S. David Hudnall (Eds.) - Viruses and Human Cancer-Springer-Verlag New York (2014) - 1-212

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virus y
Cáncer humano
S. David Hudnall
Editor
123
Virus y cáncer humano

S. David Hudnall
Editor
Virus y cáncer humano

Editor
S. David Hudnall
Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio Director,
División de Hematopatología Facultad de Medicina
de la Universidad de Yale EE.UU. New Haven
, ,
Connecticut
ISBN 9781493908691 DOI ISBN 9781493908707 (libro electrónico)

10.1007/9781493908707 Springer
Nueva York Heidelberg Dordrecht Londres
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Prefacio
El viaje de descubrimiento de los virus tumorales humanos se ha extendido a lo largo de 100 años,
desde el descubrimiento por Giuseppe Ciuffo de un agente transmisible muy pequeño en las verrugas
humanas en 1907, hasta el descubrimiento del poliomavirus de células de Merkel por Yuan Chang y
Patrick Moore en 2008.
Ahora que el número de virus cancerosos humanos conocidos ha aumentado a siete y el número
de tumores asociados a virus ha aumentado hasta abarcar tumores de ganglios linfáticos, nasofaringe,
hígado, piel, cuello uterino, músculo liso, endotelio y piel, está claro que Los virus juegan un papel
importante en el cáncer humano. De hecho, se ha estimado que el 15 % de todos los casos de cáncer
humano están relacionados con virus, con más de un millón de casos nuevos en todo el mundo cada
año.
Este texto está diseñado para proporcionar una revisión integral de los siete virus tumorales
humanos actualmente conocidos y sus cánceres asociados, con énfasis en la patogénesis viral, la
epidemiología y las características clínicopatológicas de los tumores relacionados.
Se dedican dos capítulos a cada virus: un capítulo aborda la patogénesis viral y la respuesta del
huésped y un segundo capítulo aborda la epidemiología y las asociaciones de enfermedades.
Los capítulos han sido preparados por un grupo internacional de autores con experiencia en sus
campos y están generosamente ilustrados con útiles tablas y diagramas.
El texto está diseñado para servir como una revisión concisa y actualizada del campo de la
virología de tumores humanos para estudiantes, médicos y científicos investigadores interesados en
estos virus y sus tumores asociados.
New Haven, Connecticut, EE. UU. S. David Hudnall, MD, FCAP
en
Contenido
1 Virología del cáncer humano: una revisión histórica ................................. 1

S. David Hudnall
2 Virus de EpsteinBarr: patogénesis y respuesta inmune del huésped ........ 7

S. David Hudnall
3 Virus de EpsteinBarr: epidemiología y características clínicas

de cáncer relacionado ................................................. ................................... 25 S. David Hudnall
4 Virus de la hepatitis C: patogénesis y respuesta inmune del huésped ................ 51

Albert Ndzengue y Lewis R. Roberts
5 Virus de la hepatitis C: epidemiología y características clínicas del cáncer

relacionado ………………………………. ......................... ......... 87 Albert Smith, Tae Hyo Kim,
Abdirashid M. Shire y Lewis R. Roberts
6 Virus de la hepatitis B: patogénesis y respuesta inmune del huésped ................. 113 HungChih
Yang, ShiouHwei Yeh, PeiJer Chen y DingShinn Chen
7 Virus de la hepatitis B: epidemiología y características clínicas del cáncer

relacionado ......................... ................................................ 133 Miguel C. kew
8 Virus del papiloma humano: patogénesis y huésped

Respuesta inmune ................................................ ................................... 167 Jennifer M.
Spangle, Alyce A. Chen y Karl Munger
9 Virus del papiloma humano: epidemiología y características clínicas

del cáncer relacionado ......................... ................................. 199 Tiffany T. Mayo, Rasheen
Imtiaz, Hung Quoc Doan, Brittany L. Sambrano, Rachel Gordon,
Marigdalia K. RamírezFort y Stephen K. Tyring
viii
viii Contenido
10 Virus de la leucemia de células T humana tipo 1: patogénesis

y respuesta inmune del huésped ................................................ .. ........................ 229 Jun
ichirou Yasunaga y Masao Matsuoka
11 Virus de la leucemia de células T humana tipo 1:

epidemiología y características clínicas del cáncer relacionado ........................ 263 Koichi
Ohshima
12 Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi: patogenia y

respuesta inmune del huésped ................................. ...... 289 Louise Giffi n, Penny Anders y
Blossom Damania
13 Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi: epidemiología

y características clínicas del cáncer relacionado ........................ 323 Nazzarena Labo y Denise
Whitby
14 Poliomavirus de células de Merkel: patogénesis y

respuesta inmune del huésped ................................. .......................... 341 Flore Rozenberg
15 Poliomavirus de células de Merkel: epidemiología y características clínicas

del cáncer relacionado ......................... ................................ 357
Helena Fausto y Joakim Dillner
Apéndice: Patología de los tumores asociados a virus ................................ 369
Índice ................................................. ................................................. ................ 379

Colaboradores
Penny Anders Departamento de Microbiología e Inmunología, Lineberger

Centro de Cáncer, Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill , colina de la capilla, CAROLINA DEL NORTE
, ciervo
Alyce A. Chen, Ph.D. Departamento de Infecciones y Epidemiología del Cáncer, Agencia Internacional
para la Investigación del Cáncer Cedex 08, Lyon, , Francia
DingShinn Chen, MD Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina de la Universidad

Centro, Academia Sínica , Nacional de Taiwán de Investigación Genómica, Taiwán Nacional
Hospital Universitario de Taiwán, Taipei,
PeiJer Chen, MD, Ph.D. Instituto de Graduados en Medicina Clínica Hospital , Nacional
Universitario de Taiwán, Taipei, Taiwán
Flor Damania, Ph.D. Departamento de Microbiología e Inmunología, Centro Oncológico Lineberger,

Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Chapel Hill NC ,
, ciervo
Joakim Dillner, Ph.D., MD Departamento de Epidemiología Médica y Bioestadística

, Instituto Karolinska , Estocolmo , Suecia
Hung Quoc Doan, MD, Ph.D. Departamento de Medicina Interna del Hospital Metodista, , houston
Houston , Texas , ciervo
Helena Fausto, Ph.D. Departamento de Microbiología Médica, Hospital Universitario de Skåne,

Universidad de Lund, Malmö , Suecia
Louise Giffi n Departamento de Microbiología e Inmunología, Cáncer Lineberger

Centro , Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, colina de la capilla, , ciervo CAROLINA DEL NORTE
Rachel Gordon, MD Centro de Estudios Clínicos , houston , Texas , ciervo
S. David Hudnall, MD, Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio de FCAP, Director,

División de Hematopatología, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale
, nuevo refugio , , ciervo
Connecticut
Rasheen Imtiaz, MD Facultad de Medicina de Baylor , houston , Texas , ciervo
ix
X Colaboradores
Michael C. Kew, Ph.D., MD Departamento de Medicina Sudáfrica , Hospital Groote Schuur,

Ciudad del Cabo, Cabo Occidental,
Tae Hyo Kim, MD, Ph.D. Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitario Nacional de
Gyeongsang, Jinju, Gyeongsangnamdo, Corea del Sur
Nazzarena Labo, MD, MPH Programa de virus del SIDA y el cáncer, Laboratorio Federico
Nacional de Investigación del Cáncer , Federico , Maryland , ciervo
Masao Matsuoka, MD, Ph.D. Laboratorio de Control de Virus, Instituto de Investigación de Virus,
Universidadde Kyoto, Sakyoku, Kyoto, Japón
Tiffany T. Mayo, MD Dermatología, Universidad de Alabama en Birmingham, Birmingham, AL

, ciervo
Karl Munger, Ph.D. División de Enfermedades Infecciosas, Departamento de Medicina Facultad de ,

Medicina de Harvard, Hospital Brigham and Women's, Boston ,Y , ciervo
Albert Ndzengue, MD, M.Sc. Investigación básica en gastroenterología, Mayo Clinic Rochester
, rochester , Minnesota , ciervo
Koichi Ohshima, MD, Ph.D. Departamento de Patología, Facultad de Medicina Universidad de Kurume, ,
Kurume , Fukuoka , Japón
Marigdalia K. RamirezFort, MD Departamento de Dermatología, Tufts Medical Center

, Bostón , Y , ciervo
Lewis R. Roberts, MB, Ch.B., Ph.D. División de Gastroenterología y Hepatología, Facultad de Medicina
de Mayo Clinic y Centro Oncológico de Mayo Clinic, Mayo Clinic Rochester ,
, Minnesota, ciervo
Flore Rozenberg, MD, Ph.D. Departamento de Virología, Universidad París Descartes,

Hospital Cochin, París, Francia
Brittany L. Sambrano, Licenciatura en la Facultad de Medicina de la Universidad de Texas en Houston ,

Houston , Texas , ciervo
Abdirashid M. Shire, Ph.D. División de Gastroenterología y Hepatología, Departamento de Medicina,

Mayo Clinic , rochester , Minnesota , ciervo
Jennifer M. Lentejuela, Ph.D. Departamento de Biología del Cáncer, Instituto del Cáncer DanaFarber
, Bostón , Y , ciervo
Stephen K. Tyring, MD, Ph.D., MBA Departamentos de Dermatología, Microbiología/Genética

Molecular y Medicina Interna, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas
, houston , Texas , ciervo
Denise Whitby, Ph.D. Programa de Virus del SIDA y el Cáncer, Federico Nacional
, Federico , Maryland , ciervo
Laboratorio de Investigación del Cáncer
HungChih Yang, MD, Ph.D. Departamento de Microbiología, Facultad de Medicina

, Universidad Nacional de Taiwán, Taipei, Taiwán
Colaboradores xi
Junichirou Yasunaga, MD, Ph.D. Laboratorio de Control de Virus, Instituto de Investigación de Virus,
Universidad de Kyoto, Sakyoku, Kyoto, Japón
ShiouHwei Yeh, Ph.D. Departamento de Microbiología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional

de Taiwán, Taipei, Taiwán
Capítulo 1
Virología del cáncer humano:
Una reseña histórica
S. David Hudnall
La primera demostración de que un agente libre de células podía inducir un tumor humano fue
realizada en 1907 por el médico italiano Giuseppe Ciuffo [ 1 ]. Ciuffo indujo verrugas humanas
con su propia mano con un filtrado libre de bacterias preparado a partir de tejido de verruga extirpado.
Dado que las verrugas son crecimientos benignos, la importancia de este hallazgo no fue
reconocida en su época. Pasarían casi 70 años antes de que se estableciera el vínculo entre
este virus, el virus del papiloma humano y el cáncer humano. Un año después del descubrimiento
de Ciuffo, el equipo danés de Vilhelm Ellerman y Olaf Bang demostró que un filtrado libre de
células de leucemia de pollo podría transmitir la leucemia a pollos sanos [ 2 ]. El agente causal
resultó pertenecer a una familia de retrovirus de la leucosis aviar. El hecho de que este hallazgo
representara la primera descripción de un virus tumoral pasó prácticamente desapercibido, ya
que en aquella época no se entendía que la leucemia fuera una forma de cáncer. Tres años más
tarde, Francis Peyton Rous, patólogo de Johns Hopkins, demostró que un filtrado libre de células
de un sarcoma de células fusiformes de pollos podía transmitir la enfermedad a pollos sanos [ 3,
,
4 ]. En ese momento, el trabajo de Rous fue duramente criticado por una serie de motivos
espurios, incluyendo la afirmación de que los filtrados no estaban libres de células y que el
sarcoma era en realidad un granuloma. De hecho, Rous quedó tan herido por las críticas que
puso fin a todo trabajo con el retrovirus que ahora se conoce como virus del sarcoma de Rous
(RSV). Sin embargo, Rous finalmente recibió el Premio Nobel por el descubrimiento de lo que
ahora se reconoce ampliamente como el primer virus tumoral.
Unos 22 años después del descubrimiento de Rous, el virólogo estadounidense Richard
Shope demostró que los extractos libres de células de papilomas de conejos silvestres podían
inducir la enfermedad en conejos sanos [ 5 ], un descubrimiento que recuerda a los de Ciuppo en
humanos unos 26 años antes. . Irónicamente, no fue otro que Rous quien demostró 2 años
después que el virus del papiloma del conejo Shope inducía carcinoma de células escamosas
en conejos domésticos [ 6 ]. La siguiente
SD Hudnall, MD, FCAP (*)

Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio, Director, División de Hematopatología,
Facultad de Medicina de la Universidad de , 310 calle cedro, BML116B , nuevo refugio ,
Yale CT 065208023, ciervo
correo electrónico: david.hudnall@yale.edu
SD Hudnall (ed.), Viruses and Human Cancer, DOI 10.1007/9781493908707_1, © 1

Springer Science+Business Media Nueva York 2014
2 SD Hudnall
Un año más, John Bittner descubrió el primer virus tumoral murino, un retrovirus ahora
conocido como virus del tumor mamario de ratón, al demostrar que el filtrado libre de células
de la leche de ratones hembra con carcinoma mamario podía transmitir el carcinoma a
ratones lactantes [ ,7, 8 ]. .
El dermatólogo estadounidense Maurice Strauss y el patólogo Joseph Melnick fueron los
primeros en visualizar directamente un virus tumoral humano (virus del papiloma humano)
mediante microscopía , por 10 ]. En 1951, el virólogo estadounidense Ludwik Gross
diselectrónica [ 9] cubrió el virus de la leucemia murina Gross [ 11 ], y luego describió el
primer poliomavirus tumoral murino [ 12 ]. A principios de los años 60, el virólogo
estadounidense John Trentin y sus colegas Yoshiro Yabe y Grant Taylor identificaron por
,
primera vez un virus humano (adenovirus) capaz de inducir tumores en hámsteres y ratones recién nacidos
Así, el adenovirus se distingue como la primera descripción de un virus humano capaz de
inducir una neoplasia maligna, aunque sea en un huésped no humano.
Aunque el adenovirus no está asociado con ningún cáncer humano conocido, este
descubrimiento llevó al reconocimiento de que algunos tumores humanos podrían ser
causados por virus y a la creación en 1964 del Programa Especial de Virus del Cáncer de
Estados Unidos. Ese mismo año, Anthony Epstein, Bert Achong e Yvonne Barr informaron del
descubrimiento de partículas de herpesvirus mediante microscopía electrónica de transmisión
en cultivos de linfoblastos del tumor humano recientemente descrito conocido como linfoma ,
de Burkitt [ 15, 16 ], un tumor de mandíbula de niños africanos. descubierto en 1958 por ,Denis Burkitt [ 17, 18
Este virus, denominado virus de EpsteinBarr (EBV), se reconoce generalmente como el primer
ejemplo de un auténtico virus del cáncer humano.
Casi 60 años después del descubrimiento del VRS por parte de Rous, los biólogos
estadounidenses Peter Duesberg y Peter Vogt (1970) descubrieron el gen responsable de la
actividad tumorigénica del virus, v src , el primer oncogén viral [ 19 ], un hallazgo eso validó
completamente el descubrimiento original de Rous.
Ya en 1937 estaba claro que había un virus en la sangre de los pacientes con hepatitis.
En 1970, el virólogo estadounidense Baruch Blumberg aisló un antígeno de la sangre de un
aborigen australiano con hepatitis: el antígeno de Australia [ 20 ]. El descubrimiento de este
antígeno viral permitió realizar pruebas generalizadas de detección de infección por el virus
de la hepatitis B (VHB) en pacientes, un descubrimiento que le valió el Premio Nobel a
Blumberg. En 1975, Blumberg estableció por primera vez la conexión entre la infección
crónica por VHB y el carcinoma hepatocelular [ 21 ]. En 1981, la asociación fue confirmada
por un gran estudio prospectivo realizado en Taiwán por el epidemiólogo estadounidense
RP Beasley y sus colegas que identificaron un riesgo 100 veces mayor de cáncer de hígado
en pacientes con infección crónica por VHB [ 22 ].
En 1976, se creó el primer protooncogén celular, c src., con homología con el gen v src
del virus del sarcoma aviar, fue descubierto por el equipo estadounidense de J. Michael
Bishop y Harold Varmus [ ,23, 24 ]. El hallazgo de un gen src celular fue enormemente
importante porque sugirió que el oncogén viral v src surgió originalmente del gen celular y
que los tumores humanos pueden surgir de defectos en genes celulares normales. Este
descubrimiento fundamental llevó al Premio Nobel de 1989 para Bishop y Varmus.
En 1980, el primer retrovirus del cáncer humano, el HTLV1, fue descubierto por el
El virólogo estadounidense Robert Gallo y sus colegas en cultivos de células humanas
Leucemia de células T conocida como leucemia de células T adultas [ 25 ], una leucemia
endémica del sur de Japón y el Caribe, descrita por primera vez por Uchiyama y sus colegas en Japón.
1 Virología del cáncer humano: una revisión histórica 3
en 1977 [ 26 ]. El descubrimiento del esquivo retrovirus se basó en la detección de la transcriptasa

inversa, una enzima retroviral descubierta de forma independiente en 1970 por estadounidenses
David Baltimore y Howard Temin [ 27 para , 28 ], un descubrimiento que le valió el Premio Nobel.
ambos investigadores.
En 1982, dos grupos independientes de investigadores estadounidenses dirigidos por Carlo
Croce y Philip Leder informaron sobre la translocación del gen c myc Ig en células de linfoma
de Burkitt [, 29, 30 ]. El hallazgo de esta translocación oncogénica resultó ser fundamental para
una comprensión más profunda de la patogénesis del linfoma de Burkitt, particularmente en lo
que respecta a la sorprendente ausencia de infección por EBV en la mayoría de los casos de
linfoma de Burkitt que surgen en regiones no endémicas. La translocación c myc , que conduce
a una expresión constitutiva de alto nivel de la proteína cmyc impulsora del ciclo celular, es el
vínculo común en todas las formas de linfoma de Burkitt y, como tal, es el evento oncogénico
próximo en la linfomagénesis de Burkitt, independientemente de los factores adicionales. Aportes
oncogénicos realizados por el EBV.
En 1983, el virólogo alemán Harald zur Hausen anunció el tan esperado descubrimiento
de una relación causal entre ciertas cepas del virus del papiloma humano (VPH) y el
, Hausen había propuesto por primera vez el
carcinoma de cuello uterino [ 31, 32 ]. zur
vínculo ya en 1974 [ 33 ], pero fueron necesarios otros 9 años de trabajo meticuloso para
descubrir dos cepas de VPH (VPH16 y VPH18) en el cáncer de cuello uterino mediante
hibridación cruzada de ADN de VPH conocido. cepas con la del tejido canceroso de cuello
uterino. Desde entonces, se ha demostrado que 11 cepas adicionales de VPH son
oncogénicas y se ha encontrado VPH en carcinomas de muchos sitios, incluidos vulva,
vagina, pene, orofaringe y ano [ 34 ]. El descubrimiento de zur Hausen le valió el Premio Nobel en 2008.
En 1977 parecía claro que algunos casos de hepatitis y, por extensión, de carcinoma
hepatocelular eran causados por un virus distinto del VHB. Este virus, el virus de la hepatitis
C (VHC), fue descubierto por el virólogo estadounidense Michael Houghton y sus colegas
mediante el aislamiento de fragmentos únicos de ADNc de la sangre de un paciente con
hepatitis viral no A ni B [ 35 ]. Además, Houghton y sus colegas vincularon causalmente este
nuevo virus de la hepatitis con algunos casos de carcinoma hepatocelular [ 36] . , 37 ].
Se puede argumentar que la “era moderna” de la virología tumoral, una era marcada por el uso
de métodos moleculares altamente sofisticados y técnicamente desafiantes diseñados para detectar
secuencias únicas de ácido nucleico en el tejido tumoral, comenzó en 1994 con el descubrimiento
por parte del equipo estadounidense de Yuan Chang y Patrick Moore de un nuevo herpesvirus en
tejido de sarcoma de Kaposi asociado al SIDA utilizando una técnica molecular conocida como
análisis de diferencias representacionales (RDA) [ 38 ]. En RDA, el ADN del tejido enfermo (probador)
y el ADN del tejido de control (conductor) se cortan con enzimas de restricción, se ligan a conectores
específicos y se amplifican por PCR utilizando cebadores específicos del conector. Después de la
amplificación, se eliminan los conectores y sólo el ADN del analizador se liga a otro conector
específico. La hibridación del ADN del probador con un exceso de ADN del conductor produce tres
especies de ADNbc: híbridos de probadorconductor, híbridos de conductorconductor e híbridos de
probadorprobador. Utilizando cebadores específicos del enlazador, sólo los híbridos probador
probador se amplifican por PCR. Estos productos de PCR se secuencian y "explotan" contra todas
las secuencias de ADN conocidas. Las coincidencias parciales con especies relacionadas (como los
herpesvirus) proporcionan pistas sobre el tipo de agente infeccioso recientemente identificado. En el
caso del herpesvirus del sarcoma de Kaposi (KSHV, HHV8), una secuencia con estrecha homología con el verde afr
4 SD Hudnall
Se descubrió el herpesvirus del mono y el EBV. Al año siguiente, Chang, Moore y sus colegas
describieron el mismo virus (KSHV) en las células tumorales del linfoma de cavidades corporales
relacionado con el SIDA, un linfoma de células T ahora conocido como linfoma de derrame primario
[ 39 ].
Estos descubrimientos fueron seguidos 14 años después (2008) por el descubrimiento por parte
del mismo equipo de un nuevo poliomavirus (poliomavirus de células de Merkel) en el tumor de piel
agresivo, carcinoma de células de Merkel [ 40 ] utilizando una técnica llamada sustracción del
transcriptoma digital (DTS) [ 41 ]. Chang y Moore razonaron que, al igual que el sarcoma de Kaposi,
el carcinoma de células de Merkel ocurre con más frecuencia de lo esperado entre personas con inmunodeficiencias.
individuos cientes y, por lo tanto, podrían estar relacionados con el virus. En la técnica DTS, las
bibliotecas de ADNc se preparan a partir de ARNm de tejido tumoral y se pirosecuencian para producir
casi 400.000 secuencias cortas de ADN. Primero se consultan las secuencias para determinar si
coinciden con el transcriptoma humano. A continuación, se consultan las pocas secuencias restantes
no coincidentes para determinar si coinciden con todas las secuencias genéticas de agentes infecciosos
conocidos. El equipo de ChangMoore observó que una transcripción se alineaba con una alta
homología con el poliomavirus linfotrópico del mono verde africano y el antígeno T del poliomavirus
BK humano. Este fragmento se utilizó para recorrer el genoma viral para completar la secuencia
completa del poliomavirus de células de Merkel.
La historia del virus del cáncer comenzó en 1907 con la transmisión de verrugas mediante un
filtrado libre de células por Ciuffo y termina por el momento en 2008 con el descubrimiento del
poliomavirus de células de Merkel en tejido de carcinoma de células de Merkel por Chang y Moore, un
período de poco más de 100 años. años. Aunque ciertamente es un viaje largo e interesante, sería
una tontería concluir que esta historia ha terminado.
Referencias
1. Penacho G. Injerto positivo con filtrado de verruga vulgar. Día Ital Mal Venereol.
1907;48:12–7.
2. Ellermann V, Bang O. Leucemia experimental en pollos. CD del parásito bacteriol central
Control de infecciones Hig. 1908;46:595–7.
3. Rous P. Una neoplasia aviar transmisible. J Exp Med. 1910;12:696–705.
4. Rous P. Un sarcoma de aves transmisible por un agente separable de las células tumorales. J Exp Med. 1911;13:397–
9.
5. Shope RE, Hurst EW. Papilomatosis infecciosa de conejos, con una nota sobre la histopatología.
J Exp Med. 1933;58:607–24.
6. Rous P, Barba JW. La progresión a carcinoma de papilomas de conejo inducidos por virus (Shope).
J Exp Med. 1935;62:523–48.
7. Bittner JJ. Algunos posibles efectos de la lactancia sobre la incidencia de tumores de glándula mamaria en ratones.
Ciencia. 1936;84:162.
8. Bittner JJ. La influencia de la leche en los tumores de mama en ratones. Ciencia. 1942;95:462–3.
9. Strauss MJ, Shaw EW, et al. Se caracterizan partículas cristalinas similares a virus de papilomas cutáneos
por cuerpos de inclusión intranucleares. Proc Soc Exp Biol Med. 1949;72:46–50.
10. Strauss MJ, Bunting H, Melnick JL. Partículas similares a virus y cuerpos de inclusión en papilomas cutáneos. J Invest
Dermatol. 1950;15:433–44.
11. Gross L. Leucemia “espontánea” que se desarrolla en ratones c3h después de la inoculación en la infancia con
extractos de akleucemia o embriones de ak. Proc Soc Exp Biol Med. 1951;76:27–32.
1 Virología del cáncer humano: una revisión histórica 5
12. Gross L. Un agente filtrable, recuperado de extractos leucémicos de AK, que causa inflamación de las glándulas salivales.
carcinomas en ratones c3h. Proc Soc Exp Biol Med. 1953;83:414–21.
13. Yabe Y, Trentin JJ, Taylor G. Inducción del cáncer en hámsteres mediante adenovirus humano tipo 12.
Efecto de la edad y de la dosis del virus. Proc Soc Exp Biol Med. 1962;111:343–4.
14. Yabe Y, Samper L, Bryan E, Taylor G, Trentin JJ. Efecto oncogénico del tipo adenovirus humano.
12 en ratones. Ciencia. 1964;143:46–7.
[ PubMed ] 15. Epstein MA, Achong BG, Barr YM. Partículas de virus en linfoblastos cultivados de Burkitt.
linfoma. Lanceta. 1964;1:702–3.
16. Epstein MA, Henle G, Achong BG, Barr YM. Estudios morfológicos y biológicos de un virus en linfoblastos cultivados del
linfoma de Burkitt. J Exp Med. 1965;121:761–70.
17. Burkitt D. Un sarcoma que afecta las mandíbulas en niños africanos. H. J. Surg. 1958;46:218–23.
18. Burkitt D. Un síndrome de linfoma en niños africanos. Ann R Col Surg Engl. 1962;30:
211–9.
19. Duesberg PH, Vogt PK. Diferencias entre los ácidos ribonucleicos de los virus tumorales aviares transformantes y no
transformantes. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 1970;67:1673–80.
20. Blumberg BS, Sutnick AI, London WT, Millman I. Antígeno de Australia y hepatitis. N Engl J
Con. 1970;283:349–54.
21. Blumberg BS, Larouze B, London WT, Werner B, Hesser JE, Millman I, et al. La relación de la infección por el agente de
la hepatitis B con el carcinoma hepático primario. Soy J Pathol. 1975;81:
669–82.
22. Beasley RP, Hwang LY, Lin CC, Chien CS. Carcinoma hepatocelular y virus de la hepatitis B.
Un estudio prospectivo de 22.707 hombres en Taiwán. Lanceta. 1981;2:1129–33.
23. Stehelin D, Guntaka RV, Varmus HE, Obispo JM. Purifi cación de ADN complementario a secuencias de nucleótidos
necesarias para la transformación neoplásica de fibroblastos por virus del sarcoma aviar. J Mol Biol. 1976;101:349–65.
24. Stehelin D, Varmus HE, Obispo JM, Vogt PK. El ADN relacionado con los genes transformadores de los virus del sarcoma
aviar está presente en el ADN aviar normal. Naturaleza. 1976;260:170–3.
25. Poiesz BJ, Ruscetti FW, Gazdar AF, Bunn PA, Minna JD, Gallo RC. Detección y aislamiento de partículas de retrovirus
tipo C a partir de linfocitos frescos y cultivados de un paciente con linfoma cutáneo de células T. Proc Natl Acad Sci
EE.UU. A. 1980;77:7415–9.
26. Uchiyama T, Yodoi J, Sagawa K, Takatsuki K, Uchino H. Leucemia de células T en adultos: características clínicas y
hematológicas de 16 casos. Sangre. 1977;50:481–92.
27. Baltimore D. ADN dependiente de ARN, polimerasa en viriones de virus tumorales de ARN. Naturaleza. 1970;226:1209–
11.
28. Temin HM, Mizutani S. ADN polimerasa dependiente de ARN en viriones del virus del sarcoma de Rous.
Naturaleza. 1970;226:1211–3.
29. DallaFavera R, Bregni M, Erikson J, Patterson D, Gallo RC, Croce CM. El gen cmyc onc humano está ubicado en la
región del cromosoma 8 que se transloca en las células del linfoma de Burkitt.
Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 1982;79:7824–7.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 30. Taub R, Kirsch I, Morton C, Lenoir G, Swan D, Tronick S, Aaronson S, Leder P.
Translocación del gen cmyc en el locus de la cadena pesada de inmunoglobulina en Burkitt humano células de linfoma
y plasmocitoma murino. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 1982;79:7837–41.
31. Durst M, Gissmann L, Ikenberg H, zur Hausen H. ADN del virus del papiloma de un carcinoma cervical y su prevalencia
en muestras de biopsia de cáncer de diferentes regiones geográficas. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 1983;80:3812–5.
32. Boshart M, Gissmann L, Ikenberg H, Kleinheinz A, Scheurlen W, zur Hausen H. Un nuevo tipo de ADN del virus del
papiloma, su presencia en biopsias de cáncer genital y en líneas celulares derivadas de cáncer de cuello uterino. EMBO
J. 1984;3:1151–7. 33. zur Hausen H, Meinhof W,
Scheiber W, Bornkamm GW. Intentos de detectar ADN específico de virus en tumores humanos. I. Hibridaciones de ácidos
nucleicos con ARN complementario del virus de la verruga humana. Int J Cáncer. 1974;13:650–6. 34. zur Hausen H. Los
virus del papiloma en la causa de los cánceres
humanos: un breve relato histórico.
Virología. 2009;384:260–5.
6 SD Hudnall
35. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Aislamiento de un clon de ADNc derivado de un
genoma de hepatitis viral no A ni B transmitido por la sangre. Ciencia. 1989;
244:359–62.
36. Colombo M, Kuo G, Choo QL, Donato MF, Del Ninno E, Tommasini MA, et al. Prevalencia de anticuerpos contra el virus
de la hepatitis C en pacientes italianos con carcinoma hepatocelular. Lanceta. 1989;2:1006–8.
37. Hasan F, Jeffers LJ, De Medina M, Reddy KR, Parker T, Schiff ER, Houghton M, Choo QL, Kuo G. Carcinoma
hepatocelular asociado a la hepatitis C. Hepatología. 1990;12:589–91.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 38. Chang Y, Caesarman E, Pessin MS, Lee F, Culpepper J, Knowles DM, et al.
Identificación de secuencias de ADN similares a los herpesvirus en el sarcoma de Kaposi asociado al SIDA. Ciencia. 1994;266:
1865–9.
39. Cesarman E, Chang Y, Moore PS, Said JW, Knowles DM. Secuencias de ADN similares al herpesvirus asociado al
sarcoma de Kaposi en linfomas de cavidades corporales relacionados con el SIDA. N Inglés J Med. 1995;332:1186–91.
40. Feng H, Shuda M, Chang Y, Moore PS. Integración clonal de un poliomavirus en el carcinoma de células de Merkel
humano. Ciencia. 2008;319:1096–100.
41. Feng H, Taylor JL, Benos PV, Newton R, Waddell K, Lucas SB, Chang Y, Moore PS. Sustracción del transcriptoma
humano mediante el uso de etiquetas de secuencia corta para buscar virus tumorales en el carcinoma conjuntival. J
Virol. 2007;81:11332–40.
Capitulo 2
Virus de EpsteinBarr: patogénesis y
respuesta inmune del huésped
S. David Hudnall
Introducción
EBV es un herpesvirus humano de la subfamilia gammaherpesvirus, género Lymphocryptovirus

con una distribución mundial ubicua. Los seres humanos son el único huésped natural conocido
del VEB, aunque las especies de primates del Viejo Mundo albergan linfocriptovirus relacionados
[ 1 – 4 ]. El VEB se identificó por primera vez mediante microscopía electrónica de una biopsia
de linfoma endémico de Burkitt africano [ 5 ], y más tarde se identificó como la causa de la
,
mononucleosis infecciosa positiva para anticuerpos heterófilos [ 6, 7 ]. Además del linfoma
endémico de Burkitt, el VEB se ha asociado con una amplia variedad de otras neoplasias,
incluido el linfoma no Burkitt, el carcinoma, el sarcoma de células dendríticas foliculares y los
tumores del músculo liso [ 8 11 ]. Además de los tumores malignos, el VEB también se asocia
con una variedad de afecciones no malignas que incluyen mononucleosis infecciosa, leucoplasia
pilosa oral [ 12 ], síndrome hemofagocítico [ 13 ] e infección crónica activa por VEB [ 14 ].
Las líneas de células B transformadas permanentemente que albergan EBV se pueden

obtener de la sangre de pacientes con mononucleosis infecciosa aguda, de tejido de linfoma
de Burkitt y después de la infección in vitro por EBV de células B de sangre periférica normales [ 15 –
17 ]. Gran parte de nuestro conocimiento sobre el papel de los genes latentes en la
transformación de las células B y la linfomagénesis se ha obtenido mediante el uso de estas
líneas celulares fácilmente disponibles. Aunque sólo las células B parecen ser eficientemente
infectadas y transformadas in vitro, la variedad de células huésped para el EBV in vivo incluye
células T, células plasmáticas, células epiteliales y células mesenquimales [ 18 ]. El genoma de
ADN del VEB de doble cadena secuenciado a partir de varios aislados varía en tamaño de 168
a 184 kpb y codifica casi 100 genes codificadores de proteínas [ 19 21 ]. El genoma, flanqueado por un tándem

Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio, Director, División de Hematopatología, Facultad de Medicina
de la Universidad de Yale, New Haven , 310 calle cedro, BML116B ,
, CT 065208023 , ciervo
SD Hudnall (ed.), Viruses and Human Cancer, DOI 10.1007/9781493908707_2, 7

© Springer Science+Business Media Nueva York 2014
8 SD Hudnall
Fig. 2.1 Genoma del virus EpsteinBarr (adaptado de Young & Rickinson [ 151 ])
Aproximadamente 500 unidades de repetición terminal de pares de bases [repeticiones terminales

(TR)], contiene 5 regiones en gran medida únicas (de izquierda a derecha UR15) que se
alternan con 4 unidades de repetición internas en tándem (de izquierda a derecha IR14) (Fig.
2.1 ). El genoma del ADN del VEB, empaquetado en el virión como una molécula lineal, sufre
una circularización en el núcleo. La molécula de ADN circular extracromosómica, conocida como
episoma, se forma por fusión dentro de las regiones terminales repetidas [ 22 ]. Para mantener
el conjunto de células infectadas latentes, el VEB episomal sufre una duplicación dependiente de
la ADN polimerasa de la célula huésped durante la fase de síntesis (S) del ciclo celular,
asegurando así la partición del virus en todas las células hijas [ 23 ]. Por el contrario, tras la
activación lítica, la replicación dependiente de la ADN polimerasa viral produce varios cientos de copias de ADN v
2 Virus de EpsteinBarr: patogénesis y respuesta inmune del huésped 9
Figura 2.2 Virus de EpsteinBarr

estructura
Fig. 2.3 Ciclo de vida del virus de EpsteinBarr
célula, cada una de las cuales está encapsidada y envuelta para su liberación como un virión maduro
[ 24 – 26 ] (Fig. 2.2 ).
Dos subtipos de EBV, EBV1 y EBV2, difieren en la secuencia genética y geográfica [ 28 ]. Las
distribución y propiedades biológicas [ 27 en los genes , secuencias genéticas difieren principalmente entre
,
latentes EBER1 EBER2 del mundo predomina la , EBNA2, EBNA3 y ,EBNA LP en la mayor . parte
cepa EBV1 (80–90%), y el EBV2 se aísla con mayor frecuencia en África ecuatorial, Nueva Guinea y en pacientes con
SIDA inmunocomprometidos. Ambas cepas pueden recuperarse de la orofaringe de personas sanas del mundo desarrollado
[ 27 ]. Si bien los aislados de EBV1 transforman las células B in vitro con mucha mayor eficiencia que los aislados de EBV2
[ 29 ], y se aíslan más comúnmente de tumores [ 30 ], no se ha descrito una diferencia clara en el riesgo de enfermedad.
Después de la exposición inicial a la saliva infecciosa, es probable que el VEB experimente un

breve período de replicación lítica en el epitelio oral y nasal [ 31 33 ] (Fig. 2.3 ). La infección
posterior de células B vírgenes dentro de los tejidos linfoides amigdalares subyacentes conduce a
un breve período "prelatente" de expresión genética lítica y latente antes de la represión epigenética
de los genes virales [ 34 ]. Este breve período prelatente está marcado por la expresión limitada
de un pequeño conjunto de genes líticos con función reguladora, excluyendo los genes líticos esenciales.
10 SD Hudnall
para la replicación del ADN y el ensamblaje de viriones. Es probable que al promover el crecimiento
celular e inhibir la apoptosis, los productos de genes líticos prelatentes, incluidos los miARN de
BART, los homólogos virales de BCL2 y BZLF1, contribuyan a la supervivencia temprana de las
células B infectadas con EBV [ 35 ]. Después de la represión epigenética del complemento
crecimiento de células B infectadas latentes y un , completo de genes líticos 36 ], el rápido
subconjunto de promotores de genes latentes [ 34 células se induce mediante la expresión del
complemento completo de genes de latencia que promueven el crecimiento, es decir, la latencia III
programa [ 37 ]. La expresión del complemento completo de antígenos líticos y latentes por parte
de células epiteliales infectadas y células B desencadena una vigorosa respuesta inmune humoral
y celular que conduce a la supresión de la replicación viral [ 38 40 ]. Las células B infectadas
latentes persisten al cambiar del programa de latencia III altamente inmunogénica al programa de
latencia II menos inmunogénica, con la expresión del gen del virus restringida a tres proteínas, EBNA1, LMP1 y LM
EBNA1 mantiene el genoma viral [ 42 ], mientras que LMP1 y LMP2A mantienen el
, 44 ]. La ausencia de transactivación mediada
crecimiento celular y previenen la apoptosis [ 43,
por EBNA2 permite que las células B de latencia II adopten un fenotipo de célula B del centro
germinal y, al hacerlo, sobrevivan la proliferación y maduración del centro germinal y/o
extrafolicular en células B de memoria infectadas con EBV. 45 ,46 ]. Las células B de memoria
infectadas con EBV persisten al cambiar del programa de latencia II al programa de latencia 0,
con una ausencia casi completa de expresión de genes virales, con solo expresión intermitente
, 47
de LMP2a [ 45, 48 ]. ,Las células B de memoria en reposo positivas para el VEB circulan en la
sangre y siembran tejidos linfoides por todo el cuerpo. La diferenciación plasmacítica de las
, 49 , [ 45, 50 ].
células B de memoria positivas para el VEB conduce a la replicación viral en etapa terminal
La replicación intermitente del virus en los tejidos orales y nasales también conduce a una eliminación
de virus de bajo nivel en la saliva y a la persistencia durante toda la vida del anticuerpo IgG antiVCA y
de las células T citotóxicas (CTL) específicas del VEB, más frecuentemente dirigidas contra antígenos
líticos que las latentes. antígenos [ 51 ].
Genes latentes del VEB
Dada la importancia de la latencia de las células B para la persistencia del virus, se ha dedicado mucha
atención a los genes de latencia clásicos, incluidas seis proteínas nucleares ( EBNA1 2A 2B ) y dos
, 2 , 3A ,EBER
pequeñas 3B , 3C
2 ) ,(revisadas
LP ), tresenproteínas
[ 52] ]) (Tabla ( LMP 1,
2.1 ). Otros EBV
de membrana ,
Los ARN no codificantes ( genes ,
EBER 1 expresados durante algunas formas de latencia incluyen transcripciones de BART
( transcripciones hacia la derecha del fragmento BamH1 A), transcripciones de la región BHRF1
( marco de lectura hacia la derecha 1 de BamH1 R), transcripciones BARF 0 ( marco de lectura
hacia la derecha del fragmento BamH1 A 0) script y proteína BARF 1 ( BamH1 A, fragmento de
lectura hacia la derecha, marco 1). La infección por EBV de células B de sangre periférica humana in
vitro conduce al crecimiento de células B linfoblastoides transformadas (llamadas inmortalizadas)
infectadas latentemente que expresan el complemento completo. de genes de latencia (latencia III).
, EBNAque
Utilizando este modelo in vitro de transformación de EBV, se ha demostrado 3A EBNA
4 ,de los 11 genes
3C,
latentes clásicos ( EBNA 2 y LMP 1 ) son esenciales para la transformación de células B in vitro
Tabla 2.1 Función del gen de latencia del virus de EpsteinBarr
Gene Función
EBER1 y EBER2 bloquean la apoptosis e inducen la producción de IL10

