos centrales que controlan la
metástasis potenciada por el SNS.
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Bloqueo β clínico de metástasis
Los estudios experimentales sobre la regulación de las metástasis en el SNS descritos
anteriormente proporcionan un marco mecanicista importante para comprender los
hallazgos epidemiológicos recientes de que los betabloqueantes pueden proporcionar
beneficios protectores para las mujeres con cáncer de mama. 58 - 61 Estos estudios
retrospectivos investigaron la relación entre el uso de betabloqueantes en pacientes con
cáncer de mama en el año anterior al diagnóstico (en la mayoría de los casos para tratar la
hipertensión concurrente) con la recurrencia y supervivencia del cáncer de mama. Un
estudio de cohorte retrospectivo de pacientes hipertensas con cáncer de mama a quienes se
les recetaron betabloqueantes antes del diagnóstico encontró una menor recurrencia del
tumor en estas mujeres en comparación con pacientes con cáncer de mama no hipertensas o
pacientes hipertensas con cáncer de mama que recibieron medicamentos antihipertensivos
sin betabloqueantes. 58 Después de controlar otros factores pronósticos, incluido el tamaño,
el estadio y el grado del tumor, el uso de bloqueadores β se asoció con una reducción
significativa del riesgo de desarrollar metástasis a distancia o mortalidad específica por
cáncer de mama. Un segundo estudio retrospectivo de pacientes con cáncer de mama
tratados con quimioterapia neoadyuvante encontró que el uso simultáneo de bloqueadores
beta se asociaba con una mejor supervivencia sin recaídas. 59 Este efecto se encontró en
pacientes con tumores que eran negativos para el receptor de estrógeno, el receptor de
progesterona y el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2) (cáncer
de mama triple negativo, TNBC). Las pacientes con cáncer de mama con receptor de
estrógeno positivo (RE+) no mostraron mejoras en los resultados específicos del cáncer con
el bloqueo β. Estos hallazgos pueden reflejar la modulación de los receptores hormonales
de los efectos del bloqueo β sobre la progresión del cáncer. 59 Sin embargo, también es
posible que la duración relativamente corta del seguimiento (55 meses) fuera insuficiente
para observar un efecto del bloqueo β en el cáncer de mama ER+, que normalmente tiene
un tiempo de recaída más largo que el TNBC. 60 Finalmente, un tercer estudio reciente
encontró que el uso del bloqueador β no selectivo propranolol en el año anterior al
diagnóstico se asoció con un menor grado y estadio del tumor en el momento del
diagnóstico. 61 El uso de propranolol se relacionó con una reducción de las metástasis
locales o distantes y una reducción de la incidencia de mortalidad específica por cáncer de
mama. Por el contrario, el inhibidor de los receptores adrenérgicos β1, atenolol, no se
asoció con un mejor resultado, lo que plantea la posibilidad de que el bloqueo de los
receptores adrenérgicos β2 pueda ser necesario para los efectos protectores del bloqueo β
sobre la progresión del cáncer. Ampliando estos hallazgos en pacientes con cáncer de
mama, un estudio longitudinal prospectivo de pacientes cardiovasculares encontró que el
uso de bloqueadores beta redujo el riesgo de varios tipos de cáncer en un 49%, y los
estudios de casos y controles encontraron que el uso de bloqueadores beta se asoció con un
riesgo reducido de cáncer de próstata. y reducción de las muertes por progresión del
melanoma. 62 - 64En conjunto, estos estudios sugieren que los betabloqueantes pueden brindar
protección contra la progresión de múltiples tipos de tumores sólidos, aunque no está claro
si los efectos protectores se extienden a todos los tipos de cáncer. sesenta y cinco
Antes de que se puedan utilizar los β-bloqueantes en la clínica oncológica, será importante
identificar los pasos de la cascada metastásica que son más sensibles a la regulación β-
adrenérgica y, por lo tanto, sensibles a la intervención de los β-bloqueantes. Dos estudios
de mujeres con cáncer de mama metastásico avanzado al ingresar al estudio no encontraron
evidencia de que los β-bloqueantes mejoraran el resultado, lo que sugiere que la ventana
protectora para los efectos de los β-bloqueantes ocurre más temprano en la progresión del
cáncer, por ejemplo, durante el desarrollo del tumor primario o durante Primeras etapas de
diseminación de células tumorales. 66 , 67 De acuerdo con estos hallazgos clínicos, los
estudios que utilizaron modelos experimentales de cáncer de mama encontraron efectos
mucho mayores del estrés sobre la carga metastásica al examinar el escape metastásico de
un tumor primario que en modelos centrados en etapas posteriores de la metástasis (p. ej.,
colonización metastásica por células tumorales inyectado en el torrente
sanguíneo). 5 , 6 , 68 Estos hallazgos sugieren que los eventos tempranos en la cascada
metastásica, incluida la degradación de la membrana basal y la intravasación de células
tumorales, pueden ser particularmente sensibles a la señalización β-adrenérgica. Además,
sigue siendo importante determinar el impacto de la inervación local del SNS en la
colonización de objetivos metastásicos.