EBNA1 Mantiene el número de copias del episoma del VEB
EBNA2 Mejora la expresión de genes virales y celulares.
EBNA3A Limita la transactivación mediada por EBNA2
EBNA3B Bloquea la actividad de p53 y Rb.
EBNA3C Limita la transactivación mediada por EBNA2
EBNALP Coopera con EBNA2 en la transactivación.
LMP1 Activa vías de señalización y bloquea la apoptosis.
LMP2A Bloquea la activación lítica
LMP2B Mejora la activación lítica.
miARN de BART Bloquea los reguladores de la proliferación y la apoptosis.
miARN BHRF1 Inhibe la expresión del gen de latencia III.
ARN BARF0 Inhibe la señalización Notch
BARF1 Activa NFkB y ciclina D1
[ 53 – 55 ]. Si bien no es esencial para la transformación de las células B, EBNA1 mejora

notablemente la tasa de transformación [ 56 ]. Se han descrito tres patrones de latencia del
VEB definidos por la expresión diferencial de los genes latentes en células B infectadas [ 57 ].
latencia I con expresión de EBNA1 únicamente, latencia II con expresión de EBNA1 y LMP1,
y latencia III con expresión de EBNA1, EBNA2, EBNA3 (AC), EBNALP, LMP1 y LMP2. Más
recientemente, se ha descrito una cuarta forma de latencia denominada latencia 0 en células
B de memoria inactiva, con la expresión del gen EBV limitada a la expresión intermitente de
LMP2a [ 58 ].
ARN EBER1 y EBER2
Dos pequeños genes EBER (ARN temprano del VEB) no codificantes relacionados ( EBER 1 y
EBER 2 ) de función incierta se expresan altamente en todas las células infectadas por el VEB
copias
[ 59 ]. Hay aproximadamente 10 7 de ARN de EBER en cada célula infectada, con una
proporción aproximada de EBER 1 a EBER 2 de 10:1. El ARN de EBER se localiza en el
núcleo y está unido a tres proteínas celulares La, L22 y EAP [ 60 64 ]. Curiosamente, la
proteína La, que funciona en la estabilización del ARNt, es un autoantígeno común tanto en el
síndrome de Sjögren como en el lupus eritematoso sistémico [ 65 ]. Si bien no son esenciales
para la transformación de células B mediada por EBV in vitro, los EBER mejoran la
transformación de células B in vitro [ 66 ] y contribuyen al crecimiento de tumores linfoides y
, [ 67, 68 ]. Los efectos mediados por EBER que pueden contribuir
epiteliales asociados a EBV
al crecimiento tumoral incluyen la regulación positiva de la producción de IL10 [ 69 ] y del
factor de crecimiento similar a la insulina (IGF1) [ 68 ], y la inhibición de la apoptosis mediada
por ,interferón
71 ]. alfa (IFNα) [ 70
12 SD Hudnall
EBNA1
En la latencia de tipo I y tipo II, la transcripción de EBNA1 se inicia mediante el promotor de

latencia BamH1Q ( Qp ), mientras que en la latencia III la transcripción de EBNA1 se inicia
mediante los promotores Cp y Wp [ 72 ]. La proteína EBNA1 de unión al ADN se une
estrechamente a la región del origen de replicación latente del virus ( oriP ) y une las moléculas
circulares de ADN del virus (episomas) a los cromosomas en metafase, lo que permite la
duplicación del episoma una vez por fase del ciclo celular de síntesis (S). asegurando que todas
las células hijas sigan siendo positivas para el VEB [ 73 ]. Al mantener un conjunto de células
infectadas dentro del huésped, EBNA1 garantiza la persistencia viral asintomática de por vida
sin la necesidad de producción lítica de virus infeccioso, un evento de estimulación inmune que amenaza la pers
Además, EBNA1, en virtud de un dominio repetido de glicinaalanina que inhibe la degradación
mediada por proteasoma y la presentación restringida por MHC clase I, evade el reconocimiento
inmunológico por parte de las células T CD8+ incluso cuando funciona para asegurar la persistencia
del ADN viral en células infectadas latentes. [ 74 ]. Aunque su función principal es el mantenimiento
del virus latente, EBNA1, a diferencia de otros EBNA, también se expresa durante la activación lítica
a través del promotor Fp alternativo . Si bien no es esencial para la transformación de células B,
EBNA1 mejora el crecimiento de células B transformadas con EBV in vitro, induce linfoma de células
B en ratones transgénicos EBNA1 [ 75 ] y protege las células de linfoma de Burkitt negativas para
EBV de Apoptosis mediada por p53. Además, la inhibición de EBNA1 induce la apoptosis de células
de linfoma de Burkitt positivas para EBV [ 76 ]. Por lo tanto, además de su función principal en el
mantenimiento de la latencia, EBNA1 probablemente contribuya a la persistencia latente y a la
neoplasia linfoide relacionada con el VEB al inhibir la apoptosis de las células B infectadas con el VEB.
EBNA2
EBNA2 se expresa durante la latencia III y es esencial para la transformación de células B mediada por EBV
in vitro. EBNA2 imita las acciones de un receptor Notch constitutivamente activo uniéndose a la proteína de
unión al ADN RBPJκ/CBF1 y transactivando varios genes celulares y virales, incluido CD21 (receptor EBV),
CD23 c fgr , LMP 1 c mi c , ,
, y LMP 2 [ 77 – 82 ].
EBNA3
Los tres genes EBNA 3 ( 3A y, 3C 3B ), están ubicados en tándem y se transcriben bajo

el control de los promotores de latencia III Cp y Wp. A diferencia de EBNA3A y
EBNA3C, EBNA3B no es esencial para la transformación de células B mediada por
EBV in vitro [ 53 ]. Las tres proteínas EBNA3 reprimen la transactivación mediada por
EBNA2 compitiendo por la unión a RBPJκ/CBF1 [ 83 ]. Sobreexpresión de EBNA3A en
Las células linfoblastoides conducen a una disminución de la expresión de cmyc y a una

detención del crecimiento. A pesar de su papel no esencial en el fenómeno de la transformación
de células B mediada por EBV in vitro, EBNA3B probablemente contribuye a la transformación
celular en virtud de su unión a p53 y RB [ 84 ]. En cooperación con EBNA2, EBNA3C regula
positivamente la expresión del receptor CD21 y LMP1 del VEB [ 85 87 ], y coopera con el
oncogén Ras en la transformación de células de roedores [ 88 ].
EBNALP
EBNALP (proteína líder EBNA), que se transcribe temprano al inicio de la infección de células
B, coopera con EBNA2 en la activación transcripcional de varios genes virales latentes, así
como genes celulares, incluido c myc [ 89 ].
LMP1
LMP1 (proteína latente de membrana 1) es una proteína transmembrana expresada en latencia

II y III que imita el efecto de un receptor de TNF (factor de necrosis tumoral) similar a CD40
activado constitutivamente [ 90 ]. Como tal, la expresión de LMP1 conduce a la activación de
varias vías de señalización (NFkB, Jak/Stat, MAP quinasa, PI3K/Akt) que conducen a la
, 97 ]. LMP1, que es esencial
producción de citoquinas y a la inhibición de la apoptosis [ 44, 91
para la transformación de células B linfoblastoides in vitro, induce la transformación de
fibroblastos de roedores con formación de tumores en ratones desnudos [ 98 ]. Los ratones
transgénicos LMP1 desarrollan hiperplasia epidérmica, hiperplasia de células B y linfomas de
células B [ 99 ]. Estos resultados indican que es muy probable que LMP1 sea un verdadero oncogén viral.
LMP2A y LMP2B
La proteína de membrana latente LMP2A, expresada en latencia II y III, bloquea la activación

lítica del VEB inducida por el entrecruzamiento de IgM de superficie, CD19 o MHC de clase II
[ 100,, 101 ]. Al prevenir la activación lítica de las células B, LMP2A mantiene la persistencia
latente y la supervivencia a largo plazo de las células B infectadas con EBV. Al inhibir NFkB,
LMP2A inhibe la producción de citoquinas proinfl amatorias de células B infectadas con EBV
[ 102 ]. Además, es probable que LMP2A contribuya a la supervivencia de las células B positivas
para EBV al inhibir la apoptosis mediada por TGFβ. En las células epiteliales, LMP2A induce
la proliferación in vitro y la formación de tumores en ratones desnudos y, por lo tanto, puede
contribuir al desarrollo de carcinomas ricos en linfocitos positivos para EBV. La proteína LMP2B
del VEB, estrechamente relacionada, parece funcionar como un antagonista de LMP2A al
mejorar el cambio en las células B infectadas con el VEB desde la latencia a la activación lítica [ 103 ].
14 SD Hudnall
ARN de BART
EBV codifica 29 transcripciones de miARN de las regiones Bam HI A ( BART ) y Bam HI R

( BHRF1 ) [ 104 ]. Las transcripciones BART ( transcripciones Bam H1 A hacia la derecha ) son
una pequeña familia de transcripciones de miARN empalmadas alternativamente expresadas en
células linfoides y epiteliales durante todas las fases de la infección por EBV, y son
particularmente abundantes en el carcinoma nasofaríngeo [ 105108 ]. Al menos seis
transcripciones de BART están presentes en células epiteliales y linfoides positivas para EBV [ 109 ]. Durante la l
Las transcripciones parecen apuntar a una variedad de reguladores de la proliferación celular y la
,
apoptosis [ 109, 110 ]. El miARN BART probablemente bloquea la apoptosis al inhibir la expresión de
la proteína apoptótica caspasa3 [ 111 ]. Si bien algunas transcripciones de BART codifican supuestos
marcos de lectura abiertos, aún no se han detectado proteínas codificadas por BART en células
humanas infectadas con EBV [ 108 ].
ARN de BHRF1
Las transcripciones de la región BHRF1 ( Bam H1 H marco de lectura hacia la derecha 1) se

producen durante todas las fases de la infección tanto en células linfoides como epiteliales. Las
transcripciones de miARN de la región BHRF1 suprimen la expresión de proteínas latentes
durante la latencia tipo III, mejorando así la supervivencia celular al limitar la inmunogenicidad
[ 112 ]. El miARN BHRF1 también inhibe la apoptosis y promueve la proliferación celular de
células B recién infectadas [ 35 ].
ARN BARF0
El gen BARF 0 ( Bam H1 A marco derecho 0) codifica una transcripción de miARN en

el carcinoma nasofaríngeo que interfiere con la señalización de Notch [ 113 ].
BARF1
El gen BARF 1 ( Bam HI A marco derecho 1) codifica una proteína latente expresada en el carcinoma
nasofaríngeo y el carcinoma gástrico asociados al VEB, así como en células B infectadas latentes
[ 114 116 ]. La proteína BARF1, con homología con el receptor del factor estimulante de colonias
humano 1 (CSF1) y con ICAM1, es capaz de transformar in vitro células epiteliales [ 117, 118 ].
Mediante la regulación positiva de NFkB y ciclina D1, ,y la regulación negativa de p21WAF1, BARF1
puede facilitar la progresión del cáncer gástrico inducido por EBV [ 119 ]. Por lo tanto, BARF 1, al
,
igual que LMP 1 , parece funcionar como un oncogén, al menos en el carcinoma asociado al EBV.
Patrones de expresión de genes latentes
Se han descrito cuatro patrones distintos de expresión latente del gen EBV (Fig. 2.4 ).
La latencia tipo 0, observada en las células B de memoria de portadores sanos, se caracteriza
por la expresión del gen EBV limitada al ARN EBER no codificante y (transitoriamente) LMP 2A.
proteína [ 58 ]. La latencia tipo I, típica del linfoma africano de Burkitt y del linfoma primario de derrame,
se caracteriza por la expresión de la proteína EBNA 1 , EBER RNA [ 116 ]. La latencia tipo II, típica
, y BART
del carcinoma 57 , gástrico, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin y células B
1 ARN [carcinoma
nasofaríngeo,
del centro germinal con infección latente [ 41 ] se caracteriza por la expresión de EBER EBNA 1 y
LMP 2 . La latencia de tipo III, típica de las células B transformadas in vitro y del linfoma de células B ,
no Hodgkin,, LMP 1,
se caracteriza por la expresión de todos los genes latentes clásicos, incluidos EBER 3ABC
y LMP 2 [ 57 ]. Si bien diez genes latentes del VEB están activos en las células B transformadas con
, los 6 genesde
VEB, solo unos pocos son necesarios para la transformación EBNA B,in2vitro
células( 1 , , LP ), LMP 1,
(revisado en [ 52 ]).
LMP 1 y BARF 1 son los únicos genes latentes que han demostrado claramente que
, 120 ].
exhiben actividad oncogénica [ 119
Genes líticos del VEB
Los genes virales líticos codifican proteínas involucradas en la replicación, escisión y

empaquetamiento del ADN viral y el ensamblaje de la cápside, el tegumento y la
envoltura. La secuencia temporal de la expresión del gen lítico comienza con los genes
tempranos inmediatos, definidos como genes virales cuya transcripción se produce en
ausencia de síntesis de proteínas. Los dos genes tempranos inmediatos BZLF1 y BRLF1
codifican factores de transcripción necesarios para la replicación lítica [ 121 ]. La unión de
BZLF1 al origen lítico de replicación del virus ( oriLyt ) inicia la replicación del virus lítico,
con la participación de la proteína de unión al ADN BALF2, la ADN polimerasa BALF5, la
proteína accesoria de la ADN polimerasa BMRF1 y los componentes de helicasaprimasa BBLF2/3, BBLF
Fig. 2.4 Patrones de latencia del virus EpsteinBarr

dieciséis SD Hudnall
y BSLF1 [ 26 ]. La transactivación mediada por BZLF1 de genes líticos completamente metilados

está precedida por cambios epigenéticos en los promotores de genes diana [ 122 ]. BZLF1 también
se une a un subconjunto de genes celulares, inhibiendo la expresión de NF kB y p53 [ 123,, 124 ].
Los genes líticos tempranos son aquellos genes virales cuya transcripción se produce en
ausencia de síntesis de ADN viral. El gen temprano del VEB BSMLF1 ( SM ), que es
esencial para la replicación del VEB, mejora la estabilidad y la exportación de ARN viral sin
intrones al citoplasma [ 125, 126 , ]. Los primeros genes virales BHRF1 y BALF1 son
homólogos de bcl 2 que probablemente previenen la apoptosis durante la fase temprana
crítica de la replicación viral [ 127 ]. Otros genes tempranos incluyen los responsables de
la replicación del ADN, incluido el gen de la ADN . Genes líticos tardíos, defi nidos como aquellos
polimerasa viral. Los genes virales BALF5 cuya transcripción depende de la síntesis de
ADN viral, codifican proteínas que forman la partícula viral infecciosa, el virión, incluida la
nucleocápside, el tegumento, y glicoproteínas de la envoltura. La glicoproteína gp350/220
de la envoltura más abundante se une al receptor EBV de células B [receptor del
complemento C3d (CR2), CD21] [ 128 ]. Alguna evidencia sugiere que la integrina α5β1
puede servir como un receptor alternativo del VEB en las células epiteliales [ 129 ].
Genes de homología celular
Al menos seis genes EBV, BALF1 ( similar a bcl2 ), BARF 1 ( similar a CSF1R e ICAM1 ),
BCRF1 ( similar a IL10 ), BDLF 2 ( similar a ciclina B1 ), BHRF1 ( similar a bcl2 ) y BZLF1
( jun / fos like) comparten homología de secuencia con genes humanos [ 130 135 ]. Estos genes
homólogos virales pueden haberse apropiado del genoma de primates para proporcionar una ventaja
de supervivencia a las células huésped infectadas con EBV, particularmente durante las primeras
etapas de la infección primaria.
Respuesta del huésped a la infección por EBV
La infección primaria por EBV desencadena una respuesta inmune humoral, una respuesta innata de
40 ,]. Poco, después de la infección, el rápido aumento y
células NK 136 y una respuesta CTL [ 38, ,137
caída del anticuerpo IgM antiVCA (antígeno de la cápside del virus) es seguido pronto por el
anticuerpo IgG antiVCA que persiste en un título bajo de por vida. Los anticuerpos contra antígenos
tempranos [difusos (EAD), resistentes al metanol y restringidos (EAR), sensibles al metanol] así
como EBNA2 aumentan y disminuyen con la convalecencia, mientras que los anticuerpos contra
EBNA1 se desarrollan sólo después de la convalecencia y persisten en un título bajo de por vida
(revisado en [ 138 ]). Los anticuerpos contra la proteína de la envoltura gp350, conocida como
antígeno de membrana (MA), aumentan lentamente durante la infección aguda y persisten después
de la convalecencia. El estado de portador asintomático posconvaleciente se caracteriza por
anticuerpos IgG persistentes contra VCA, MA y EBNA1. La reactivación del virus que se produce
en portadores de virus inmunocomprometidos se caracteriza por títulos crecientes de anticuerpos IgG
antiVCA y antiEA, y va acompañada de un aumento de la carga viral en sangre detectada mediante análisis en tiemp
PCR cuantitativa del VEB. Además de los anticuerpos específicos del virus, los pacientes
con mononucleosis infecciosa asociada al VEB desarrollan rápida y transitoriamente
anticuerpos heterófilos, anticuerpos IgM de título bajo de especificidad primaria desconocida
que aglutinan glóbulos rojos heterólogos (oveja, caballo, vaca) [ 139 ]. Los anticuerpos
heterófilos son sensibles y específicos de la mononucleosis infecciosa asociada al VEB, ya
que normalmente no se observan en los síndromes de mononucleosis infecciosa asociados
con otras infecciones. Los pacientes con carcinoma nasofaríngeo desarrollan específicamente
anticuerpos IgA antiVCA y EAD con títulos elevados [ 140 ].
La respuesta de las células T específicas del VEB en la infección primaria aguda (mononucleosis
infecciosa) está dominada por CTL CD8+ con especificidad de antígeno lítico, con un aumento
proporcional en la especificidad de antígeno latente después de la recuperación [ 141 ]. Las
proteínas líticas a las que se dirigen las células T CD8+ específicas del VEB suelen ser proteínas
tempranas o tempranas inmediatas en lugar de proteínas tardías [ 142 ]. La respuesta de las células
, [ 143, 144 ].
T CD8+ a antígenos latentes está dirigida en gran medida a las proteínas EBNA3 (3A, 3B, 3C)
El cambio en la especificidad del antígeno de las células T CD8+ probablemente refleja la
biología de la infección: infección primaria aguda iniciada por una explosión de replicación lítica
seguida de supresión inmune de la replicación lítica y el establecimiento de un grupo persistente
de células B infectadas latentes. A diferencia de la respuesta de las células T CD8+, se sabe
menos sobre la respuesta de las células T CD4+ EBV específicas durante la mononucleosis infecciosa.
En un estudio reciente con tetrámeros sobre las frecuencias de epítopos del VEB de células T
CD4+ en mononucleosis infecciosa, los epítopos más comunes incluyeron EBNA2 y antígenos
líticos [ 145 ]. En estudios de portadores de virus, se han detectado en la sangre células T de
,
memoria CD4+ específicas de antígeno tanto líticas como latentes [ 146, 147 ]. En un estudio, las
células T CD4+ específicas del VEB eran casi en su totalidad específicas del antígeno lítico [ 148 ].
A diferencia de las células T CD8+, los antígenos líticos a los que se dirigen las células T CD4+
citotóxicas incluyen no sólo proteínas líticas tempranas e inmediatas sino también proteínas líticas tardías [ 145 ].
En contraste con el predominio de la especificidad del antígeno latente EBNA3 de las
células T CD8+, las células T CD4+ se dirigen más a menudo contra EBNA1, EBNA2 y
EBNA3C [ 149 , 150 ].
Referencias
1. Lee YS, Tanaka A, Lau RY, Nonoyama M, Rabin H. Estudios comparativos del ADN del herpesvirus
papio (herpesvirus del babuino) y el ADN del virus de EpsteinBarr. J Gen Virol. 1980;51:245–53.
2. Böcker JF, Tiedemann KH, Bornkamm GW, zur Hausen H. Caracterización de un EBVlike
Virus de linfoblastos de mono verde africano. Virología. 1980;101:291–5.
3. Kieff E, Dambaugh T, Heller M, et al. La biología y química del virus de EpsteinBarr.
J Infectar Dis. 1982;146:506–17.
4. Lapin BA, Timanovskaya VV, Yakovleva LA. Herpesvirus HVMA: un nuevo representante en el grupo
de herpesvirus linfotrópicos B de primates similares al EBV. Transfusión de sangre hematol.
1985;29:312–3.
[ PubMed ] 5. Epstein MA, Achong BG, Barr YM. Partículas de virus en linfoblastos cultivados de Burkitt.
linfoma. Lanceta. 1964;1:702–3.
6. Diehl V, Henle G, Henle W, Kohn G. Demostración de un virus del grupo del herpes en cultivos de
leucocitos periféricos de pacientes con mononucleosis infecciosa. J Virol. 1968;2:663–9.
18 SD Hudnall
7. Henle G, Henle W, Diehl V. Relación del virus tipo herpes asociado al tumor de Burkitt con la infección
mononucleosis intensa. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 1968;59:94–101.
8. Weiss L, Movahed L. Demostración in situ de genomas virales de EpsteinBarr en linfoproliferaciones de células B
asociadas a virus. Soy J Pathol. 1989;134:651–9.
9. Su IJ, Hsieh HC. Espectro clínicopatológico de las neoplasias malignas de células T asociadas al virus de Epstein
Barr. Linfoma de Leuk. 1992;7:47–53.
10. Shimazaki K, Ohshima K, Haraoka S, Suzumiya J, Nakamura N, Kikuchi M. Tumor de células accesorias: un estudio
clínicopatológico de 16 tumores agresivos que contienen células gigantes tipo Hodgkin y ReedSternberg positivas
para EBV. Histopatología. 2002;40:12–21.
11. Purgina B, Rao UN, Miettinen M, Pantanowitz L. Tumores del músculo liso asociados al VEB relacionados con el
SIDA: una revisión de 64 casos publicados. Patología Res Int. 2011;2011:561548.
12. Schiødt M, Greenspan D, Daniels TE, Greenspan JS. Espectro clínico e histológico de la leucoplasia pilosa oral.
Cirugía Oral Med Oral Pathol Oral. 1987;64:716–20.
13. Okano M, Bruto TG. Síndrome hemofagocítico asociado al virus de EpsteinBarr y mononucleosis infecciosa mortal.
Soy J Hematol. 1996;53:111–5.
14. Kimura H. Patogénesis de la infección crónica activa por el virus de EpsteinBarr: ¿es esta una enfermedad
infecciosa, un trastorno linfoproliferativo o una inmunodeficiencia? Rev Med Virol. 2006;16:251–61.
[ PubMed ] 15. Epstein MA, Achong BG, Papa JH. Virus en linfoblastos cultivados de un linfoma de Burkitt de Nueva
Guinea. Br Med J. 1967;2:290–1.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 16. Papa JH, Achong BG, Epstein MA, Biddulph J. Linfoma de Burkitt en Nueva
Guinea: establecimiento de una línea de linfoblastos in vitro y descripción de su estructura fina. J Natl Cancer Inst.
1967;39:933–45.
17. Papa JH, Scott W, Moss DJ. Transformación de células linfoides humanas por el virus de EpsteinBarr. Nat Nuevo
Biol. 1973;246:140–1.
18. Hudnall SD, Ge Y, Wei L, Yang NP, Wang HQ, Chen T. Distribución y fenotipo de células infectadas por el virus de
EpsteinBarr en amígdalas faríngeas humanas. Mod Pathol. 2005;18:519–27.
19. Bornkamm G, Delius H, Zimber U, Hudewentz J, Epstein M. Comparación de cepas del virus de EpsteinBarr de
diferente origen mediante análisis de ADN viral. J Virol. 1980;35:603–18.
20. Baer R, Bankier AT, Biggin MD, et al. Secuencia de ADN y expresión del B958 Epstein
Genoma del virus Barr. Naturaleza. 1984;310:207–11.
21. Lin Z, Wang X, Strong MJ, et al. Secuenciación del genoma completo de las cepas de virus Akata y Mutu Epstein
Barr. J Virol. 2013;87:1172–82.
22. Alfi eri C, Birkenbach M, Kieff E. Primeros eventos en la infección por el virus de EpsteinBarr de linfocitos B
humanos. Virología. 1991;181:595–608.
23. Yates JL, Guan N. Los plásmidos derivados del virus EpsteinBarr se replican solo una vez por ciclo celular y
no se amplifican después de entrar en las células. J Virol. 1991;65:483–8.
24. Sato H, Takimoto T, Tanaka S, Tanaka J, RaabTraub N. Replicación concatamérica del virus de EpsteinBarr:
estructura de los extremos en líneas celulares productoras de virus y líneas celulares recién transformadas. J Virol.
1990;64:5295–300.
25. Tsurumi T, Fujita M, Kudoh A. Estrategias de replicación del virus EpsteinBarr latente y lítico. Rev Med Virol.
2005;15:3–15.
26. Hammerschmidt W, Sugden B. Replicación del ADN viral de EpsteinBarr. Puerto de primavera fría
Perspectiva biológica. 2013;5:a013029.
27. Sixbey JW, Shirley P, Chesney PJ, Buntin DM, Resnick L. Detección de una segunda enfermedad generalizada
cepa del virus de EpsteinBarr. Lanceta. 1989;2:761–5.
28. Apolloni A, Sculley TB. Detección del virus EpsteinBarr tipo A y tipo B en lavado de garganta.
ings y linfocitos. Virología. 1994;202:978–81.
29. Sculley TB, Apolloni A, Hurren L, Moss DJ, Cooper DA. Coinfección con virus EpsteinBarr tipo A y B en sujetos
positivos al virus de la inmunodeficiencia humana. J Infectar Dis. 1990;162:643–8.
30. Peh SC, Kim LH, Poppema S. Presencia frecuente de virus subtipo A en el virus de EpsteinBarr.
neoplasias malignas asociadas. Patología. 2002;34:446–50.
31. Walling DM, Flaitz CM, Nichols CM, Hudnall SD, AdlerStorthz K. Replicación productiva persistente del virus de
EpsteinBarr en células epiteliales normales in vivo. J Infectar Dis. 2001;184: 1499–507.
32. Herrmann K, Frangou P, Middeldorp J, Niedobitek G. Replicación del virus EpsteinBarr en

Células epiteliales de la lengua. J Gen Virol. 2002;83:2995–8.
33. Frangou P, Buettner M, Niedobitek G. Infección por el virus de EpsteinBarr (VEB) en células epiteliales in vivo: detección
rara de replicación del VEB en la mucosa de la lengua pero no en las glándulas salivales. J Infectar Dis. 2005;191:238–
42.
34. Kalla M, Schmeinck A, Bergbauer M, Pich D, Hammerschmidt W. El homólogo de AP1 BZLF1 del virus de EpsteinBarr
tiene dos funciones esenciales que dependen del estado epigenético del genoma viral. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A.
2010;107:850–5.
35. Seto E, Moosmann A, Grömminger S, Walz N, Grundhoff A, Hammerschmidt W. Los microARN del virus de EpsteinBarr
promueven la progresión del ciclo celular y previenen la apoptosis de las células B humanas primarias. Patógeno PLoS.
2010;6:e1001063.
36. Tierney R, Kirby H, Nagra J, Desmond J, Bell A, Rickinson A. La metilación de los sitios de unión del factor de transcripción
en el promotor del ciclo latente del virus de EpsteinBarr, Wp, coincide con la regulación negativa del promotor durante
la transformación de células B inducida por el virus. . J Virol. 2000;74: 10468–79.
37. Tierney RJ, Steven N, Young LS, Rickinson AB. Latencia del virus de EpsteinBarr en células mononucleares sanguíneas:
análisis de la transcripción de genes virales durante la infección primaria y en estado de portador. J Virol. 1994;68:7374–
85.
38. Hislop AD, Taylor GS, Sauce D, Rickinson AB. Respuestas celulares a la infección viral en humanos: lecciones del virus
de EpsteinBarr. Annu Rev Inmunol. 2007;25:587–617.
39. De Paschale M, Clerici P. Diagnóstico serológico de la infección por el virus de EpsteinBarr: problemas y soluciones.
Mundo J Virol. 2012;1:31–43.
40. Chijioke O, Azzi T, Nadal D, Münz C. Respuestas inmunes innatas contra el virus de Epstein Barr
infección. J. Leukoc Biol. 2013;94(6):1185–90.
41. Babcock GJ, Hochberg D, ThorleyLawson AD. El patrón de expresión de los genes latentes del virus de EpsteinBarr in
vivo depende de la etapa de diferenciación de la célula B infectada.
Inmunidad. 2000;13:497–506.
42. Yates JL, Warren N, Sugden B. Replicación estable de plásmidos derivados del virus de EpsteinBarr en varias células de
mamíferos. Naturaleza. 1985;313:812–5.
43. Caldwell RG, Wilson JB, Anderson SJ, Longnecker R. El virus LMP2A de EpsteinBarr impulsa el desarrollo y la
supervivencia de las células B en ausencia de señales normales del receptor de células B. Inmunidad. 1998;9:405–11.
44. Gires O, Kohlhuber F, Kilger E, et al. La proteína de membrana latente 1 del virus de EpsteinBarr interactúa con JAK3 y
activa las proteínas STAT. EMBO J. 1999;18:3064–73.
45. Babcock GJ, Decker LL, Volk M, ThorleyLawson DA. Persistencia del VEB en las células B de memoria
en vivo. Inmunidad. 1998;9:395–404.
46. Babcock GJ, ThorleyLawson DA. Las células B de memoria de las amígdalas, infectadas de forma latente con el virus
de EpsteinBarr, expresan el patrón restringido de genes latentes que antes sólo se encontraban en los tumores
asociados al virus de EpsteinBarr. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 2000;97:12250–5.
47. ThorleyLawson DA, Babcock GJ. Un modelo para la infección persistente por el virus de EpsteinBarr:
el virus sigiloso de las células B humanas. Ciencias de la vida. 1999;65:1433–53.
48. Hochberg D, Middeldorp JM, Catalina M, Sullivan JL, Luzuriaga K, ThorleyLawson DA.
Demostración del fenotipo del virus de EpsteinBarr del linfoma de Burkitt en la división de células de memoria infectadas
de forma latente in vivo. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 2004;101:239–44.
49. Anagnostopoulos I, Hummel M, Kreschel C, Stein H. Morfología, inmunofenotipo y distribución de células infectadas por
el virus de EpsteinBarr de forma latente y/o productiva en la mononucleosis infecciosa aguda: implicaciones para la
ruta de infección interindividual de EpsteinBarr. virus. Sangre. 1995;85:744–50.
50. Laichalk LL, ThorleyLawson DA. La diferenciación terminal en células plasmáticas inicia el ciclo replicativo del virus de
EpsteinBarr in vivo. J Virol. 2005;79:1296–307.
51. Tan LC, Gudgeon N, Annels NE, et al. Una reevaluación de la frecuencia de células T CD8+ específicas para el VEB en
portadores sanos del virus. J Inmunol. 1999;162:1827–35.
52. Kieff E, virus Rickinson A. EpsteinBarr y su replicación, Fields Virolog. Lippincott Williams y Wilkins. 2007.
20 SD Hudnall
53. Tomkinson B, Robertson E, Kieff E. Las proteínas nucleares del virus EpsteinBarr EBNA3A y EBNA3C son
esenciales para la transformación del crecimiento de los linfocitos B. J Virol. 1993;67: 2014–25.
54. Wang F, Kikutani H, Tsang SF, Kishimoto T, Kieff E. La proteína nuclear 2 del virus EpsteinBarr transactiva un elemento
de ADN CD23 que actúa en cis. J Virol. 1991;65:4101–6.
55. Kaye KM, Izumi KM, Kieff E. La proteína 1 de la membrana latente del virus EpsteinBarr es esencial para la
transformación del crecimiento de los linfocitos B. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 1993;90:9150–4.
56. Humme S, Reisbach G, Feederle R, et al. El antígeno nuclear 1 del VEB (EBNA1) aumenta varios miles de veces la
inmortalización de las células B. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 2003;100:10989–94.
57. Rowe M, Lear AL, CroomCarter D, Davies AH, Rickinson AB. Tres vías de activación del gen del virus de EpsteinBarr
a partir de la latencia positiva para EBNA1 en linfocitos B. J Virol. 1992;66:122–31.
58. Miyashita EM, Yang B, Babcock GJ, ThorleyLawson DA. Identificación del sitio de persistencia del virus de EpsteinBarr
in vivo como una célula B en reposo. J Virol. 1997;71:4882–91.
59. Glickman JN, Howe JG, Steitz JA. Análisis estructurales de partículas de ribonucleoproteína EBER1 y EBER2 presentes
en células infectadas por el virus de EpsteinBarr. J Virol. 1988;62:902–11.
60. Houmani JL, Davis CI, Ruf IK. Las propiedades promotoras del crecimiento del ARN EBER1 del virus de EpsteinBarr
se correlacionan con la unión de la proteína ribosómica L22. J Virol. 2009;83:9844–53.
61. Toczyski DP, Steitz JA. EAP, una proteína celular altamente conservada asociada con EpsteinBarr
ARN pequeños de virus (EBER). EMBO J. 1991;10:459–66.
62. Toczyski DP, Matera AG, Ward DC, Steitz JA. El pequeño ARN EBER1 del virus de EpsteinBarr (VEB) se une y
relocaliza la proteína ribosomal L22 en los linfocitos B humanos infectados por el VEB.
Proc Natl Acad Sci US A. 1994;91:3463–7.
63. Lerner MR, Andrews NC, Miller G, Steitz JA. Dos pequeños ARN codificados por el virus de EpsteinBarr y formando
complejos con proteínas son precipitados por anticuerpos de pacientes con lupus eritematoso sistémico. Proc Natl
Acad Sci EE.UU. A. 1981;78:805–9.
64. Fok V, Friend K, Steitz JA. Los ARN no codificantes del virus de EpsteinBarr están confinados al núcleo, mientras que
su compañera, la proteína La humana, sufre transporte nucleocitoplasmático. Biol celular J. 2006;173:319–25.
65. Harley JB, Scofi eld RH, Reichlin M. AntiRo en el síndrome de Sjögren y el lupus eritematoso sistémico. Rheum Dis
Clin Norte Am. 1992;18:337–58.
66. Yajima M, Kanda T, Takada K. Papel fundamental del ARN codificado por el virus de EpsteinBarr (VEB) en la
transformación eficiente del crecimiento de linfocitos B inducida por el VEB. J Virol. 2005;79:4298–307.
67. Iwakiri D, Eizuru Y, Tokunaga M, Takada K. Crecimiento autocrino de células de carcinoma gástrico positivas para el
virus de EpsteinBarr mediado por un ARN pequeño codificado por el virus de EpsteinBarr. Res. Cáncer. 2003;63:7062–
7.
68. Iwakiri D, Sheen TS, Chen JY, Huang DP, Takada K. El ARN pequeño codificado por el virus EpsteinBarr induce el
factor de crecimiento similar a la insulina 1 y favorece el crecimiento de líneas celulares derivadas del carcinoma
nasofaríngeo. Oncogén. 2005;24:1767–73.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 69. Samanta M, Iwakiri D, Takada K. El ARN pequeño codificado por el virus de EpsteinBarr induce IL10
a través de señalización IRF3 mediada por RIGI. Oncogén. 2008;27:4150–60.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 70. Nanbo A, Inoue K, AdachiTakasawa K, Takada K. El ARN del virus de Epstein
Barr confiere resistencia a la apoptosis inducida por interferón alfa en el linfoma de Burkitt. EMBO J. 2002;21:954–65.
71. Ruf IK, Lackey KA, Warudkar S, Sample JT. La protección contra la apoptosis inducida por interferón por los ARN
pequeños del virus de EpsteinBarr no está mediada por la inhibición de la PKR. J Virol. 2005;79:14562–9.
72. Zetterberg H, Stenglein M, Jansson A, Ricksten A, Rymo L. Niveles relativos de transcripciones del gen EBNA1 de los
promotores C/W, F y Q en células linfoides transformadas por el virus de EpsteinBarr en etapas latentes y líticas de la
infección. J Gen Virol. 1999;80(Parte 2):457–66.
73. Middleton T, Sugden B. La retención del ADN plasmídico en células de mamíferos se mejora mediante la unión de la
proteína de replicación del virus de EpsteinBarr EBNA1. J Virol. 1994;68:4067–71.
74. Levitskaya J, Sharipo A, Leonchiks A, Ciechanover A, Masucci MG. Inhibición de la ubiquitina/
Degradación de proteínas dependiente de proteasoma por el dominio repetido GlyAla del antígeno nuclear 1 del virus
de EpsteinBarr. Proc Natl Acad Sci US A. 1997;94:12616–21.
75. Wilson JB, Bell JL, Levine AJ. La expresión del antígeno nuclear 1 del virus de EpsteinBarr induce B
Neoplasia celular en ratones transgénicos. EMBO J. 1996;15:3117–26.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 76. Kennedy G, Komano J, Sugden B. El virus de EpsteinBarr proporciona un factor de
supervivencia a los linfomas de Burkitt. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 2003;100:14269–74.
77. Abbot SD, Rowe M, Cadwallader K, et al. El antígeno nuclear 2 del virus de EpsteinBarr induce la expresión de la
proteína de membrana latente codificada por el virus. J Virol. 1990;64:2126–34.
78. Ling PD, Hsieh JJ, Ruf IK, Rawlins DR, Hayward SD. La regulación positiva de EBNA2 de los promotores de
latencia del virus de EpsteinBarr y el promotor celular CD23 utiliza un intermedio de direccionamiento común,
CBF1. J Virol. 1994;68:5375–83.
79. Kaiser C, Laux G, Eick D, Jochner N, Bornkamm GW, Kempkes B. El protooncogén cmyc es un gen objetivo directo
del antígeno nuclear 2 del virus de EpsteinBarr. J Virol. 1999;73:4481–4.
80. Wang L, Grossman SR, Kieff E. La proteína nuclear 2 del virus EpsteinBarr interactúa con las histonas
acetiltransferasas p300, CBP y PCAF en la activación del promotor LMP1. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A.
2000;97:430–5.
81. Strobl LJ, Höfelmayr H, Marschall G, Brielmeier M, Bornkamm GW, ZimberStrobl U.
Notch1 activado modula la expresión génica en células B de manera similar al antígeno nuclear viral de Epstein
Barr 2. J Virol. 2000;74:1727–35.
[ PubMed ] 82. Gordadze AV, Peng R, Tan J, et al. Notch1IC reemplaza parcialmente la función EBNA2 en las células B
inmortalizado por el virus EpsteinBarr. J Virol. 2001;75:5899–912.
83. Robertson ES, Lin J, Kieff E. Los dominios aminoterminales de las proteínas nucleares 3A, 3B y 3C del virus de
EpsteinBarr interactúan con RBPJ (kappa). J Virol. 1996;70:3068–74.
84. Szekely L, Selivanova G, Magnusson KP, Klein G, Wiman KG. EBNA5, un antígeno nuclear codificado por el virus
de EpsteinBarr, se une al retinoblastoma y a las proteínas p53. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 1993;90:5455–9.
85. Wang F, Tsang SF, Kurilla MG, Cohen JI, Kieff E. El antígeno nuclear 2 del virus de EpsteinBarr transactiva la
proteína de membrana latente LMP1. J Virol. 1990;64:3407–16.
86. Allday MJ, Crawford DH, Thomas JA. El antígeno nuclear 6 del virus de EpsteinBarr (VEB) induce la expresión de
la proteína de membrana latente del VEB y un fenotipo activado en las células Raji. J Gen Virol. 1993;74(Parte
3):361–9.
87. Lin J, Johannsen E, Robertson E, Kieff E. El dominio de represión putativo del antígeno nuclear 3C del virus de
EpsteinBarr media la coactivación del promotor LMP1 con EBNA2. J Virol. 2002;76:232–42.
88. Parker GA, Crook T, Bain M, Sara EA, Farrell PJ, Allday MJ. El antígeno nuclear del virus de EpsteinBarr (EBNA)
3C es una oncoproteína inmortalizadora con propiedades similares al adenovirus E1A y al papilomavirus E7.
Oncogén. 1996;13:2541–9.
89. Harada S, Kieff E. La proteína nuclear LP del virus de EpsteinBarr estimula la activación transcripcional mediada
por el dominio ácido EBNA2. J Virol. 1997;71:6611–8.
90. Izumi KM, Kaye KM, Kieff ED. La secuencia de aminoácidos LMP1 del virus de EpsteinBarr que activa los factores
asociados al receptor del factor de necrosis tumoral es fundamental para la transformación del crecimiento de los
linfocitos B primarios. Proc Natl Acad Sci US A. 1997;94:1447–52.
91. Dawson CW, Tramountanis G, Eliopoulos AG, Young LS. La proteína 1 de la membrana latente del virus de Epstein
Barr (LMP1) activa la vía de la fosfatidilinositol 3quinasa/Akt para promover la supervivencia celular e inducir la
remodelación del filamento de actina. J Biol Chem. 2003;278:3694–704.
92. Joven LS, Murray PG. Virus de EpsteinBarr y oncogénesis: de genes latentes a tumores.
Oncogén. 2003;22:5108–21.
93. Dirmeier U, Hoffmann R, Kilger E, et al. La proteína de membrana latente 1 del virus de EpsteinBarr regula
coordinadamente la proliferación con el control de la apoptosis. Oncogén. 2005;24:1711–7.
94. Dudziak D, Kieser A, Dirmeier U, et al. La proteína de membrana latente 1 del virus de EpsteinBarr induce CD83
mediante la vía de señalización NFkappaB. J Virol. 2003;77:8290–8.
[PubMed] 95. Laherty CD, Hu HM, Opipari AW, Wang F, Dixit VM. El producto del gen LMP1 del virus de EpsteinBarr
induce la expresión de la proteína de dedo de zinc A20 activando el factor nuclear kappa B.
J Biol Chem. 1992;267:24157–60.
96. Eliopoulos AG, Gallagher NJ, Blake SM, Dawson CW, Young LS. Activación de la vía de la proteína quinasa activada
por mitógenos p38 mediante la membrana latente codificada por el virus de EpsteinBarr
22 SD Hudnall
La proteína 1 corregula la producción de interleucina6 e interleucina8. J Biol Chem. 1999;274: 16085–96.
97. Eliopoulos AG, Blake SM, Floettmann JE, Rowe M, Young LS. La proteína 1 de membrana latente codificada
por el virus de EpsteinBarr activa la vía JNK a través de su extremo C terminal mediante un mecanismo que
involucra a TRADD y TRAF2. J Virol. 1999;73:1023–35.
98. Wilson JB, Weinberg W, Johnson R, Yuspa S, Levine AJ. La expresión del oncogén BLNLF1 del virus de
EpsteinBarr en la piel de ratones transgénicos induce hiperplasia y expresión aberrante de queratina 6. Cell.
1990;61:1315–27.
99. Kulwichit W, Edwards RH, Davenport EM, Baskar JF, Godfrey V, RaabTraub N. La expresión de la proteína 1
de la membrana latente del virus de EpsteinBarr induce el linfoma de células B en ratones transgénicos. Proc
Natl Acad Sci US A. 1998;95:11963–8.
100. Miller CL, Lee JH, Kieff E, Longnecker R. Una proteína de membrana integral (LMP2) bloquea la reactivación
del virus de EpsteinBarr desde la latencia después de la reticulación de inmunoglobulinas en la superficie.
101. Dykstra ML, Longnecker R, Pierce SK. El virus de EpsteinBarr coopta balsas de lípidos para bloquear las
funciones de señalización y transporte de antígenos del BCR. Inmunidad. 2001;14:57–67.
102. Stewart S, Dawson CW, Takada K, et al. LMP2A codificado por el virus de EpsteinBarr regula la expresión de
genes virales y celulares mediante la modulación de la vía del factor de transcripción NFkappaB.
103. Rechsteiner MP, Berger C, Zauner L, et al. La proteína de membrana latente 2B regula la susceptibilidad a la
inducción de la infección lítica por el virus de EpsteinBarr. J Virol. 2008;82:1739–47.
104. Edwards RH, Marquitz AR, RaabTraub N. Los microARN BART del virus EpsteinBarr se producen a partir de
un intrón grande antes del empalme. J Virol. 2008;82:9094–106.
105. Brooks LA, Lear AL, Young LS, Rickinson AB. Las transcripciones del fragmento BamHI A del virus de Epstein
Barr son detectables en las tres formas de latencia del virus. J Virol. 1993;67:
3182–90.
106. Gilligan KJ, Rajadurai P, Lin JC, et al. Expresión del fragmento BamHI A del virus de EpsteinBarr en el
carcinoma nasofaríngeo: evidencia de una proteína viral expresada in vivo. J Virol. 1991;65:6252–9.
107. Thornburg NJ, Kusano S, RaabTraub N. Identificación de proteínas que interactúan con el virus de EpsteinBarr
RKBARF0 y caracterización del patrón de expresión. J Virol. 2004;78:12848–56.
108. Marquitz AR, RaabTraub N. El papel de los miRNA y EBV BART en NPC. Cáncer de semen
Biol. 2012;22:166–72.
109. Yamamoto T, Iwatsuki K. Diversidad de transcripciones hacia la derecha del virus BamHIA de EpsteinBarr y
sus patrones de expresión en infecciones líticas y latentes. J Med Microbiol. 2012;61:1445–53.
110. Pfeffer S, Zavolan M, Grässer FA, et al. Identificación de microARN codificados por virus. Ciencia.
2004;304:734–6.
111. Vereide DT, Seto E, Chiu YF, et al. El virus de EpsteinBarr mantiene los linfomas a través de sus miARN.
Oncogén. 2014;33(10):1258–64.
112. Feederle R, Linnstaedt SD, Bannert H, et al. Un grupo de microARN viral potencia fuertemente las propiedades
transformadoras de un herpesvirus humano. Patógeno PLoS. 2011;7:e1001294.
113. Kusano S, RaabTraub N. Una proteína del virus EpsteinBarr interactúa con Notch. J Virol.
2001;75:384–95.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 114. Decaussin G, SbihLammali F, de TurenneTessier M, Bouguermouh A,
Ooka T. Expresión del gen BARF1 codificado por el virus de EpsteinBarr en biopsias de carcinoma nasofaríngeo.
Res. Cáncer. 2000;60:5584–8.
115. zur Hausen A, Brink AA, Craanen ME, Middeldorp JM, Meijer CJ, van den Brule AJ. Patrón de transcripción
único del virus de EpsteinBarr (VEB) en adenocarcinomas gástricos portadores de VEB: expresión del gen
transformador BARF1. Res. Cáncer. 2000;60:2745–8.
116. Fiorini S, Ooka T. Secreción de la oncoproteína BARF1 codificada por el virus EpsteinBarr de células B
latentemente infectadas. Virol J. 2008;5:70.
117. Guo X, Sheng W, Zhang Y. [Transformación maligna de células epiteliales de riñón de mono inducida por el gen
EBV BARF1 y TPA], Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi, 2001;15:321–3.
118. Hoebe EK, Hutajulu SH, van Beek J, et al. Proteína BARF1 codificada por el virus EpsteinBarr hexamérica purificada
para medir las respuestas de anticuerpos antiBARF1 en pacientes con carcinoma nasofaríngeo. Vacuna Clin
Inmunol. 2011;18:298–304.
119. Chang MS, Kim DH, Roh JK, et al. BARF1 codificado por el virus de EpsteinBarr promueve la proliferación de
células de carcinoma gástrico mediante la regulación de NFκB. J Virol. 2013;87:10515–23.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 120. Klein E, Teramoto N, Gogolák P, Nagy N, Björkholm M. LMP1, el oncogén
codificado por el virus de EpsteinBarr con un mecanismo de activación de células B similar al CD40. Immunol Lett.
1999;68:147–54.
121. Feederle R, Kost M, Baumann M, et al. El programa lítico del virus de EpsteinBarr está controlado por las funciones
cooperativas de dos transactivadores. EMBO J. 2000;19:3080–9.
122. Woellmer A, ArteagaSalas JM, Hammerschmidt W. BZLF1 gobierna la cromatina metilada con CpG del virus de
EpsteinBarr invirtiendo la represión epigenética. Patógeno PLoS. 2012;8:
e1002902.
123. Zhang Q, Gutsch D, Kenney S. Interacción física y funcional entre p53 y BZLF1: implicaciones para la latencia del
virus de EpsteinBarr. Biol celular mol. 1994;14:1929–38.
124. Dreyfus DH, Nagasawa M, Pratt JC, Kelleher CA, Gelfand EW. Inactivación de NFkappaB por la proteína ZEBRA
codificada por EBV BZLF1 en células T humanas. J Inmunol. 1999;163:
6261–8.
125. Identificación de Cook, Shanahan F, Farrell PJ. Proteína SM del virus de EpsteinBarr. Virología. 1994;205:
217–27.
126. Ruvolo V, Gupta AK, Swaminathan S. La proteína SM del virus EpsteinBarr interactúa con el ARNm in vivo y
media en un aumento específico del gen en el ARNm citoplasmático. J Virol. 2001;75: 6033–41.
127. Altmann M, Hammerschmidt W. El virus EpsteinBarr proporciona un nuevo paradigma: un requisito para la inhibición
inmediata de la apoptosis. PLoS Biol. 2005;3:e404.
128. Fingeroth JD, Weis JJ, Tedder TF, Strominger JL, Biro PA, Fearon DT. El receptor del virus de EpsteinBarr de los
linfocitos B humanos es el receptor C3d CR2. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 1984;81:4510–4.
129. Tugizov SM, Berline JW, Palefsky JM. Infección por virus de EpsteinBarr de lengua polarizada y células epiteliales
nasofaríngeas. Nat Med. 2003;9:307–14.
130. Pearson GR, Luka J, Petti L, et al. Identificación de un gen temprano del virus de EpsteinBarr que codifica un
segundo componente del complejo de antígeno temprano restringido. Virología. 1987;160:151–61.
131. Hayes DP, Brink AA, Vervoort MB, Middeldorp JM, Meijer CJ, van den Brule AJ. Expresión de transcripciones del
virus de EpsteinBarr (VEB) que codifican homólogos de proteínas humanas importantes en diversas enfermedades
asociadas al VEB. Mol Pathol. 1999;52:97–103.
132. Strockbine LD, Cohen JI, Farrah T, et al. El gen BARF1 del virus de EpsteinBarr codifica un nuevo receptor soluble
del factor 1 estimulante de colonias. J Virol. 1998;72:4015–21.
133. Packham G, Economou A, Rooney CM, Rowe DT, Farrell PJ. Estructura y función de la proteína BZLF1 del virus de
EpsteinBarr. J Virol. 1990;64:2110–6.
134. Marshall WL, Yim C, Gustafson E, et al. El virus de EpsteinBarr codifica un nuevo homólogo del oncogén bcl2 que
inhibe la apoptosis y se asocia con Bax y Bak. J Virol. 1999;73:5181–5.
135. Niiro H, Otsuka T, Abe M, et al. El producto del gen BCRF1 del virus de EpsteinBarr (interleucina viral 10) inhibe la
producción de anión superóxido por parte de los monocitos humanos. Linfocina Citocina Res. 1992;11:209–14.
136. Khanna R, Burrows SR. Papel de los linfocitos T citotóxicos en el virus de EpsteinBarr
enfermedades. Annu Rev Microbiol. 2000;54:19–48.
137. Landais E, Saulquin X, Houssaint E. La respuesta inmune de las células T humanas al virus de EpsteinBarr. Int J
Dev Biol. 2005;49:285–92.
138. Rickinson A, virus Kieff E. Epstein Barr, Virología de campos. Lippincott Williams y Wilkins. 2007.
139. Evans AS, Niederman JC. EBVIgA y nuevas pruebas de anticuerpos heterófilos en el diagnóstico de mononucleosis
infecciosa. Soy J Clin Pathol. 1982;77:555–60.
140. Henle G, Henle W. EpsteinBarr anticuerpos séricos IgA específicos del virus como una característica sobresaliente
tura del carcinoma nasofaríngeo. Int J Cáncer. 1976;17:1–7.
24 SD Hudnall
141. Hislop AD, Annels NE, Gudgeon NH, Leese AM, Rickinson AB. Evolución específica del epítopo de las respuestas de las
células T CD8(+) humanas desde las fases primaria a la persistente de la infección por el virus de EpsteinBarr. J Exp
Med. 2002;195:893–905.
142. Steven NM, Annels NE, Kumar A, Leese AM, Kurilla MG, Rickinson AB. Las proteínas del ciclo lítico temprano e inmediato
son objetivos frecuentes de la respuesta de células T citotóxicas inducida por el virus de EpsteinBarr. J Exp Med.
1997;185:1605–17.
143. Steven NM, Leese AM, Annels NE, Lee SP, Rickinson AB. Epítopo que se centra en la respuesta primaria de las células T
citotóxicas al virus de EpsteinBarr y su relación con la memoria de las células T. J Exp Med. 1996;184:1801–13.
144. Callan MF, Tan L, Annels N, et al. Visualización directa de células T CD8+ específicas de antígeno durante la respuesta
inmune primaria al virus de EpsteinBarr in vivo. J Exp Med. 1998;187: 1395–402.
145. Long HM, Chagoury OL, Leese AM, et al. Los tetrámeros del MHC II visualizan las respuestas de las células T CD4+
humanas a la infección por el virus de EpsteinBarr y demuestran una cinética atípica de la respuesta del antígeno nuclear
EBNA1. J Exp Med. 2013;210:933–49.
146. Amyes E, Hatton C, MontamatSicotte D, et al. Caracterización de la respuesta de las células T CD4+ al virus de Epstein
Barr durante la infección primaria y persistente. J Exp Med. 2003;198:903–11.
147. Woodberry T, Suscovich TJ, Henry LM, et al. Orientación diferencial y cambios en la inmunodominancia de las respuestas
de las células T CD8 y CD4 específicas del virus de EpsteinBarr durante la infección aguda y persistente. J Infectar Dis.
2005;192:1513–24.
148. Mautner J, Bornkamm GW. El papel de las células T CD4+ específicas del virus en el control de la enfermedad de Epstein
Infección por el virus Barr. Eur J Cell Biol. 2012;91:31–5.
149. Leen A, Meij P, Redchenko I, et al. Inmunogenicidad diferencial de las proteínas del ciclo latente del virus de EpsteinBarr
para las respuestas del Thelper 1 CD4(+) humano. J Virol. 2001;75:8649–59.
150. Long HM, Haigh TA, Gudgeon NH, et al. Respuestas de las células T CD4+ a los antígenos del ciclo latente del virus de
EpsteinBarr (VEB) y el reconocimiento de líneas celulares linfoblastoides transformadas por el VEB. J Virol. 2005;79:4896–
907.
151. Joven LS, Rickinson AB. Virus de EpsteinBarr: 40 años después. Nature Reviews Cáncer 2004;
4:757–768.
Capítulo 3
Virus de EpsteinBarr: epidemiología y
características clínicas del cáncer relacionado
S. David Hudnall
Introducción
El VEB es un herpesvirus gamma humano que establece una infección lítica transitoria del
epitelio de la mucosa orofaríngea y una infección latente de por vida de los linfocitos B.
El VEB tiene una distribución mundial casi ubicua con una seroprevalencia general en adultos
del 80 al 100 % [ 1 ]. Por el contrario, la seroprevalencia del VEB en niños y adultos jóvenes
en EE.UU. y el Reino Unido es relativamente baja [ 1, , 2 ], lo que sugiere que la infección
primaria en los países desarrollados a menudo se retrasa hasta la edad adulta temprana. La
alta tasa de exposición se mantiene mediante la excreción salival del virus de un gran número
de individuos seropositivos sanos; hasta el 20 % de los adultos en el mundo desarrollado y el
90 % de los niños africanos liberan virus de forma intermitente en la saliva [ 3 – 6 ] . A
diferencia de otros herpesvirus, el EBV no está asociado con infecciones congénitas, perinatales o venéreas.
En el mundo en desarrollo, especialmente en las regiones subecuatoriales de África donde el linfoma de Burkitt es
endémico, la infección en la primera infancia es la regla y casi siempre es asintomática. Incluso en los países
desarrollados, muchas, si no la mayoría, de las infecciones primarias se producen en la primera infancia y son subclínicas
[ 2 ]. La infección primaria retrasada hasta la adolescencia o la edad adulta temprana se presenta clásicamente como
mononucleosis infecciosa [ 4 ]. Debido a la alta tasa de infección en la primera infancia en las regiones tropicales y
subtropicales, rara vez se encuentra mononucleosis infecciosa. Si bien el EBV representa la mayoría de los casos de
mononucleosis infecciosa, síndromes similares se deben a otros agentes infecciosos, incluido el citomegalovirus (CMV),
Toxoplasma gondii , ciones [ 7 ents como una forma grave de mononucleosis a veces complicada por síndrome
hemofagocítico (HPS), hepatitis, enfermedad ósea. insuficiencia medular y linfoma. y la infección por el virus de la
, hepatitis 8 ]. En el contexto de inmunodeficiencia, la infección primaria por EBV a menudo presenta

Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio, Director, División de Hematopatología, Facultad de
Medicina de la Universidad de Yale CT , 310 calle cedro, BML116B , nuevo refugio ,
065208023 , ciervo
SD Hudnall (ed.), Viruses and Human Cancer, DOI 10.1007/9781493908707_3, © Springer 25

Science+Business Media Nueva York 2014
26 SD Hudnall
Infección primaria
La exposición orofaríngea inicial al virus conduce a un breve período de infección lítica dentro
de los tejidos epiteliales faríngeos (nasofaringe, amígdala, lengua y glándula parótida) seguido
de una infección de linfocitos B vírgenes y células T raras dentro de los tejidos linfoides
faríngeos [ 9 13 ]. La infección desencadena una vigorosa respuesta inmune mediada por
células T citotóxicas con supresión de la infección activa por EBV, seguida del establecimiento
de una persistencia latente en las células B de memoria de larga duración [ 14 ]. En individuos
inmunocompetentes, las células B infectadas por EBV permanecen en un estado inactivo, con
actividad lítica esporádica confinada en gran medida a la oronasofaringe y liberación de virus
infecciosos de bajo título en la saliva [ 15 ].
La mononucleosis infecciosa asociada al VEB suele seguir un período de incubación de 1
a 2 meses y se caracteriza por varias semanas de fiebre, fatiga, faringitis, malestar general,
dolor de cabeza y linfadenopatía cervical posterior [ 7 ].
Las características de laboratorio incluyen linfocitosis atípica (sangre periférica), aparición
transitoria de anticuerpos heterófilos (puede ser negativo en niños pequeños), antígeno de la
cápside antiviral (VCA) IgM positivo transitorio y un título creciente de IgG antiVCA.
La mayoría de los linfocitos atípicos en la sangre periférica son células T citotóxicas CD8
positivas activadas y células asesinas naturales (NK) [ 16 ]. Las manifestaciones clínicas
también pueden incluir hepatitis, esplenomegalia, encefalitis, polineuritis, neumonía, erupción
inducida por ampicilina y una variedad de fenómenos autoinmunes. En la gran mayoría de los
casos, se produce una recuperación espontánea completa. En casos raros, los síntomas
clínicos pueden persistir durante meses o años, un síndrome denominado infección crónica
activa por EBV (CAEBV) [ 17 ].
El VEB está estrechamente asociado con tres neoplasias malignas humanas: linfoma
endémico de Burkitt, linfoma de células B postrasplante y carcinoma nasofaríngeo (NPC), y
más vagamente asociado con otras neoplasias malignas humanas, incluido el linfoma de
Hodgkin clásico (cHL), el adenocarcinoma gástrico [ 18 carcinomas , 19 ], linfoepi
teliales [ 20 ], tumores de músculo liso [ 21] sarcomas de , 22 ], linfomas de células T, folículos
células dendríticas y otros linfomas de células B [ 23 ] (consulte la Tabla 3.1 ).
El VEB también se asocia con mononucleosis infecciosa grave y linfoma inmunoblástico que
surge en hombres con síndrome linfoproliferativo ligado al X (XLP), una enfermedad de
inmunodeficiencia causada por mutaciones de SAP (proteína asociada a SLAM) o XIAP (inhibidor
de la enzima ligado al X). proteína de apoptosis), ambos defectos interfieren con la inmunidad
mediada por células T [ 24, 25 ]. Los pacientes VIH positivos y rara ,vez los receptores de trasplantes
de órganos inmunodeprimidos desarrollan una lesión verrugosa benigna en los bordes laterales de la
lengua llamada leucoplasia oral vellosa, con infección lítica por EBV de las células epiteliales [ 26 ].
Los pacientes con inmunodeficiencia primaria y secundaria a menudo son incapaces de controlar la
infección primaria o reactivada y pueden sucumbir a mononucleosis infecciosa mortal, SPH o linfoma
[ 27, 28 ]. ,
En algunos casos, como en el NPC, hay evidencia de susceptibilidad genética HLA a ciertas neoplasias
malignas relacionadas con el VEB, lo que sugiere un papel de la inmunogenética en la susceptibilidad
a la enfermedad [ 29 ].
3 Virus de EpsteinBarr: epidemiología y características clínicas del cáncer relacionado 27
Tabla 3.1 Tumores asociados al EBV
Malignidad Características clínicas Expresión del gen EBV
Tumores epiteliales
El carcinoma nasofaríngeo 70–95 % VEB+ Latencia tipo II
Asiático, nativo americano
Carcinoma tipo linfoepitelioma 80 % EBV+ Latencia tipo II
Tumores mesenquimales
Tumor del músculo liso (incluye A menudo está relacionado Latencia tipo III
leiomioma, leiomiosarcoma) con la inmunodeficiencia extraganglionar.
Sarcoma folicular de células dendríticas, Predominio femenino Latencia tipo II

variante inflamatoria similar a un Tumor de bazo o hígado
pseudotumor
Tumores de células B
Linfoma difuso de células B grandes Relacionado con el VIH 30 % EBV+ Latencia tipo III
(DLBCL), NOS Inmunocompetente 110 %
EBV+ mal pronóstico >50
EBV+ DLBCL de ancianos años (edad media 71) Latencia tipo IIIII
inmunocompetente EBNA2/+
DLBCL asociado con crónica Implica cavidades corporales inflamadas. Latencia tipo III
inflamación
Granulomatosis linfomatoide Afectación pulmonar común Latencia tipo III

Relacionados con la inmunodeficiencia
LMP1/+
Linfoma plasmablástico Tumor de la cavidad bucal Latencia tipo III

Asociado al VIH o de edad avanzada
LMP1/+
Linfoma de derrame primario asociado al VIH Latencia tipo I

100 % VHH8+
Linfoma de Burkitt Endémica 90 % EBV+ esporádica Latencia tipo I

30 % VEB+
Trastornos linfoproliferativos postrasplante 70 % VEB+ Latencia tipo III

Célula B > Célula T > HL
Linfoma de Hodgkin clásico 40 % EBV+ MCHL > NSHL Latencia tipo II

100 % EBV+ en países relacionados
con el VIH y en desarrollo
Linfomas de células T/NK
Leucemia agresiva de células NK >90 % VEB+ No bien documentado
Prevalente en asiáticos
Mal pronóstico
LPD de células T EBV+ de la infancia Puede ocurrir durante la primaria Latencia tipo I
infección o con infección
crónica activa
Linfoma extranodal de células NK/T, tipo 95 % VEB+ Latencia tipo II

nasal Prevalente en asiáticos y nativos.
americanos
Linfoma periférico de células T, NOS 40 % EBV+ variante linfoepitelioide mal pronóstico Latencia tipo II
Linfoma angioinmunoblástico de Tumor folicular de células T Latencia tipo II (en células

células T colaboradoras con células B EBV+ B)
28 SD Hudnall
El carcinoma nasofaríngeo
La NPC es una enfermedad de adultos con una incidencia máxima entre los 50 y 54
años y predominio masculino (3:1). El NPC es uno de los tumores malignos más
comunes en el sur de China, especialmente entre los varones cantoneses. Otras áreas
de alta incidencia incluyen Hong Kong, Singapur, Vietnam, entre los chinos en Hawaii y
los nativos americanos en el noroeste de Canadá [ 30 ]. Las áreas de menor incidencia
incluyen Argelia, Uganda y Malta. La naturaleza endémica de NPC sugiere que factores
genéticos y/o ambientales pueden influir en el riesgo. Los estudios genéticos de la
población china de Singapur han sugerido una vinculación con los haplotipos HLAA
A2Bw46 y A19B17 [ 31 ]. Los estudios ambientales han sugerido un mayor riesgo con
el consumo de pescado salado durante la infancia y la exposición ocupacional al humo o al polvo [ 32
El pescado salado del sur de China y Groenlandia, así como las conservas de Túnez, todas
ellas zonas con NPC endémica, contienen una cantidad significativa de nitrosaminas volátiles
[ 36 ]. Dado que algunos estudios indican que el aceite de tung, un aceite de madera extraído
de las semillas del árbol chino Tung, contiene componentes que inducen la activación del
EBV in vitro, se ha sugerido que el aceite de tung es un factor de riesgo ambiental para la
NPC [ 37 ]. El papel de los factores ambientales se ve respaldado por el hecho de que la
incidencia de NPC en inmigrantes chinos en regiones no endémicas es menor que en los
chinos que viven en regiones endémicas [ 38 ].
Los pacientes con NPC pueden presentar congestión nasal, hemorragia nasal, dolor de oído, pérdida
de audición, dolor facial, dificultad para tragar, alteraciones del gusto y adenopatías linfáticas cervicales.
Hay tres subtipos histológicos de NPC: carcinoma de células escamosas bien diferenciado, carcinoma de
células escamosas no queratinizante y carcinoma indiferenciado rico en linfocitos [ 39, 40 ]. La forma
, (80 % de los casos) y más consistentemente
indiferenciada rica en linfocitos de NPC es el subtipo más común
asociado al EBV (88100 %), ya sea de áreas endémicas o no endémicas [ 41 ing) subtipo sigue siendo
controvertido, con informes que van desde una asociación fuerte a débil [ 43 NPC se caracteriza por la
expresión , 42 ]. Por el contrario, la asociación del VEB con los bien diferenciados (queratinización
de latencia EBV tipo II, con expresión de EBER
, 44 ].
, EBNA 1, LMP 1, LMP 2, así como BART RNA ( transcripciones hacia la

derecha de BamH1A ), BARF 0 RNA y BARF 1 [ 45 47 ]. LMP1 induce cambios
fenotípicos y transformación en células epiteliales [ 48 ], y puede mejorar la angiogénesis
tumoral al aumentar la producción de VEGF mediada por ciclooxigenasa2 (COX2) [ 49 ]. BARF 0
Es probable que el ARN contribuya al crecimiento tumoral mediante la interferencia con la señalización
de Notch [ 50 ], y la proteína BARF1 probablemente contribuya a la transformación de las , 52 ]. En
células epiteliales [ 51 Además del papel del EBV en la patogénesis de NPC, se han detectado varias
anomalías genómicas en las células NPC que probablemente contribuyen al crecimiento tumoral. El
análisis del ADN de NPC ha revelado eliminaciones en 3p21.3, el sitio de dos genes de interés,
RASSF1A, un , gen que está inactivado en una variedad de carcinomas [ 53 55 ], y LTF, el gen que ,
codifica la proteína de unión al hierro, lactoferrina. [ 56 ]. La sobreexpresión de bcl 2 en NPC sugiere
un papel antiapoptótico para este gen en la patogénesis de NPC [ 57 ]. Varios estudios han identificado
polimorfismos en el locus HLA en
6p21.3, con alelos HLAA2 y HLAB46 asociados con el riesgo de NPC en China [ 29 ]. Estas
asociaciones de HLA sugieren un papel para el reconocimiento alterado de antígenos del
VEB mediado por HLA de clase I en el riesgo de NPC. Otros defectos genéticos que se han
asociado con el riesgo de NPC incluyen mutaciones/polimorfismos del gen de reparación del
ADN por recombinación homóloga RAD51L1 [ 58 ], los genes de reparación del daño del
ADN MDM2 y TP53 [ 59 ], y el gen de migración celular MMP2 [ 60 ].
Carcinoma linfoepitelial
Los carcinomas linfoepiteliales (o similares a linfoepiteliomas) son tumores malignos

compuestos de células epiteliales positivas para EBV poco diferenciadas íntimamente
mezcladas con una población policlonal de células T CD8 positivas para EBV [ 61 ].
En el estómago, se ha enfatizado la distinción entre carcinoma medular (con un infiltrado
linfoide periférico) y linfoepitelial (con un infiltrado linfoide infiltrante), con la positividad del
VEB asociada específicamente solo con la variante linfoepitelial [ 62 ]. En marcado contraste
con el carcinoma gástrico linfoepitelial, los adenocarcinomas gástricos ordinarios (o
comunes) rara vez se asocian con la infección por EBV; en un estudio se detectó una
positividad del 2 % [ 63 ].
El carcinoma gástrico linfoepitelial positivo para EBV ocurre con mayor frecuencia en el
estómago proximal de varones adultos jóvenes [ 64 67 ]. Los tumores expresan un patrón
de latencia de tipo I, con positividad para EBNA1 y LMP2A [ 68, 69 ]. En , algunos casos se
ha informado de evidencia limitada de LMP1 y expresión del gen lítico [ 63, 71 ]. Los , 70 ,
casos positivos para EBV parecen tener un pronóstico más favorable que los casos negativos
para EBV, lo que sugiere que el infiltrado inflamatorio característico de estos tumores puede
suprimir el crecimiento del tumor EBV+ [ 72 ]. También se han descrito carcinomas similares
a linfoepiteliomas positivos para EBV en muchos otros sitios, incluidos el timo (carcinoma
tímico), las glándulas salivales (en los nativos americanos de Groenlandia), la mama
(carcinoma medular), el esófago, el cuello uterino, la piel y hígado (carcinoma hepatocelular
y colangiocarcinoma) [ 73 82 ].
Linfoma de células B
Siete de los 36 tipos de linfoma de células B reconocidos actualmente y enumerados en la

Clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la OMS [ 202 ] están
asociados al VEB. Dado que las células B maduras vírgenes expresan el receptor CD21 del
VEB y que las células B fácilmente infectadas in vitro dan lugar a líneas celulares
transformadas, no debería sorprender que algunos linfomas de células B estén asociados al
VEB. En muchos casos, parece haber un papel de la inmunodeficiencia, ya sea primaria o
secundaria, en la linfomagénesis de células B relacionada con el VEB.
EBV linfoma difuso de células B grandes positivo (DLBCL) de personas mayores es un
linfoma clonal de células B EBVpositivo que surge en pacientes mayores de 50 años con
30 SD Hudnall
no hay evidencia de inmunodeficiencia manifiesta [ 83 ]. Sin embargo, es probable que la

disminución de la inmunidad relacionada con la edad sea un factor importante en la patogénesis.
Además, la incidencia de enfermedades aumenta con la edad del paciente. En la mayoría de
los casos, la enfermedad es extraganglionar y afecta habitualmente la piel, los pulmones, las
amígdalas o el estómago. Las células B clonales grandes expresan con mayor frecuencia un
inmunofenotipo de células B activadas, es decir, CD10 y BCL2 negativos, y MUM1 positivo, y
patrón de latencia tipo II/III de expresión del gen EBV 85 ]. sión, con positividad constante, un
de LMP1 y positividad poco frecuente de EBNA2 [ 84 DLBCL asociado con inflamación
crónica es un linfoma de células B grandes asociado al VEB que surge en las cavidades
corporales de pacientes con una larga historia de inflamación crónica, incluido piotórax,
osteomielitis, implante metálico o úlcera cutánea crónica [ 86 88 ]. Los sitios de afectación más
comunes incluyen la cavidad pleural, el hueso y la articulación. Las células tumorales expresan
un patrón de latencia tipo III de expresión del gen EBV, 90 ], con falta de expresión de EBNA2
(positivo para LMP1 y EBNA2) [ 89 ] asociado con un mal resultado.
El linfoma difuso de células B grandes , no especificado de otra manera (DLBCL, NOS), el
subtipo de linfoma más común, se asocia con poca frecuencia con la infección por EBV, con una
frecuencia reportada que oscila entre el 1 % y el 10 % en adultos inmunocompetentes no
ancianos [ 91 – 94 ] . La infección por EBV en DLBCL es un factor de pronóstico negativo
en , independiente 95 ]. En contraste con la baja frecuencia de positividad del VEB informada
otras [ 92 regiones, la positividad del VEB se detectó en el 40 % de los casos pediátricos de
LDCBG en Perú, siendo la latencia tipo III la más comúnmente detectada [ 96 ]. Sin embargo,
algunos de estos casos notificados se asociaron con inmunodeficiencia. Las mutaciones ,
inactivadoras de EBNA3B detectadas en algunos casos de DLBCL positivo para EBV pueden
provocar evasión inmunitaria y crecimiento tumoral [ 97 ].
La granulomatosis linfomatoide ( LyG ) es una enfermedad linfoproliferativa angiocéntrica
extraganglionar que se presenta con mayor frecuencia en hombres adultos de países
occidentales [ 98 100 ]. El riesgo de enfermedad aumenta en pacientes con
inmunodeficiencia. Los sitios de afectación más frecuentes incluyen pulmón, cerebro, riñón,
hígado y piel. Los síntomas específicos del sitio suelen ir acompañados de síntomas
constitucionales, que incluyen fiebre, pérdida de peso, malestar general, defectos
neurológicos, artralgia, mialgia y malestar gastrointestinal. Los infiltrados linfoides están
compuestos por una mezcla de linfocitos pequeños y grandes, células plasmáticas e histiocitos, con grados
Dentro del infiltrado hay un número variable de grandes células B clonales positivas para EBV.
El linfoma plasmablástico es un linfoma agresivo asociado al VEB compuesto por
plasmablastos, células B del centro posgerminal en etapa tardía con diferenciación de células
plasmáticas [ 101 ]. El linfoma plasmablástico surge con mayor frecuencia como una masa en
la cavidad oral u otro sitio extraganglionar en hombres adultos con inmunodeficiencia,
,
generalmente relacionado con el VIH [ 102, 103 ]. Las células tumorales expresan principalmente
los marcadores de células plasmáticas CD138, EMA y MUM1, con una expresión de débil a
negativa de los marcadores de células B CD20 y PAX5. Las translocaciones tipo Burkitt que
involucran loci de inmunoglobulina y el gen cmyc ( translocaciones Ig myc ) están
comúnmente presentes [ 104 ]. Los blastos de plasma expresan un patrón de latencia tipo II de
expresión del gen EBV: LMP1 positivo y EBNA2 negativo [ 101 ].
El linfoma de derrame primario ( PEL ) es un linfoma de células B grandes de alto grado
que generalmente se presenta como un derrame seroso maligno en la pleural, pericárdica o
cavidad peritoneal [ 105 107 ]. En algunos casos, el tumor surge en tejidos sólidos, incluido el tracto
gastrointestinal, la piel, los pulmones, el sistema nervioso central, los pulmones o los ganglios
linfáticos. La PEL ocurre con mayor frecuencia en hombres infectados por VIH inmunodeprimidos y
también se observa en pacientes de edad avanzada de áreas con alta prevalencia de infección por
HHV8, como la región mediterránea. Si bien se derivan de células B, las células tumorales PEL
generalmente no expresan los marcadores de células B CD19, CD20, CD79a e inmunoglobulina,
mientras que expresan el marcador de células plasmáticas CD138. Las células tumorales de PEL
son siempre positivas para HHV8 [ 108 ] y, con mayor frecuencia, positivas para EBV [ 109 ]. Las
células PEL positivas para EBV expresan el perfil de expresión de tipo I de latencia altamente
restringida [ 110 ]. En células PEL con infección dual in vitro, los dos virus pueden cooperar para
mantener la latencia viral, mejorando así la supervivencia y el crecimiento de las células tumorales.
Los transactivadores líticos K RTA (HHV8) y BZLF 1 (EBV) se inhiben mutuamente, previniendo
EBV también puede cooperar mediante la transactivación mediada por K RTA de EBV LMP , así la activación lítica [
1, inhibición de la activación lítica y mejora del crecimiento de células tumorales [ 112, ,113 ].
El linfoma de Burkitt ( BL ) es un linfoma de células B de alto grado asociado al VEB que se
presenta en tres entornos clínicos distintos: LB endémico, LB esporádico y LB relacionado con
inmunodeficiencia. Si bien las células B transformadas con EBV crecen continuamente in vitro,
permanecen diploides, mantienen niveles normales de p53 y Rb y no pueden formar tumores
en ratones desnudos. Por el contrario, las células endémicas de linfoma de Burkitt positivas
para EBV son aneuploides, forman tumores en ratones desnudos y albergan translocaciones
cromosómicas que involucran el gen c myc en el cromosoma 8 y los genes de inmunoglobulina
( Ig ) en los cromosomas 2 (kappa (κ) light). cadena), 14 (cadena pesada) y 22 (cadena ligera
lambda (λ)). Estas translocaciones de c myc / Ig conducen a una sobreexpresión no regulada
, 115 ]. La presencia
consistentede c myc , un impulsor crítico de la progresión del ciclo
celular G1/S [ 114] , la presencia de translocaciones de c myc en todos los casos de linfoma
de Burkitt, ya sea EBV positivo o negativo, ilustra el papel dominante de la translocación de c
myc. en la patogénesis del linfoma de Burkitt. Además, la primacía de la activación de c myc
se ha demostrado in vitro mediante la inducción de la proliferación de células B transformadas
con EBV independientemente de la actividad de EBNA2 y LMP1 [ 116 ]. A pesar del papel
primario indiscutible de c myc en la patogénesis del linfoma de Burkitt, el hallazgo de
repeticiones terminales clonales fusionadas de EBV dentro de tumores individuales sugiere
fuertemente que EBV desempeña un papel crítico en el inicio de la tumorigénesis [ 117 ].
Todas las formas de linfoma de Burkitt tienen una apariencia histológica muy característica
de "cielo estrellado", con láminas monótonas de linfoblastos de rápida proliferación
intercaladas con células tumorales apoptóticas e histiocitos fagocíticos cargados de desechos.
Los linfoblastos expresan un inmunofenotipo de células B del centro germinal, con expresión
de BCL6 y CD10, y ausencia de BCL2, un inhibidor de la apoptosis. Los linfoblastos de
Burkitt expresan un patrón de latencia tipo I altamente restringido de expresión del gen EBV
limitado a la proteína EBNA1 [ 118 ], ARN EBER1 y EBER2 , y miARN BART y BHRF1
, intensa investigación durante muchos años, el papel del VEB en
[ 119,120 ]. A pesar de una
la patogénesis del linfoma de Burkitt sigue siendo difícil de alcanzar [ 121 ].
Se han descrito varios efectos potencialmente promotores de tumores del ARN de EBER,
incluida la cooperación con cmyc, la inducción de la expresión de IL10 y la inhibición de la
apoptosis mediada por interferón. También se han propuesto posibles funciones promotoras
de tumores de EBNA1, incluida la activación transcripcional de EBNA1 promotoras de tumores.
32 SD Hudnall
genes celulares e inhibición de la apoptosis. Sin embargo, ni EBNA1 ni los EBER han sido identificados de
manera concluyente como oncogenes. El papel del microARN viral en el linfoma de Burkitt está en curso y
puede conducir a conocimientos importantes sobre el papel del VEB en la linfomagénesis. Un hallazgo
interesante es la focalización por miR BART5
de PUMA [ 122 ], un gen que codifica una proteína proapoptótica activada por p53 que inhibe la
linfomagénesis inducida por myc [ 123 ].
El linfoma endémico de Burkitt es la neoplasia maligna infantil más común en las regiones ecuatoriales
centrales de África, en áreas devastadas por la malaria holoendémica falciparum [ 124 126 ]. El linfoma
endémico de Burkitt también se encuentra en la costa de Papúa Nueva Guinea, otra zona devastada por la
malaria holoendémica falciparum [ 127 ]. La malaria parece aumentar el riesgo de linfoma de Burkitt en niños
pequeños al inhibir la respuesta inmune al VEB e inducir una hipermutación somática en las células B.
La malaria holoendémica se asocia con una disminución de la respuesta de las células T CD8 a los
antígenos del VEB [ 128 130 ]. Los agonistas asociados a la malaria inducen la expresión mediada por el
receptor tipo Toll 9 (TLR9) de la citidina desaminasa (AID) inducida por activación, que probablemente
contribuye a la hipermutación somática de las células B que conduce a la Ig de tipo Burkitt myc
translocaciones [ 131 ]. Los estudios serológicos prospectivos indican que los niños que desarrollan linfoma
de Burkitt tienen títulos elevados de anticuerpos contra el VEB meses o años antes del desarrollo del tumor.
Los tumores endémicos de Burkitt generalmente se presentan como un tumor de rápido crecimiento en la
mandíbula o el abdomen en niños pequeños, con mayor frecuencia varones con una edad promedio de 6
años.
El linfoma de Burkitt esporádico , a diferencia de la enfermedad endémica, generalmente se presenta
como una masa abdominal, a menudo en la región ileocecal, en niños mayores y adultos en áreas no
endémicas. A pesar de compartir una apariencia histológica idéntica y translocaciones c myc similares con
el linfoma de Burkitt endémico, el Burkitt esporádico se asocia con EBV en sólo alrededor del 30% de los
casos [ 132 ]. Los puntos de corte de c myc difieren en el linfoma de Burkitt endémico y esporádico, y se
encuentran con mayor frecuencia aguas arriba del gen cmyc en las enfermedades endémicas, mientras
que en las enfermedades esporádicas se encuentran muy cerca o dentro del gen c myc [ 133 ].
El linfoma de Burkitt asociado a inmunodeficiencia se observa principalmente en adultos con infección

por VIH [ 134 ], pero también se puede observar en el contexto de inmunodeficiencia primaria.
ciencia o postrasplante en niños y adultos. Al igual que ocurre con las enfermedades esporádicas, sólo
alrededor del 30 % de los casos relacionados con inmunodeficiencia son positivos para el VEB. A diferencia
de la LB endémica y esporádica, la LB asociada a inmunodeficiencia se presenta con mayor frecuencia con
enfermedad de los ganglios linfáticos.
Trastornos linfoproliferativos asociados a inmunodeficiencia
Los trastornos linfoproliferativos asociados a inmunodeficiencia abarcan cuatro entidades clínicopatológicas

específicas: trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD), enfermedades linfoproliferativas asociadas
con trastornos inmunitarios primarios, linfomas asociados al VIH y trastornos linfoproliferativos asociados a
inmunodeficiencia iatrogénica (no relacionados con trasplantes). [ 135 ].
Los trastornos linfoproliferativos postrasplante abarcan cuatro entidades histológicas

específicas: hiperplasia plasmocítica/PTLD tipo mononucleosis infecciosa , PTLD
polimórfica, PTLD monomórfica y PTLD tipo cHL [ 136139 ] . Los pacientes con
trasplante de órganos inmunodeprimidos tienen un mayor riesgo de desarrollar PTLD , [ 140, 141 ].
El riesgo varía según el tipo de trasplante, observándose el riesgo más alto en los trasplantes de
médula ósea con depleción de células T no compatibles con HLA (24 %) y el riesgo más bajo
asociado con los trasplantes de médula ósea y renales sin depleción (1 %). El riesgo específico
del trasplante se correlaciona con el grado de inmunosupresión iatrogénica necesaria para
prevenir el rechazo del injerto [ 142 ]. Otro factor de riesgo importante es el estado serológico
del VEB previo al trasplante, donde los pacientes seronegativos tienen un riesgo 76 veces mayor
en comparación con los pacientes seropositivos [, 143, 144 ]. El mayor riesgo de PTLD en el grupo
de edad pediátrica refleja la tasa de seropositividad relativamente baja de los niños en el mundo
desarrollado. La enfermedad en el período temprano posterior al trasplante, particularmente en
pacientes seronegativos, a menudo se presenta como una enfermedad infecciosa similar a la
mononucleosis con fiebre, linfadenopatía y fatiga. Por el contrario, la enfermedad en el período
posterior al trasplante a menudo se presenta como una masa sólida, a menudo extraganglionar,
con afectación del tracto gastrointestinal, el SNC o el aloinjerto. En pacientes muy
inmunodeprimidos, la enfermedad a menudo se presenta como una enfermedad fulminante
similar a la sepsis con afectación multiorgánica [ 145 ]. La histología del PTLD de células B varía
desde hiperplasia plasmocítica/linfoide polimorfa hasta linfoma monomórfico de células B grandes.
Los estudios de clonalidad de células B indican heterogeneidad, con poblaciones de células B
, 147
policlonales, oligoclonales y monoclonales
]. El patrón deidentificadas [ 146
expresión del gen EBV es de latencia tipo III con
grados limitados de actividad lítica [ 148] , 149 ]. Aunque los estudios citogenéticos han fracasado
para identificar una anomalía cromosómica característica en la mayoría de los casos, algunos
casos monomórficos albergan reordenamientos Ig myc tipo Burkitt [ 149 ]. Las lesiones
policlonales de aparición temprana muestran una histología variable, que va desde hiperplasia
plasmocítica hasta proliferaciones inmunoblásticas similares a mononucleosis infecciosas, con
preservación de la arquitectura tisular normal. Estas lesiones policlonales tempranas son
citogenéticamente normales y típicamente regresan después de la restauración inmune. Las
lesiones polimórficas monoclonales consisten en una mezcla de células plasmáticas,
inmunoblastos y pequeños linfocitos que distorsionan la arquitectura normal del tejido. En la
mayoría de los casos, estas lesiones polimórficas son citogenéticamente normales (algunas
con mutación BCL 6 ), con regresión después de la restauración inmune en algunos casos y
otros casos que requieren quimioterapia. Las lesiones monoclonales de células B monomorfas
, c myc incluidas
son linfomas que portan una variedad de defectos citogenéticos, , N ras , mutaciones de BCL
6 y/o p 53, y todos requieren quimioterapia [ 150 ]. El PTLD monomórfico también incluye tipos de células T/NK
El BPTLD monomórfico puede subclasificarse histológicamente como DLBCL, linfoma
de Burkitt, mieloma o plasmocitoma. El PTLD de células T/NK monomórficas se puede
subclasificar histopatológicamente en distintos subtipos, incluido el linfoma de células T
periférico, no especificado de otra manera (PTCLNOS) y el linfoma de células T
hepatoesplénico. A diferencia de todos los demás tipos de PTLD, relativamente pocos T/
Los casos de NKPTLD son EBV positivos (aprox. 30%). El tipo de PTLD del linfoma de
Hodgkin (HLPTLD) es el tipo menos común de PTLD. El diagnóstico de HLPTLD se
basa en la demostración de la histopatología clásica del linfoma de Hodgkin con células
clásicas de ReedSternberg con el inmunofenotipo CD45− CD15+/− CD30+
característico. HLPTLD casi siempre es EBV positivo.
34 SD Hudnall
Las enfermedades linfoproliferativas asociadas con trastornos inmunitarios primarios ocurren en

pacientes con un trastorno inmunitario primario (hereditario), incluido el síndrome linfoproliferativo
autoinmune (ALPS), ataxia telangiectasia (AT), inmunodeficiencia común variable (CVID), síndrome
de hiperIgM, rotura de Nijmegen. síndrome (NBS), inmunodeficiencia combinada grave (SCID),
síndrome de WiscottAldrich (WAS) y trastorno XLP [ 28 ]. En la mayoría de los casos, las
enfermedades linfoproliferativas están relacionadas con el VEB. En estos casos relacionados con el
VEB, el defecto inmunitario primario impide el desarrollo de una respuesta inmunitaria eficaz mediada
por células T a la infección por el VEB.
Con la excepción de la CVID, estos trastornos suelen ocurrir en niños que a menudo presentan un
síndrome similar a la mononucleosis infecciosa. Los sitios de afectación suelen ser extraganglionares,
incluidos el tracto gastrointestinal, los pulmones y el sistema nervioso central. La gama de
enfermedades linfoproliferativas que se observan incluye afecciones neoplásicas y no neoplásicas
(linfoma). Las afecciones no neoplásicas incluyen mononucleosis infecciosa mortal, SPH, hiperplasia
linfoide atípica e hiperplasia plasmocítica. La mononucleosis infecciosa fatal se presenta con fiebre,
fatiga y afectación generalizada de los tejidos linfoides y no linfoides por un trastorno linfoproliferativo
polimórfico. Este trastorno a menudo se complica con HPS, con hemofagocitosis en la médula ósea
que provoca pancitopenia. Si bien los DLBCL son el tipo más común de linfoma en pacientes con
trastornos inmunitarios primarios, otros tipos incluyen el linfoma de Hodgkin, el linfoma de Burkitt, la
granulomatosis linfomatoide (en WAS), el linfoma periférico de células T, la leucemia/linfoma
linfoblástico T y el linfoma de células T. leucemia prolinfocítica.
Los linfomas asociados al VIH suelen ser linfomas de células B de alto grado, incluidos DLBCL,
linfoma de Burkitt (BL), PEL, linfoma primario del SNC y linfoma plasmablástico, así como cHL
[ 151155 ]. Los linfomas periféricos de células T y de células NK son raros en el contexto de la
infección por VIH. En general, alrededor del 40 % de los linfomas asociados al VIH son EBV positivos.
La asociación con la infección por EBV varía según el subtipo de linfoma, con una positividad de EBV
del 80 % al 100 % en la variante inmunoblástica de LDCBG, linfoma de Hodgkin, PEL, linfoma
plasmablástico y linfoma primario del SNC, en comparación con una positividad de EBV del 50 % al
70 % en Linfoma de Burkitt con características plasmocitoides y 30 % de positividad para EBV en la
variante centroblástica de DLBCL y linfoma de Burkitt clásico. Los linfomas asociados al VIH suelen
afectar sitios extraganglionares, incluidos el tracto gastrointestinal, el sistema nervioso central, el
hígado y la médula ósea.
Inmunodeficiencia iatrogénica : los trastornos linfoproliferativos asociados abarcan una amplia