Para caracterizar mejor las oportunidades de intervención terapéutica, investigamos el
impacto del estrés después de la resección quirúrgica del tumor primario para modelar el
estrés situacional asociado con el diagnóstico de cáncer. En un modelo murino de
metástasis de cáncer de mama, la activación fisiológica de las vías de respuesta al estrés
sólo después de la extirpación quirúrgica del tumor mamario primario indujo un aumento
de ~3 veces en la metástasis. Si bien incluso un aumento de metástasis tres veces mayor
puede ser de importancia clínica, este efecto fue modesto en comparación con el efecto del
estrés que precede a la aparición del tumor, que aumentó la metástasis en aproximadamente
30 veces. Estos hallazgos sugieren que el estrés crónico de por vida que podría preceder al
diagnóstico, en lugar del estrés asociado con un solo evento, puede afectar de manera más
significativa la progresión del cáncer. Esto puede deberse, en parte, a la capacidad de
activación a largo plazo de las vías de respuesta al estrés para remodelar al máximo el
microambiente de un tumor en desarrollo de una manera que promueva la diseminación
metastásica. 5
La duración de la exposición al SNS puede afectar su capacidad para modular la progresión
tumoral. Alguna evidencia sugiere que la activación a corto plazo o intermitente de la
respuesta al estrés puede retrasar la progresión del cáncer, en contraste con los efectos de la
activación neuronal sostenida. 69 Sin embargo, incluso el estrés agudo puede tener la
capacidad de promover pasos clave en la cascada metastásica. Un solo episodio estresante
(estrés de natación) fue suficiente para aumentar al doble la retención pulmonar de células
tumorales circulantes, un efecto que fue bloqueado por inhibidores selectivos β1 o β2. 70 El
efecto no se observó cuando se inyectaron células tumorales 24 h después del estrés, lo que
sugiere que los efectos del estrés agudo en el microambiente son fugaces y que se necesita
un estrés crónico repetido para lograr un impacto duradero en el microambiente del
tumor. Estos conocimientos temporales de estudios mecanicistas pueden ayudar a guiar
futuros ensayos clínicos de betabloqueantes al identificar una ventana de oportunidad
terapéutica para los efectos antimetastásicos de los betabloqueantes.
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Discusión
La regulación neuronal de la metástasis resalta la importancia de examinar la dinámica
metastásica del tumor en su contexto fisiológico más amplio. Los neurotransmisores
liberados por las fibras nerviosas del SNS durante momentos de estrés crónico ayudan a dar
forma al microambiente del tumor de manera que promueven el escape metastásico y la
diseminación de las células tumorales. Los estudios experimentales que utilizan modelos
animales muestran que la metástasis potenciada por el estrés depende de la señalización a
través de los receptores β-adrenérgicos, lo que sugiere que el bloqueo β puede ser una
nueva estrategia terapéutica adyuvante para bloquear la metástasis cuando se usa junto con
tratamientos convencionales contra el cáncer. Dirigirse a las redes neuronales periféricas es
una desviación radical de los paradigmas clínicos actuales para el tratamiento de las
metástasis. Este enfoque puede ser particularmente valioso cuando los tumores son
refractarios a las terapias dirigidas existentes, por ejemplo, en el contexto de TNBC. Los
betabloqueantes están ampliamente disponibles, son económicos y sus efectos están bien
caracterizados, lo que sugiere que su traslado rápido a la clínica oncológica puede ser
posible una vez que se identifiquen poblaciones de pacientes receptivos y se delineen las
vías mecanicistas.