variedad de trastornos linfoides que ocurren en pacientes con enfermedades autoinmunes (artritis
reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis) tratados con los fármacos inmunosupresores
metotrexato y los antagonistas del TNFα infl iximab, adalimumab y etanercept [ 156 – 158 ]. La
enfermedad asociada al antagonista del TNFα generalmente se desarrolla antes que la enfermedad
asociada al metotrexato, hasta 1 año para la primera (más tiempo en la enfermedad de Crohn) y hasta
5 años para la segunda. La asociación de estos trastornos con el VEB es variable; la asociación más
alta se observa en la enfermedad polimórfica similar al PTLD, el linfoma de Hodgkin y la enfermedad
similar al linfoma de Hodgkin.
Linfoma de Hodgkin
El LHc es una enfermedad linfoproliferativa maligna común con características clínicas y patológicas
muy distintivas que la distinguen de los linfomas no Hodgkin. La incidencia de LH es bimodal con un
pico temprano en la adolescencia tardía y en los adultos jóvenes, que se traslada a la infancia en el
mundo en desarrollo, y un aumento tardío después de los 50 años [ 159, 160 ]. El LH suele presentarse
,
con linfadenopatía periférica, a menudo confinada al cuello y a veces acompañada de una masa
mediastínica, esplenomegalia y afectación de la médula. Los pacientes a veces presentan síntomas
sistémicos de fiebre, pérdida de peso y malestar, denominados síntomas B. Hay dos tipos muy
distintos de LH, el tipo clásico más común y el tipo predominante de linfocitos nodulares, que difieren
tanto en las características clínicas como histopatológicas. Sólo el tipo clásico de LH se asocia con
la infección por EBV. Hay cuatro subtipos histológicos de LH clásico: esclerosis nodular, celularidad
mixta, rico en linfocitos y depleción de linfocitos, que difieren principalmente en la composición del
fondo inflamatorio reactivo [ 161 ]. El fondo inflamatorio clásico del LH está compuesto principalmente
por pequeñas células T CD4 positivas con una mezcla variable de neutrófilos, eosinófilos, histiocitos
y células plasmáticas, y cantidades variables de fibrosis colágena. Dispersas dentro del infiltrado
reactivo hay un número variable de células grandes, células clásicas de Hodgkin ReedSternberg
(HRS), que exhiben un inmunofenotipo único, con expresión en la mayoría de los casos de CD15 y
CD30 en ausencia de CD3, CD20 y CD45. A pesar de este inmunofenotipo ambiguo y no específico
de linaje, el análisis molecular ha demostrado que en casi todos los casos las células HRS clásicas
derivan del centro germinal clonal (GC) o de células B postGC [ 162 ] que portan mutaciones
invalidantes de los genes de inmunoglobulinas como así como un genoma hiperdiploide con defectos
citogenéticos complejos.
La positividad del VEB de las células HRS se demostró directamente por primera vez mediante
hibridación in situ de ARN EBER [ 163 ]. La clonalidad del VEB en el LH se demostró mediante la
detección de un fragmento repetido terminal fusionado de longitud única, un resultado que respalda la
idea de que el VEB desempeña un papel importante en la patogénesis del LH [ 164 ]. La expresión del
, EBNA1
gen EBV en células HRS está restringida a EBER1 / 2 y, LMP1 , es decir, latencia de EBV tipo II.
Una deleción de 30 pb dentro del gen EBV LMP1 está presente en un alto porcentaje de
casos de HL positivos para EBV y se sugirió que tiene importancia patogénica [ 159 ]. Sin
embargo, estudios adicionales han puesto en duda esta sugerencia, ya que la eliminación
también se puede encontrar en aislados de EBV de donantes sanos [ 165 ]. Hasta el 40%
de los casos de LH son negativos para el VEB, lo que indica que el VEB no es esencial en
el desarrollo de todos los casos de LH clásico [ 166 ]. La importancia pronóstica de la
positividad del VEB en el LH no está clara; un estudio indica que no hay impacto en el
pronóstico [ 167 ], y otro estudio indica que la positividad del VEB es un factor de pronóstico
negativo en el LH en los ancianos [ 168 ]. Un informe reciente indica que los niveles
elevados de anticuerpos IgA antiEA(D) en suero son un marcador sensible y específico del linfoma de Hod
Dado que la asociación se encuentra tanto en EBV+ como en EBV HL, los autores sugieren que es
un reflejo de la inmunidad alterada en HL más que un indicador específico de la enfermedad EBV+.
36 SD Hudnall
La asociación del VEB con el LH varía con la edad, la ubicación geográfica y el subtipo
histológico. HL está más fuertemente asociado con EBV antes de los 15 años y después de
, ]. La asociación EBV es más fuerte en el mundo en desarrollo que en
los 50 años [ 170, 171
los países más desarrollados, y se asocia más comúnmente con los subtipos de celularidad
mixta y depleción de linfocitos que con el subtipo de esclerosis nodular [ 166, 173 ]. El VEB
, 172desempeñar
no parece , un papel importante en la rara forma familiar de LH [ 174 ]. Por el
contrario, el LH que surge en el contexto de una infección por VIH o un trasplante de órganos
es casi siempre positivo para el VEB, lo que sugiere fuertemente que la inmunodeficiencia
favorece el desarrollo de la enfermedad positiva para el VEB. Si bien el riesgo de desarrollar
LH aumenta significativamente en pacientes con antecedentes de mononucleosis infecciosa
(MI) asociada al VEB, no existe consenso sobre el riesgo asociado a la MI de LH con VEB
positivo versus EBV negativo [ 175] . – 183 ]. De manera algo sorprendente, las células T
infiltrantes de tumores de biopsias de HL positivas para EBV no muestran una respuesta
inmune celular específica de EBV in vitro, mientras que las biopsias de HL negativas para
EBV provocan fuertes respuestas específicas de EBV [ 184 ]. Esta supresión inmune
localizada puede deberse a la liberación de citocinas antiinflamatorias, incluida la IL10, de
las células HRS y al mayor número de células T reguladoras (supresoras) positivas para
, de HL [ 185, 186 ]. Si bien hay pocas dudas de que el VEB puede
FoxP3 en el infiltrado
actuar como un factor importante en la patogénesis del LH, parece claro que el complejo
conjunto de anomalías genómicas en las células HRS también desempeña un papel importante en la tumorig
Los principales defectos en las células HRS clásicas incluyen la activación constitutiva de las
vías de señalización NFkB y JAK / STAT , las cuales conducen a la proliferación celular y la
inhibición de la apoptosis [ 162 ].
Linfoma de células T
Cinco de las 18 neoplasias de células T y NK reconocidas actualmente por la clasificación de

la OMS de 2008 están asociadas al VEB [ 188 ]. Tres de estos cinco tumores casi siempre
están compuestos por células tumorales positivas para EBV: la leucemia agresiva de células ,
NK, el linfoma extranodal de células NK / T , de tipo nasal , y los trastornos linfoproliferativos
de células T positivas para EBV de la infancia
Por el. contrario, menos de la mitad (40 %) de los
linfomas de células T periféricas son EBV positivos, un hallazgo que se asocia con un mal
pronóstico. El linfoma angioinmunoblástico de células T es un caso especial, en el que la
positividad del VEB se limita a las células B grandes mezcladas con las células T neoplásicas clonales.
La leucemia agresiva de células NK es un tumor positivo para EBV poco común que se
observa principalmente en adultos jóvenes y de mediana edad en el este de Asia, América
Central y América del Sur [ 189191 ]. Los pacientes suelen presentar fiebre, fatiga, pancitopenia,
células tumorales circulantes, afectación de la médula ósea y hepatoesplenomegalia. Las células
neoplásicas expresan marcadores característicos de las células NK, con expresión de CD2,
CD16, CD56 y moléculas citotóxicas (granzima B, TIA1, perforina). Los genes del receptor de
células T están en configuración de línea germinal. La positividad de EBV LMP1 es consistente
con un patrón de expresión del gen de latencia tipo II [ 192 ]. Si bien no hay datos citogenéticos específi cos
Se ha descrito este defecto, pero con frecuencia están presentes varios defectos cariotípicos,
incluido del(6)(q21q25), que también se observan a menudo en el linfoma extraganglionar de ,
células NK/T [ 186, 193 ]. El resultado clínico, frecuentemente complicado por coagulopatía y
hemofagocitosis, es malo.
El linfoma extraganglionar de células NK / T , de tipo nasal , es una neoplasia positiva para
EBV altamente agresiva que prevalece en poblaciones asiáticas y nativas americanas con
predominio de hombres adultos [ 194196 ]. El tumor se presenta inicialmente con afectación
extranodal del tracto aerodigestivo superior, más comúnmente la cavidad nasal.
Otros sitios de presentación pueden incluir piel, tejidos blandos, testículos y tracto gastrointestinal.
El tumor suele ser angiocéntrico y angiodestructivo, con necrosis prominente. Las células
tumorales suelen expresar un inmunofenotipo de células NK anormal, con expresión de CD2,
CD56 y marcadores citotóxicos (granzima B, TIA1 y perforina). Los marcadores clásicos de
células T CD3, CD4 y CD8 generalmente no se expresan y, en la mayoría de los casos, los genes
del receptor de células T están en configuración de línea germinal. Las células tumorales
positivas para EBV1 expresan un patrón de expresión génica de latencia tipo II [ 197 ], con
expresión de una nueva transcripción LMP2 [ 198 ]. Si bien no se ha informado de ningún defecto
genético específico, muchos casos albergan del(6)(q21q25) [ 199 ]. El tumor a menudo se
disemina a sitios distantes, puede estar asociado con HPS y sigue un curso muy agresivo [ 200
La categoría , 201 ].
de EBV trastornos linfoproliferativos de células T positivas de la infancia
abarca dos entidades principales, la enfermedad linfoproliferativa de células T sistémica positiva para
EBV de la infancia y el linfoma tipo hidroa vacciniforme [ 202 ] . Ambas entidades son más comunes
en asiáticos y nativos americanos.
La enfermedad linfoproliferativa de células T positivas para EBV sistémica de la infancia es
una entidad compleja que abarca casos previamente descritos como mononucleosis infecciosa
fatal esporádica, SPH fulminante (o fatal) y CAEBV grave [ 203207 ]. El SPH fulminante (mortal),
que surge durante el curso de una infección primaria aguda por EBV en niños previamente
sanos, se presenta con hepatoesplenomegalia, insuficiencia hepática y pancitopenia. Una
variedad de tejidos son infiltrados por histiocitos hemofagocíticos altamente activados
acompañados por una población clonal de células T citotóxicas infectadas con VEB CD8 positivas
[ 203 ]. Los sitios de afectación pueden incluir hígado, bazo, médula ósea, piel y pulmón. No se
han descrito defectos citogenéticos específicos. El CAEBV grave se presenta con fiebre,
pancitopenia y linfadenopatía, con proliferación de células T o células NK infectadas por EBV. En
contraste con el inmunofenotipo CD8 positivo de las células T infectadas con EBV en el HPS
fulminante, las células T infectadas con EBV en CAEBV grave suelen ser CD4 positivas [ 203 ].
En cualquiera de las formas de enfermedad linfoproliferativa de células T sistémicas positivas
para EBV de la infancia, el curso clínico suele ser rápido y fulminante con un mal resultado.
El linfoma tipo Hydroa vacciniforme es un linfoma cutáneo de células T positivo para EBV que
se observa principalmente en niños y adolescentes asiáticos y nativos americanos [ 208 –
210 ]. Los síntomas clínicos son desencadenados por la exposición al sol, con erupciones
,
papulovesiculares ulcerosas que se desarrollan en la piel expuesta al sol, especialmente en la
cara [ 211, 212 ]. En algunos casos, la enfermedad puede progresar a un trastorno sistémico
muy agresivo caracterizado por fiebre, pérdida de peso, linfadenopatía y hepatoesplenomegalia. En la mayoría
38 SD Hudnall
En algunos casos, las células EBV positivas son células γδT citotóxicas clonales y, en algunos
casos, células NK CD56 positivas [ 213 ]. Las células tumorales positivas para EBV suelen ser
negativas para LMP1, un fenotipo más consistente con la latencia tipo I.
La hipersensibilidad a las picaduras de mosquitos es un síndrome inusual asociado al
EBV con algunas similitudes con el linfoma tipo hidroa vacciniforme que se ha descrito
principalmente en Japón [ 214 217 ]. Una reacción similar a la hipersensibilidad
desencadenada por las picaduras de mosquitos conduce al desarrollo de lesiones cutáneas
necrotizantes que contienen células NK neoplásicas positivas para EBV. Los síntomas
sistémicos asociados incluyen fiebre alta, hepatoesplenomegalia y HPS. El resultado suele
ser malo, con desarrollo de linfoma de células NK o HPS fatal.
El linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL), una enfermedad de adultos de mediana
edad y ancianos, generalmente se presenta con linfadenopatía generalizada a menudo
acompañada de fiebre, erupción cutánea, disgammaglobulinemia, derrame pleural, artritis,
hepatoesplenomegalia y una variedad de autoanticuerpos [ 218 ]. La histopatología de AITL se
caracteriza por agregados irregulares de células T CD4+ neoplásicas con células B grandes
positivas para EBV dispersas en un fondo marcado por redes arborizadas de vénulas
endoteliales altas. En la mayoría de los casos, las células T neoplásicas clonales negativas
para EBV expresan un inmunofenotipo de células T colaboradoras foliculares, con expresión
de CD10, PD1 y CXCL13. En casos con numerosas células B positivas para EBV, se puede
demostrar la clonalidad de la población de células B positivas para EBV [ 219 ]. Las células B
grandes positivas para EBV expresan LMP1 y EBNA2 (de forma variable), lo que coincide con
, tipo II o III [ 220, 221 ]. Puede producirse una progresión a un linfoma de
un patrón de latencia
células B grandes (a menudo EBV positivo) [ 222 ].
El linfoma periférico de células T positivo para VEB es una enfermedad ganglionar rara que se
presenta en adultos con un curso clínico agresivo [ 223, 224 ,]. Las células tumorales clonales suelen ser
positivas para CD8, en contraste con la positividad para CD4 de la mayoría de los linfomas de células T
periféricas negativas para EBV. Las células T clonales EBV+ expresan un patrón de latencia tipo II, con
expresión de EBNA 1 LMP 1 y transcripciones,BART , LMP 2a,
[ 225 ]. La variante linfoepiteliide (Lennart) del linfoma periférico de células T suele ser
CD8 positiva y contiene numerosos histiocitos epitelioides mezclados, así como
inmunoblastos B grandes dispersos positivos para EBV tipo HRS y solo unas pocas
células T EBV+ dispersas [, 226, 227 ]. Los linfomas periféricos de células T a veces se
complican con un SPH potencialmente mortal caracterizado por pancitopenia,
coagulopatía intravascular diseminada similar a la coagulación, hepatoesplenomegalia
y enfermedad, pulmonar
229 ]. [ 228
Síndrome hemofagocítico
Si bien no se considera una enfermedad maligna, el SPH asociado al VEB es una afección
grave, a menudo mortal, caracterizada por la proliferación de histiocitos hemofagocíticos
, 230]. ,
con replicación lítica del VEB y latencia tipo III descrita en las células T [ 207, 231
Los síntomas incluyen fiebre, fatiga, pancitopenia, hepatoesplenomegalia y peso.
pérdida. Las características de laboratorio incluyen niveles elevados de ferritina y triglicéridos

séricos y niveles bajos de fibrinógeno sérico. El SPH puede ocurrir en el contexto de mononucleosis
infecciosa grave (mortal) [ 206 ] y linfoma de células T [ 232 ], incluida hipersensibilidad a las
picaduras de mosquitos [ 233 – 236 ], y linfoma de células T tipo hidroa vacciniforme [ 237 – 239 ].
Sarcoma de células dendríticas foliculares
El sarcoma folicular de células dendríticas es un tumor raro que se observa con mayor
frecuencia en adultos que se presentan con una masa de crecimiento lento en un ganglio
linfático cervical o un sitio extraganglionar, incluido el tracto gastrointestinal, hígado,
, cavidad oral, piel, bazo o amígdala. 240 241 ]. Los tumores generalmente se
mediastino,
componen de una proliferación de células dendríticas foliculares (FDC) con forma de huso u
ovoides que expresan uno o más marcadores asociados a FDC, incluidos CD21 y CD35 y, tal vez más espec
callosamente, clusterina. La variante inflamatoria similar a un pseudotumor del sarcoma de
células dendríticas foliculares se asocia sistemáticamente con la infección por EBV, y la
, [ 192, 242 – 244 ]. Esta variante, observada
positividad del EBV se limita a la CDF maligna
principalmente en mujeres, ocurre exclusivamente en el hígado o el bazo y está compuesta por
una neoplasia de células fusiformes infiltrada por un infiltrado linfoplasmocítico prominente.
Tumores de células del músculo liso
Los tumores de células del músculo liso EBV positivos surgen principalmente en niños y adultos
jóvenes, con una edad promedio de 25 años, que están inmunodeprimidos en virtud de una infección
, por VIH
sitios más comunes de afectación incluyen el sistema nervioso central , 245, 246 ]. Los
(el más común), los tejidos blandos, el tracto gastrointestinal, los pulmones y el hígado. No existe
correlación entre el grado histopatológico del tumor (leiomioma versus leiomiosarcoma) con el
resultado de la enfermedad. Las células tumorales del músculo liso expresan un patrón de latencia
de expresión génica de tipo III.
Referencias
1. Kangro HO, Osman HK, Lau YL, Heath RB, Yeung CY, Ng MH. Seroprevalencia de anticuerpos contra
herpesvirus humanos en Inglaterra y Hong Kong. J Med Virol. 1994;43:91–6.
2. Dowd JB, Palermo T, Brite J, McDade TW, Aiello A. Seroprevalencia del virus de EpsteinBarr
Infección en niños estadounidenses de 6 a 19 años, 20032010. Más uno. 2013;8:e64921.
3. deThé G, Day N, Geser A, et al. Seroepidemiología del virus de EpsteinBarr: análisis preliminar de un
estudio internacional: una revisión. Publicación de ciencia de la IARC. 1975;11(Parte 2):3–16.
4. Niederman JC. Mononucleosis infecciosa: observaciones sobre la transmisión. Yale J Biol Med.
1982;55:259–64.
40 SD Hudnall
5. Ikuta K, Satoh Y, Hoshikawa Y, Sairenji T. Detección del virus de EpsteinBarr en saliva y lavados de
garganta en adultos y niños sanos. Los microbios infectan. 2000;2:115–20.
6. Mbulaiteye SM, Walters M, Engels EA, et al. Altos niveles de ADN del virus de EpsteinBarr en saliva y
sangre periférica de parejas de madre e hijo de Uganda. J Infectar Dis. 2006;193:422–6.
7. Godshall SE, Kirchner JT. Mononucleosis infecciosa. Complejidades de un síndrome común.
Postgrado Med. 2000;107:175–9, 183–4, 186.
8. Luzuriaga K, Sullivan JL. Mononucleosis infecciosa. N Inglés J Med. 2010;362:1993–2000.
9. Sixbey JW, Nedrud JG, RaabTraub N, Hanes RA, Pagano JS. Replicación del virus de EpsteinBarr en
células epiteliales orofaríngeas. N Inglés J Med. 1984;310:1225–30.
10. Kurth J, Spieker T, Wustrow J, et al. Células B infectadas por EBV en mononucleosis infecciosa: estrategias
virales para propagarse en el compartimento de células B y establecer latencia. Inmunidad. 2000;13:485–
95.
11. Joseph AM, Babcock GJ, ThorleyLawson DA. Las células que expresan el programa de crecimiento del
virus de EpsteinBarr están presentes y restringidas al subconjunto de células B vírgenes de las amígdalas
sanas. J Virol. 2000;74:9964–71.
12. Chaganti S, Heath EM, Bergler W, et al. Colonización por virus de EpsteinBarr de subconjuntos de células
B de sangre periférica y amigdalina en infección primaria y persistencia. Sangre. 2009;113:6372–81.
13. Hudnall SD, Ge Y, Wei L, Yang NP, Wang HQ, Chen T. Distribución y fenotipo de células infectadas por el
virus de EpsteinBarr en amígdalas faríngeas humanas. Mod Pathol. 2005;18:
519–27.
14. Joseph AM, Babcock GJ, ThorleyLawson DA. La persistencia del EBV implica una selección estricta de
Células B con infección latente. J Inmunol. 2000;165:2975–81.
15. Hadinoto V, Shapiro M, Sun CC, ThorleyLawson DA. La dinámica de la eliminación del VEB implica un
papel central de las células epiteliales en la amplificación de la producción viral. Patógeno PLoS. 2009;5:
e1000496.
16. Hudnall SD, Patel J, Schwab H, Martinez J. Características inmunofenotípicas comparativas de la linfocitosis
atípica EBV positiva y EBV negativa. Citometría B Clin Cytom. 2003;
55:22–8.
17. Maia DM, PeaceBrewer AL. Infección crónica y activa por el virus de EpsteinBarr. Opinión actual
Hematol 2000;7:59–63.
18. Shibata D, Weiss LM. Adenocarcinoma gástrico asociado al virus de EpsteinBarr. Soy J Pathol.
1992;140:769–74.
19. Imai S, Koizumi S, Sugiura M, et al. Carcinoma gástrico: células malignas epiteliales monoclonales que
expresan la proteína de infección latente del virus de EpsteinBarr. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A.
1994;91:9131–5.
20. Chan JK, Yip TT, Tsang WY, Poon YF, Wong CS, Ma VW. Asociación específica del virus de EpsteinBarr
con el carcinoma linfoepitelial entre tumores y lesiones tumorales de la glándula salival. Laboratorio Arch
Pathol Med. 1994;118:994–7.
21. Kingma DW, Shad A, Tsokos M, et al. Tumor de músculo liso asociado al virus de EpsteinBarr (VEB) que
surge en un paciente postrasplante tratado con éxito por dos linfomas de células grandes asociados al PT
VEB. Reporte de un caso. Soy J Surg Pathol. 1996;20:1511–9.
22. McClain KL, Leach CT, Jenson HB y col. Asociación del virus de EpsteinBarr con leiomio
Sarcomas en niños con SIDA. N Inglés J Med. 1995;332:12–8.
23. Anagnostopoulos I, Hummel M. Virus de EpsteinBarr en tumores. Histopatología. 1996;29:
297–315.
24. Tatsumi E, Purtilo D. Virus de EpsteinBarr (VEB) y síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (XLP).
Res. SIDA. 1986;2 suplemento 1:S109–13.
25. Rezaei N, Mahmoudi E, Aghamohammadi A, Das R, Nichols KE. Síndrome linfoproliferativo ligado al
cromosoma X: una condición genética tipificada por la tríada de infección, inmunodeficiencia y linfoma. H.
J. Haematol. 2011;152:13–30.
26. Niedobitek G, Young LS, Lau R, et al. Infección por el virus de EpsteinBarr en la leucoplasia pilosa oral:
replicación del virus en ausencia de una fase latente detectable. J Gen Virol. 1991;72 (parte 12):
3035–46.
27. Cohen JI. Enfermedad linfoproliferativa por virus de EpsteinBarr asociada a inmunodeficiencia adquirida.
Medicina (Baltimore). 1991;70:137–60.
28. Parvaneh N, Filipovich AH, Borkhardt A. Inmunodeficiencias primarias predispuestas a enfermedades
hematológicas impulsadas por el virus de EpsteinBarr. H. J. Haematol. 2013;162:573–86.
29. Li X, Fasano R, Wang E, Yao KT, Marincola FM. Asociaciones de HLA con carcinoma nasofaríngeo. Curr Mol
Med. 2009;9:751–65.
30. Chang ET, Adami HO. La enigmática epidemiología del carcinoma nasofaríngeo. Cáncer
Biomarcadores de epidemiol Anterior. 2006;15:1765–77.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 31. Chan SH, Day NE, Kunaratnam N, Chia KB, Simons MJ. HLA y carcinoma nasofaríngeo.
noma en chino: un estudio adicional. Int J Cáncer. 1983;32:171–6.
32. Yu MC, Ho JH, Lai SH, Henderson BE. Pescado salado al estilo cantonés como causa de carcinoma
nasofaríngeo: informe de un estudio de casos y controles en Hong Kong. Res. Cáncer. 1986;46:956–61.
33. Yu MC, Huang TB, Henderson BE. Dieta y carcinoma nasofaríngeo: un estudio de casos y controles
en Cantón, China. Int J Cáncer. 1989;43:1077–82.
34. Armstrong RW, Armstrong MJ, Yu MC, Henderson BE. Pescado salado e inhalantes como factores de riesgo
para el carcinoma nasofaríngeo en chinos de Malasia. Res. Cáncer. 1983;43:2967–70.
35. West S, Hildesheim A, Dosemeci M. Factores de riesgo no virales para el carcinoma nasofaríngeo en Filipinas:
resultados de un estudio de casos y controles. Int J Cáncer. 1993;55:722–7.
36. Poirier S, Ohshima H, deThé G, Hubert A, Bourgade MC, Bartsch H. Niveles de nitrosaminas volátiles en
alimentos comunes de Túnez, el sur de China y Groenlandia, áreas de alto riesgo de carcinoma nasofaríngeo
(NPC). Int J Cáncer. 1987;39:293–6.
37. Ito Y, Ohigashi H, Koshimizu K, Yi Z. Principio activador del virus de EpsteinBarr en los extractos etéreos de
suelos recolectados debajo de plantas que contienen ésteres diterpénicos activos. Cáncer Lett. 1983;19:113–7.
38. Yu WM, Hussain SS. Incidencia de carcinoma nasofaríngeo en inmigrantes chinos, en comparación con chinos
en China y el sudeste asiático: revisión. J. Laryngol Otol. 2009;123:
1067–74.
39. Fedder M, González MF. El carcinoma nasofaríngeo. Breve repaso. Soy J Med. 1985;79:
365–9.
40. Shanmugaratnam K. Tipificación histológica del carcinoma nasofaríngeo. Publicación de ciencia de la IARC.
1978;(20):3–12.
41. Pathmanathan R, Prasad U, Chandrika G, Sadler R, Flynn K, RaabTraub N. Carcinoma de células escamosas,
indiferenciado y no queratinizante de nasofaringe. Variantes de neoplasia infectada por el virus de EpsteinBarr.
Soy J Pathol. 1995;146:1355–67.
42. Niedobitek G, Agathanggelou A, Nicholls JM. Infección por el virus de EpsteinBarr y patogénesis del carcinoma
nasofaríngeo: expresión de genes virales, fenotipo de células tumorales y función del estroma linfoide. Semin
Cáncer Biol. 1996;7:165–74.
43. Niedobitek G, Hansmann ML, Herbst H, et al. Virus de EpsteinBarr y carcinomas: los carcinomas indiferenciados,
pero no los carcinomas de células escamosas de la nasofaringe, se asocian regularmente con el virus. J
Pathol. 1991;165:17–24.
44. RaabTraub N, Flynn K, Pearson G, et al. La forma diferenciada de carcinoma nasofaríngeo contiene ADN del
virus de EpsteinBarr. Int J Cáncer. 1987;39:25–9.
45. Young LS, Dawson CW, Clark D, et al. Expresión del gen del virus de EpsteinBarr en nasofaringe.
carcinoma. J Gen Virol. 1988;69(Parte 5):1051–65.
46. Gilligan KJ, Rajadurai P, Lin JC, et al. Expresión del fragmento BamHI A del virus de EpsteinBarr en el
carcinoma nasofaríngeo: evidencia de una proteína viral expresada in vivo. J Virol. 1991;65:6252–9.
47. Yoshizaki T, Kondo S, Wakisaka N, et al. Papel patogénico de la proteína 1 de la membrana latente del virus de
EpsteinBarr en el desarrollo del carcinoma nasofaríngeo. Cáncer Lett. 2013;337:
1–7.
48. Dawson CW, Rickinson AB, Young LS. La proteína de membrana latente del virus de EpsteinBarr inhibe
diferenciación de células epiteliales humanas. Naturaleza. 1990;344:777–80.
49. Murono S, Inoue H, Tanabe T, et al. La inducción de la ciclooxigenasa2 por la proteína 1 de la membrana latente
del virus de EpsteinBarr está implicada en la producción del factor de crecimiento endotelial vascular en las
células del carcinoma nasofaríngeo. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 2001;98:6905–10.
42 SD Hudnall
50. Kusano S, RaabTraub N. Una proteína del virus EpsteinBarr interactúa con Notch. J Virol.
2001;75:384–95.
51. Hoebe EK, Hutajulu SH, van Beek J, et al. Proteína BARF1 codificada por el virus EpsteinBarr hexamérica
purificada para medir las respuestas de anticuerpos antiBARF1 en pacientes con carcinoma nasofaríngeo.
Vacuna Clin Inmunol. 2011;18:298–304.
52. Chang MS, Kim DH, Roh JK, et al. BARF1 codificado por el virus de EpsteinBarr promueve la proliferación
de células de carcinoma gástrico mediante la regulación de NFκB. J Virol. 2013;87:10515–23.
53. Pan ZG, Kashuba VI, Liu XQ, et al. Mutaciones somáticas de alta frecuencia en RASSF1A en carcinoma
nasofaríngeo. Cáncer Biol Ther. 2005;4:1116–22.
54. Cheng Y, Poulos NE, Lung ML, et al. Evidencia funcional de un gen supresor de tumores de carcinoma de
nasofaringe que se mapea en el cromosoma 3p21.3. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 1998;
95:3042–7.
55. Lo KW, Kwong J, Hui AB, et al. Alta frecuencia de hipermetilación del promotor de RASSF1A en el
carcinoma de nasofaringe. Res. Cáncer. 2001;61:3877–81.
56. Yi HM, Li H, Peng D, et al. Alteraciones genéticas y epigenéticas de LTF en 3p21.3 en nasofa
carcinoma de laringe. Res. Oncol. 2006;16:261–72.
57. Lu QL, Elia G, Lucas S, Thomas JA. Expresión del protooncogén Bcl2 en el carcinoma nasofaríngeo
asociado al virus de EpsteinBarr. Int J Cáncer. 1993;53:29–35.
58. Qin HD, Shugart YY, Bei JX, et al. Estudio integral de asociación basado en vías de variantes de genes de
reparación del ADN y el riesgo de carcinoma nasofaríngeo. Res. Cáncer. 2011;71:
3000–8.
59. Xiao M, Zhang L, Zhu X, et al. Los polimorfismos genéticos de los genes MDM2 y TP53 están asociados
con el riesgo de carcinoma nasofaríngeo en una población china. Cáncer BMC. 2010;
10:147.
60. Shao JY, Cao Y, Miao XP, et al. Un polimorfismo de un solo nucleótido en el promotor de la
metaloproteinasa 2 de la matriz está estrechamente asociado con un alto riesgo de carcinoma nasofaríngeo
en cantonés del sur de China. Cáncer de mentón J. 2011;30:620–6.
61. Lee JM, Kim H, Noh SH, Lee WY, Kim SJ, Park JH. Expresión del gen del virus de EpsteinBarr y clonalidad
de linfocitos T infiltrados en el carcinoma gástrico asociado al virus de EpsteinBarr.
Red inmune. 2011;11:50–8.
62. Chetty R. Cánceres gastrointestinales acompañados de un componente linfoide denso: una descripción
general con especial referencia a los carcinomas medulares gástricos y colónicos y similares a los
linfoepiteliomas. J Clin Pathol. 2012;65:1062–5.
63. Rowlands DC, Ito M, Mangham DC, et al. Virus de EpsteinBarr y carcinomas: rara asociación del virus
con adenocarcinomas gástricos. H. J. Cáncer. 1993;68:1014–9.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 64. Oda K, Tamaru J, Takenouchi T, et al. Asociación del virus de EpsteinBarr con carcinoma gástrico.
Noma con estroma linfoide. Soy J Pathol. 1993;143:1063–71.
65. Cho HJ, Kim JY, Yoo J, Lee SS. Carcinoma gástrico con estroma linfoide: incidencia de infección por EBV
y Helicobacter pylori. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2003;11:149–52.
66. Virus Fukayama M. EpsteinBarr y carcinoma gástrico. Int. Pathol. 2010;60:337–50.
67. Iizasa H, Nanbo A, Nishikawa J, Jinushi M, Yoshiyama H. Virus de EpsteinBarr (VEB)
Carcinoma gástrico asociado. Virus. 2012;4:3420–39.
68. Osato T, Imai S. Virus de EpsteinBarr y carcinoma gástrico. Semin Cáncer Biol. 1996;7:
175–82.
69. Fukayama M, Ushiku T. Carcinoma gástrico asociado al virus de EpsteinBarr. Práctica de Pathol Res.
2011;207:529–37.
70. Kida Y, Miyauchi K, Takano Y. Adenocarcinoma gástrico con diferenciación a componentes sarcomatosos
asociados con la infección monoclonal por el virus de EpsteinBarr y la expresión de LMP1.
Arco de Virchow A Pathol Anat Histopathol. 1993;423:383–7.
71. Tang W, Morgan DR, Meyers MO, et al. El adenocarcinoma gástrico infectado por el virus de EpsteinBarr
expresa transcripciones virales latentes y líticas y tiene un perfil de expresión génica humana distinto.
Cáncer agente infectante. 2012;7:21.
72. Song HJ, Srivastava A, Lee J, et al. La respuesta inflamatoria del huésped predice la supervivencia de
pacientes con carcinoma gástrico asociado al virus de EpsteinBarr. Gastroenterología. 2010;139:84–92.e2.
73. McGuire LJ, Huang DP, Teoh R, Arnold M, Wong K, Lee JC. Genoma del virus de EpsteinBarr en timoma e
hiperplasia linfoide tímica. Soy J Pathol. 1988;131:385–90.
74. Lanier AP, Clift SR, Bornkamm G, Henle W, Goepfert H, RaabTraub N. Virus de EpsteinBarr y lesiones
linfoepiteliales malignas de la glándula salival. Res. Med Ártico. 1991;50:55–61.
75. Gaffey MJ, Frierson HF, Mills SE, et al. Carcinoma medular de mama. Identificación de subpoblaciones de
linfocitos y su importancia. Mod Pathol. 1993;6:721–8.
76. Tseng CJ, Pao CC, Tseng LH, et al. Carcinoma similar al linfoepitelioma del cuello uterino: asociación con el
virus de EpsteinBarr y el virus del papiloma humano. Cáncer. 1997;80:91–7.
77. Chen PC, Pan CC, Hsu WH, Ka HJ, Yang AH. Carcinoma de esófago similar al linfoepitelioma asociado al virus
de EpsteinBarr. Hum Pathol. 2003;34:407–11.
78. Chen CJ, Jeng LB, Huang SF. Carcinoma hepatocelular tipo linfoepitelioma. chang
Gung Med J. 2007;30:172–7.
79. Jeng YM, Chen CL, Hsu HC. Colangiocarcinoma tipo linfoepitelioma: un tumor asociado al virus de EpsteinBarr.
Soy J Surg Pathol. 2001;25:516–20.
80. Aoki R, Mitsui H, Harada K, et al. Un caso de carcinoma de piel similar a linfoepitelioma asociado con infección
por el virus de EpsteinBarr. J Am Acad Dermatol. 2010;62:681–4.
81. Carcinoma linfoepitelial de esófago asociado al virus Terada T. EpsteinBarr. IntJ
Clínica Exp Med. 2013;6:219–26.
82. Chen PC, Pan CC, Yang AH, Wang LS, Chiang H. Detección del genoma del virus de EpsteinBarr dentro de
tumores epiteliales tímicos en pacientes taiwaneses mediante PCR anidada, hibridación in situ de PCR e
hibridación in situ de ARN. J Pathol. 2002;197:684–8.
83. Shimoyama Y, Oyama T, Asano N, et al. Trastornos linfoproliferativos de células B seniles asociados al virus
de EpsteinBarr: una mini revisión. J Clin Exp Hematop. 2006;46:1–4.
84. Oyama T, Ichimura K, Suzuki R, et al. Trastornos linfoproliferativos de células B seniles EBV+: un estudio clínico
patológico de 22 pacientes. Soy J Surg Pathol. 2003;27:16–26.
85. Oyama T, Yamamoto K, Asano N, et al. Los trastornos linfoproliferativos de células B asociados al VEB
relacionados con la edad constituyen un grupo clínicopatológico distinto: un estudio de 96 pacientes. Clin
Cancer Res. 2007;13:5124–32.
[ PubMed ] 86. Iuchi K, Aozasa K, Yamamoto S, et al. Linfoma no Hodgkin de la cavidad pleural que se desarrolla
a partir de un pítórax de larga evolución. Resumen de hallazgos clínicos y patológicos en treinta y siete casos.
Jpn J Clin Oncol. 1989;19:249–57.
87. Nakatsuka S, Yao M, Hoshida Y, Yamamoto S, Iuchi K, Aozasa K. Linfoma asociado al piotórax: una revisión
de 106 casos. J Clin Oncol. 2002;20:4255–60.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 88. Aozasa K, Takakuwa T, Nakatsuka S. Linfoma asociado al piotórax: un
desarrollo de linfoma en la inflamación crónica. Av. Anath Pathol. 2005;12:324–31.
89. Petitjean B, Jardín F, Joly B, et al. Linfoma asociado a piotórax: una entidad clínicopatológica peculiar derivada
de células B en una etapa tardía de diferenciación y con fenotipo dual aberrante ocasional de células B y T.
Soy J Surg Pathol. 2002;26:724–32.
90. Takakuwa T, Ham MF, Luo WJ, Nakatsuka S, Daibata M, Aozasa K. La pérdida de expresión del antígeno
nuclear 2 del virus de EpsteinBarr se correlaciona con un mal pronóstico en casos de linfoma asociado a
piotórax. Int J Cáncer. 2006;118:2782–9.
91. Hummel M, Anagnostopoulos I, Korbjuhn P, Stein H. Virus de EpsteinBarr en linfomas no Hodgkin de células
B: patrones de infección inesperados y diferente incidencia de infección en tipos de grado bajo y alto. J Pathol.
1995;175:263–71.
92. Park S, Lee J, Ko YH, et al. El impacto del estado del virus de EpsteinBarr en el resultado clínico en
Linfoma difuso de células B grandes. Sangre. 2007;110:972–8.
93. Beltrán BE, Morales D, Quiñones P, Medeiros LJ, Miranda RN, Castillo JJ. Linfoma difuso de células B grandes
VEB positivo en individuos jóvenes inmunocompetentes. Clin Linfoma Mieloma Leuk. 2011;11:512–6.
94. Wada N, Ikeda J, Hori Y, et al. El virus de EpsteinBarr en el linfoma difuso de células B grandes en pacientes
inmunocompetentes en Japón es tan bajo como en los países occidentales. J Med Virol. 2011;
83:317–21.
44 SD Hudnall
95. Morales D, Beltrán B, De Mendoza FH, et al. El virus de EpsteinBarr como factor pronóstico en el linfoma
difuso de células B grandes ganglionares de novo. Linfoma de Leuk. 2010;51:66–72.
96. Cohen M, De Matteo E, Narbaitz M, Carreño FA, Preciado MV, Chabay PA. La presencia del virus de
EpsteinBarr en el linfoma difuso de células B grandes pediátrico revela una asociación particular y
patrones de latencia: análisis del papel viral en el microambiente tumoral. Int J Cáncer. 2013;132:
1572–80.
97. White RE, Rämer PC, Naresh KN, et al. El EBV deficiente en EBNA3B promueve la linfomagénesis de
células B en ratones humanizados y se encuentra en tumores humanos. J Clin invertir. 2012;122:
1487–502.
98. Myers JL, Kurtin PJ, Katzenstein AL, et al. Granulomatosis linfomatoide. Evidencia de diversidad
inmunofenotípica y relación con la infección por el virus de EpsteinBarr. Soy J Surg Pathol. 1995;19:1300–
12.
99. Jaffe ES, Wilson WH. Granulomatosis linfomatoide: patogénesis, patología e implicaciones clínicas.
Sobrevivencia del cáncer. 1997;30:233–48.
100. Roschewski M, Wilson WH. Granulomatosis linfomatoide. Cáncer J. 2012;18:469–74.
101. Delecluse HJ, Anagnostopoulos I, Dallenbach F, et al. Linfomas plasmablásticos de la cavidad bucal: una
nueva entidad asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Sangre. 1997;89:1413–
20.
102. Castillo J, Pantanowitz L, Dezube BJ. Linfoma plasmablástico asociado al VIH: lecciones aprendidas de
112 casos publicados. Soy J Hematol. 2008;83:804–9.
103. Sarode SC, Sarode GS, Patil A. Linfoma plasmablástico de la cavidad bucal: una revisión. Oncol oral.
2010;46:146–53.
[ PubMed ] 104. Valera A, Balague O, Colomo L, et al. Los reordenamientos de IG/MYC son la principal
alteración citogenética en los linfomas plasmablásticos. Soy J Surg Pathol. 2010;34:1686–94.
105. Nador RG, Cesarman E, Chadburn A, et al. Linfoma de derrame primario: una entidad clínicopatológica
distinta asociada con el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi. Sangre. 1996;88:645–56.
[ PubMed ] 106. Komanduri KV, Luce JA, McGrath MS, Herndier BG, Ng VL. La historia natural y la
heterogeneidad molecular de los derrames linfomatosos malignos primarios asociados al VIH. J Adquirir
Síndrome De Déficit Inmunológico Hum Retrovirol. 1996;13:215–26.
107. Patel S, Xiao P. Linfoma de derrame primario. Laboratorio Arch Pathol Med. 2013;137:1152–4.
108. Cesarman E, Chang Y, Moore PS, Said JW, Knowles DM. Secuencias de ADN similares al herpesvirus
asociado al sarcoma de Kaposi en linfomas de cavidades corporales relacionados con el SIDA. N Inglés
J Med. 1995;332:1186–91.
109. Asou H, Tasaka T, Said JW, Daibata M, Kamada N, Koeffl er HP. La coinfección de HHV6 y HHV8 es
rara en el linfoma de derrame primario. Res. Leuk. 2000;24:59–61.
110. Fassone L, Bhatia K, Gutiérrez M, et al. Perfil molecular de la infección por el virus de EpsteinBarr en el
linfoma de derrame primario positivo para HHV8. Leucemia. 2000;14:271–7.
111. Jiang Y, Xu D, Zhao Y, Zhang L. Inhibición mutua entre el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi y
los iniciadores de replicación lítica del virus de EpsteinBarr en el linfoma de derrame primario con
infección dual. Más uno. 2008;3:e1569.
112. Xu D, Coleman T, Zhang J, et al. El virus de EpsteinBarr inhibe la replicación lítica del herpesvirus
asociado al sarcoma de Kaposi en los linfomas de derrame primario. J Virol. 2007;81:6068–78.
113. Spadavecchia S, GonzálezLópez O, Carroll KD, Palmeri D, Lukac DM. Convergencia de la reactivación
del herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi con la latencia del virus de EpsteinBarr y el crecimiento
celular mediado por la vía de señalización de muesca en células coinfectadas. J Virol. 2010;84:10488–
500.
114. Marcu KB, Harris LJ, Stanton LW, Erikson J, Watt R, Croce CM. El oncogén cmyc transcripcionalmente
activo está contenido en NIARD, una secuencia de ADN asociada con translocaciones cromosómicas
en la neoplasia de células B. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 1983;80:519–23.
115. DallaFavera R, Martinotti S, Gallo RC, Erikson J, Croce CM. Translocación y reordenamientos del locus
del oncogén cmyc en linfomas de células B indiferenciadas humanos.
Ciencia. 1983;219:963–7.
116. Polack A, Hörtnagel K, Pajic A, et al. La activación de cmyc hace que la proliferación de células transformadas por el
virus de EpsteinBarr (VEB) sea independiente del antígeno nuclear 2 del VEB y de la proteína de membrana latente 1.
Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93:10411–6.
117. RaabTraub N, Flynn K. La estructura de los extremos del virus de EpsteinBarr como marcador de
proliferación celular clonal. Celúla. 1986;47:883–9.
118. Rowe M, Lear AL, CroomCarter D, Davies AH, Rickinson AB. Tres vías de activación del gen del virus de EpsteinBarr
a partir de la latencia positiva para EBNA1 en linfocitos B. J Virol. 1992;66:122–31.
119. Bell AI, Groves K, Kelly GL, et al. Análisis de la expresión génica latente del virus de EpsteinBarr en células tumorales
endémicas de linfoma de Burkitt y carcinoma nasofaríngeo mediante el uso de ensayos cuantitativos de PCR en tiempo
real. J Gen Virol. 2006;87:2885–90.
120. Pratt ZL, Kuzembayeva M, Sengupta S, Sugden B. Los microARN del virus de EpsteinBarr se expresan en niveles
dramáticamente diferentes entre las líneas celulares. Virología. 2009;386:387–97.
121. Bornkamm GW. Virus de EpsteinBarr y su papel en la patogénesis del linfoma de Burkitt: una cuestión no resuelta.
Semin Cáncer Biol. 2009;19:351–65.
[ PubMed ] 122. Choy EY, Siu KL, Kok KH, et al. Un microARN codificado por el virus EpsteinBarr se dirige a PUMA
para promover la supervivencia de la célula huésped. J Exp Med. 2008;205:2551–60.
123. Hemann MT, Zilfou JT, Zhao Z, Burgess DJ, Hannon GJ, Lowe SW. Supresión de la tumorigénesis por el objetivo p53
PUMA. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 2004;101:9333–8.
124. Brady G, Macarthur GJ, Farrell PJ. Virus de EpsteinBarr y linfoma de Burkitt. Postgrado Med J. 2008;84:372–7.
125. Mañana RH. Evidencia epidemiológica del papel de la malaria falciparum en la patogénesis del linfoma de Burkitt.
Publicación de ciencia de la IARC. 1985;(60):177–86.
126. Burkitt D. El cáncer infantil depende de factores climáticos. Naturaleza. 1962;194:232–4.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 127. Papa JH, Achong BG, Epstein MA, Biddulph J. Linfoma de Burkitt en Nueva Guinea:
establecimiento de una línea de linfoblastos in vitro y descripción de su estructura fina. J Natl Cancer Inst. 1967;39:933–
45.
[ PubMed ] 128. Moormann AM, Heller KN, Chelimo K, et al. Los niños con linfoma endémico de Burkitt tienen deficiencias en
las respuestas de las células T IFNgamma específicas de EBNA1. Int J Cáncer. 2009;124:1721–6.
129. Snider CJ, Cole SR, Chelimo K, et al. Las infecciones recurrentes por malaria por Plasmodium falciparum en niños de
Kenia disminuyen la inmunidad de las células T a los antígenos líticos pero no latentes del virus de Epstein Barr. Más
uno. 2012;7:e31753.
130. Chattopadhyay PK, Chelimo K, Embury PB, et al. La exposición a la malaria holoendémica se asocia con una
diferenciación alterada de las células T CD8(+) específicas del virus de EpsteinBarr. J Virol. 2013;87:1779–88.
131. Magrath I. Epidemiología: pistas sobre la patogénesis del linfoma de Burkitt. H. J. Haematol. 2012;156:744–56.
132. Andersson M, Klein G, Zeigler JL, Henle W. Asociación de genomas virales de EpsteinBarr con
Linfoma de Burkitt americano. Naturaleza. 1976;260:357–9.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 133. Shiramizu B, Barriga F, Neequaye J, et al. Patrones de ubicación de los puntos de
ruptura cromosómica en el linfoma de Burkitt: relevancia para la geografía y la asociación con el virus de EpsteinBarr.
Sangre. 1991;77:1516–26.
134. Roithmann S, Toledano M, Tourani JM, et al. Linfomas no Hodgkin asociados al VIH: características clínicas y evolución.
La experiencia del Registro francés de tumores asociados al VIH. Ann Oncol. 1991;2:289–95.
135. Tran H, Nourse J, Hall S, Green M, Griffiths L, Gandhi MK. Linfomas asociados a inmunodeficiencia. Sangre Rev.
2008;22:261–81.
136. Gross TG, Savoldo B, Punnett A. Enfermedades linfoproliferativas postrasplante. Pediatra Clin
Norte Am. 2010;57:481–503, índice.
137. Tsao L, Hsi ED. El espectro clínicopatológico de la enfermedad linfoproliferativa postrasplante.
trastornos. Laboratorio Arch Pathol Med. 2007;131:1209–18.
138. Nalesnik MA. Características clínicopatológicas del trastorno linfoproliferativo postrasplante.
ders. Resultados recientes Cancer Res. 2002;159:9–18.
46 SD Hudnall
139. Swerdlow SH. Clasificación de los trastornos linfoproliferativos postrasplante: desde el