Para identificar a los pacientes que se beneficiarán más de la intervención β-adrenérgica,
será importante identificar los tipos de tumores que respondan a la señalización β-
adrenérgica. En el contexto del cáncer de mama, no está claro si el bloqueo β puede
proteger por igual contra la progresión en todos los subtipos de cáncer de mama. 15 , 59 Si
bien un estudio encontró que los β-bloqueantes conferían protección sólo en mujeres con
TNBC, 59 la generalización de estos hallazgos no está clara ya que otros estudios no han
separado las poblaciones de pacientes por estado de receptor. 58 , 61 Además de esos estudios
farmacológicos, un metanálisis de estudios prospectivos que investigaron la asociación de
eventos vitales estresantes con la progresión del cáncer identificó otros tipos de tumores
que pueden ser sensibles a la biología del estrés y, por lo tanto, potencialmente sensibles a
las intervenciones del SNS. 71 En particular, la progresión de los cánceres hematopoyéticos
y del cáncer de pulmón mostró sensibilidad a la biología del estrés en múltiples estudios, lo
que indica que puede estar justificada la investigación del bloqueo β como una nueva
intervención terapéutica para retardar la progresión de estos tipos de tumores.
Para seleccionar el bloqueador β más apropiado para ensayos clínicos aleatorios en
pacientes con cáncer de mama, será importante definir el subtipo (o subtipos) del receptor
β-adrenérgico que media los efectos sobre la metástasis. Se han detectado receptores
adrenérgicos β1 y β2 en células tumorales y en células estromales asociadas a tumores,
incluidos los macrófagos. 5 , 14 , 15 , 42 , 72 Sin embargo, los hallazgos de que el bloqueo β no
selectivo pero no el bloqueo selectivo β1 conferían una ventaja de supervivencia en
pacientes con cáncer de mama, sugirieron que la señalización a través de mecanismos β2-
adrenérgicos (o no β1 adrenérgicos) es Importante en la regulación neuronal del
cáncer. 61 Otros estudios epidemiológicos recientes no han abordado directamente esta
distinción. 58 , 59 Sin embargo, los β-bloqueantes que fueron selectivos para los receptores
adrenérgicos β2 pero no para los β1 bloquearon la proliferación potenciada por el estrés de
células tumorales metastásicas en un modelo experimental de cáncer de ovario. 6 Con una
tendencia creciente a prescribir antagonistas β1-selectivos en lugar de β-bloqueantes no
selectivos, 73 será de vital importancia aclarar las funciones de los receptores β-adrenérgicos
específicos de cara a futuros ensayos de intervención.
Los estudios experimentales descritos aquí han comenzado a aclarar los mecanismos
celulares y moleculares que pueden subyacer a las observaciones epidemiológicas que
vinculan el estrés crónico con la progresión del cáncer de mama en humanos. 7 , 71 , 74 Al
activar las vías neuronales periféricas, el estrés crónico puede remodelar el microambiente
del tumor de una manera que favorezca la diseminación de las células tumorales y la
colonización de sitios distantes. El efecto de estos cambios en el inicio del cáncer no está
claro ya que se han encontrado pocas relaciones consistentes entre el estrés y la incidencia
del cáncer de mama. 75 - 78 Sin embargo, varios estudios epidemiológicos y un gran
metanálisis de estudios clínicos prospectivos han relacionado la experiencia de eventos
vitales negativos significativos con una mayor progresión de los cánceres de mama
establecidos. 71 , 74 , 79 - 82 Por el contrario, las interacciones sociales positivas, incluidos altos
niveles de apoyo social, se han relacionado con mejores resultados específicos del
cáncer. 74 Estos hallazgos sugieren que los betabloqueantes pueden ser una estrategia
novedosa para proteger a los pacientes con cáncer de mama de los efectos adversos de la
biología del estrés sobre la progresión tumoral y la metástasis.
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Conclusión
La regulación neuronal de la metástasis sugiere que la progresión del cáncer está sujeta a la
regulación del macroambiente tumoral más amplio de todo el paciente. El sistema nervioso
regula múltiples vías fisiológicas que convergen a través de vías de señalización β-
adrenérgicas para dar forma al microambiente tumoral. Estos procesos influyen de manera
coordinada en la tasa de diseminación de células tumorales desde el tumor primario y la
colonización de tejidos distantes. La remodelación fisiológica sistémica del microambiente
tumoral plantea la posibilidad de que las intervenciones sistémicas puedan proporcionar
nuevos enfoques complementarios para complementar las terapias anticancerígenas
existentes. Estos estudios resaltan la importancia de la fisiología general de los pacientes en
el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para retardar o revertir la metástasis del
cáncer.
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Expresiones de gratitud
Programas de investigación médica dirigidos por el Congreso (CDMRP) Subvención del
Programa de investigación del cáncer de mama W81XWH-081-0629, subvenciones de los
NIH CA138687, CA116778, subvención 1008865 del Consejo Nacional de Investigación
Médica y de Salud (Australia), subvención ECR-11-11 de la Fundación Nacional del
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