pasado al presente. Semin Diagnóstico Pathol. 1997;14:2–7.
140. Starzl TE, Penn I, Halgrimson CG. Inmunosupresión y neoplasias malignas. N Inglés J Med. 1970;283:934.
141. Penn I. El cáncer es una complicación de la inmunosupresión grave. Cirugía Ginecológica Obstetricia. 1986;
162:603–10.
142. Penn I. Malignidad postrasplante: el papel de la inmunosupresión. Seguridad contra las drogas. 2000;
23:101–13.
143. Ho M, Jaffe R, Miller G, et al. La frecuencia de la infección por el virus de EpsteinBarr y el síndrome
linfoproliferativo asociado después del trasplante y sus manifestaciones en niños.
Trasplante. 1988;45:719–27.
144. Walker RC. Evaluación previa al trasplante del riesgo de trastorno linfoproliferativo postrasplante.
el. Procedimiento de trasplante. 1995;27:41.
145. Morrison VA, Dunn DL, Manivel JC, GajlPeczalska KJ, Peterson BA. Características clínicas de los trastornos
linfoproliferativos postrasplante. Soy J Med. 1994;97:14–24.
146. Cleary ML, Warnke R, Sklar J. Monoclonalidad de lesiones linfoproliferativas en receptores de trasplantes
cardíacos. Análisis clonal basado en reordenamientos de genes de inmunoglobulinas. N Inglés J Med.
1984;310:477–82.
[ PubMed ] 147. Hanto DW, Birkenbach M, Frizzera G, GajlPeczalska KJ, Simmons RL, Schubach WH.
Confirmación de la heterogeneidad de las proliferaciones de células B asociadas al virus de EpsteinBarr
después del trasplante mediante análisis de reordenamiento de genes de inmunoglobulina. Trasplante. 1989;47:
458–64.
148. Katz BZ, RaabTraub N, Miller G. Formas latentes y replicantes del ADN del virus de EpsteinBarr en linfomas
y enfermedades linfoproliferativas. J Infectar Dis. 1989;160:589–98.
149. Locker J, Nalesnik M. Análisis genético molecular de tumores linfoides que surgen después de un órgano.
trasplante. Soy J Pathol. 1989;135:977–87.
150. Knowles DM, Cesarman E, Chadburn A, et al. El análisis genético molecular y morfológico correlativo
demuestra tres categorías distintas de trastornos linfoproliferativos postrasplante. Sangre. 1995;85:552–65.
[PubMed] 151. Beral V, Peterman T, Berkelman R, Jaffe H. Linfoma no Hodgkin asociado al SIDA.
Lanceta. 1991;337:805–9.
152. Levine AM. La enfermedad de Hodgkin en el contexto de la infección por VIH. Ann Oncol. 1993;4:621–2.
[ PubMed ] 153. Carbone A, Cesarman E, Spina M, Gloghini A, Schulz TF. Linfomas asociados al VIH y
herpesvirus gamma. Sangre. 2009;113:1213–24.
154. Roschewski M, Wilson WH. Linfomas asociados al VEB en adultos. Mejores prácticas Res Clin Haematol.
2012;25:75–89.
155. Gloghini A, Dolcetti R, Carbone A. Linfomas que ocurren específicamente en pacientes infectados por el VIH:
de la patogénesis a la patología. Semin Cáncer Biol. 2013;23:457–67.
156. Menke DM, Griesser H, Moder KG, et al. Linfomas en pacientes con enfermedad del tejido conectivo.
Comparación de la expresión de la proteína p53 y la infección latente por EBV en pacientes inmunosuprimidos
y no inmunosuprimidos con metotrexato. Soy J Clin Pathol. 2000;113:
212–8.
157. Hasserjian RP, Chen S, Perkins SL, et al. Linfoproliferativa relacionada con agentes inmunomoduladores.
trastornos tivos. Mod Pathol. 2009;22:1532–40.
158. Bagg A, Dunphy CH. Linfoma asociado a la terapia inmunosupresora e inmunomoduladora.
Trastornos foproliferativos. Semin Diagnóstico Pathol. 2013;30:102–12.
159. Gutensohn N, Cole P. Epidemiología de la enfermedad de Hodgkin. Semin Oncol. 1980;7:92–102.
160. Glaser SL, Jarrett RF. La epidemiología de la enfermedad de Hodgkin. Baillières Clin Haematol.
1996;9:401–16.
161. Anastasi J, Bitter MA, Vardiman JW. El diagnóstico histopatológico y subclasificación de la enfermedad de
Hodgkin. Hematol Oncol Clin Norte Am. 1989;3:187–204.
162. Küppers R. Biología molecular del linfoma de Hodgkin. Hematología Am Soc Hematol Educ
Programa 2009:491–6.
163. Weiss LM, Strickler JG, Warnke RA, Purtilo DT, Sklar J. EpsteinBarr ADN viral en tejidos
de la enfermedad de Hodgkin. Soy J Pathol. 1987;129:86–91.
164. Anagnostopoulos I, Herbst H, Niedobitek G, Stein H. Demostración de genomas monoclonales de EBV en la enfermedad de
Hodgkin y linfoma anaplásico de células grandes Ki1 positivo mediante transferencia Southern combinada e hibridación in
situ. Sangre. 1989;74:810–6.
165. Sandvej K, Munch M, HamiltonDutoit S. Mutaciones en el gen de la proteína de membrana latente 1 (BNLF1) del virus
EpsteinBarr en líneas celulares linfoblastoides espontáneas: efecto sobre los parámetros asociados a la transformación in
vitro y la tumorigenicidad en SCID y ratones desnudos. Clin Mol Pathol. 1996;49:M290–7.
166. Hummel M, Anagnostopoulos I, Dallenbach F, Korbjuhn P, Dimmler C, Stein H. Patrones de infección por EBV en la
enfermedad de Hodgkin y tejido linfoide normal: expresión y localización celular de productos del gen EBV. H. J. Haematol.
1992;82:689–94.
167. Niedermeyer H, Fellbaum C, Hansmann ML, et al. Influencia del genoma del virus de EpsteinBarr en la supervivencia del
paciente con enfermedad de Hodgkin. Verh Dtsch Ges Pathol. 1992;76:173–6.
168. Diepstra A, van Imhoff GW, Schaapveld M, et al. La infección latente por el virus de EpsteinBarr de las células tumorales en
el linfoma de Hodgkin clásico predice resultados adversos en pacientes adultos mayores.
J Clin Oncol. 2009;27:3815–21.
169. McAllister SC, Shedd D, Mueller NE, Chang ET, Miller G, BhaduriMcIntosh S. La IgA sérica contra el antígeno difuso
temprano del virus de EpsteinBarr identifica el linfoma de Hodgkin. J Med Virol. 2013. doi:10.1002/jmv.23761.
170. Jarrett RF, Gallagher A, Jones DB y col. Detección de genomas del virus EpsteinBarr en
Enfermedad de Hodgkin: relación con la edad. J Clin Pathol. 1991;44:844–8.
171. Khan G, Norton AJ, Slavin G. Virus de EpsteinBarr en la enfermedad de Hodgkin. Relación con la edad y
subtipo. Cáncer. 1993;71:3124–9.
172. Ambinder RF, Browning PJ, Lorenzana I, et al. Virus de EpsteinBarr y enfermedad de Hodgkin infantil en Honduras y Estados
Unidos. Sangre. 1993;81:462–7.
173. Jarrett AF, Armstrong AA, Alexander E. Epidemiología del VEB y el linfoma de Hodgkin.
Ann Oncol. 1996;7 Suplemento 4:5–10.
174. Lin AY, Kingma DW, Lennette ET, et al. Virus de EpsteinBarr y enfermedad de Hodgkin familiar.
Sangre. 1996;88:3160–5.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 175. Hjalgrim H, Askling J, Rostgaard K, et al. Características del linfoma de Hodgkin después
mononucleosis infecciosa. N Inglés J Med. 2003;349:1324–32.
176. Hjalgrim H. Sobre la etiología del linfoma de Hodgkin. Dan Med J. 2012;59:B4485.
177. Goldacre MJ, Wotton CJ, Yeates DG. Asociaciones entre mononucleosis infecciosa y cáncer: estudios de vinculación de
registros. Infección epidemiol. 2009;137:672–80.
178. Sleckman BG, Mauch PM, Ambinder RF, et al. Virus de EpsteinBarr en la enfermedad de Hodgkin: correlación
de factores de riesgo y características de la enfermedad con evidencia molecular de infección viral.
Biomarcadores del epidemiol del cáncer Anterior. 1998;7:1117–21.
179. Rosdahl N, Larsen SO, enfermedad de Clemmesen J. Hodgkin en pacientes con antecedentes infecciosos
mononucleosis: 30 años de experiencia. Br Med J. 1974;2:253–6.
180. Muñoz N, Davidson RJ, Witthoff B, Ericsson JE, DeThé G. Mononucleosis infecciosa y
Enfermedad de Hodgkin. Int J Cáncer. 1978;22:10–3.
181. Kvåle G, Høiby EA, Pedersen E. Enfermedad de Hodgkin en pacientes con mononucleosis infecciosa previa. Int J Cáncer.
1979;23:593–7.
182. Chang et al., Zheng T, Lennette et al. Heterogeneidad de los factores de riesgo y perfiles de anticuerpos en el linfoma de
Hodgkin con genoma positivo y negativo del virus de EpsteinBarr. J Infectar Dis. 2004;189:2271–81.
183. Alexander FE, Jarrett RF, Lawrence D, et al. Factores de riesgo de enfermedad de Hodgkin por estado del virus de Epstein
Barr (VEB): infección previa por EBV y otros agentes. H. J. Cáncer. 2000;
82:1117–21.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 184. Friesen T, Schöberg J, Dolcetti R, et al. Supresión local de la citotoxicidad específica del
virus de EpsteinBarr (VEB) en biopsias de la enfermedad de Hodgkin positiva para VEB. Sangre. 1995;86:1493–501.
185. Herbst H, Foss H, Samol J, et al. Expresión frecuente de interleucina10 por células tumorales de la enfermedad de Hodgkin
que albergan el virus de EpsteinBarr. Sangre. 1996;87:2918–29.
48 SD Hudnall
186. Hudnall SD, Betancourt E, Barnhart E, Patel J. Características inmunofenotípicas de flujo comparativas de
los infiltrados inflamatorios del linfoma de Hodgkin y la hiperplasia linfoide. Citometría B Clin Cytom.
2008;74:1–8.
187. Thangavelu M, Le Beau MM. Anomalías cromosómicas en la enfermedad de Hodgkin. Hematol Oncol Clin
Norte Am. 1989;3:221–36.
188. Su IJ, Hsieh HC. Espectro clínicopatológico de las neoplasias malignas de células T asociadas al virus de
EpsteinBarr. Linfoma de Leuk. 1992;7:47–53.
189. Suzuki R, Suzumiya J, Nakamura S, et al. Revisión de la leucemia agresiva de células asesinas naturales:
leucemia de linfocitos granulares grandes de células NK citotóxicas. Leucemia. 2004;18:763–70.
190. Chan JK. Neoplasias de células asesinas naturales. Anat Pathol. 1998;3:77–145.
191. Lima M. Neoplasias agresivas de células asesinas naturales maduras: de la epidemiología al diagnóstico.
Orphanet J enfermedades raras. 2013;8:95.
192. Cheuk W, Chan JK, Shek TW y col. Tumor inflamatorio de células dendríticas foliculares similar a un
pseudotumor: una neoplasia intraabdominal maligna distintiva de bajo grado con una asociación
consistente con el virus de EpsteinBarr. Soy J Surg Pathol. 2001;25:721–31.
193. Ryder J, Wang X, Bao L, Gross SA, Hua F, Irons RD. Leucemia agresiva de células asesinas naturales:
informe de una serie china y revisión de la literatura. Int J Hematol. 2007;85:18–25.
194. Au WY, Ma SY, Chim CS, et al. Características clínicopatológicas y resultado del tratamiento de linfomas
de células T maduras y de células asesinas naturales diagnosticados según el esquema de clasificación
de la Organización Mundial de la Salud: una experiencia de un solo centro de 10 años. Ann Oncol. 2005;
16:206–14.
195. Au WY, Law MF, Tung Y, Shek TW. Linfoma de células asesinas naturales de tipo nasal cutáneo con ARN
positivo codificado por EBV y carcinoma nasofaríngeo negativo para ARN codificado por EBV concomitantes.
Linfoma de Leuk. 2009;50:1543–4.
196. Ho FC, Srivastava G, Loke SL, et al. Presencia de ADN del virus de EpsteinBarr en linfomas nasales de
tipo de células B y 'T'. Hematol Oncol. 1990;8:271–81.
197. Chiang AK, Tao Q, Srivastava G, Ho FC. Los linfomas nasales de células NK y T comparten el mismo tipo
de latencia del virus de EpsteinBarr que el carcinoma nasofaríngeo y la enfermedad de Hodgkin. Int J
Cáncer. 1996;68:285–90.
198. Fox CP, Haigh TA, Taylor GS, et al. Un nuevo transcrito de membrana latente 2 expresado en la enfermedad
linfoproliferativa de células T y NK positivas para el virus de EpsteinBarr codifica un objetivo para la
inmunoterapia celular. Sangre. 2010;116:3695–704.
199. Wong KF, Chan JK, Kwong YL. Identificación de del(6)(q21q25) como una anomalía cromosómica recurrente
en un supuesto linfoma/leucemia de células NK. H. J. Haematol. 1997;98:922–6.
200. Suzuki R. Linfomas de células NK/T: patobiología, pronóstico y paradigma de tratamiento. actual
Representante de Oncol 2012;14:395–402.
201. Suzuki R, Suzumiya J, Yamaguchi M, et al. Factores pronósticos de las neoplasias de células asesinas
naturales (NK) maduras: leucemia agresiva de células NK y linfoma extranodal de células NK, tipo nasal.
Ann Oncol. 2010;21:1032–40.
202. QuintanillaMartínez L, Kimura H, Jaffe ES. Trastornos linfoproliferativos de células T positivas para EBV
en la infancia. En: Clasificación OMS de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides. Lyon, 2008: 278–
280.
203. QuintanillaMartínez L, Kumar S, Fend F, et al. Trastorno linfoproliferativo de células T fulminante del VEB
(+) después de una infección aguda/crónica por VEB: un síndrome clínicopatológico distinto.
Sangre. 2000;96:443–51.
204. Kanegane H, Nomura K, Miyawaki T, Tosato G. Aspectos biológicos de los linfocitos infectados por el virus
de EpsteinBarr (VEB) en la infección crónica activa por VEB y neoplasias malignas asociadas.
Crit Rev Oncol Hematol. 2002;44:239–49.
205. Kimura H. Patogénesis de la infección crónica activa por el virus de EpsteinBarr: ¿es esta una enfermedad
infecciosa, un trastorno linfoproliferativo o una inmunodeficiencia? Rev Med Virol. 2006;16:
251–61.
206. Okano M, Bruto TG. Síndrome hemofagocítico asociado al virus de EpsteinBarr y mononucleosis infecciosa
mortal. Soy J Hematol. 1996;53:111–5.
207. Yoshioka M, Kikuta H, Ishiguro N, Endo R, Kobayashi K. Patrón de latencia del virus de EpsteinBarr y estado
de metilación en el síndrome hemofagocítico asociado al virus de EpsteinBarr. J Med Virol. 2003;70:410–9.
208. Barrionuevo C, Anderson VM, ZevallosGiampietri E, et al. Linfoma cutáneo de células T tipo hidroa: un
estudio clínicopatológico y genético molecular de 16 casos pediátricos del Perú.
Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2002;10:7–14.
[Resumen] 209. RodríguezPinilla SM, Barrionuevo C, García J, et al. Linfoma cutáneo de células NK/T asociado
al VEB: revisión de una serie de 14 casos de Perú en niños y adultos jóvenes. Soy J Surg Pathol.
2010;34:1773–82.
210. QuintanillaMartínez L, Ridaura C, Nagl F, et al. Linfoma tipo hidroa vacciniforme: un trastorno linfoproliferativo
crónico EBV+ con riesgo de desarrollar un linfoma sistémico.
Sangre. 2013;122:3101–10.
211. Iwatsuki K, Xu Z, Takata M, et al. La asociación de la infección latente por el virus de EpsteinBarr con
hidroa vacciniforme. Hno. J Dermatol. 1999;140:715–21.
212. Iwatsuki K, Xu Z, Ohtsuka M, Kaneko F. Trastornos linfoproliferativos cutáneos asociados con la infección
por el virus de EpsteinBarr: una descripción clínica. J Dermatol Sci. 2000;22:181–95.
213. Hirai Y, Yamamoto T, Kimura H, et al. Hydroa vacciniforme se asocia con un mayor número de células γδT
infectadas por el virus de EpsteinBarr. J Invest Dermatol. 2012;132:1401–8.
214. Ishihara S, Yabuta R, Tokura Y, Ohshima K, Tagawa S. La hipersensibilidad a las picaduras de mosquitos no
es una enfermedad alérgica, sino una enfermedad linfoproliferativa asociada al virus de EpsteinBarr. Int J
Hematol. 2000;72:223–8.
215. Yachie A, Kanegane H, Kasahara Y. Enfermedades linfoproliferativas de células asesinas naturales/T
asociadas al virus de EpsteinBarr. Semín hematol. 2003;40:124–32.
216. Asada H. Hipersensibilidad a las picaduras de mosquitos: un mecanismo patogénico único que vincula la
infección por el virus de EpsteinBarr, la alergia y la oncogénesis. J Dermatol Sci. 2007;45:153–60.
217. Lee WI, Lin JJ, Hsieh MY, et al. Diferencia inmunológica entre hipersensibilidad a la picadura de mosquito y
linfohistiocitosis hemofagocítica asociada con la infección por el virus de EpsteinBarr. Más uno.
2013;8:e76711.
218. Dogan A, Attygalle AD, Kyriakou C. Linfoma angioinmunoblástico de células T. H. J. Haematol. 2003;121:681–
91.
219. Tan BT, Warnke RA, Arber DA. La frecuencia de los reordenamientos de los genes de las células B y T y el
virus de EpsteinBarr en los linfomas de células T: una comparación entre el linfoma angioinmunoblástico de
células T y el linfoma periférico de células T, no especificado con y sin proliferaciones de células B asociadas.
J Mol Diagnóstico. 2006;8:466–75. cuestionario 527.
220. Anagnostopoulos I, Hummel M, Finn T, et al. Patrones heterogéneos de infección por el virus de EpsteinBarr
en el linfoma periférico de células T de tipo linfadenopatía angioinmunoblástica.
Sangre. 1992;80:1804–12.
[ PubMed ] 221. Zettl A, Lee SS, Rüdiger T, et al. Trastornos linfoproliferativos de células B asociados al virus de
EpsteinBarr en el linfoma angloinmunoblástico de células T y el linfoma periférico de células T, sin
especificar. Soy J Clin Pathol. 2002;117:368–79.
222. Attygalle AD, Kyriakou C, Dupuis J, et al. Evolución histológica del linfoma angioinmunoblástico de células T
en biopsias consecutivas: correlación clínica y conocimientos sobre la historia natural y la progresión de la
enfermedad. Soy J Surg Pathol. 2007;31:1077–88.
223. Ha SY, Sung J, Ju H, et al. Linfomas ganglionares periféricos de células T positivos para el virus de Epstein
Barr: estudio clínicopatológico y de perfiles de expresión génica. Práctica de Pathol Res. 2013;209:448–54.
224. Dupuis J, Emile JF, Mounier N, et al. Importancia pronóstica del virus de EpsteinBarr en el linfoma ganglionar
periférico de células T, no especificado: un estudio del Groupe d'Etude des Lymphomas de l'Adulte (GELA).
Sangre. 2006;108:4163–9.
225. Chen CL, Sadler RH, Walling DM, Su IJ, Hsieh HC, RaabTraub N. Expresión del gen del virus EpsteinBarr
(EBV) en linfomas periféricos de células T positivos para EBV. J Virol. 1993;67:
6303–8.
226. Geissinger E, Odenwald T, Lee SS, et al. Los linfomas ganglionares periféricos de células T y, en particular,
su variante linfoepitelioide (Lennert) a menudo se derivan de células T citotóxicas CD8(+). Arco de Virchow.
2004;445:334–43.
50 SD Hudnall
227. Anagnostopoulos I, Hummel M, Tiemann M, Korbjuhn P, Parwaresch MR, Stein H. Presencia frecuente de
infección latente por el virus de EpsteinBarr en el linfoma de células linfoepitelioides (linfoma de Lennert).
Histopatología. 1994;25:331–7.
228. Cheng AL, Su IJ, Chen YC, Uen WC, Wang CH. Características clínicopatológicas características del linfoma
periférico de células T asociado al virus de EpsteinBarr. Cáncer. 1993;72:909–16.
229. Su IJ, Hsu YH, Lin MT, Cheng AL, Wang CH, Weiss LM. El linfoma de células T que contiene el virus de
EpsteinBarr se presenta con un síndrome hemofagocítico que imita la histiocitosis maligna. Cáncer.
1993;72:2019–27.
230. Yamamoto T, Shirakawa A, Kawaguchi M, Masuda A, Nishikawa T, Kobayashi M. Infección lítica del virus de
EpsteinBarr (VEB) en el síndrome hemofagocítico asociado con el trastorno linfoproliferativo inducido por
el VEB. Ana Hematol. 2004;83:127–32.
231. Chandrakasan S, Filipovich AH. Linfohistiocitosis hemofagocítica: avances en fisiopatología, diagnóstico y
tratamiento. J Pediatr. 2013;163:1253–9.
232. Su IJ, Wang CH, Cheng AL, Chen RL. Síndrome hemofagocítico en trastornos linfoproliferativos T asociados
al virus de EpsteinBarr: espectro de la enfermedad, patogénesis y tratamiento. Linfoma de Leuk.
1995;19:401–6.
233. Cho JH, Kim HS, Ko YH, Park CS. El virus de EpsteinBarr infectó un linfoma de células asesinas naturales
en un paciente con hipersensibilidad a la picadura de mosquito. J Infectar. 2006;52:e173–6.
234. Konuma T, Uchimaru K, Sekine R, et al. Hipersensibilidad atípica a las picaduras de mosquitos sin enfermedad
proliferativa de células asesinas naturales en un paciente adulto. Int J Hematol. 2005;82:441–4.
235. Roh EJ, Chung EH, Chang YP, et al. Un caso de hipersensibilidad a la picadura de mosquito asociada con la
infección viral de EpsteinBarr y la linfocitosis de células asesinas naturales. J ciencia médica coreana.
2010;25:321–3.
236. Zhang Z, Shi Q, An X, et al. Linfoma de células NK/T en un niño con hipersensibilidad a los mosquitos
picaduras de quito. J Pediatr Hematol Oncol. 2009;31:855–7.
237. Cho KH, Lee SH, Kim CW y otros. Lesiones linfoproliferativas asociadas al virus de EpsteinBarr que se
presentan como una erupción similar a hidroa vacciniforme: un análisis de seis casos. Hno. J Dermatol.
2004;151:372–80.
238. Cohen JI, Kimura H, Nakamura S, Ko YH, Jaffe ES. Enfermedad linfoproliferativa asociada al virus de Epstein
Barr en huéspedes no inmunocomprometidos: informe de situación y resumen de una reunión internacional,
8 y 9 de septiembre de 2008. Ann Oncol. 2009;20:1472–82.
239. Wang M, Wang S, Yang QP, et al. Linfoma tipo hidroa vacciniforme en un adulto: reporte de un caso con
revisión de la literatura. Diagnóstico Pathol. 2013;8:72.
240. Shek TW, Ho FC, Ng IO, Chan AC, Ma L, Srivastava G. Tumor de células dendríticas foliculares del hígado.
Evidencia de una proliferación clonal de células dendríticas foliculares relacionada con el virus de Epstein
Barr. Soy J Surg Pathol. 1996;20:313–24.
241. PerezOrdoñez B, Rosai J. Tumor de células dendríticas foliculares: revisión de la entidad. Semin Diagnóstico
Pathol. 1998;15:144–54.
242. Arber DA, Weiss LM. Pseudotumor inflamatorio y tumor de células dendríticas foliculares. soy j
Patol quirúrgico. 2001;25:1558–9.
243. Arber DA, Weiss LM, Chang KL. Detección del virus de EpsteinBarr en pseudoinflamatorios
tumor. Semin Diagnóstico Pathol. 1998;15:155–60.
244. Selves J, Meggetto F, Brousset P, et al. Pseudotumor inflamatorio del hígado. Evidencia de proliferación de
células del retículo dendrítico folicular asociada con el virus clonal de EpsteinBarr. Soy J Surg Pathol.
1996;20:747–53.
245. Timmons CF, Dawson DB, Richards CS, Andrews WS, Katz JA. Leiomiosarcomas asociados al virus de
EpsteinBarr en receptores de trasplante de hígado. Origen del tejido del donante o del receptor. Cáncer.
1995;76:1481–9.
246. Purgina B, Rao UN, Miettinen M, Pantanowitz L. Tumores del músculo liso asociados al VEB relacionados
con el SIDA: una revisión de 64 casos publicados. Patología Res Int. 2011;2011:561548.
Capítulo 4
Virus de la hepatitis C: patogénesis
y respuesta inmune del huésped
Albert Ndzengue y Lewis R. Roberts
Estructura y genética del virus
Estructura del VHC y funciones de los componentes virales en

replicación
En 1975, Feinstone et al. describió un microorganismo de hepatitis no Ano B (NANB) como

una de las principales causas de hepatitis asociada a transfusiones [ 1 ]. Tres años después,
,
dos equipos de investigación describieron un modelo animal de chimpancé de la enfermedad
[ 2, 3 ]. No fue hasta 1989 que Choo et al. clonaron el agente de la hepatitis NANB y lo
rebautizaron como virus de la hepatitis C (VHC). [ 4 ]. El VHC es un virus de ARN
monocatenario de sentido positivo del género Hepacivirus de la familia Flaviviridae . El virión
tiene entre 40 y 70 nm de diámetro [ 5 ]. Está compuesto estructuralmente por una
nucleocápside icosaédrica que reside en una membrana rica en lípidos repleta de heterodímeros de glicoprote
La nucleocápside está compuesta por varias copias de una proteína central que rodea el ARN
genómico.
A. Ndzengue, MD, M.Sc. (*)

Investigación básica en gastroenterología,Mayo Clinic Rochester 200 ,
1st Street SW , rochester , MN 55905 , ciervo
correo electrónico: albertndzengue@yahoo.com; ndzengue.albert@mayo.edu
LR Roberts, MB, Ch.B., Ph.D.

División de Gastroenterología y Hepatología, Facultad de Medicina de Mayo Clinic y Centro
Oncológico de Mayo Clinic , Clínica Mayo , 200 Primera Calle SW,
rochester , MN 55905 , ciervo
correo electrónico: Roberts.lewis@mayo.edu

52 A. Ndzengue y LR Roberts
La proteína central
El núcleo del VHC es un multímero de péptidos estructurales de 173 a 179 aminoácidos (aa);
la configuración terciaria de los péptidos determina la morfología de la cápsida viral. La
integridad de la cápside viral es esencial no sólo en la morfogénesis y el ciclo de vida del virión
sino también en la patogénesis de la progenie del virus [ 7 ]. La proteína precursora central
es un péptido de 191 aminoácidos con tres dominios desde los extremos N a C: un dominio
D1 hidrófilo básico, un dominio D2 hidrófobo y un dominio D3 hidrófobo, que también es la
secuencia señal para la Glicoproteína E1 [ 8 ]. El dominio D1 se une al ARN viral recién
sintetizado, plegándose a su alrededor en el proceso de encapsidación, que se completa con
la unión posterior de monómeros de proteínas centrales homólogas. El dominio D2 estabiliza
la estructura de la nucleocápside naciente y también promueve la unión de D1 al retículo
endoplásmico (RE) y las membranas mitocondriales externas. El dominio D2 también protege
la proteína central contra la degradación de las proteasas [ 9 ]. La estructura secundaria D2
está compuesta por dos hélices alfa anfifílicas separadas por un bucle hidrofóbico (HL) [ 8 ].
La unión de HL a las gotitas de lípidos (LD) es esencial para la morfogénesis de partículas
virales patógenas. El trastorno en la unión de lípidos provocado por una sustitución en
cualquier región de D2 conduce a viriones deficientes [ 8 ].
La envoltura viral
La partícula viral del VHC es única por tener una envoltura enriquecida en lípidos, por lo que
se la denomina lipoviropartícula. La envoltura está compuesta de lípidos del huésped con
capas que recuerdan a las partículas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y baja
densidad (LDL). Los ésteres de colesterol representan casi la mitad de estos lípidos. La
apolipoproteína E (apoE) es un componente de la envoltura y desempeña un papel clave en el
ensamblaje viral [ 10 ]. Las gotitas de lípidos (LD), orgánulos del huésped que se encuentran
cerca del RE y el núcleo, sirven como precursores de la envoltura viral. La morfogénesis viral
en el hepatocito infectado comienza con la esterificación de triacilglicéridos y colesterol por la
diacilglicerol O acil transferasa1 (DGAT1), que conduce a la formación de un núcleo lipídico
[ 11 ]. Luego, el núcleo lipídico se recubre con una sola capa de proteína que contiene
fosfolípidos, incluidas las glicoproteínas de membrana viral E1 y E2, que están unidas
covalentemente entre sí e incrustadas en la envoltura [ 12, 13 ,]. La ruta metabólica para la LD
y, por tanto, para el ensamblaje de partículas virales del VHC en el hepatocito del huésped, es
similar a la ruta de ensamblaje de VLDL, y ambos procesos involucran las acciones de la
apolipoproteína B (ApoB) y la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP). 14 ].
Las glicoproteínas de la envoltura
Las glicoproteínas E1 y E2 tienen glicanos ricos en manosa y sirven como moléculas de

entrada viral en las células huésped [ 10 ]. E1 y E2 son proteínas transmembrana de tipo 1
ensambladas como complejos covalentes unidos en la superficie viral mediante enlaces disulfuro [ 15 ].
4 Virus de la hepatitis C: patogénesis y respuesta inmune del huésped 53
Fig. 4.1 Péptidos codificados por el genoma del VHC y factores del huésped que respaldan el ciclo de vida del
VHC. Se indica la función específica de cada péptido. Las gruesas barras negras en el medio muestran las
contribuciones de los péptidos virales a los pasos del ciclo de vida. Los factores del huésped se enumeran junto
al paso del ciclo de vida del virus que respaldan.
Durante la entrada viral en el hepatocito, el dominio hipervariable DI de E2 se une a los receptores

CD81 en la célula huésped y el bucle de fusión del dominio DII de E2 interactúa con los lípidos en
la membrana de la célula huésped [ 16 ]. Los residuos de glicano en los extremos N de E1 y E2
son estructuras altamente conservadas que apoyan la entrada viral. También neutralizan los
anticuerpos circulantes dirigidos contra el virus [ 17 ].
El genoma viral y las proteínas no estructurales
El genoma del VHC es una única cadena de ARN orientada en dirección 5′3′ y de 9,6 kb de
longitud (fig. 4.1 ). Ambos extremos del genoma contienen regiones no traducidas (UTR). La región
5' contiene dos sitios de unión para el microARN miR122 específico de hepatocitos aguas arriba
de un sitio de entrada al ribosoma interno (IRES) desde el cual se inicia la traducción [ 18 ]. Una
vez incorporado en una célula infectada, el genoma codifica una poliproteína continua de 3010 aa
que contiene tres péptidos estructurales (núcleo, glicoproteínas E1 y E2) y siete péptidos no
estructurales (NS) (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) [ 19 ].
Las proteínas estructurales se escinden del extremo N de la poliproteína mediante peptidasas de
señal celular. Las peptidasas virales NS2 y NS3 escinden secuencialmente el resto de la cadena
poliproteica en proteínas no estructurales. La proteína viroporina P7 es un péptido hidrofóbico de 7
kDa escindido por la peptidasa señal del ER. Forma un canal iónico que es esencial para el
ensamblaje, maduración y liberación de partículas virales infecciosas [ 20 ]. NS2 es un péptido de
21 kDa que forma complejo con NS3 para formar un complejo de autoproteasa NS23 estimulado
por zinc. La autoproteasa NS23 escinde NS2
de NS3. NS3 es un péptido de 70 kDa llamado helicasa serina proteasa por su capacidad para
desenrollar la cadena intermedia de ARN de novo negativa de la plantilla + ARN en el momento de la
replicación y para escindirse de NS4A y otros NS utilizando NS4A como cofactor [ 21 ]. NS4A es un
cofactor peptídico de 6 kDa de NS3 y respalda sus funciones de escisión y helicasa. NS4B es un
péptido de 27 kDa que coopera con NS3, NS4A, NS5A y NS5B para formar la replicasa viral. Las
proteínas virales, los orgánulos celulares (es decir, los LD y el ER) y las cadenas de ARN nacientes
son parte del complejo de replicación. NS4B inicia la modificación de la membrana en la red
membranosa, que sirve como centro para el ensamblaje de partículas virales [ 22 ]. NS5A es una serina
fosfoproteína de 56 a 58 kDa que forma el sitio de unión al ARN en el complejo de replicación. Contiene
la región determinante de la sensibilidad al IFN (ISDR) en el genotipo 1a del VHC [ 23 ]. NS5B es una
ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) de 68 kDa que sintetiza cadenas de ARN + genómicas
y intermedias. La polimerasa NS5B carece de actividad exonucleasa 3′5′ y, por lo tanto, no puede
corregir ni eliminar los nucleótidos no coincidentes insertados en las nuevas cadenas de ARN [ 24 ].
Esto explica la propensión a mutaciones en nuevas partículas virales del VHC. NS3, NS2, P7, E1, E2
y una parte del núcleo contribuyen a la formación del complejo de membrana donde se produce el
empaquetamiento viral [ 10 ].
Papel de los componentes virales en la infectividad y patogénesis del VHC
A diferencia de otros componentes virales que están codificados en el genoma, la envoltura viral del
VHC está compuesta principalmente por lípidos del huésped. Los componentes codificados por el
genoma son esenciales para la supervivencia, replicación y preservación fenotípica del virus. En lo viral–
En la interacción del huésped, los componentes codificados por el genoma presentan patrones
moleculares asociados a patógenos (PAMP, por sus siglas en inglés) que son reconocidos por los
centinelas inmunes y sus receptores. Casi todas las proteínas virales codificadas por el genoma,
incluido el motivo poliuridina de la UTR 3' del ARN del VHC, son PAMP reconocidas por su unión a
receptores celulares y humorales específicos del sistema inmunológico innato, los receptores de
, (PRR) [ 25 26 ]. Algunos PRR, por ejemplo el receptor tipo peaje 3 (TLR3)
reconocimiento de patrones
y el gen I inducible por ácido retinoico (RIGI), también se encuentran en los hepatocitos. En general,
la unión de HCV PAMPS por receptores celulares desencadena varias vías de señalización en la
respuesta inmunitaria contra el VHC, como se detalla en la sección "Respuesta inmunitaria" de este
capítulo, pero el VHC también puede hacer uso de dicha unión para subvertir el sistema inmunitario .
capacidades , 28 ]. Los componentes intrínsecos del VHC están dotados de propiedades patógenas específi cas.
y, en consecuencia, se han convertido en el objetivo de una nueva clase de medicamentos antivirales
de acción directa (DAA) [ 29 ].
Proteína central del VHC
La proteína central del VHC tiene una importancia patógena especial. Determina el genotipo viral, que
es importante para la susceptibilidad y evasión inmune y tiene efectos pleiotrópicos y en su mayoría
nocivos sobre las funciones efectoras inmunes del huésped, las vías de señalización del interferón
(IFN), las vías de señalización de la insulina, la esteatogénesis hepática y
, ]. Core puede inhibir la activación y proliferación de células T mediante

carcinogénesis [ 30, 31
la regulación negativa de moléculas coestimuladoras en las CD [ 24 ]. La proteína central
interfiere con la señalización de IFNβ y, por lo tanto, con la expresión de IFNα por los
hepatocitos, a través de la unión inhibidora o la degradación de las moléculas transductoras
de quinasas activadas por Janus (JAK), transductor de señal y activador de la transcripción
(STAT) y del factor regulador de interferón (IRF). necesario para activar el elemento de
respuesta estimulado por interferón (ISRE) y la transcripción de genes estimulados por
interferón (ISG), como la oligoadenilato sintetasa 2′5 ′ (2′5 ′ OAS) y el receptor de proteína
quinasa (PKR) [ 25 ]. Los polimorfismos de proteínas centrales en las posiciones 70 y 91 de
aa se han implicado en la resistencia a la insulina, la esteatosis y el desarrollo de CHC y
también en la respuesta a la terapia con IFN [ 24 ]. Core posee una capacidad intrínseca para
movilizar y acumular LD y otros lípidos en hepatocitos infectados por el VHC, promoviendo la
,
esteatosis hepática, precursora de la fibrosis, la cirrosis y el CHC [ 24, 32 ]. La región de la
proteína central de aa 80 a 122 se ha implicado en la unión de la proteína p53 y sus factores
coactivadores en el núcleo celular, inhibiendo así la apoptosis y la actividad supresora de
tumores de p53 [ 30 ]. Por el contrario, la proteína central también inhibe la degradación de
IkBa, suprimiendo así la activación del factor de transcripción NFkB y la señalización
relacionada para la proliferación, diferenciación y supervivencia celular [ 33 ]. Core también
induce la desregulación mitocondrial y es un potente inductor de especies reactivas (RS)
[ 34 ]. Dichos RS impulsan el estrés oxidativo y contribuyen a la carcinogénesis tanto en los
hepatocitos como en las células B [ 35 ]. En consecuencia, el 80% de los ratones transgénicos
que expresan el núcleo del VHC desarrollan linfoma folicular a los 20 meses de edad con ARNm central detec
Glicoproteínas E1 y E2
Las glicoproteínas E1 y E2 son antígenos altamente mutables. Las variaciones en las

secuencias E1 y E2 limitan la especificidad de la respuesta inmune humoral y la capacidad
del huésped para eliminar el VHC [ 37 ]. E2 coopera con NS5A para interrumpir la supresión
de la traducción del ARN viral por PKR, apoyando así los pasos posteriores del ciclo de vida
del virus y la persistencia viral [ 25 ]. E2 también estimula crónicamente la expansión clonal
de células B en la crioglobulinemia mixta, un precursor de los linfomas de células B [ 38 ].
Proteína p7 (viroporina)
Aunque p7 no es una proteína viral esencial, mejora el ensamblaje y la liberación de partículas

virales infecciosas. Por lo tanto, la transfección de un genoma viral con p7 mutante inactivado
produce menos células infectadas [ 39 ].
NS3/NS4A
Aunque la función principal del complejo NS3/4A es la de proteasa viral endógena, el complejo
NS3/4A también atenúa la señalización de IFNβ y, por tanto, la producción de IFNα por los
hepatocitos normales, al escindir las moléculas adaptadoras Toll/IL1R.
adaptador que contiene dominio que induce IFNβ (TRIF) y proteína de señalización antiviral
mitocondrial (MAVS; también conocido como adaptador CARD que induce IFNβ,
CARDIF; adaptador de señalización inducida por virus, VISA; y estimulador 1 del promotor de IFNβ;
IPS1), que median las vías de señalización TLR3 y RIGI en hepatocitos infectados [ 25
génesis , 40 ]. Al igual que E2, NS3 actúa como un antígeno que estimula la expansión de las células B en el
de crioglobulinemia mixta [ 38 , 41 ].
NS4B
Para lograr su papel crucial en la organización de la red membranosa donde se produce la

replicación viral y el ensamblaje de partículas virales, NS4B activa la vía fosfatidilinositol
quinasa (PI3) Akt, que a su vez regula positivamente la expresión del factor de transcripción
de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP). y estimula la expresión de genes
lipogénicos, incluida la ácido graso sintasa; en el proceso, NS4B coopta las enzimas del
metabolismo de los lípidos del huésped en el ensamblaje de partículas virales y la salida de los
, 43 ]. La[ esteatosis
hepatocitos 42 hepática típica de la infección por VHC resulta de estos efectos de
NS4B. También se ha demostrado que NS4B contribuye a la tumorigénesis mediante la
desregulación de genes relacionados con tumores como p53, la proteína de unión a p53
Oncogén FYN [ 44 , (p53BP), RAP1 y 45 ].
NS5A
NS5A inhibe la proteína de degradación viral inducida por interferón 2'5' OAS y también induce
IL8, que a su vez inhibe la expresión de otros ISG como PKR e IRF7 [ 25, 46 ]. NS5A también
coopera con, E2 para alterar la función de PKR, permitiendo así la persistencia de la replicación
viral [ 25 ]. El dominio 2 de NS5A incluye el ISDR, el dominio de unión a PKR y la región
determinante de resistencia a IFN/ribavirina (IRRDR). Las mutaciones que dan lugar a
sustituciones de aa en estas regiones se han asociado con cambios tanto en la eliminación
espontánea del VHC como en la respuesta a la terapia combinada con interferón y ribavirina
[ 47 ]. Se ha demostrado que NS5A regula positivamente el sistema de traducción de proteínas
del huésped y puede contribuir a la tumorigénesis del CHC mediante la activación tanto del
objetivo de los mamíferos del complejo de rapamicina (mTORC) como del factor de iniciación
de la traducción eucarótica 4E (eIF4E) [ 48 ]. NS5A también está implicado en la generación
de RS que dañan el ADN celular y pueden contribuir a la carcinogénesis.
NS5B
NS5B es una ARN polimerasa eficiente que promueve una rápida replicación viral. Su falta de
capacidad de corrección contribuye a la producción de numerosas variantes del VHC y un
conjunto diverso de antígenos virales, lo que limita la eficacia de tratamientos específicos.
respuestas inmunes del huésped y promover el escape del virus del control inmunológico.
La coexpresión de NS5B, NS5A, NS3 y las proteínas centrales contribuye a la apoptosis de las
CD maduras [ 49 ].
5′ UTR y 3′ UTR del ARN del VHC
La UTR 5' contiene dos sitios de unión consecutivos para miR122, un microARN específico del
hígado. La unión de miR122 a estos sitios objetivo protege el ARN viral de la degradación
temprana por la ARNasa citoplasmática, regulando positivamente los niveles de ARN viral y
promoviendo la traducción y replicación del ARN viral en el huésped [ 50 ]. La UTR 3' es
necesaria para el inicio de la traducción y replicación del ARN. El motivo de poliuridina de la 3
'UTR actúa como un PAMP, estimulando los receptores RIG en las células inmunes y los
hepatocitos [ 25 ].
Diversidad genética del VHC e implicaciones
Los componentes virales intrínsecos son esenciales para la identidad, supervivencia y replicación
viral y, por lo tanto, están relativamente conservados. Sin embargo, la lectura de pruebas
deficiente de la polimerasa NS5B permite mutaciones frecuentes incluso en la secuencia de ARN
de la proteína central, el componente viral más conservado [ 24 ]. La variabilidad de la secuencia
del gen de la proteína central aumenta hasta un 5 % en el mismo huésped (cuasiespecies),
hasta un 30 % en diferentes individuos (subtipos) y hasta un 50 % en diferentes regiones
geográficas (genotipos). Los mutantes virales de diferentes áreas geográficas se subclasifican
en seis genotipos principales del VHC, indicados con los números 1 a 6, y 70 subtipos, que se
indican con letras minúsculas [ 51 ]. Cada genotipo tiene un patrón de patogenicidad, progresión
de la enfermedad a cirrosis y sensibilidad al tratamiento con interferón y ribavirina [ 24 ]. Los
genotipos más prevalentes son el 1a (57 %) en EE. UU. y el 1b (47 %) en Europa. Los genotipos
4, 5 y 6 predominan respectivamente en Egipto, Sudáfrica y Asia [ 24 ]. Los pacientes con un
número menor de cuasiespecies tienen más probabilidades de lograr la eliminación viral,
mientras que tener numerosas cuasiespecies se asocia con la persistencia viral debido a la
evasión inmune [ 52 ]. Las variaciones del genotipo y serotipo del VHC son un factor limitante
importante en el desarrollo de vacunas eficaces [ 53 ].
Objetivos celulares de infección
Aunque se ha informado de infección por VHC en linfocitos y células mononucleares, los

hepatocitos forman el nicho viral ideal debido a la abundancia de factores provirales desde la
entrada hasta la finalización del ciclo de vida viral (Fig. 4.1 ). Célula de hepatocito
Los receptores de membrana son excepcionalmente favorables a la entrada del VHC.

Estos incluyen receptores esenciales y/o específicos de tejido como CD81, SRB1, OCLD
y CLDN, y receptores no esenciales pero de apoyo como el receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR), EphDA, NPC1L1, receptor de LDL ( LDLR) y
recubierto colabora rápidamente para facilitar , glucosaminoglicano 25 ]. El genoma no
la entrada viral [ 10 y está protegido contra la degradación temprana de la RNasa celular y
los ataques inmunes tempranos mediante la unión al microARN miR122 del huésped
específico del hígado. La peptidasa del péptido señal de los hepatocitos inicia fácilmente
el procesamiento de la poliproteína viral, produciendo proteasas virales necesarias para la
progresión del ciclo de vida viral. Finalmente, las enzimas de la ruta biosintética de VLDL
son cooptadas para completar el ciclo de vida.
Orientación del VHC a los receptores de hepatocitos
CD81b es una proteína tetraspanina ubicua implicada en la adhesión, morfología,

proliferación y diferenciación celular [ 54 ]. El receptor de superficie CD81 de los hepatocitos
y los linfocitos B se une específicamente a la glicoproteína E2 viral. CD81b forma un
complejo con el receptor carroñero de clase B1 (SRB1), que es esencial para la unión y
entrada celular de la lipoviropartícula en la superficie apical del hepatocito. Una interacción
similar entre la claudina 1 (CLDN1) y CD81 en la cara lateral del hepatocito puede ser
esencial para la entrada del VHC [ 55 ]. SRB1 también se une a la glicoproteína E2 y puede
interactuar con el LDLR. Tanto SRB1 como LDLR participan en el tráfico de colesterol
en la membrana de los hepatocitos y en la envoltura lipídica viral [ 10, 56 ]. El EGFR y el ,
receptor A2 de efrina (EphA2) son receptores tirosina quinasas (RTK) altamente expresados
en hepatocitos humanos y de ratones [ 57 ]. Estos RTK promueven la formación del
complejo CD81CLDN1 y la fusión de la membrana viral y de los hepatocitos mediante la
regulación de la redistribución de la superficie de las moléculas CD81 y CLDN1 [ 57 ].
Dirigido al VHC de un microARN específico del hígado
Los microARN (miARN) son ARN no codificantes que regulan la expresión de genes
eucarióticos a nivel postraduccional. El emparejamiento de bases de los miARN con su
ARNm citoplasmático diana genera un complejo silenciador de ARN que se degrada. De
los numerosos miARN en humanos, miR122 se expresa preferentemente en el hígado.
La unión de miR122 a dos sitios en la UTR 5' del ARN del VHC aguas arriba del dominio IRES
tiene el efecto opuesto al de otros miARN; protege el ARN del VHC de la degradación
nucleolítica y también de la inducción temprana de una respuesta inmune [ 50 ]. La unión de
miR122 también regula positivamente la traducción del ARN viral, lo que da como resultado
una expresión abundante del ARN del VHC [ 50 ].
Dirigido al VHC en el metabolismo lipídico de los hepatocitos
El uso del VHC del metabolismo de las lipoproteínas celulares no se limita a su interacción con
el LDLR en la membrana celular. De hecho, el VHC coopta la biosíntesis de lípidos a lo largo de
su ciclo de vida. NS4B activa la vía PI3AKT, que a su vez regula positivamente la expresión de
SREBP y estimula la expresión de genes lipogénicos, incluida la ácido graso sintasa. Tanto el
núcleo del VHC como las proteínas NS regulan negativamente el receptor α activado por
proliferador de peroxisomas (PPARα), reduciendo así la oxidación β de los ácidos grasos. La
inhibición secundaria de la MTP por la proteína central del VHC favorece la utilización de LD
para unirse al núcleo, en lugar de para la síntesis de VLDL, apoyando así el ensamblaje de partículas virales [ 58
En el citoplasma de los hepatocitos, la replicasa NS5A del VHC se une y estimula la lípido
quinasa fosfatidil inositol 4 quinasa IIIα (PI4KIIIα) para mantener el complejo de replicación
membranosa [ 12, 13 ]. Los ,orgánulos de LD unidos a la proteína central sirven como precursores
de las futuras envolturas virales. Por lo tanto, la biogénesis de VLDL es cooptada por el 58 –
VHC [ 10 , 60 ]. La salida de las partículas virales ensambladas también sigue la ruta de
secreción de VLDL y tanto VLDL como la lipoviropartícula pueden secretarse juntas [ 10 ].
Dirigido al VHC en células inmunitarias
Los receptores diana del VHC en las células inmunitarias incluyen el ubicuo receptor CD81 (que
también se encuentra en las células B), la familia de receptores SRB y los receptores de lectina
tipo C de las células dendríticas y otras células presentadoras de antígenos (APC) (como
monocitos, células de Kupffer, y células sinusoidales endoteliales del hígado) [ 61 63 ]. Las
lectinas de las APC del hígado y otros órganos del sistema endorreticular se unen a la
glicoproteína E2 viral con alta afinidad, atrapando el VHC que luego pasa a las células vecinas,
como los hepatocitos y las células B. Aunque la mayoría de los viriones del VHC se internalizan
y se presentan a los linfocitos T, ocasionalmente los viriones del VHC escapan del compartimento
endolisosomal de la APC y pueden replicarse [ 62 64 ]. Los determinantes de la infección de
las células inmunitarias por el VHC aún están por aclararse.
Latencia y replicación viral
Ciclo de vida del VHC
La transmisión del VHC es principalmente parenteral, aunque también se informa transmisión

sexual. El ARN del VHC se puede detectar en la sangre mediante PCR en tiempo real o
amplificación mediada por transcripción (TMA) tan pronto como 1 semana después de la exposición
del paciente. La maquinaria replicativa del VHC es muy eficiente y un individuo infectado puede
producir hasta 10 12 partículas virales por día [ 65 ]. El ciclo de vida del virus en las células huésped
se puede subdividir en cuatro pasos (Fig. 4.1 ) de la siguiente manera:
Adjunción, entrada y descubrimiento del virus en el genoma
La entrada viral a la célula requiere su unión a los glucosaminoglicanos y al LDLR en

la membrana celular, seguido de la interacción entre el receptor CD81 y la glicoproteína
viral E2, que se potencia mediante la unión de SRB 1 al complejo en el ápice del
, 55 , similar entre CD81 y CLDN1 se ve facilitada por
hepatocito. 54 66 ]. Una colaboración
las quinasas receptoras EGFR y EphA2 en el lado apicolateral del hepatocito, que
pueden contribuir a la transmisión del VHC a los vecinos 67 ]. Otros hepatocitos
y agrupamiento de hepatocitos infectados [ 10 funciones cruciales , 54 , 55 , aburridos
de CD81 en la entrada de partículas del VHC son (1) reducir el pH de las membranas
internas del endoalgo para facilitar la fusión con la envoltura viral y (2) activar la
replicación. maquinaria aguas abajo de la entrada viral [ 10 unión , 25 ]. En el área de
del complejo HCV E2CD81, las moléculas de clatrina se concentran a medida que el
citoesqueleto celular se reorganiza para formar un endosoma llevado al citoplasma
mediante transporte retrógrado de actina [ 66 ]. Se produce la fusión de la envoltura
viral y la membrana del endosoma, luego el ARN viral se desprende de la cápside y
flota libremente hacia el citoplasma [ 68 ].
Traducción y procesamiento de la poliproteína.
El extremo 5' UTR IRES del ARN del VHC se une a un ribosoma del RE y una sola poliproteína se
traduce del ARN [ 50 teína es descompuesta por , 68 ]. El extremo N del polipro
peptidasas de hepatocitos en péptidos estructurales, incluidos el núcleo, E1, E2 y la unión P7/NS2.
[ 68 ]. Se cree que el NS2 dimerizado junto con el dominio Nterminal de NS3 escinde la unión NS2/
NS3. NS3 se escinde de NS4A y el NS4A escindido se asocia con el extremo N de NS3 en
un complejo de proteasa NS3/4A que luego escinde el resto de los NS secuencialmente

entre sí [ 21 ].
Replicación del ARN
Los péptidos funcionales NS3NS5B permanecen unidos a las membranas del retículo
endoplásmico (RE) para formar el complejo de replicación membranoso [ 68 ]. Las
vesículas de la membrana del RE y las LD son partes integrales de este complejo, que
sirve como sitio de ensamblaje para las partículas virales. La ciclofilina A (Cyp A) y la
fosfatidilinositol 4 quinasa IIIα (PI4KIIIα) son factores clave del huésped que apoyan la
replicación del ARN. La unión de NS5A a PI4KIIIα estimula la actividad de la lípido quinasa
de PI4KIIIα, que mantiene el complejo de replicación membranosa [ 12 ]. La actividad
peptidilpropil isomerasa CypA ayuda a mantener la estructura NS5A y la función replicasa
del ARN del VHC [ 13 ]. La polimerasa NS5B, junto con NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B,
replica el ARN genómico con sentido + utilizando una cadena intermedia con sentido . A
partir de las primeras copias de ARN genómico, se genera un exceso de hebras de ARN
+ que sirven en la traducción, replicación y ensamblaje.
Ensamblaje y liberación de viriones
Todas las proteínas virales colaboran en su ensamblaje ordenado en la red membranosa. Por
ejemplo, NS2 interactúa con E1, E2 y p7, y simultáneamente se sienten atraídos por el LD en el sitio
de ensamblaje [ 69 ]. La peptidasa del péptido señal de los hepatocitos, que escinde la proteína
central, también regula el tráfico de componentes virales sintetizados de novo en el punto de
ensamblaje viral [ 70 ]. La replicasa NS5A se une al nuevo ARN genómico y, tras la disociación
inducida por la fosforilación de la membrana del RE, pasa el ARN a los péptidos centrales acumulados
en los LD concentrados en la red membranosa. La interacción de la proteína central del VHC con el
ARN genómico contribuye al inicio del ensamblaje de partículas virales. El dominio D1 unido a la
membrana del RE y al nuevo ARN genómico se pliega en una nucleocápside. Esta configuración
está estabilizada por el dominio D2 central y la unión instantánea de otros monómeros proteicos
centrales. La región HL del dominio central D2 se une a LD y, en cooperación con DGAT1, Apo B,
MTP y apo E, completa la morfogénesis viral y su salida a través de la gemación de las vesículas
citoplasmáticas de Golgi y luego de la membrana celular de 25 hepatocitos [ 10, 71]. ]. Aunque la
gemación es el método más reportado de liberación de partículas del VHC, la apoptosis inducida por
,
células inmunes o inducida 29virus
,por , 59 ,es otro mecanismo plausible de liberación de partículas virales
[ 72 ].
Lesión hepática asociada al VHC
El curso temprano, generalmente asintomático, de la infección por VHC explica por qué la
enfermedad generalmente se diagnostica en un examen de detección de rutina o durante un
estudio de detección de elevación, crónica de las transaminasas [ 25, 73 ]. Hasta el 80 % de las
personas infectadas desarrollan hepatitis crónica que, si no se trata, puede provocar cirrosis hasta
en el 30 % de los casos. El curso de la enfermedad se puede dividir en tres fases, cada una con
dinámicas virales y perfiles inmunológicos y químicos hepáticos distintos (Fig. 4.2a, b ).
El período de incubación
El período de incubación es en promedio de 10 semanas desde el momento de la exposición al

VHC hasta la elevación aguda de las transaminasas. La replicación viral parece indiscutible
durante los primeros días, como lo refleja un tiempo medio de duplicación viral de medio día, [ 25, 74 ].
Los hepatocitos infectados responden secretando IFNβ, lo que a su vez desencadena la
secreción de IFNα por parte de los hepatocitos vecinos sanos, lo que ralentiza la tasa de
, 74 , una semana [ 25, 75 ]. El VHC puede contrarrestar esta
duplicación viral a aproximadamente
acción mediante la interferencia de sus péptidos con la secreción y señalización de interferón
[ 25 ]. Estos primeros eventos antivirales pueden explicar la posterior fase de meseta de los
niveles de ARN del VHC; sin embargo, se desconocen las razones del retraso en el inicio de la
respuesta inmune adaptativa que coincide con el aumento de ALT (Fig. 4.2b ).
Fig. 4.2 Inmunidad mediada por células y dinámica viral y serológica en la infección aguda por VHC. ( a )
Interacciones de células inmunitarias en la infección aguda por hepatitis C: los hepatocitos secretan interferones tipo 1.
Las células dendríticas estimulan las células NK y presentan antígenos del VHC a las células T. Las células CD4+ estimulan
la actividad de los CTL CD8+ y su transformación en células CD8+ productoras de interferón. Las células B producen
anticuerpos antiVHC. ( b ) Los eventos celulares en los cuadros de texto coinciden con las tendencias de ARN del VHC,
ALT y antiVHC representadas como líneas continuas de color naranja , azul y verde , respectivamente. Obsérvese la caída
del ARN del VHC seguida de la eliminación del VHC entre 3 y 4 meses después de la infección ( asterisco único ), a medida
que las células T de memoria secretan interferones. Los fenotipos crónicos de las células inmunitarias del VHC ( asteriscos
dobles ) aparecen aproximadamente a los 4 meses si el VHC no se elimina e incluyen células NK que funcionan mal, un
compartimento de células T agotado que produce IL10 y TGFβ, y células dendríticas apoptóticas, inmaduras o infectadas.
La tendencia del ARN del VHC en la infección crónica por VHC se representa mediante la línea naranja discontinua
La infección aguda
La observación común en la hepatitis aguda por VHC es un aumento de ALT hasta al menos
siete veces el límite superior normal entre 2,5 y 8 semanas después de la exposición (Fig. ,
4.2b ) [ 76, 77 ]. En casos graves, el paciente puede presentar ictericia con aumento de
bilirrubina, pero rara vez se produce insuficiencia hepática aguda, excepto en presencia de
enfermedad hepática subyacente coexistente [ 76 ]. Los síntomas de la hepatitis C aguda
incluyen fatiga, orina oscura, dolor abdominal, fiebre, anorexia, picazón, mialgia, trastornos del
estado de ánimo, artralgia, dispepsia, diarrea o confusión [ 76 ]. El aumento de ALT es
consecuencia de la muerte celular de hepatocitos inducida por linfocitos T citotóxicos (CTL).
Las CD del hígado expuestas a partículas del VHC las procesan y presentan los antígenos a
las células CD8+ y CD4+, facilitando el cambio de estas células a CD38+ CTL y CD4+,
respectivamente [ 27 ]. Las células CD4+ preparadas para el VHC aparecen relativamente tarde
en la sangre periférica, aproximadamente en la semana 11 después de la inoculación del VHC,
tal vez debido a su proliferación más lenta en comparación con las células CD8+. Las células T
auxiliares CD4+ estimulan el cambio de la función CTL de las células T CD8+ a células de
memoria productoras de IFNγ. Curiosamente, en los pacientes que finalmente eliminan el VHC,
la disminución significativa de la carga viral coincide con la aparición de T cooperadores CD4+ y el cambio del fe
produciendo células pero no con la aparición de CTL o con el aumento en la producción de
anticuerpos que comienza entre 6 y 12 semanas después de la infección [ 25,,76 ]. El complejo
productor de CD4+ T colaboradorCD8+ IFNγ es esencial para lograr la eliminación viral, que
ocurre en el 1020% de los pacientes con VHC agudo 34 meses después del inicio de la
enfermedad , 78 ]. Cualquier forma de disfunción o agotamiento celular en este complejo
, 79VHC
clínica [ 76 finalmente conduce a la progresión a una infección crónica por ]. [ 76]. 25
Infección crónica por hepatitis C
La infección crónica por VHC es la persistencia del virus 4 meses o más después
de la exposición [ 76 ]. Esto ocurre cuando la respuesta inmune se desvía de generar
la inmunidad celular multimodal y multiespecífica ideal necesaria para eliminar el VHC.
En cambio, la dinámica viral y los factores del huésped alcanzan un equilibrio en el que las
células T efectoras son lo suficientemente activas como para prevenir aumentos repentinos
del ARN del VHC, pero no lo suficiente para eliminar el virus [ 25 ]. Este estado se denomina
agotamiento inmunológico. Otros factores, como la aparición de células T reguladoras y un
entorno desfavorable de citocinas, también pueden contribuir a la persistencia del VHC. El
trastorno crónico, intermitente y, a menudo, leve de las transaminasas hepáticas está en
, 73la, replicación viral continua y la hepatopatía [ 25, 76 ]. Los pacientes con
consonancia con
infección crónica por VHC en su mayoría son clínicamente asintomáticos hasta que el proceso
fibrótico progresa a cirrosis. Algunos pacientes pueden quejarse de fatiga, depresión y, con
menos frecuencia, artralgia, parestesia o mialgias. También pueden ocurrir complicaciones
vasculíticas de crioglobulinemia mixta, gammapatía monoclonal y linfoma no Hodgkin (LNH)
de células B [ 38 ]. Aunque siempre está presente un fondo de esteatosis, las dos lesiones
histológicas distintas de la infección crónica por VHC son un infiltrado linfocítico mononuclear
CD4+ y de células B en el tracto porta y una hepatitis de interfaz causada por la infiltración de CTL CD8+ entr
tracto porta y la placa adyacente de hepatocitos [ 80 ]. La fibrosis periportal se observa con

frecuencia y puede tender puentes hacia los tractos portas vecinos o las venas centrales [ 75 ].
La fibrosis se correlaciona con la dinámica viral y predice la progresión a cirrosis; por lo tanto,
es el criterio principal que determina la elegibilidad para el tratamiento contra el VHC [ 80 ]. Tres
décadas después de la infección, el proceso fibrótico en el hígado culmina en cirrosis en hasta
el 30% de los pacientes [ 76 ]. Aunque el proceso fibrótico está directamente relacionado con la
inflamación crónica mediada por el sistema inmunológico, la esteatosis inducida por la proteína
central del VHC también es un factor importante en el desarrollo de fibrosis y , 73 , 76 , 81 ].
cirrosis [ 25 El infiltrado linfocítico en el tracto porta puede estar dominado por la expansión
clonal de Células B que pueden progresar a trastornos linfoproliferativos. La eliminación
incompleta de los epítopos virales por la respuesta no sostenida de las células T favorece la
aparición de nuevos epítopos del inestable genoma del VHC y también contribuye a la menor
capacidad de respuesta de la infección crónica por el VHC a la terapia basada en IFNα en
comparación con la infección aguda por el VHC [ 76 ].
Respuesta inmune
Respuesta inmune a la infección viral
El desarrollo de una respuesta inmune contra el VHC requiere primero el reconocimiento y la

captura del VHC a través de sus etiquetas extrañas específicas (es decir, PAMP) por parte de
las células centinelas inmunes y luego el intercambio de información entre estos centinelas y
otras poblaciones de células inmunes para madurarlas hasta convertirse en células inmunes
centinelas. efectores específicos contra el virus [ 82 ]. Los centinelas inmunes se clasifican en
opsoninas y contrapartes celulares que incluyen hepatocitos, fagocitos, células asesinas
naturales (NK) y CD. Las CD tienen capacidades fagocíticas y funcionan como APC profesionales
para efectores celulares específicos del VHC (linfocitos CD4+ y CD8+), uniendo así las
respuestas inmunitarias innatas y adaptativas [ 27 ].
Reconocimiento y captura del VHC por células inmunes e

interacción con receptores celulares
La partícula del VHC se une a los receptores de la familia de lectinas en las APC y se
incorpora activamente a un endolisosoma donde estimula los PRR de los centinelas antes de
ser procesada y presentada a los efectores inmunes. Entre estos receptores de células
inmunitarias se encuentran: (1) los receptores endolisosomales tipo peaje (TLR 3, 4, 7, 8 y
9 en particular) que desencadenan la expresión de interferones y otras citocinas; y (2) la
familia de receptores citoplásmicos RIGI, que incluye las ARN helicasas, el gen 5 asociado
a la diferenciación del melanoma (MDA5) y el laboratorio de genética y fisiología 2 (LPG2),
que reconocen el dsRNA viral e inducen la producción de inter ferones [ 75
, 83 ].
4 Virus de la hepatitis C: patogénesis y respuesta inmune del huésped sesenta y cinco
Respuesta innata de los hepatocitos
Los hepatocitos contribuyen a la respuesta inmune contra la infección por VHC (Figs. 4.2a
y 4.3 ). Los antígenos virales estimulan el receptor endosómico TLR3, mientras que el motivo
poliuridina de la porción 3' UTR del ARN del VHC se dirige específicamente al receptor citoplasmático
RIGI. La estimulación con TLR3 recluta la molécula adaptadora TRIF, mientras que la estimulación
con RIGI recluta MAVS. Ambos procesos conducen a la translocación nuclear del factor regulador de
IFN 3 (IRF3), que estimula la secreción de IFNβ por los hepatocitos infectados por el VHC. El IFNβ
secretado se une al receptor de IFNα/β (IFNRA) en los hepatocitos vecinos no infectados y activa la
vía JAK/STAT. La activación de la vía JAK/STAT induce la expresión de genes estimulados por
interferón (ISG) adicionales, como la adenosina desaminasa específica de ARN (ADAR1), que
desamina los residuos de adenosina del ARNbc a inosina, desestabiliza el ARN viral secundario y
mejora la degradación del ARN viral. [ 25
, 84 , 85 ].
Células asesinas naturales en la respuesta inmune contra el VHC
Las células NK desempeñan un papel clave en la respuesta inmune contra el VHC [ 86 ]. Estas células
linfoides expresan TLR, pero no expresan receptores de células T ni inmunoglobulinas de superficie.
La unión del VHC a las células NK provoca la maduración funcional de las células NK para la
erradicación de las células infectadas. El fenotipo deficiente de MHC clase I y los ligandos de estrés
por daño al ADN mostrados por los hepatocitos infectados por el VHC son reconocidos por los
receptores de membrana de las células NK, receptor tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR),
receptor tipo lectina de células asesinas, subfamilia c, miembro 1 (KLRC1). ; también denominado
lectina de células asesinas naturales, NKG2A), y receptor similar a lectina de células asesinas,
subfamilia k, miembro 1 (KLRK1, también denominado NKG2D) que luego causan apoptosis inducida
por granzima o FAS [ 87 89 ]. Las células NK también contribuyen al inicio de la respuesta inmune
adaptativa mediante la secreción de IFNγ, TNFα e IL10 y la activación de CD8+ y APC [ 90 ].
Papel de las células dendríticas en la respuesta inmune contra el VHC
La actividad de las células dendríticas (DC) es la piedra angular para el desarrollo de una respuesta
inmune adaptativa eficaz y sostenida. Los antígenos de la glicoproteína E2 de las partículas del VHC
quedan atrapados por las lectinas tipo DC C de las células dendríticas mieloides (mDC) autóctonas
del hígado. Luego, el VHC se transporta al compartimento lisosomal, se procesa con moderación de
epítopos y se carga en MHC clase II para su presentación a las células T CD4+.
Por el contrario, las células dendríticas plasmocitoides (pDC) que circulan en el hígado transportan el
VHC hacia el endosoma, desde donde se procesa en moléculas de MHC de clase I y se presenta a
las células T CD8+ [ 27 ]. La capacidad de las CD para presentar antígenos del VHC tanto a las
células CD4+ como a las CD8+ garantiza el inicio sincrónico de funciones rápidas y efectivas de las
células T CD4+ y CD8+ específicas del VHC [ 27 ]. Las mDC maduras producen predominantemente
IL12 e IL10 y una pequeña cantidad de interferones y son buenos estimuladores de
Fig. 4.3 Las proteínas del VHC interfieren con la secreción de interferón tipo 1 y las vías de señalización
en los hepatocitos. ( a ) Producción de IFNβ: los receptores RIGI y TLR3 estimulados por el ARNbc del
VHC activan sus respectivos adaptadores (MAVS y TRIF) que luego activan NFkB, que a su vez activa
otras quinasas (TBK1 e IKKε). Estas últimas quinasas activan el factor de transcripción IRF3, que forma
complejos, transloca y estimula la transcripción del gen IFNβ. NS3/4A escinde MAVS y TRIF en los
hepatocitos y en las células dendríticas en la infección crónica por VHC, independientemente de la señalización de TLR. ( b )
Señalización de IFNβ: el IFNβ secretado se une al IFNAR en los hepatocitos sanos y estimula el JAK/
Vía STAT que conduce a la transcripción de ISG, incluidos 2′5′OAS, PKR e IRF7/IFNα.
El núcleo del VHC induce supresores de la señalización de citocinas (SOCS) 1/3 e inhibe la fosforilación
de STAT para alterar la vía JAK/STAT. La glicoproteína E2 del VHC y el péptido NS5A inhiben directamente
los ISG. NS5A también inhibe indirectamente los ISG a través de la expresión de IL8. La proteína fosfatasa
2A (PP2A) inducida por la poliproteína del VHC interfiere con la metilación de STAT1 y promueve la unión
de STAT1 a la proteína inhibidora de STAT1 activada (PIAS). El complejo PIAS/STAT1 impide la unión de
ISGF3 a su ISRE y no se transcribe ningún ISG (Figura modificada con permiso de The Journal of Clinical
Investigation [ 25 ]; con permiso)
Células T [ 27 ]. Las pDC que circulan en el hígado secretan grandes cantidades de IFNα y γ y
moléculas coestimuladoras como CD40. Las pDC en maduración regresan a los ganglios
linfáticos, donde continúan presentando antígenos del VHC a los linfocitos, contribuyendo así a la
expansión de la distribución del antígeno del VHC dentro del sistema inmunológico [ 49 ].
La respuesta inmune adaptativa al VHC
Activación de células T
El contacto entre las DC activadas y las células T vírgenes se produce tanto en el ganglio linfático,
,
donde se alojan las pDC maduras, como en el hígado, donde se atraen las células T vírgenes.
Células T vírgenes dotadas del complejo correceptor CD3TCR, CD4, CD8 y
otras moléculas de superficie buscan activamente complejos complementarios específicos antígeno

peptídico del VHCMHC en CD maduras [ 91 ]. La unión de las células T CD3TCR al antígeno
peptídico del VHCMHC en las CD induce la expresión de más moléculas de superficie
coestimuladoras [ 92 ]. La clase de molécula MHC presentada a las células T y las citoquinas
específicas secretadas por las células que interactúan determinan el fenotipo de las células T
, T auxiliar CD4+ efectora activada prolifera y estimula la expansión
efectoras [ 92, 93 ]. La célula
clonal de otras células linfoides en el hígado y los ganglios linfáticos. Además de estimular la actividad
de CTL y la producción de IFNγ en las células T CD8+, las células T auxiliares CD4+ producen IFNγ
y TNFα, que desempeñan un papel antiviral importante en la infección por VHC. Los CTL migran al
hígado en busca de células infectadas que presenten epítopos del antígeno del VHC en moléculas
de MHCI, a las que matan directamente por apoptosis o indirectamente mediante la secreción de
IFNγ y TNFα. Los dos mecanismos que inducen la apoptosis de los hepatocitos infectados son la
exocitosis de los gránulos de CTL y la expresión de CTL del ligando Fas. Ambos mecanismos
requieren CD2CD58 o CD11a/
Unión CD18CD54 del CTL a la célula diana tras la interacción TCR/CD8MHC clase I [ 94 ].
El papel de las citoquinas en la respuesta inmune
Una amplia variedad de moléculas de señalización adicionales expresadas por las células inmunitarias
influyen en la activación, supresión y diferenciación de las células T en efectoras/células.
células de memoria o reguladoras [ 92 ]. Además de las moléculas coestimuladoras, las citocinas
desempeñan un papel esencial, ya que sus patrones de secreción, que están predeterminados por
sus polimorfismos genéticos, influyen en la susceptibilidad individual a contraer o en la capacidad de
eliminar el , 95 ]. IL2 es un factor de crecimiento autocrino para células CD4+ activadas. Pro
VHC [ 92 motes actividades inmunes mediadas por células fomentando la especificidad de la tarea
en células activadas. Las células CD4+ y CD8+ inducen la maduración de las células T reguladoras
(T reg) que eliminan las células T autorreactivas y no específicamente activadas, y regula la duración
y la amplitud de la inmunidad mediada por células mediante la expansión de las células T CD8+ de memoria.
IL2 también afecta la remodelación de la cromatina en el locus IFNλ [ 96 ]. IL4 secretada por
Las células T inducen la diferenciación de las células T hacia funciones Th2 e inhiben algo de IL2.
respuestas celulares [ 97 ]. La IL12 es secretada por las CD maduras pero también por las células T
y NK activadas. IL12 es un inductor importante de la diferenciación Th1, estimulando IL2 e IFNγ
producción por células CD8+ y CD4+ y maduración de CTL [ 49 ]. El TNFα es una citocina inflamatoria
secretada por linfocitos CD4+ activados y linfocitos B [ 33 ]. El TNFα media la expresión génica de
las moléculas MHC de clase 1 para la presentación de antígenos virales y la activación de Fas y
caspasas que median la apoptosis de las células infectadas. El TNF también coestimula las células T
vírgenes mediante la inducción de genes de supervivencia dependientes de NFkB. La IL10 es
secretada predominantemente por células T reg, mDC nativas del hígado y también por NK, Th1,
monocitos y células B. La secreción de IL10 puede inducirse mediante la unión de las proteínas del
VHC a los receptores TLR2 de las CD y los macrófagos [ 95 ]. Aunque es estructuralmente similar a
los interferones, la IL10 es un inhibidor clave de las funciones Th1 y del proceso inflamatorio mediante
la inhibición de la expresión de varias citocinas, incluidas IL2, IFNγ y TNFα [ 96 ].
Fig. 4.4 La superposición en la señalización de interferones (IFN). Los receptores de IFN humanos tipo 1
están compuestos por dos subunidades IFNAR1 e IFNAR2. Los receptores de IFNγ están compuestos por
dos subunidades IFNGR1 e IFNGR2. Los receptores de IFNλ son heterodímeros de IL28R1 (único para los
receptores de IFNλ con expresión restringida en hepatocitos y células inmunes) e IL10R2 o IL28R2. Todos
los receptores de interferón están asociados con quinasas activadas por Janus (incluidas JAK1 y TYK2)
que se fosforilan durante la activación y posteriormente se unen y fosforilan proteínas transductoras de
señal y activadoras de la transcripción (STAT). Los STAT fosforilados se dimerizan y se ensamblan con
IRF9 en el complejo transcripcional ISGF3 compuesto de STAT1–STAT2–IRF9. ISGF3 se traslada al núcleo
y se une a elementos de respuesta estimulados por IFN (ISRE) en el ADN para iniciar la transcripción de
genes estimulados por IFN (ISG). El complejo STAT1STAT3 transloca y se une a elementos del sitio
activado por IFNγ (GAS) en la región promotora de algunos ISG. Los ISG incluyen oligoadenilato sintetasa
2′5 ′ (2′5 ′ OSA), receptor de proteína quinasa (PKR) e IRF7. 2′5′ OSA activa la endonucleasa RNasa que
degrada el ARN monocatenario tanto en el VHC como en la célula infectada. PKR inhibe la síntesis de proteínas virales
Los interferones se agrupan estructuralmente en tres tipos (fig. 4.4 ). Los interferones
tipo 1 IFNα e IFNβ son secretados principalmente por pDC pero también por otros tipos de
células, incluidos los hepatocitos, tras la unión de los PAMP virales a la familia de receptores
TLR3 y RIGI, mientras que el interferón tipo 2 IFNγ es producido por APC, T células
reguladoras y células NK tras estimulación antigénica o IL12. IFNγ inhibe la generación de
respuestas Th2 y Th17. La familia IFNλ de interferones tipo 3 incluye IFNλ1, IFNλ2 e IFNλ3,
que son los productos respectivos de los genes IL28A, IL28B e IL29. Los IFNλ son
secretados por las pDC en respuesta al VHC. El receptor de IFNλ es un heterodímero de
la subunidad alfa específica de IFNλ (IL28RA) y la subunidad del receptor de IL10β
(IL10RB). La subunidad IL28RA del receptor IFNλ se expresa preferentemente en los
hepatocitos y, en menor medida, en las células B, NK y DC [ 98 Aunque los IFNλ son , 99 ].
menos potentes que otros interferones, activan sustancias similares.
vías de señalización posteriores y desencadenan la expresión de ISG y la inhibición de la replicación

del VHC [ 98 ]. Los interferones también inducen la apoptosis en células infectadas por el VHC y
median en la activación de macrófagos y células NK y en la señalización de supervivencia y la
actividad CTL de las células CD8+ [ 96 ].
La respuesta inmune humoral
Aunque tiene una importancia secundaria en la inmunidad mediada por células, una respuesta inmune
adaptativa eficaz contra organismos intracelulares se correlaciona con un aumento en la secreción de
inmunoglobulinas. Las células T colaboradoras CD4+ contribuyen a la expansión y diferenciación de
las células B, aunque sean limitadas. Los anticuerpos secretados ayudan a disminuir la carga viral
,
actuando como opsoninas [ 100, 101 ]. Sin embargo, el alcance de la especificidad de estos anticuerpos
se reduce rápidamente, volviéndose insuficiente para eliminar los nuevos antígenos virales que surgen
de las frecuentes mutaciones virales en el VHC crónico. La estimulación crónica del antígeno E2 del
VHC de la respuesta Th1 también puede conducir a una expansión clonal excesiva en forma de
folículos de linfocitos B observados en los tractos portales y otros órganos del sistema reticuloendotelial,
a partir de los cuales se pueden desarrollar enfermedades linfoproliferativas [ 38 ].
Resumen de la respuesta inmune contra el VHC y su

disfunción
Los proantígenos del VHC se captan mediante fagocitosis y se procesan en endolisosomas de CD. La
activación de los TLR dentro de los endolisosomas estimula la maduración de las DC y la visualización
del antígeno cargado de MHC en las membranas celulares de las DC. Las CD maduras regresan a los
ganglios linfáticos donde estimulan las células T vírgenes para convertirlas en células CD4+, que a su
estimular la activación de las células T CD8+ en células productoras de CTL e IFN [ 102] , vez 103 ]. Este
conduce a la actividad de CTL en las células infectadas por el VHC y al efecto antiviral de los interferones
, 73 ,[ 53, 76 ]. Tanto los
secretados, lo que da como resultado la eliminación viral en un 1530% de los casos
factores virales como los del huésped están asociados con la persistencia del VHC y se discutirán en las
siguientes tres subsecciones. La persistencia del VHC se caracteriza por disfunción de las células dendríticas
o de las células T efectoras, hiperactividad de los reguladores de las células T o desarrollo de un entorno de
citocinas desfavorable. Los perfiles de citocinas que favorecen la persistencia viral pueden ser consecuencia
de una disfunción de las células inmunitarias o de la composición genética del huésped.
Factores virales del VHC que regulan el sistema inmunológico
La eficiente pero propensa a errores polimerasa del VHC (péptido NS5B) produce un
gran número de cuasiespecies virales a una velocidad de un mutante viral por ciclo de
replicación [ 104 ]. La extensa variación fenotípica resultante debilita la respuesta
inmune porque la inmunidad temprana desarrollada contra la variante de tipo salvaje
del virus rápidamente se vuelve ineficaz contra el abrumador número de mutantes que escapan.
eliminación inmune y persisten. Los individuos con infección persistente por el VHC suelen
generar una respuesta inmunitaria transitoria y restringida antigénicamente en lugar de la ideal
la amplia (multiantigénica) y duradera respuesta mediada por células [ 79] , [95 ]. Además de
efecto de la variación fenotípica, el VHC también interfiere directamente con los efectores inmunes
como se describe a continuación [ 95 ].
Interferencia del VHC con receptores de células inmunitarias
La interacción de los PAMP virales y los receptores de las células inmunitarias no siempre
desencadena la señalización para la erradicación del VHC; Los mecanismos que inclinan
la balanza hacia la persistencia del VHC aún no están claros. Durante la infección por
VHC se inducen múltiples mecanismos que alteran la señalización de TLR3, RIGI, TLR7 y
TLR9. Como se mencionó anteriormente, HCV NS3/4A interfiere con la vía TLR3/RIG al
escindir las moléculas adaptadoras TRIF y MAVS y, en consecuencia, inhibiendo la vía de
señalización del interferón tipo 1 en hepatocitos y células dendríticas (Fig. 4.3a, b )
[ 95105, ]. A pesar de los aumentos en la expresión de TLR3, TLR4 y RIG1, la infección
por VHC produce niveles reducidos de TRIF y factor 6 asociado al receptor de TNF
(TRAF6), que son moléculas adaptadoras esenciales para la producción de IFNβ, TNFα e
IL12p70 dependiente de TLR3 y TLR4. por células dendríticas [ 106 ]. Las países en
desarrollo infectadas por el VHC también exhiben una producción atenuada de IFNα
mediada por agonistas de TLR9 y una expresión deficiente de MHC y CD86 mediada por
TLR3 [ 107 ]. Se ha demostrado que la atenuación de la producción de IFNα mediada por
agonistas de TLR9 por parte de pDC depende de la dosis de ARN del VHC y puede estar
mediada por la proteína NS5 [ 108 ]. La infección por VHC suprime la expresión mediada
por TLR7 de las moléculas coestimuladoras de maduración CD86 y CD83 en células
dendríticas [ 28 ]. El núcleo del VHC y NS3 también activan los receptores TLR2 de
monocitos; la secreción resultante de TNFα e IL10 induce la apoptosis de pDC, y una
posterior disminución en la producción de IFNα [ 95, 109 ]. Finalmente, el núcleo del VHC
también se une al dominio globular del receptor del complemento en las células T, inhibiendo su activación
La unión del núcleo del VHC al receptor del complemento de las APC también se asocia con
la supresión de la producción de IL12 [ 111 ].
Efecto directo del VHC sobre las células del sistema inmunológico innato
El VHC rara vez interactúa directamente con las células CD4+ o CD8+ o las infecta, por lo que la
función alterada de las células Th1 en la infección por el VHC se debe principalmente a la disfunción
de las CD, que normalmente orquestan la respuesta inmune mediada por células contra el VHC
, 113
[ 105,, 112 ]. No está claro cómo el VHC interfiere con las funciones de CC [ 49, 114 ,
]. Tampoco
está claro cómo el VHC escapa de la ruta de presentación del MHC y comienza a replicarse en las
CD. Las proteínas del núcleo del VHC, NS3, NS5A y NS5B inducen la apoptosis en países en
desarrollo maduros [ 49 ]. Los marcadores de maduración CD86 y CCR7 y la expresión de MHC clase II.
están regulados a la baja en las CD de sangre periférica y del hígado en la infección crónica por
– 115 ]. vuelven a la normalidad en individuos que responden a la terapia con , VHC, y 112
interferón [ 107] Asimismo, se encuentra una disminución de la expresión de DC de las moléculas
MHCI en modelos animales que expresan proteínas estructurales del VHC [ 116 ]. Se ha
sugerido que el VHC puede atacar las células progenitoras para inducir la supresión observada
de la maduración y activación de las células inmunitarias [ 117 ]. Es de destacar que la disfunción
de las CD inducida por el VHC no se asocia con la alteración de la especificidad de las células T
no relacionadas, lo que sugeriría la presencia de una inmunodeficiencia global [ 105 ]. La
infección crónica por VHC también debilita las respuestas de las células Th1 al inhibir la
expresión de los ligandos KLRK1, inducir la sobreexpresión del receptor inhibidor KLRC1 y
mejorar la producción de las citocinas inhibidoras TGFβ e IL10 [ 118 ].
Disfunción de las células T efectoras en la infección por VHC
En general, la estimulación crónica del antígeno del VHC puede provocar el agotamiento del
compartimento de las células T específicas del VHC mediante dos mecanismos. En primer lugar,
la disfunción de las CD da como resultado secuencialmente una secreción reducida de IL2 y, en
consecuencia, células CD4+ disfuncionales. La disfunción de las DC también afecta la función
,
de las células CD8+ y disminuye la actividad de los CTL, la producción de TNFα y la producción
de IFNγ [ 105, 119 ]. En segundo lugar, la proteína central del VHC se une al receptor de los
dominios de la cabeza globular del subcomponente C1q del complemento e inhibe la activación y
función de las células T [ 110 ]. Las células T disfuncionales expresan el receptor inhibidor de
muerte programada (PD1) en respuesta a la estimulación antigénica crónica [ 120 ]. La unión de
PD1 a su ligando PDL1 en células endoteliales sinusoidales, células de Kupffer, células
estrelladas y hepatocitos expuestos a interferón tipo 1 conduce a una mayor pérdida de las
funciones efectoras, de las células T debido a la apoptosis [ 105, 121 ]. La regulación positiva de
PD1 en las células CD8+ es un medio principal por el cual el sistema inmunológico elimina el
CD8+ específico del antígeno en condiciones en las que existe un alto nivel de estimulación
122,
antigénica y un número ,inadecuado de células T auxiliares [ 105, 123 ]. El VHC aprovecha este
proceso para impulsar el agotamiento del compartimento de las células T [ 105 ].
Aparición de células T reguladoras en la infección por VHC
El VHC induce células T reguladoras (T reg) a partir de células T maduras que proliferan en
respuesta a la secreción de IL2 durante los brotes de hepatitis y secretan IL10, que inhibe las
citoquinas Th1 IL2, IFNγ y TNFα, para la función de las células Th1. y al proceso inflamatorio
,
[ 96 124 ]. IL10 también promueve la apoptosis de pDC. La restauración de la inmunidad
mediada por células después del agotamiento de Treg confirma su efecto inhibidor sobre las
células T efectoras específicas del VHC [ 125 ]. Las células T reg se agregan en los tractos
portales de los hígados infectados por el VHC [ 126 ].
El efecto del entorno desfavorable de citocinas en la

infección por VHC
Aunque un perfil desfavorable de citocinas puede deberse a variaciones genómicas del huésped que
conducen a respuestas anormales para una citoquina particular, en el contexto de una infección
crónica por VHC con disfunción de las células inmunes, un perfil desfavorable de citoquinas agrava
aún más la inmunidad mediada por células deteriorada. 95 ]. La disminución de la producción de IL2
por parte de las células T CD4+, como se observa en la infección persistente por VHC, se asocia con
una disminución de la actividad de los CTL y una disminución de la secreción de TNFα e IFNγ, [ 109, 119 ].
Del mismo modo, un aumento desproporcionado en la secreción de IL10 por células T CD8+
específicas del VHC, células T CD4+, T regs y monocitos tras la estimulación del receptor TLR2
por la proteína central del VHC tiene un efecto similar porque la IL10 es un fuerte supresor de
, 119. ].
IL2 [ 109]
Cofactores del huésped y genética en la infección por VHC
El ciclo de vida del VHC depende de la cooperación de los receptores de hepatocitos del huésped
y de las vías metabólicas. Por el contrario, los hepatocitos también tienen factores innatos que
promueven la eliminación del VHC. Los factores de hepatocitos provirales incluyen EGFR,
13,60
EphA2, CypA, PI4KIII, miR122 y las enzimas de la biogénesis de VLDL (Fig. 4.1 ) [, 12, 29].,
En las secciones “Estructura y genética del virus” y “Objetivos celulares de la infección”
se analiza cómo el VHC coopta estos cofactores para respaldar el ciclo de vida viral.
La inmunidad adquirida contra el VHC se pierde en enfermedades que agotan los CD4+, como el
VIH y la terapia inmunomoduladora, por lo que sólo un tercio de los pacientes con VIH eliminan el
VHC cuando se inicia el tratamiento con interferón y ribavirina en una etapa temprana de la fase
, inmunológico
progresiva del VHC, en comparación con el 85 % de los individuos con una sistema
intacto [ 76, 79 ]. Del mismo modo, los pacientes crónicos con VHC experimentan brotes de hepatitis
mientras reciben, terapia inmunomoduladora [ 127, 128 ]. Esto confirma la importancia de contar
con células Th1 completamente funcionales en cantidades adecuadas que secreten adecuadamente
moléculas coestimuladoras y citoquinas. Una mejor comprensión de la regulación genética de la
expresión de los genes de citoquinas, particularmente los efectos de los polimorfismos de los genes
IFNλ/IL28B, pero también, en menor medida, los efectos de los polimorfismos de los genes IL4 e
IL10, ha identificado estos polimorfismos como predictores valiosos del resultado del VHC. infección
en huéspedes inmunocompetentes y ha dado lugar a nuevas estrategias farmacogenómicas en el
, 99 ].
tratamiento del VHC [ 95,
Los estudios de análisis de todo el genoma de pacientes tratados con IFNα para el VHC
crónico han confirmado la importancia del polimorfismo del locus del gen IFNλ/IL28B en la
eliminación viral [ 129 ]. Se ha demostrado que el genotipo rs12978960/CC, una variante
genética que se asocia con una probabilidad 2,5 veces mayor de eliminación viral en
comparación con el genotipo TT, es más frecuente en asiáticos, de frecuencia intermedia
en caucásicos y menos frecuente en asiáticos. frecuente en personas de ascendencia africana [ 129 –
132 ]. Posteriormente se demostró que el genotipo rs 8099917/TT del gen IL28B
,
se asocia con la eliminación espontánea del VHC [ 95, 133 ]. El descubrimiento del efecto de las
variantes del genotipo IL28B sobre la eliminación del VHC ha tenido un impacto significativo en la toma
de decisiones terapéuticas para la terapia basada en IFN, particularmente en pacientes con infección
por el genotipo 1 del VHC (Fig. 4.4 ) [ 99 ]. IL28R1, el receptor de IFNλ, se expresa selectivamente en
el hígado y en las células B y APC. La expresión de IFNλ aumenta en respuesta a la infección por
VHC. La unión de IFNλ a sus células inmunes y receptores de hepatocitos activa la vía de la proteína
quinasa JAK/STAT [ 99, 135 ]. La fosforilación posterior de las STAT quinasas conduce a su ,
, dimerización y unión al factor regulador de interferón 9 (IRF9). Este complejo se transloca al
núcleo e induce ISG uniendo elementos reguladores de genes como secuencias activadas por gamma
(GAS) o ISRE. Los modelos animales trasplantados con hepatocitos de genotipo IL28B favorable y
luego infectados con VHC mostraron una mayor eliminación del VHC, lo que sugiere que la secreción
de IFNλ de la célula inmune del huésped y la expresión de ISG de los hepatocitos trasplantados son
igualmente importantes para la eliminación viral [ 129, 130, 137 ]. Sin embargo, paradójicamente, la
expresión de ISG en el hígado en respuesta a la expresión de IL28B no siempre se correlaciona con
, , 136, de eliminación viral. Por ejemplo, se encontró que el genotipo de
una mejora en las probabilidades
respuesta deficiente de IL28B se asociaba con una mayor expresión de ISG en el hígado, mientras
que una menor expresión basal de ISG en el hígado se asociaba con la eliminación viral [ 138, 139 ].
Esta aparente discrepancia puede explicarse por los efectos de las variaciones de IFNλ/IL28B en la
expresión de ISG en células inmunes [ 137 ]. En resumen, parece que la eliminación viral en el hígado,
está determinada no sólo por la expresión de ISG en los hepatocitos sino posiblemente también por la
expresión de ISG estimulada por interferón por parte de las células inmunitarias.
Oncogenes virales del VHC y transformación celular
CHC inducido por el VHC
Los informes que vinculan el VHC con el CHC datan de la caracterización temprana del virus
[ 140 ]. Entre el 15 y el 30 % de los pacientes con VHC crónico desarrollan cirrosis dentro de
los 30 años posteriores a la infección. Entre el 1 y el 6 % de los pacientes con cirrosis
, desarrollan CHC cada año [ 75, 141 ]. En consecuencia, la infección
relacionada con el VHC
por VHC es un factor de riesgo importante para el desarrollo de CHC y la creciente incidencia
de CHC en los EE. UU. refleja el aumento de la prevalencia del VHC en las últimas tres
décadas [ 142 ]. La apreciación de la contribución específica del VHC al CHC se ha visto
confundida por la presencia concurrente de cirrosis, un factor de riesgo indiscutible para el
CHC [ 143 ]. Se ha demostrado que el riesgo relativo de CHC en pacientes con infección
, individuos no infectados
crónica por VHC es tan alto como 35 en comparación con la tasa en
[ 144, 145 ]. El riesgo relativo se reduce a tres veces en cirróticos con infección crónica por
VHC ,que alcanzan una RVS [ 145, 146 ]. Dado que el VHC es un virus de ARN, la
transformación de los hepatocitos no puede ocurrir mediante mutagénesis por inserción
directa de ácidos nucleicos. Un estudio longitudinal de pacientes asiáticos antiVHC positivos sin cirrosis demo
Fig. 4.5 Las dos teorías de la carcinogénesis en el carcinoma hepatocelular inducido por el VHC. En el
mecanismo directo, las proteínas del VHC en los hepatocitos infectados inducen cáncer. En el mecanismo
indirecto, los hepatocitos no infectados con ciclos compensatorios persistentes en un medio inflamatorio y
enriquecido con RS sufren daño en el ADN, escapan a la senescencia y eventualmente adquieren un
fenotipo maligno.
El CHC depende del ARN viral y del genotipo; sin embargo, la ausencia de ARN viral no
elimina el riesgo de CHC en comparación con los pacientes que nunca contrajeron el
VHC; Esta observación parece sugerir que el contacto previo con el VHC puede contribuir
al desarrollo del CHC mediante un mecanismo distinto a la expresión de proteínas virales
[ 147 ]. La observación de que la proteína central viral no se expresa en el tejido tumoral
del CHC de algunos individuos infectados por el VHC parece respaldar el concepto de que
la transformación maligna de los hepatocitos no infectados es posible [ 67, 148 ]. ,
En consecuencia, se han propuesto dos mecanismos carcinogénicos hipotéticos para la
carcinogénesis del CHC. El primer mecanismo de carcinogénesis del CHC prevé un
proceso mediante el cual puede ocurrir la transformación de los hepatocitos sin evidencia
de infección por el VHC de los hepatocitos transformados a través de mecanismos
indirectos de carcinogénesis; por el contrario, los efectos virales sobre los hepatocitos
pueden conducir a la transformación de los hepatocitos en mecanismos directos de
carcinogénesis (Fig. 4.5 ) [ 148 ]. Se cree que el desarrollo de CHC en hepatocitos no infectados es el res
senescencia prematura de hepatocitos inducida por ciclos repetidos de lesión viral y inducida por RS,
regeneración a través de proliferación compensatoria de hepatocitos y reparación de tejidos.
Finalmente, los hepatocitos agotan su capacidad regenerativa; esto se asocia con la erosión de los
telómeros cromosómicos y la inducción de
Senescencia y apoptosis de hepatocitos. En un entorno de alta concentración de RS, una
proporción de los hepatocitos activa mecanismos que les permiten escapar de la senescencia,
incluida la reactivación de la expresión de la telomerasa. Las células que escapan de la
senescencia quedan funcionalmente inmortalizadas y acumulan mutaciones adicionales
inducidas por RS que, junto con los efectos de las citocinas y los factores de crecimiento
en el microambiente inflamatorio circundante del tumor, conducen a la transformación de
el cáncer , los hepatocitos . En el mecanismo directo de la carcinogénesis, el VHC induce
[ 149] a través de los efectos oncogénicos de las proteínas estructurales o no estructurales
del VHC, los efectos directos del VHC sobre la expresión de microARN o la interferencia con
factores supresores de tumores. Es probable que los procesos directos e indirectos tengan
sinergia en la carcinogénesis de CHC relacionada con el VHC. miR122 es un microARN
específico de hepatocitos con propiedades supresoras de tumores mediadas por la regulación
de la ciclina G1 y la mejora de la estabilidad y la actividad transcripcional de p53 [ 151 ]. La
pérdida de miR122 conduce a la adquisición de rasgos malignos y metastásicos , por parte
de los hepatocitos [ 152, 153 ]. miR122 también promueve la replicación viral uniéndose a la
UTR 5' y protegiendo el ARN viral contra la degradación de la ARNasa. Se ha demostrado
que miR122 se conserva en el CHC asociado al VHC [ 154 ]. El mantenimiento de la
replicación viral asociada con la expresión conservada de miR122 en la infección por VHC
promueve el daño del ADN mediado por RS asociado al VHC en los hepatocitos, lo que facilita la tumorigén
La degradación de Rb mediada por NS5B es otra posible vía directa de carcinogénesis
del VHC. El Rb citoplasmático destinado al núcleo celular forma un complejo con el NS5B
viral y se presenta como sustrato a una ubiquitinaproteína ligasa E3 que induce la
degradación proteasomal del complejo [ 156 ]. La pérdida de Rb se asocia con la
desregulación del ciclo celular y la pérdida de respuestas al daño oxidativo del ADN, lo
que resulta en una proliferación celular desenfrenada, inestabilidad genómica y
transformación celular [ 157 ]. El VHC también altera la función de p53, otro regulador
maestro del ciclo celular. En los hepatocitos infectados por el VHC, la proteína central
del VHC se une a la proteína supresora de tumores coactivadora de p53, isoforma VI de
la leucemia promielocítica (PMLIV), interfiriendo con su función e inhibiendo así la apoptosis mediada p
También se ha demostrado que Core induce modificaciones postraduccionales de p53 al
provocar la fosforilación de Ser15 y la hiperacetilación de los residuos Lys373 y Lys382
de p53; estas modificaciones postraduccionales reprimen la actividad transactivacional
de p53. Core también rescata la supresión mediada por p53 de la ARN polimerasa I y III,
promoviendo así el crecimiento y la proliferación celular [ 159, 160 , ]. Finalmente, NS5B
provoca la translocación citosólica de DDX5 (P58), un coactivador transcripcional de p53,
anulando así la función de p53 [ 161 ]. Por tanto, existen múltiples mecanismos directos
mediante los cuales el VHC induce la oncogénesis hepática.
Fig. 4.6 Los tres mecanismos hipotéticos de carcinogénesis para los linfomas de células B en la infección
por VHC. Pueden ser concurrentes y cooperar.
Linfoma inducido por el VHC
El VHC muestra tropismo por las células inmunitarias y la infección crónica por VHC se asocia
con trastornos linfoproliferativos, en particular LNH de células B. El veinte por ciento de los
pacientes con infección crónica por VHC desarrollan crioglobulinemia mixta, una afección
premaligna debida a una proliferación desregulada de células B que progresa a LNH de células
B en hasta un 20 % de los casos [ 64, ,162164 ] . En las zonas endémicas del VHC, hasta el
15% de los pacientes con LNH de células B son portadores crónicos del VHC [ 165 ]. Por el
contrario, la prevalencia del LNH de células B disminuye en áreas de baja prevalencia del, VHC crónico [ 166, 167
El LNH de células B de bajo grado del tipo de zona marginal puede retroceder espontáneamente
después de la RVS [ 168 ]. Se ha propuesto un modelo de causalidad multifactorial de los trastornos
,
linfoproliferativos inducidos por el VHC (Fig. 4.6 ) [ 38169 ]. Los mecanismos sugeridos incluyen la
estimulación crónica de las células B impulsada por el antígeno del ligando del VHC, la infección directa
de las células B por el VHC y el daño del ADN de las células B por el VHC.
La expansión clonal de las células B puede ocurrir indirectamente a través de la estimulación
antigénica persistente de las células CD4+ en el VHC crónico y los folículos de linfocitos del
tracto porta no son infrecuentes en la infección crónica por el VHC [ 80 ]. Sin embargo, el
estudio de la crioglobulinemia mixta como modelo para la linfomagénesis de células B ha
revelado que la glicoproteína E2 del VHC y la proteína NS3 son ligandos importantes para BCR y CD81.
receptores en las células , 170 ]. Aunque una función importante de la unión a la proteína viral E2
B [ 41 a CD81 es la entrada a las células del VHC, persiste una interacción de alta afinidad en
el modelo de crioglobulinemia mixta que conduce a la estimulación crónica de las células B. Por
lo tanto, la persistencia del antígeno E2 del VHC produce una activación y expansión clonal de
células B sin restricciones, proporcionando un fondo fértil para reordenamientos genómicos
espontáneos o inducidos ambientalmente y la transformación maligna de las células B. Las
células B están constantemente expuestas a altas cargas de VHC debido a su ubicación conjunta
con las CD y otras APC con receptores de lectina C que atrapan partículas del VHC en el hígado,
los ganglios linfáticos y otros órganos del sistema reticuloendotelial [ 63 ]. Debido a que las
células B expresan CD81, que funciona como receptor de la proteína E2 del VHC, son
, por VHC [ 64, 171 173 ]. El efecto cancerígeno directo de las
susceptibles a la infección
proteínas del VHC y su capacidad para inducir la disociación de la cadena de electrones con la
inducción de daño por estrés RS al ADN son factores importantes que median la transformación
maligna [ 24 ]. Es probable que el núcleo del VHC también interfiera con la función de p53 en las
células B infectadas, ya que las líneas de células B que expresan proteínas centrales muestran
174, se observa en los
una expresión anormal de variantes de la familia del gen p53 que, también
trastornos linfoproliferativos [ 158, 175 ]. En el modelo de transformación de células B de “golpe
y fuga”, se supone que el paso transitorio del VHC a través de las células B está asociado con
, y oncogenes
un daño irreparable en el ADN en los loci de genes supresores de tumores como p53
como la beta catenina [ 38 169 ]. Se ha demostrado que la infección transitoria por el VHC
, por activación (Fig. 4
puede activar la ADN polimerasa propensa a errores y la citidina desaminasa (AID) inducida
Finalmente, se han informado niveles elevados de algunas quimiocinas en pacientes con
VHC crónico y trastornos linfoproliferativos, aunque aún no se han demostrado relaciones
causales ni mecanismos definidos. La osteopontina y el factor activador de células B
(BAFF) se encuentran entre las citocinas que han demostrado activarse en la infección
tiene , crónica por VHC 179 ]. La regulación negativa del microARN miR26B, que
actividad supresora del tumor [ 178] , también se ha demostrado en los linfomas asociados
al VHC [ 180 ]. Por tanto, puede haber mecanismos tanto genéticos como epigenéticos que
promuevan la génesis de los linfomas de células B.
Referencias
[ PubMed ] Feinstone SM, Kapikian AZ, Purcell RH, Alter HJ, Holland PV. Hepatitis asociada a transfusiones no
debida a hepatitis viral tipo A o B. N Engl J Med. 1975;292(15):767–70.
2. Hollinger FB, Gitnick GL, Aach RD, Szmuness W, Mosley JW, Stevens CE, et al. Transmisión de hepatitis no A
ni B en chimpancés: un proyecto del grupo de estudio de virus transmitidos por transfusión. Intervirología.
1978;10(1):60–8.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 3. Tabor E, Gerety RJ, Drucker JA, Seeff LB, Hoofnagle JH, Jackson DR, et
al. Transmisión de hepatitis no A ni B del hombre al chimpancé. La lanceta. 1978;1(8062):463–6.
4. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Aislamiento de un clon de ADNc derivado
de un genoma de hepatitis viral no A ni B transmitido por la sangre. Ciencia. 1989;244(4902):359–62.
5. Wakita T, Pietschmann T, Kato T, Date T, Miyamoto M, Zhao Z, et al. Producción de virus de la hepatitis C
infeccioso en cultivo de tejidos a partir de un genoma viral clonado. Nat Med. 2005;11(7):
791–6.
6. Takahashi K, Okamoto H, Kishimoto S, Munekata E, Tachibana K, Akahane Y, et al.

Demostración de un antígeno específico del virus de la hepatitis C predicho a partir del supuesto gen central en la
circulación de huéspedes infectados. J Gen Virol. 1992;73(Parte 3):667–72.
7. TargettAdams P, Boulant S, McLauchlan J. Visualización de ARN bicatenario en células
apoyando la replicación del ARN del virus de la hepatitis C. J Virol. 2008;82(5):2182–95.
8. Boulant S, TargettAdams P, McLauchlan J. La interrupción de la asociación de la proteína central del virus de la
hepatitis C con las gotitas de lípidos se correlaciona con una pérdida en la producción de virus infecciosos. J Gen
Virol. 2007;88(Parte 8):2204–13.
9. Hope RG, McLauchlan J. Los motivos de secuencia necesarios para la asociación de gotitas de lípidos y la
estabilidad de las proteínas son exclusivos de la proteína central del virus de la hepatitis C. J Gen Virol. 2000;81(Parte 8):
1913–25.
10. Ploss A, Dubuisson J. Nuevos avances en la biología molecular de la infección por el virus de la hepatitis C: hacia
la identificación de nuevos objetivos de tratamiento. Intestino. 2012;61 Suplemento 1:i25–35.
11. Herker E, Harris C, Hernández C, Carpentier A, Kaehlcke K, Rosenberg AR, et al. La formación eficaz de partículas
del virus de la hepatitis C requiere diacilglicerol aciltransferasa1. Nat Med. 2010;16(11):1295–8.
12. Reiss S, Rebhan I, Backes P, RomeroBrey I, Erfl e H, Matula P, et al. El reclutamiento y activación de una lípido
quinasa por el virus de la hepatitis C NS5A es esencial para la integridad del compartimento de replicación
membranoso. Microbio huésped celular. 2011;9(1):32–45.
13. Kaul A, Stauffer S, Berger C, Pertel T, Schmitt J, Kallis S, et al. Papel esencial de la ciclofilina A para la replicación
y producción del virus de la hepatitis C y posible vínculo con la cinética de escisión de poliproteínas. Patógeno
PLoS. 2009;5(8):e1000546.
14. Mirandola S, Bowman D, Hussain MM, Alberti A. La esteatosis hepática en la hepatitis C es una enfermedad de
almacenamiento debido a la interacción del VHC con la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP).
Nutri Metab. 2010;7:13.
15. Vieyres G, Thomas X, Descamps V, Duverlie G, Patel AH, Dubuisson J. Caracterización de las glicoproteínas de la
envoltura asociadas con el virus de la hepatitis C infecciosa. J Virol. 2010;84(19):
10159–68.
16. Krey T, d'Alayer J, Kikuti CM, Saulnier A, DamierPiolle L, Petitpas I, et al. Los enlaces disulfuro de la glicoproteína
E2 del virus de la hepatitis C revelan la organización terciaria de la molécula.
Patógeno PLoS. 2010;6(2):e1000762.
17. Helle F, Vieyres G, Elkrief L, Popescu CI, Wychowski C, Descamps V, et al. Papel de los glicanos unidos a N en
las funciones de las proteínas de la envoltura del virus de la hepatitis C incorporadas a los viriones infecciosos. J
Virol. 2010;84(22):11905–15.
[ PubMed ] 18. Shimakami T, Yamane D, Jangra RK, Kempf BJ, Spaniel C, Barton DJ, et al. Estabilización del ARN del
virus de la hepatitis C mediante un complejo Ago2miR122. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 2012;
941–6.
19. Bartenschlager R, AhlbornLaake L, Mous J, Jacobsen H. Análisis cinéticos y estructurales de
Procesamiento de poliproteínas del virus de la hepatitis C. J Virol. 1994;68(8):5045–55.
20. Nieva JL, Madan V, Carrasco L. Viroporinas: estructura y funciones biológicas. Rev. Nacional
Microbiol. 2012;10(8):563–74.
21. Penin F, Dubuisson J, Rey FA, Moradpour D, Pawlotsky JM. Biología estructural del virus de la hepatitis C.
Hepatología. 2004;39(1):5–19.
22. Elazar M, Liu P, Rice CM, Glenn JS. Una hélice anfipática Nterminal en el virus de la hepatitis C (VHC) NS4B
media la asociación de membranas, la localización correcta de las proteínas del complejo de replicación y la
replicación del ARN del VHC. J Virol. 2004;78(20):11393–400.
23. Donlin MJ, Cannon NA, Aurora R, Li J, Wahed AS, Di Bisceglie AM, et al. Contribución de las diferencias genéticas
del VHC en todo el genoma al resultado de la terapia basada en interferón en pacientes caucásicos y
afroamericanos. Más uno. 2010;5(2):e9032.
24. Khaliq S, Jahan S, Pervaiz A. Variabilidad de la secuencia de la región central del VHC: predictores importantes de
la patogénesis inducida por el VHC y la producción viral. Infectar Genet Evol. 2011;11(3):543–56.
25. Rehermann B. Hepatitis C, virus versus respuestas inmunes innatas y adaptativas: una historia de
Coevolución y convivencia. J Clin invertir. 2009;119(7):1745–54.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 26. Saito T, Owen DM, Jiang F, Marcotrigiano J, Gale Jr M. Inmunidad innata inducida
por el reconocimiento RIGI dependiente de la composición del ARN del virus de la hepatitis C. Naturaleza. 2008;454(7203):
523–7.
27. Lambotin M, Baumert TF, Barth H. Tráfico intracelular distinto del virus de la hepatitis C en
Células dendríticas mieloides y plasmocitoides. J Virol. 2010;84(17):8964–9.
28. Simone O, Tortorella C, Zaccaro B, Napoli N, Antonaci S. Deterioro de la señalización dependiente de TLR7 en células
dendríticas de personas infectadas por el virus de la hepatitis C crónica (VHC) que no responden a la terapia con
interferón/ribavirina. J Clin Immunol. 2010;30(4):556–65.
29. ChatelChaix L, Germain MA, Gotte M, Lamarre D. Inhibidores del VHC de acción directa y dirigidos al huésped: direcciones
actuales y futuras. Opinión actual Virol. 2012;2(5):588–98.
30. Ray RB, Steele R, Meyer K, Ray R. Represión transcripcional del promotor p53 por la proteína central del virus de la
hepatitis C. J Biol Chem. 1997;272(17):10983–6.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 31. Sato Y, Kato J, Takimoto R, Takada K, Kawano Y, Miyanishi K, et al. La proteína
central del virus de la hepatitis C promueve la proliferación de células de hepatoma humano mediante la mejora de la
expresión del factor de crecimiento transformante alfa mediante la activación del factor nuclear kappaB. Intestino. 2006;55(12):
1801–8.
32. Hezode C, RoudotThoraval F, Zafrani ES, Dhumeaux D, Pawlotsky JM. Diferentes mecanismos de esteatosis en las
infecciones por el virus de la hepatitis C genotipos 1 y 3. J. Hepat viral. 2004;
11(5):455–8.
33. Park J, Kang W, Ryu SW, Kim WI, Chang DY, Lee DH, et al. La infección por el virus de la hepatitis C aumenta la muerte
celular inducida por TNFalfa mediante la supresión de NFkappaB. Hepatología. 2012;
56(3):831–40.
34. Ivanov AV, Bartosch B, Smirnova OA, Isaguliants MG, Kochetkov SN. VHC y estrés oxidativo en el hígado. Virus.
2013;5(2):439–69 [Apoyo a la investigación, gobierno no estadounidense].
35. Núñez O, FernándezMartínez A, Majano PL, Apolinario A, GómezGonzalo M, Benedicto I, et al. El aumento de la
expresión intrahepática de ciclooxigenasa 2, metaloproteinasa de matriz 2 y metaloproteinasa de matriz 9 se asocia con
enfermedad hepática progresiva en la infección crónica por el virus de la hepatitis C: papel del núcleo viral y de las
proteínas NS5A. Intestino. 2004;53(11):1665–72.
36. Ishikawa T, Shibuya K, Yasui K, Mitamura K, Ueda S. Expresión de la proteína central del virus de la hepatitis C asociada
con linfoma maligno en ratones transgénicos. Comp Immunol Microbiol Infect Dis. 2003;26(2):115–24.
37. Jeulin H, Velay A, Murray J, Schvoerer E. Impacto clínico de las glicoproteínas de la envoltura del virus de la hepatitis B y
C. Mundo J Gastroenterol. 2013;19(5):654–64.
38. Zignego AL, Giannini C, Gragnani L. VHC y linfoproliferación. Clin Dev Inmunol. 2012;2012:980942.
39. Jones CT, Murray CL, Eastman DK, Tassello J, Rice CM. Las proteínas p7 y NS2 del virus de la hepatitis C son esenciales
para la producción de virus infecciosos. J Virol. 2007;81(16):8374–83.
40. Morikawa K, Lange CM, Gouttenoire J, Meylan E, Brass V, Penin F, et al. Proteína no estructural 34A: la navaja suiza del
virus de la hepatitis C. J. Hepat viral. 2011;18(5):305–15.
41. De Re V, Sansonno D, Simula MP, Caggiari L, Gasparotto D, Fabris M, et al. HCVNS3 e IgGFc tienen reacción cruzada
con IgM en pacientes con crioglobulinemia mixta tipo II y proliferaciones clonales de células B. Leucemia. 2006;20(6):1145–
54.
42. Park CY, Jun HJ, Wakita T, Cheong JH, Hwang SB. La proteína 4B no estructural del virus de la hepatitis C modula la
señalización de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles a través de la vía AKT.
J Biol Chem. 2009;284(14):9237–46.
43. Popescu CI, Rouille Y, Dubuisson J. Imágenes del ensamblaje del virus de la hepatitis C. Virus. 2011;3(11):
2238–54.
44. Li S, Yu X, Guo Y, Kong L. Redes de interacción del virus de la hepatitis C NS4B: implicaciones para
terapia antiviral. Microbiol celular. 2012;14(7):994–1002.
45. Zheng Y, Ye LB, Liu J, Jing W, Timani KA, Yang XJ, et al. Perfiles de expresión génica de células HeLa afectadas por la
proteína no estructural NS4B del virus de la hepatitis C. J Biochem Mol Biol. 2005;38(2):151–60.
46. Saito T, Gale Jr M. Regulación de la inmunidad innata contra la infección por el virus de la hepatitis C. Hepatol Res.
2008;38(2):115–22.
47. Kurosaki M, Tanaka Y, Nishida N, Sakamoto N, Enomoto N, Honda M, et al. Predicción previa al tratamiento de la respuesta
al interferón pegilado más ribavirina para la hepatitis C crónica mediante polimorfismo genético en IL28B y factores
virales. J Hepatol. 2011;54(3):439–48.
48. George A, Panda S, Kudmulwar D, Chhatbar SP, Nayak SC, Krishnan HH. El virus de la hepatitis C NS5A se une al
complejo 4F de iniciación de la traducción eucariótica de unión a la tapa del ARNm (eIF4F) y regula positivamente la
maquinaria de iniciación de la traducción del huésped a través de la inactivación de la proteína 1 de unión a eIF4E. J
Biol Chem. 2012;287(7):5042–58.
49. Siavoshian S, Abraham JD, Thumann C, Kieny MP, Schuster C. Las proteínas NS3, NS5A, NS5B del núcleo del virus de
la hepatitis C inducen la apoptosis en células dendríticas maduras. J Med Virol. 2005;75(3):
402–11.
50. Conrad KD, Giering F, Erfurth C, Neumann A, Fehr C, Meister G, et al. La unión dependiente del microARN122 de la
proteína Ago2 al ARN del virus de la hepatitis C se asocia con una mayor estabilidad del ARN y estimulación de la
traducción. Más uno. 2013;8(2):e56272.
51. Simmonds P. Diversidad genética y evolución del virus de la hepatitis C: 15 años después. J Gen Virol.
2004;85(Parte 11):3173–88.
52. Sobesky R, Feray C, Rimlinger F, Derian N, Dos Santos A, RoqueAfonso AM, et al. Distintas cuasiespecies del núcleo del
virus de la hepatitis C y de la proteína F en hepatocitos tumorales y no tumorales aislados mediante microdisección.
Hepatología. 2007;46(6):1704–12.
53. Page K, Hahn JA, Evans J, Shiboski S, Lum P, Delwart E, et al. Infección aguda por el virus de la hepatitis C en adultos
jóvenes consumidores de drogas inyectables: un estudio prospectivo de infección incidente, resolución y reinfección. J
Infectar Dis. 2009;200(8):1216–26.
54. Sandmann L, Ploss A. Barreras de la transmisión entre especies del virus de la hepatitis C. Virología. 2013;
435(1):70–80.
55. Harris HJ, Davis C, Mullins JG, Hu K, Goodall M, Farquhar MJ, et al. La asociación de Claudin con CD81 define la entrada
del virus de la hepatitis C. J Biol Chem. 2010;285(27):21092–102.
56. Dorner M, Horwitz JA, Robbins JB, Barry WT, Feng Q, Mu K, et al. Un modelo de ratón genéticamente humanizado para
la infección por el virus de la hepatitis C. Naturaleza. 2011;474(7350):208–11.
57. Lupberger J, Zeisel MB, Xiao F, Thumann C, Fofana I, Zona L, et al. EGFR y EphA2 son factores del huésped para la
entrada del virus de la hepatitis C y posibles objetivos para la terapia antiviral. Nat Med. 2011;17(5):589–95.
58. Syed GH, Amako Y, Siddiqui A. El virus de la hepatitis C secuestra el metabolismo de los lípidos del huésped. Tendencias
Metabolismo del endocrinol. 2010;21(1):33–40 [Revisión].
59. Gastaminza P, Cheng G, Wieland S, Zhong J, Liao W, Chisari FV. Determinantes celulares del ensamblaje, maduración,
degradación y secreción del virus de la hepatitis C. J Virol. 2008;82(5):
2120–9.
60. Merz A, Long G, Hiet MS, Brugger B, Chlanda P, Andre P, et al. Propiedades bioquímicas y morfológicas de las partículas
del virus de la hepatitis C y determinación de su lipidoma. J Biol Chem. 2011;286(4):3018–32.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 61. Quinn ER, Chan CH, Hadlock KG, Foung SK, Flint M, Levy S. El receptor de células
B de un linfoma no Hodgkin asociado al virus de la hepatitis C (VHC) se une al virus Proteína de la envoltura E2, que
implica al VHC en la linfomagénesis. Sangre. 2001;98(13):3745–9.
62. Barth H, Schnober EK, NeumannHaefelin C, Thumann C, Zeisel MB, Diepolder HM, et al.
El receptor eliminador de clase B es necesario para la captación y presentación cruzada del virus de la hepatitis C por
parte de las células dendríticas humanas. J Virol. 2008;82(7):3466–79.
63. Lai WK, Sun PJ, Zhang J, Jennings A, Lalor PF, Hubscher S, et al. Expresión de DCSIGN y DCSIGNR en el endotelio
sinusoidal humano: una función para capturar partículas del virus de la hepatitis C. Soy J Pathol. 2006;169(1):200–8.
64. Sung VM, Shimodaira S, Doughty AL, Picchio GR, Can H, Yen TS, et al. Establecimiento de líneas celulares de linfoma de
células B persistentemente infectadas con el virus de la hepatitis C in vivo e in vitro: los efectos apoptóticos de la infección
por el virus. J Virol. 2003;77(3):2134–46.
[ PubMed ] 65. Neumann AU, Lam NP, Dahari H, Gretch DR, Wiley TE, Layden TJ, et al. Dinámica viral de la hepatitis C in
vivo y eficacia antiviral de la terapia con interferón alfa. Ciencia. 1998;
282(5386):103–7.
66. Dubuisson J, Helle F, Cocquerel L. Primeros pasos del ciclo de vida del virus de la hepatitis C. Celúla
Microbiol. 2008;10(4):821–7.
67. Liang Y, Shilagard T, Xiao SY, Snyder N, Lau D, Cicalese L, et al. Visualización de infecciones por el virus de
la hepatitis C en hígado humano mediante microscopía de dos fotones. Gastroenterología. 2009;137(4):
1448–58.
68. Bartenschlager R, Cosset FL, Lohmann V. Ciclo de replicación del virus de la hepatitis C. J Hepatol.
2010;53(3):583–5.
69. Popescu CI, Callens N, Trinel D, Roingeard P, Moradpour D, Descamps V, et al. La proteína NS2 del virus de
la hepatitis C interactúa con proteínas estructurales y no estructurales para el ensamblaje del virus. Patógeno
PLoS. 2011;7(2):e1001278.
70. McLauchlan J, Lemberg MK, Hope G, Martoglio B. La proteólisis intramembrana promueve el tráfico de la
proteína central del virus de la hepatitis C a las gotitas de lípidos. EMBO J. 2002;21(15):3980–8.
71. Moriishi K, Matsuura Y. Explotación de componentes lipídicos por proteínas virales y del huésped para hepa
Infección por virus de la titis C. Microbiol frontal. 2012;3:54.
72. Everett H, McFadden G. Apoptosis: una respuesta inmune innata a la infección por virus. Tendencias Microbiol.
1999;7(4):160–5.
73. Thimme R, Oldach D, Chang KM, Steiger C, Ray SC, Chisari FV. Determinantes de la eliminación y persistencia
viral durante la infección aguda por el virus de la hepatitis C. J Exp Med. 2001;194(10):
1395–406.
74. Dahari H, Major M, Zhang X, Mihalik K, Rice CM, Perelson AS, et al. Modelado matemático de la infección
primaria por hepatitis C: eliminación no citolítica y bloqueo temprano de la producción de viriones.
Gastroenterología. 2005;128(4):1056–66.
75. Rosen HR. Práctica clinica. Infección crónica por hepatitis C. N Inglés J Med. 2011;364(25):
2429–38.
76. Loomba R, Rivera MM, McBurney R, Park Y, HaynesWilliams V, Rehermann B, et al. La historia natural de la
hepatitis C aguda: presentación clínica, hallazgos de laboratorio y resultados del tratamiento. Alimento
Pharmacol Ther. 2011;33(5):559–65.
77. Daniels D, Grytdal S, Wasley A. Centros para la Enfermedad C, Prevención. Vigilancia de la hepatitis viral
aguda: Estados Unidos, 2007. MMWR Surveill Summ. 2009;58(3):1–27.
78. Santantonio T, Medda E, Ferrari C, Fabris P, Cariti G, Massari M, et al. Factores de riesgo y resultados entre
una gran cohorte de pacientes con hepatitis C aguda adquirida en la comunidad en Italia.
Clin Infect Dis. 2006;43(9):1154–9.
79. Grakoui A, Shoukry NH, Woollard DJ, Han JH, Hanson HL, Ghrayeb J, et al. La persistencia del VHC y la
evasión inmune en ausencia de ayuda de las células T de memoria. Ciencia. 2003;
302(5645):659–62.
80. Theise DN, Ferrell L. Hepatitis viral aguda y crónica. En: Burt AD, Portmann BC, Ferrell LD, editores. Patología
del hígado de MacSween. 6ª edición. Edimburgo: Churchill Livingstone Elsevier; 2012. pág. 361–402.
81. Barba G, Harper F, Harada T, Kohara M, Goulinet S, Matsuura Y, et al. La proteína central del virus de la
hepatitis C muestra una localización citoplasmática y se asocia a gotitas de almacenamiento de lípidos
celulares. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 1997;94(4):1200–5.
82. Orígenes TJ. Sobre el origen del sistema inmunológico. Ciencia. 2009;324(5927):580–2.
83. Zhang SY, Jouanguy E, SanchoShimizu V, von Bernuth H, Yang K, Abel L, et al. Inducción de interferones
dependiente del receptor tipo Toll humano en la inmunidad protectora contra los virus.
Immunol Rev. 2007;220:225–36.
84. Taylor DR, Puig M, Darnell ME, Mihalik K, Feinstone SM. Nueva vía antiviral que media la sensibilidad al
interferón del replicón del virus de la hepatitis C a través de ADAR1. J Virol. 2005;
79(10):6291–8.
85. Guo JT, Sohn JA, Zhu Q, Seeger C. Mecanismo de la respuesta del interferón alfa contra la hepatitis
Replicones del virus de la titis C. Virología. 2004;325(1):71–81.
86. Rouse BT, Sehrawat S. Inmunidad e inmunopatología de los virus: ¿qué decide el resultado?
¿venir? Nat Rev Inmunol. 2010;10(7):514–26.
87. Cerwenka A, Lanier LL. Células asesinas naturales, virus y cáncer. Nat Rev Inmunol. 2001;
1(1):41–9.
88. Trapani JA, Smyth MJ. Importancia funcional de la vía de muerte celular de perforina/granzima.
Nat Rev Inmunol. 2002;2(10):735–47.
89. Hart OM, AthieMorales V, O'Connor GM, Gardiner CM. La activación de células NK humanas mediada por
TLR7/8 da como resultado la producción de IFNgamma dependiente de células accesorias. J Inmunol.
2005;175(3):1636–42.
90. Andoniou CE, Andrews DM, DegliEsposti MA. Células asesinas naturales en infecciones virales: más
que simples asesinos. Immunol Rev. 2006;214:239–50.
91. Jenkins MK, Khoruts A, Ingulli E, Mueller DL, McSorley SJ, Reinhardt RL, et al. Activación in vivo de células T
CD4 específicas de antígeno. Annu Rev Inmunol. 2001;19:23–45.
92. Sharpe AH. Mecanismos de coestimulación. Immunol Rev. 2009;229(1):5–11.
93. Salmond RJ, Filby A, Qureshi I, Caserta S, Zamoyska R. La señalización proximal del receptor de células T a
través de las quinasas de la familia Src, Lck y Fyn, influye en la activación, diferenciación y tolerancia de las
células T. Immunol Rev. 2009;228(1):9–22.
94. Henkart PA, Catalfamo M. Células efectoras CD8+. Inmunol avanzado. 2004;83:233–52.
95. Ramos JA, Silva R, Hoffmann L, Ramos AL, Cabello PH, Urmenyi TP, et al. Asociación de polimorfismos de los
genes IL10, IL4 e IL28B con la eliminación espontánea del virus de la hepatitis C en una población de Río de
Janeiro. Notas de resolución de BMC. 2012;5:508.
96. Leonard WJ. Tipo I, citocinas e interferones, y sus receptores. En: Paul EW, editor.
Fundamentos de inmunología. 7ª edición. Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins, una empresa de Wolters
Kluwer; 2013. pág. 601–38.
97. Tsutsumi T, Suzuki T, Shimoike T, Suzuki R, Moriya K, Shintani Y, et al. La interacción de la proteína central
del virus de la hepatitis C con el receptor alfa del retinoide X modula su actividad transcripcional.
Hepatología. 2002;35(4):937–46.
98. Muir AJ, Shiffman ML, Zaman A, Yoffe B, de la Torre A, Flamm S, et al. Estudio de fase 1b de interferón lambda
1 pegilado con o sin ribavirina en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C de genotipo 1.
Hepatología. 2010;52(3):822–32.
99. Kelly C, Klenerman P, Barnes E. Interferón lambdas: la próxima tormenta de citoquinas. Intestino.
2011;60(9):1284–93.
100. Sautto GA, Diotti RA, Clementi M. Nuevas opciones terapéuticas para la infección por VHC en la era de los
anticuerpos monoclonales. Nuevo Microbiol. 2012;35(4):387–97.
101. Mancini N, Diotti RA, Perotti M, Sautto G, Clementi N, Nitti G, et al. La infección por el virus de la hepatitis C
(VHC) puede provocar anticuerpos neutralizantes dirigidos a epítopos conservados en todos los genotipos
virales. Más uno. 2009;4(12):e8254.
102. Barth H, Ulsenheimer A, Pape GR, Diepolder HM, Hoffmann M, NeumannHaefelin C, et al.
Captación y presentación de partículas similares al virus de la hepatitis C por células dendríticas humanas.
Sangre. 2005;105(9):3605–14.
103. Zhou Y, Zhang Y, Yao Z, Moorman JP, Jia Z. Inmunidad basada en células dendríticas y vacunación contra la
infección por el virus de la hepatitis C. Inmunología. 2012;136(4):385–96.
104. Gomez J, Martell M, Quer J, Cabot B, Esteban JI. Hepatitis C viral quasispecies. J Viral Hepat. 1999;6(1):3–16.
105. RodrigueGervais IG, Rigsby H, Jouan L, Sauve D, Sekaly RP, Willems B, et al. La inhibición de las células
dendríticas está relacionada con el agotamiento de la polifuncionalidad de las células T CD8+ durante la
infección crónica por el virus de la hepatitis C. J Inmunol. 2010;184(6):3134–44.
106. Miyazaki M, Kanto T, Inoue M, Itose I, Miyatake H, Sakakibara M, et al. Deterioro de la respuesta de citocinas
en células dendríticas mieloides en la infección crónica por el virus de la hepatitis C, independientemente de la
expresión mejorada de los receptores tipo Toll y del gen I inducible por ácido retinoico. J Med Virol.
2008;80(6):980–8.
107. Averill L, Lee WM, Karandikar Nueva Jersey. Disfunción diferencial en subconjuntos de células dendríticas
durante la infección crónica por VHC. Clin Inmunol. 2007;123(1):40–9.
108. GondoisRey F, Dental C, Halfon P, Baumert TF, Olive D, Hirsch I. El virus de la hepatitis C es un inductor débil
del interferón alfa en las células dendríticas plasmocitoides en comparación con la influenza y el herpesvirus
humano tipo 1. Más uno. 2009;4(2):e4319.
109. Dolganiuc A, Chang S, Kodys K, Mandrekar P, Bakis G, Cormier M, et al. Mecanismos mediados por monocitos
inducidos por la proteína central del virus de la hepatitis C (VHC) de reducción de IFNalfa y
Pérdida de células dendríticas plasmocitoides en la infección crónica por VHC. J Inmunol. 2006;177(10):
6758–68.
110. Yao ZQ, EisenVandervelde A, Waggoner SN, Cale EM, Hahn YS. La unión directa del núcleo del virus de la
hepatitis C a gC1qR en las células T CD4+ y CD8+ conduce a una activación alterada de Lck y Akt. J Virol.
2004;78(12):6409–19.
111. EisenVandervelde AL, Waggoner SN, Yao ZQ, Cale EM, Hahn CS, Hahn YS. El núcleo del virus de la hepatitis C
suprime selectivamente la síntesis de interleucina12 en macrófagos humanos al interferir con la activación de
AP1. J Biol Chem. 2004;279(42):43479–86.
112. Della Bella S, Crosignani A, Riva A, Presicce P, Benetti A, Longhi R, et al. La disminución y disfunción de las
células dendríticas se correlacionan con una alteración de la proliferación de células T CD4+ específicas del
virus de la hepatitis C en pacientes con infección por el virus de la hepatitis C. Inmunología. 2007;121(2):283–92.
113. Tsubouchi E, Akbar SM, Horiike N, Onji M. Infección y disfunción de las células dendríticas sanguíneas circulantes
y sus subconjuntos en la infección crónica por el virus de la hepatitis C. J Gastroenterol. 2004;39(8):754–62.
114. Laporte J, Bain C, Maurel P, Inchauspe G, Agut H, Cahour A. Distribución diferencial y eficiencia de traducción
interna de cuasiespecies del virus de la hepatitis C presentes en células dendríticas y hepáticas. Sangre.
2003;101(1):52–7.
115. Mengshol JA, GoldenMason L, Castelblanco N, Im KA, Dillon SM, Wilson CC, et al.
Deterioro de la maduración de las células dendríticas plasmocitoides y quimiotaxis diferencial en el virus de la
hepatitis C crónica: asociaciones con los resultados del tratamiento antiviral. Intestino. 2009;58(7):964–73.
116. Hiasa Y, Takahashi H, Shimizu M, Nuriya H, TsukiyamaKohara K, Tanaka T, et al. Presentación del complejo
mayor de histocompatibilidad de clase I alterada en ratones transgénicos que expresan proteínas estructurales
del virus de la hepatitis C durante la maduración de las células dendríticas. J Med Virol. 2004;
74(2):253–61.
117. Sansonno D, Lotesoriere C, Cornacchiulo V, Fanelli M, Gatti P, Iodice G, et al. La infección por el virus de la
hepatitis C involucra células progenitoras hematopoyéticas CD34(+) en portadores crónicos del virus de la
hepatitis C. Sangre. 1998;92(9):3328–37.
118. Jinushi M, Takehara T, Tatsumi T, Kanto T, Miyagi T, Suzuki T, et al. La regulación negativa de las actividades de
las células NK por el receptor inhibidor CD94/NKG2A conduce a una modulación alterada de las funciones de
las células dendríticas inducida por las células NK en la infección crónica por el virus de la hepatitis C. J Inmunol.
2004;173(10):6072–81.
119. NeumannHaefelin C, Spangenberg HC, Blum HE, Thimme R. Factores virales y del huésped que contribuyen a
la insuficiencia de las células T CD8+ en la infección por el virus de la hepatitis C. Mundo J Gastroenterol.
2007;13(36):4839–47.
120. Rutebemberwa A, Ray SC, Astemborski J, Levine J, Liu L, Dowd KA, et al. Los niveles elevados de muerte
programada1 en las células T específicas del virus de la hepatitis C durante la infección aguda se asocian con
la persistencia viral y requieren la preservación del antígeno afín durante la infección crónica. J Inmunol.
2008;181(12):8215–25.
121. Radziewicz H, Ibegbu CC, Hon H, Osborn MK, Obideen K, Wehbi M, et al. Las células T CD8+ efectoras
específicas del virus de la hepatitis C (VHC) deterioradas sufren una apoptosis masiva en la sangre periférica
durante la infección aguda por VHC y en el hígado durante la fase crónica de la infección.
J Virol. 2008;82(20):9808–22.
122. Fusible S, Tsai CY, Molloy MJ, Allie SR, Zhang W, Yagita H, et al. Las respuestas de recuerdo de las células T
CD8+ de memoria indefensa están restringidas por la regulación positiva de PD1. J Inmunol. 2009;
182(7):4244–54.
123. Nakamoto N, Kaplan DE, Coleclough J, Li Y, Valiga ME, Kaminski M, et al. La restauración funcional de las células
T CD8 específicas del VHC mediante el bloqueo de PD1 se define mediante la expresión y compartimentación
de PD1. Gastroenterología. 2008;134(7):1927–37, 37.e12.
124. Manigold T, Shin EC, Mizukoshi E, Mihalik K, Murthy KK, Rice CM, et al.
Las células T Foxp3 + CD4 + CD25+ controlan las células T de memoria específicas del virus en chimpancés
que se recuperaron de la hepatitis C. Sangre. 2006;107(11):4424–32.
125. Cabrera R, Tu Z, Xu Y, Firpi RJ, Rosen HR, Liu C, et al. Un papel inmunomodulador de los linfocitos T reguladores
CD4(+)CD25(+) en la infección por el virus de la hepatitis C. Hepatología. 2004;40(5):1062–71.
126. Ward SM, Fox BC, Brown PJ, Worthington J, Fox SB, Chapman RW, et al. Cuantificación y localización de linfocitos T
FOXP3+ y relación con la inflamación hepática durante la infección crónica por VHC. J Hepatol. 2007;47(3):316–24.
127. Torres HA, Davila M. Reactivación del virus de la hepatitis B y del virus de la hepatitis C en pacientes con cáncer. Nat
Rev Clin Oncol. 2012;9(3):156–66 [Revisión].
128. Sagnelli E, Pisaturo M, Sagnelli C, Coppola N. Tratamiento basado en rituximab, replicación del VHC y llamaradas
hepáticas. Clin Dev Inmunol. 2012;2012:945950.
129. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ, et al. La variación genética en IL28B predice la
eliminación viral inducida por el tratamiento de la hepatitis C. Naturaleza. 2009;461(7262):
399–401.
130. Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G, Berg T, Weltman M, Abate ML, et al. IL28B se asocia con la respuesta a la
terapia crónica con interferón alfa y ribavirina para la hepatitis C. Nat Genet. 2009;41(10):1100–4.
131. Rauch A, Kutalik Z, Descombes P, Cai T, Di Iulio J, Mueller T, et al. La variación genética en IL28B se asocia con la
hepatitis C crónica y el fracaso del tratamiento: un estudio de asociación de todo el genoma. Gastroenterología.
2010;138(4):1338–45, 45.e17.
132. Thomas DL, Thio CL, Martin MP, Qi Y, Ge D, O'Huigin C, et al. Variación genética en IL28B y eliminación espontánea
del virus de la hepatitis C. Naturaleza. 2009;461(7265):798–801. 133. di Iulio J, Ciuffi A, Fitzmaurice K,
Kelleher D, Rotger M, Fellay J, et al. Estimación de la contribución neta de la variación de la interleucina28B a la eliminación
espontánea del virus de la hepatitis C.
Hepatología. 2011;53(5):1446–54 [Apoyo a la investigación, gobierno no estadounidense].
[PubMed] 134. Kotenko SV, Gallagher G, Baurin VV, LewisAntes A, Shen M, Shah NK, et al. IFNlambdas media la
protección antiviral a través de un complejo receptor de citoquinas de clase II distinto. Nat Inmunol. 2003;4(1):69–77
[Apoyo a la investigación, Apoyo a la investigación de gobiernos no estadounidenses, EE.UU.
Gobierno, PHS].
135. Sheppard P, Kindsvogel W, Xu W, Henderson K, Schlutsmeyer S, Whitmore TE, et al. IL28, IL29 y su receptor de
citoquinas de clase II IL28R. Nat Immunol [In Vitro]. 2003;4(1):63–8.
136. Tanaka Y, Nishida N, Sugiyama M, Kurosaki M, Matsuura K, Sakamoto N, et al. Asociación de todo el genoma de
IL28B con la respuesta a la terapia con interferón alfa pegilado y ribavirina para la hepatitis C crónica. Nat Genet.
2009;41(10):1105–9.
137. Honda M, Sakai A, Yamashita T, Nakamoto Y, Mizukoshi E, Sakai Y, et al. La expresión hepática de ISG se asocia
con la variación genética de la interleucina 28B y el resultado de la terapia con IFN para la hepatitis C crónica.
Gastroenterología. 2010;139(2):499–509 [Apoyo a la investigación, gobierno no estadounidense].
138. Dill MT, Duong FH, Vogt JE, Bibert S, Bochud PY, Terracciano L, et al. La expresión genética inducida por interferón
es un predictor más fuerte de la respuesta al tratamiento que el genotipo IL28B en pacientes con hepatitis C.
Gastroenterología. 2011;140(3):1021–31 [Apoyo a la investigación, fuera de EE. UU.
Gobierno].
[ PubMed ] 139. SarasinFilipowicz M, Oakeley EJ, Duong FH, Christen V, Terracciano L, Filipowicz W, et al. Proc Natl
Acad Sci US A. 2008;105(19):7034–9 [Apoyo a la investigación de ensayos clínicos, gobierno no estadounidense].
140. Saito I, Miyamura T, Ohbayashi A, Harada H, Katayama T, Kikuchi S, et al. La infección por el virus de la hepatitis C
se asocia con el desarrollo de carcinoma hepatocelular. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 1990;87(17):6547–9.
141. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. Diagnóstico, manejo y tratamiento de la hepatitis C: una actualización.
Hepatología. 2009;49(4):1335–74.
142. ElSerag HB. Hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2011;365(12):1118–27.
143. Lok AS, Everhart JE, Di Bisceglie AM, Kim HY, Hussain M, Morgan TR. La infección oculta y previa por el virus de la
hepatitis B no se asocia con el carcinoma hepatocelular en pacientes estadounidenses con hepatitis C crónica.
Hepatología. 2011;54(2):434–42.
144. Donato F, Tagger A, Gelatti U, Parrinello G, Boffetta P, Albertini A, et al. Alcohol y carcinoma hepatocelular: el efecto
de la ingesta de por vida y las infecciones por el virus de la hepatitis en hombres y mujeres. Soy J Epidemiol.
2002;155(4):323–31.
145. Strauss R, Torner A, Duberg AS, Hultcrantz R, Ekdahl K. Carcinoma hepatocelular y otros cánceres primarios
de hígado en pacientes con hepatitis C en Suecia, un país de baja endemia. J. Hepat viral. 2008;15(7):531–7.
[ PubMed ] 146. Singal AK, Singh A, Jaganmohan S, Guturu P, Mummadi R, Kuo YF, et al. La terapia antiviral
reduce el riesgo de carcinoma hepatocelular en pacientes con cirrosis relacionada con el virus de la hepatitis C.
Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8(2):192–9.
147. Lee MH, Yang HI, Lu SN, Jen CL, Yeh SH, Liu CJ, et al. Seromarcadores del virus de la hepatitis C y riesgo
posterior de carcinoma hepatocelular: predictores a largo plazo de un estudio de cohorte comunitario. J Clin
Oncol. 2010;28(30):4587–93 [Apoyo a la investigación, gobierno no estadounidense].
148. Limón SM, McGivern DR. ¿Es cancerígeno el virus de la hepatitis C? Gastroenterología.
2012;142(6):1274–8 [Apoyo a la investigación, NIH, extramuros].
[ PubMed ] 149. Yamaji S, Zhang M, Zhang J, Endo Y, Bibikova E, Goff SP, et al. La eliminación de DDB1
específica de hepatocitos induce la regeneración del hígado y la tumorigénesis. Proc Natl Acad Sci EE.UU.
A. 2010;107(51):22237–42.
150. Waris G, Turkson J, Hassanein T, Siddiqui A. El virus de la hepatitis C (VHC) activa constitutivamente STAT3
a través del estrés oxidativo: papel de STAT3 en la replicación del VHC. J Virol. 2005;79(3):
1569–80.
151. Fornari F, Gramantieri L, Giovannini C, Veronese A, Ferracin M, Sabbioni S, et al. MiR122/
La interacción con ciclina G1 modula la actividad de p53 y afecta la sensibilidad a la doxorrubicina de las
células de hepatocarcinoma humano. Res. Cáncer. 2009;69(14):5761–7.
152. Bai S, Nasser MW, Wang B, Hsu SH, Datta J, Kutay H, et al. El microARN122 inhibe las propiedades
tumorigénicas de las células del carcinoma hepatocelular y sensibiliza estas células al sorafenib. J Biol Chem.
2009;284(46):32015–27.
153. Coulouarn C, Factor VM, Andersen JB, Durkin ME, Thorgeirsson SS. La pérdida de expresión de miR122 en
el cáncer de hígado se correlaciona con la supresión del fenotipo hepático y la ganancia de propiedades
metastásicas. Oncogén. 2009;28(40):3526–36.
154. Varnholt H, Drebber U, Schulze F, Wedemeyer I, Schirmacher P, Dienes HP, et al. Perfil de expresión del gen
microARN del carcinoma hepatocelular asociado al virus de la hepatitis C. Hepatología. 2008;47(4):1223–32.
155. McGivern DR, Limón SM. Mecanismos de carcinogénesis específicos del virus en el cáncer de hígado asociado
al virus de la hepatitis C. Oncogén. 2011;30(17):1969–83.
156. Borena W, Strohmaier S, Lukanova A, Bjorge T, Lindkvist B, Hallmans G, et al. Factores de riesgo metabólicos
y cáncer primario de hígado en un estudio prospectivo de 578.700 adultos. Int J Cáncer. 2012;131(1):193–
200.
157. Hernando E, Nahle Z, Juan G, DíazRodríguez E, Alaminos M, Hemann M, et al. La inactivación de Rb
promueve la inestabilidad genómica al desacoplar la progresión del ciclo celular del control mitótico.
Naturaleza. 2004;430(7001):797–802.
158. Herzer K, Weyer S, Krammer PH, Galle PR, Hofmann TG. La proteína central del virus de la hepatitis C inhibe
la función de la leucemia promielocítica de la proteína supresora de tumores en células de hepatoma humano.
Res. Cáncer. 2005;65(23):10830–7.
159. Paule MR, Blanco RJ. Encuesta y resumen: transcripción por ARN polimerasas I y III.
Ácidos nucleicos res. 2000;28(6):1283–98.
160. Kao CF, Chen SY, Chen JY, Wu Lee YH. Modulación de la actividad reguladora de la transcripción de p53 y
modificación postraduccional por la proteína central del virus de la hepatitis C. Oncogén. 2004;
23(14):2472–83.
161. Bates GJ, Nicol SM, Wilson BJ, Jacobs AM, Bourdon JC, Wardrop J, et al. La proteína p68 de la caja DEAD:
un nuevo coactivador transcripcional del supresor de tumores p53. EMBO J. 2005;24(3):543–53.
[ PubMed ] 162. Ferri C, Zignego AL, Piller SA. Crioglobulinas. J Clin Pathol. 2002;55(1):4–13.
[ PubMed ] 163. Pozzato G, Mazzaro C, Crovatto M, Modelo ML, Ceselli S, Water G, et al. Linfoma maligno de bajo
grado, infección por el virus de la hepatitis C y crioglobulinemia mixta. Sangre. 1994;
84(9):3047–53.
164. Pellicelli AM, Marignani M, Zoli V, Romano M, Morrone A, Nosotti L, et al. Subtipos de células B relacionados con el
virus de la hepatitis C en el linfoma no Hodgkin. Mundo J Hepatol. 2011;3(11):
278–84.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 165. Gisbert JP, GarcíaBuey L, Pajares JM, MorenoOtero R. Prevalencia de la
infección por el virus de la hepatitis C en el linfoma no Hodgkin de células B: revisión sistemática y metanálisis.
166. Sy T, Jamal MM. Epidemiología de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC). Int J Med Ciencias.
2006;3(2):41–6.
167. Hausfater P, Cacoub P, Sterkers Y, Thibault V, Amoura Z, Nguyen L, et al. Infección por el virus de la hepatitis C y
enfermedades linfoproliferativas: estudio prospectivo sobre 1.576 pacientes en Francia.
Soy J Hematol. 2001;67(3):168–71.
168. Marcucci F, Mele A. Virus de la hepatitis y linfoma no Hodgkin: epidemiología, mecanismos de tumorigénesis y
oportunidades terapéuticas. Sangre. 2011;117(6):1792–8.
169. PevelingOberhag J, Arcaini L, Hansmann ML, Zeuzem S. Linfomas no Hodgkin de células B asociados a la hepatitis
C. Epidemiología, firma molecular y manejo clínico.
J Hepatol. 2013;59(1):169–77.
170. Rose D, Saletti G, De Gregorio E, Zorat F, Comar C, D'Oro U, et al. Activación de linfocitos B vírgenes a través de
CD81, un mecanismo patogénico para los trastornos de linfocitos B asociados al virus de la hepatitis C. Proc Natl
Acad Sci EE.UU. A. 2005;102(51):18544–9.
171. Barth H, Liang TJ, Baumert TF. Entrada del virus de la hepatitis C: biología molecular e implicaciones clínicas.
Hepatología. 2006;44(3):527–35.
172. RoqueAfonso AM, Ducoulombier D, Di Liberto G, Kara R, Gigou M, Dussaix E, et al.
Compartimentación de los genotipos del virus de la hepatitis C entre células mononucleares plasmáticas y de sangre
periférica. J Virol. 2005;79(10):6349–57.
173. Pal S, Sullivan DG, Kim S, Lai KK, Kae J, Cotler SJ, et al. Replicación productiva del virus de la hepatitis C en ganglios
linfáticos perihepáticos in vivo: implicaciones del linfotropismo del VHC.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 174. Alisi A, Giannini C, Spaziani A, Caini P, Zignego AL, Balsano C. Implicación de
PI3K en los trastornos linfoproliferativos relacionados con el VHC. Fisiol de células J. 2008;214(2):396–404.
175. Alisi A, Giannini C, Spaziani A, Anticoli S, Caini P, Zignego AL, et al. La proteína central del virus de la hepatitis C
mejora la proliferación de linfocitos B. Cavar enfermedad del hígado. 2007;39 Suplemento 1:S72–5.
176. Machida K, Cheng KT, Sung VM, Shimodaira S, Lindsay KL, Levine AM, et al. El virus de la hepatitis C induce un
fenotipo mutador: mutaciones potenciadas de inmunoglobulinas y protooncogenes. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A.
2004;101(12):4262–7.
177. Ito M, Murakami K, Suzuki T, Mochida K, Suzuki M, Ikebuchi K, et al. Expresión mejorada de genes relacionados con
la linfomagénesis en células B de sangre periférica de pacientes con hepatitis C crónica.
Clin Inmunol. 2010;135(3):459–65.
[ PubMed ] 178. Libra M, Indelicato M, De Re V, Zignego AL, Chiocchetti A, Malaponte G, et al. Niveles séricos elevados de
osteopontina en trastornos linfoproliferativos asociados al VHC. Cáncer Biol Ther. 2005;4(11):1192–4.
179. De Vita S, Quartuccio L, Fabris M. Infección por el virus de la hepatitis C, crioglobulinemia mixta y regulación positiva
de BLyS: ¿apuntar al desencadenante infeccioso, la respuesta autoinmune o ambos?
Autoinmune Rev. 2008;8(2):95–9.
180. PevelingOberhag J, Crisman G, Schmidt A, Doring C, Lucioni M, Arcaini L, et al.
Desregulación de la expresión global de microARN en el linfoma de la zona marginal esplénica e influencia de la
infección crónica por el virus de la hepatitis C. Leucemia. 2012;26(7):1654–62.
Capítulo 5
Virus de la hepatitis C: epidemiología y
Albert Ndzengue, Tae Hyo Kim , Abdirashid M. Shire , y Lewis R. Roberts
Epidemiología de la infección por VHC
Prevalencia global de la infección por el virus de la hepatitis C
El virus de la hepatitis C (VHC) es una de las principales causas de hepatitis crónica y uno de los
problemas de salud pública más importantes en todo el mundo. La mayoría de las personas
infectadas con el VHC no presentan síntomas y no saben que tienen la infección por hepatitis C
hasta que desarrollan complicaciones de la cirrosis. Aunque la incidencia de la infección por el
VHC es difícil de evaluar con precisión, actualmente se estima que alrededor de 150 a 200
millones de personas (aproximadamente el 3% de la población mundial) en todo el mundo están
crónicamente infectadas por el VHC [ 1 ].
A. Ndzengue, MD, M.Sc. (*)

Investigación básica en gastroenterología,Mayo Clinic Rochester 200 ,
1st Street SW , rochester , MN 55905 , ciervo
correo electrónico: albertndzengue@yahoo.com; ndzengue.albert@mayo.edu
TH Kim, MD, Ph.D.

Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitario Nacional de Gyeongsang,
79 GangnamRo, Jinju, Gyeongsangnamdo 660702 correo, Corea del Sur
electrónico: kimthy@medimail.co.kr
AM condado , Doctor.
División de Gastroenterología y Hepatología, Departamento de Medicina Correo ,
electrónico de , 200 Primera Calle SW, rochester , MN 55905 , ciervo
Mayo Clinic: drashire@gmail.com
LR Roberts, MB, Ch.B., Ph.D.

División de Gastroenterología y Hepatología, Facultad de Medicina de Mayo Clinic y Centro
Oncológico de Mayo Clinic , Clínica Mayo , 200 Primera Calle SW,
rochester , MN 55905 , ciervo
correo electrónico: Roberts.lewis@mayo.edu

88 A. Ndzengue et al.
Fig. 5.1 Variaciones globales en la prevalencia de la infección crónica por VHC según los viajes
internacionales y la salud de la OMS (de la OMS Viajes internacionales y salud, WHO Press [ 95 ];
con autorización)
Patrón geográfico de la infección por VHC
La prevalencia de la infección por VHC varía notablemente del 0,1 al 22 % en diferentes países (Fig.
5.1 ) [ 2 ]. La mayor prevalencia del VHC se encuentra en África (5,3 %), seguida por el Mediterráneo
oriental (4,6 %), el Pacífico occidental (3,9 %), China (3,2 %) y el sudeste asiático (2,15 %). En
América del Norte, la prevalencia se estima en cuatro millones (1,6 %) en los Estados Unidos y el
0,8 % en Canadá. La prevalencia de la infección por VHC es del 1,0 % en Europa y hay cinco
millones de personas con infección crónica por VHC en Europa occidental. La prevalencia del VHC
es sustancialmente mayor en Europa del Este y Oriente Medio, hasta un máximo del 22 % en Egipto
[ 3. Se estima que la prevalencia de la infección por el VHC en los Estados Unidos es de al menos
cuatro , 4 ].
millones de personas (es decir, el 1,6 % de la población). la población general). La prevalencia
más alta de infección por VHC se da entre los adultos de 50 a 69 años. La prevalencia del VHC es
mayor en hombres (2,1%) que en mujeres (1,1%) y en afroamericanos (3%) que en blancos (1,5%)
[ 5 ].
La incidencia de infección reciente por hepatitis C ha disminuido en Estados Unidos. Esta

disminución fue el resultado de una disminución en el riesgo de infección por hepatitis C asociada a
transfusiones después del desarrollo de ensayos antiVHC a fines de la década de 1980 y de mejoras
en las prácticas de seguridad de la sangre y los fluidos corporales en entornos médicos y quirúrgicos
[ 6 ]. Se estima que 16.000 nuevas infecciones por VHC en los EE.UU. se transmitieron principalmente
por otras vías sanguíneas, como el uso de drogas inyectables [ 7 ].
5 Virus de la hepatitis C: epidemiología y características clínicas del cáncer relacionado 89
Cuadro 5.1 Distribución Genotipo del VHC Ubicación geográfica

genotípica del virus de la
1 América del Norte, América del Sur, Europa
hepatitis C
2 América del Norte, América del Sur, Mediterráneo
región
3 India, Nepal, Bangladesh, Pakistán, Egipto
4 Egipto, África subsahariana
5 Centro y Sudamérica
6 Sudeste Asiático, Japón, Sur de China,
Hong Kong
Se han caracterizado seis genotipos del VHC y más de 50 subtipos dentro de los genotipos [ 2 ].
La distribución de los genotipos del VHC muestra una variación sustancial en diferentes países (Tabla
5.1 ). A nivel mundial, el genotipo 1 es el más común, con una mayor prevalencia del genotipo 1b en
Japón y Europa y del genotipo 1a en Estados Unidos. En Estados Unidos, el genotipo 1 representa el
70 % de las infecciones por VHC, mientras que los genotipos 2 y 3 representan casi el 30 % restante;
entre los afroamericanos, los genotipos 5 y 6 son más raros [ 8, 9 ]. Los grupos de inmigrantes en los
Estados Unidos tienen distribuciones de genotipo que reflejan sus países de origen;, por ejemplo, los
inmigrantes somalíes tienen un predominio de la infección por el genotipo 4 [ 10 ].
Ruta de la infección por VHC
La infección por el virus de la hepatitis C es una de las enfermedades más comunes transmitidas por
exposición directa a sangre infecciosa [ 11 ]. Antes de principios de la década de 1990, la transmisión
se producía más comúnmente a través de transfusiones de sangre, productos sanguíneos o trasplantes
de órganos contaminados. El desarrollo de un ensayo para detectar anticuerpos antiVHC en suero
ha reducido sustancialmente la transmisión iatrogénica del VHC en los países desarrollados.
Actualmente, el uso de drogas intravenosas o nasales es el principal modo de transmisión (Tabla 5.2 )
[ 12 ]. Además, la hepatitis C puede transmitirse por otras vías percutáneas, como la exposición
ocupacional a jeringas contaminadas, pinchazos con agujas, prácticas sanitarias insalubres, tatuajes,
perforaciones corporales o acupuntura con materiales no esterilizados.
Al ser una infección transmitida por la sangre, el VHC puede potencialmente transmitirse de forma
perinatal y sexual. En comparación con la alta transmisión perinatal de la infección por VHB, el riesgo
de transmisión perinatal de la infección por VHC es bajo (alrededor del 5%) [ 13 ]. El riesgo de
transmisión del VHC por contacto sexual o doméstico monógamo es bajo, pero las personas con
múltiples parejas sexuales tienen una mayor prevalencia de infección por VHC [ 14 ]. El VHC no se
transmite por el tacto, la saliva, las gotitas en el aire, los alimentos o el agua. Alrededor del 30 % de
las infecciones por VHC siguen sin explicación. Actualmente no existe ninguna vacuna disponible para
la hepatitis C [ 15 ]. Por tanto, la principal vía para reducir el riesgo de infección es la educación para
prevenir la transmisión.
Tabla 5.2 Personas que deben someterse a pruebas de detección del VHC según los Centros para el Control y la Prevención
de Enfermedades (CDC)
• Personas que se han inyectado drogas ilícitas en el pasado (reciente o remoto), incluidos aquellos que se inyectaron
una sola vez y no se consideran consumidores de drogas.
• Personas con condiciones asociadas con una alta prevalencia de infección por VHC, incluyendo:
– Personas con infección por VIH
– Personas con hemofilia que recibieron concentrados de factor de coagulación antes de 1987
– Personas que alguna vez han estado en hemodiálisis.
– Personas con niveles anormales de aminotransferasas inexplicables
• Receptores anteriores de transfusiones o trasplantes de órganos antes de julio de 1992, incluidos:
– Personas a las que se les notificó que habían recibido sangre de un donante que luego realizó la prueba.
positivo para infección por VHC
– Personas que recibieron una transfusión de sangre o productos sanguíneos
– Personas que recibieron un trasplante de órgano
• Niños nacidos de madres infectadas por el VHC
• Personas nacidas entre 1945 y 1965 y que nunca se hicieron la prueba del VHC
• Trabajadores de atención médica, emergencias médicas y seguridad pública después de una lesión por pinchazo con aguja o lesiones en las mucosas.
exposición a sangre positiva para el VHC

a
• Parejas sexuales actuales de personas infectadas por el VHC a
Aunque la prevalencia de la infección es baja, una prueba negativa en la pareja proporciona tranquilidad, lo que hace que
las pruebas de las parejas sexuales sean beneficiosas en la práctica clínica.
Características clínicas y diagnósticas de la infección por VHC
La infección por hepatitis C no presenta signos ni síntomas destacados durante sus primeras etapas.
El período de incubación de la hepatitis C es de 2 semanas a 6 meses. Después de la infección inicial,
entre el 20% y el 30% de los pacientes con infección aguda por VHC presentan síntomas inespecíficos
como fiebre, fatiga, malestar general, debilidad, disminución del apetito, anorexia, vómitos, dolor
abdominal y dolor articular. La ictericia ocurre sólo en alrededor del 10% de los pacientes. El ARN del
VHC es detectable entre 2 y 3 semanas después de la exposición y la seroconversión antiVHC ocurre
entre 4 y 8 semanas después de la exposición. La elevación de los niveles séricos de alanina
aminotransferasa (ALT) se produce aproximadamente entre 2 y 8 semanas después de la exposición.
Los síntomas suelen desaparecer después de varias semanas a medida que disminuyen los niveles de ALT.
Las personas crónicamente infectadas pueden experimentar síntomas vagos y leves parecidos a los
de la gripe, que incluyen fiebre, náuseas, anorexia, dolor muscular y articular, y dolor o sensibilidad en
el cuadrante superior derecho. La infección crónica por el virus de la hepatitis C puede causar
,
complicaciones importantes, como cirrosis hepática, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular [ 16, 17 ].
El diagnóstico de la infección por VHC suele basarse inicialmente en una prueba cualitativa que
mide los anticuerpos antiVHC en la sangre. La presencia de anticuerpos contra el virus de la hepatitis
C indica que una persona está o ha estado infectada. La infección por VHC debe comprobarse
mediante la presencia de ARN del VHC en el suero mediante un ensayo de PCR en tiempo real. El
diagnóstico de infección crónica por VHC se realiza cuando el ARN del virus de la hepatitis C está
presente en la sangre durante más de 6 meses [ 8 , dieciséis
, 18 ].
La detección temprana de la infección crónica por VHC puede prevenir problemas de salud que
pueden resultar de la infección y evitar la transmisión a familiares y otros contactos cercanos. Muchos
países recomiendan la detección del VHC para personas con riesgo de infección (Tabla 5.2 ) [ 19 ].
En vista de la alta prevalencia del VHC en personas nacidas en las décadas de 1950 y 1960, los
Centros para el Control de Enfermedades de EE. UU. y el Grupo de Trabajo de Salud Pública de EE.
UU. han recomendado recientemente realizar pruebas de detección del VHC a todos los baby
boomers [ 7 , 20 ].
Entre el 60% y el 80% de los pacientes con infección crónica por VHC tienen niveles séricos
anormales de alanina aminotransferasa (ALT). Los niveles altos de ALT se asocian con un mayor
riesgo de progresión de la fibrosis. Por el contrario, la fibrosis es poco común en pacientes con
niveles séricos de ALT persistentemente normales. Sin embargo, entre el 30% y el 50% de todos los
pacientes infectados desarrollan fibrosis hepática sin enfermedad hepática clínica o bioquímicamente significativa.
Por lo tanto, una ALT normal no excluye una enfermedad hepática significativa [ 21 ].
La biopsia hepática sigue siendo el estándar de oro para evaluar el estadio de la fibrosis y el
grado de necroinfl amación [ 22 ]. Esta evaluación es importante para la toma de decisiones en el
tratamiento de la hepatitis C crónica y para predecir el pronóstico. La hepatitis C crónica activa
produce densos infiltrados linfocíticos portales y cambios arquitectónicos.
Los linfocitos no se limitan al tracto porta sino que también se extienden hacia los lóbulos.
Durante el curso progresivo de la infección, las áreas fibróticas se expanden y se desarrolla fibrosis
puente. La etapa final de la cirrosis se caracteriza por fibrosis marcada y nódulos regenerativos (RN)
[ 23 ].
Curso clínico de la infección por VHC
Cada año, entre 3 y 4 millones de personas se infectan con el virus de la hepatitis C. Alrededor de 150
a 200 millones de personas están crónicamente infectadas y corren el riesgo de desarrollar cirrosis
hepática y/o cáncer de hígado. Más de 350.000 personas mueren cada año por enfermedades
hepáticas relacionadas con la hepatitis C.
La historia natural de la hepatitis C es muy variable, desde cambios mínimos hasta hepatitis crónica,
fibrosis extensa y cirrosis con o sin carcinoma hepatocelular (CHC) (Fig. 5.2 ) [ 16, 21 ]. En la infección
aguda por VHC, entre el 50 y el 90 % de los , 17 ,
pacientes son asintomáticos y la insuficiencia hepática
fulminante es muy infrecuente. Entre el 15 y el 25 % de los pacientes pueden eliminar el virus de forma
espontánea. Los pacientes con síntomas, las mujeres, los infectados a edades más jóvenes, los que
eliminan el ARN del VHC dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de los síntomas clínicos y aquellos
con polimorfismos genéticos específicos en la región aguas arriba del gen IL28B tienen más
probabilidades de tener síntomas espontáneos sostenidos. eliminación neuosa del virus. La mayoría de
los pacientes que curan la infección lo hacen dentro de las primeras 12 semanas. Aproximadamente
entre el 75 y el 85 % de las personas recién infectadas desarrollarán una infección crónica y entre el 60
y el 70 % de las personas con infección crónica desarrollarán una enfermedad hepática crónica; hasta
el 2030 % de los pacientes desarrollarán una enfermedad hepática progresiva que conducirá a cirrosis
y carcinoma hepatocelular (CHC). Las tasas de cirrosis comienzan a ser significativas después de 20
años de infección y las tasas de CHC comienzan a aumentar después de 30 años de infección [ 24 ].
Los factores de riesgo asociados con la cirrosis hepática son la edad avanzada en el momento de la infección, el sexo ma
Fig. 5.2 Historia natural de la infección por VHC (adaptado de Wong y Lee [ 96 ])
sexo, consumo significativo de alcohol, obesidad, resistencia a la insulina, presencia de factores

de riesgo genéticos, infección asociada a transfusiones y coinfección con VHB o VIH (Fig. 5.2 )
[ 24 ]. La carga viral y el genotipo no parecen influir en la tasa de progresión. El riesgo de CHC
en pacientes crónicos con VHC es 17 veces mayor que el de los controles negativos para el
VHC. Existe una variación geográfica sustancial en la proporción de CHC atribuidos a la infección
por VHC. Esta proporción oscila entre el 3% en China, el 40% en América del Norte y el 64% en
Japón [ 25 ]. En general, la hepatitis C es la causa del 33% de los cánceres de hígado en los
países en desarrollo y del 20% de los cánceres de hígado en los países desarrollados [ 26 ].
Una vez que los pacientes con infección crónica por VHC desarrollan cirrosis, el CHC se
desarrolla aproximadamente entre el 1% y el 4% por año; el riesgo de desarrollo de CHC
aumenta en pacientes con niveles elevados de afetoproteína al, inicio
22 ]. del estudio [ 17
Tratamiento de la infección por VHC
El objetivo principal del tratamiento del VHC es la eliminación del virus para prevenir la
progresión de la enfermedad hepática. Debido a que algunos pacientes con infección aguda
por VHC tienen eliminación viral espontánea, la observación es apropiada durante los primeros
meses después de la detección de la infección aguda para evitar tratamientos innecesarios. Sin
embargo, si el ARN del VHC todavía es detectable 4 meses después de la presentación inicial,
se debe considerar el tratamiento antiviral en pacientes con hepatitis C aguda para prevenir la
progresión a hepatitis C crónica. Altas tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) de hasta
el 90 % o incluso más se han informado con monoterapia con IFNa pegilado, particularmente
, 28
en pacientes sintomáticos, independientemente del genotipo del VHC [ 27].
El tratamiento de la hepatitis C crónica no siempre es necesario. Es posible que los pacientes con
infección crónica por VHC que sólo presentan anomalías leves en las pruebas hepáticas no necesiten tratamiento.
porque el riesgo de futura cirrosis hepática y otras complicaciones es muy bajo.

Por lo tanto, se recomienda un seguimiento intermitente con análisis de sangre para controlar la
actividad y la progresión de la enfermedad hepática. Es necesario un examen cuidadoso antes de
iniciar el tratamiento para determinar el enfoque más adecuado para cada paciente. La terapia triple
con IFNα2a pegilado (180 μg una vez por semana) o IFNα2b pegilado (1,5 μg/kg una vez por semana)
en combinación con ribavirina y telaprevir o boceprevir es la terapia estándar actual para pacientes con
infección por el genotipo 1 del VHC. ción. El tratamiento se administra durante un máximo de 48
semanas en pacientes con genotipo 1. La ribavirina debe administrarse en una dosis basada en el
peso de 15 mg/kg por día a los pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC. La introducción de
inhibidores de la proteasa de primera generación, boceprevir y telaprevir, ha mejorado la tasa de
eliminación viral en pacientes con el genotipo 1 del VHC. 1. La terapia es individualizada y la respuesta
se guía para obtener resultados óptimos [ 29 32 ]. Boceprevir y telaprevir inhiben directamente la
serina proteasa viral NS3/4A y, por lo tanto, anulan la replicación viral y restauran la respuesta inmune
natural de los hepatocitos. Boceprevir y telaprevir se utilizan en combinación con IFN pegilado/
ribavirina para tratar pacientes cirróticos y no cirróticos compensados que no han recibido tratamiento
previo o que han recibido tratamiento por VHC crónico. Ambos medicamentos están disponibles en
formulación oral. La dosis estándar de boceprevir es de 800 mg cada 8 h con las comidas. La dosis de
telaprevir es de 750 mg cada 8 h con una comida que contenga al menos 20 g de grasa.
Ambos medicamentos se probaron inicialmente en pacientes con genotipo 1 del VHC y luego
demostraron ser eficaces contra otros genotipos del VHC.
La duración del tratamiento con PEGIFN/ribavirina y boceprevir para el gen del VHC 32 ]. Todo
El tipo 1 se adapta al patrón de respuesta del ARN del VHC (Fig. 5.3 ) [ 31 pacientes ,
reciben tratamiento inicial con PEGIFN/ribavirina hasta la semana 4, después de lo cual se dividen en
2 cohortes dependiendo de su ARN del VHC en la semana 4, su respuesta pasada a PEGIFN/
Ribavirina y la presencia o ausencia de cirrosis. Por ejemplo, la cohorte A incluye a todos los pacientes
no cirróticos, pacientes que previamente tuvieron una respuesta parcial o recayeron después de PEG
IFN/ribavirina y pacientes sin tratamiento previo cuyo ARN en la semana 4 se redujo en más de 1 log
10 en comparación con el grupo A. ARN antes del inicio del tratamiento. La cohorte B comprende a
todos los cirróticos compensados, pacientes con respuesta nula previa a PEGIFN/ribavirina y pacientes
sin tratamiento previo cuya caída de ARN en la semana 4 es inferior a 1 log 10. Tanto la cohorte A
como la cohorte B comienzan con PEGIFN/
ribavirina/boceprevir y el ARN del VHC se vuelven a comprobar en la semana 8 solo para la cohorte A
y en las semanas 12, 24 y 36 para todas las cohortes. Continuación de PEGIFN/ribavirina/
El tratamiento con boceprevir depende de una caída satisfactoria del ARN en estos momentos.
Para la cohorte A, los motivos para suspender el tratamiento son ARN ≥100 UI/mL en cualquier
momento, o ARN detectable en la semana 24 o la semana 36. El período de tratamiento más corto es
de 28 semanas para personas sin tratamiento previo con ARN negativo en la semana 4, semana 8. ,
habiendo logrado así la semana 12 y la semana 24 una respuesta virológica rápida (RVR) en la
semana 8 y una respuesta virológica extendida (EVR) en la semana 12. Dichos pacientes suspenderán el PEGIFN/
ribavirina/boceprevir al final de la semana 28. Los pacientes con tratamiento previo que alcanzan RVR
y EVR suspenderán el tratamiento al final de la semana 36. Los individuos que no alcanzan RVR (ARN
detectable en la semana 8) pero logran una respuesta virológica temprana en la semana 12 ( calificado
como parcial si el ARN del VHC cae al menos 2 log 10 o completo si el ARN del VHC es indetectable)
continuará con PEGIFN/Ribavirina/boceprevir hasta la semana
Fig. 5.3 Algoritmos de terapia triple guiada por respuesta individualizada con boceprevir ( a ) y
telaprevir ( b ) para el genotipo 1 del VHC. BOC boceprevir, interferón pegilado PR y ribavirina
(adaptado de Petta y Craxi [ 31 ])
24. En este punto, si el ARN del VHC es indetectable, se dice que el paciente ha logrado una
respuesta virológica retrasada si no logró lograr una EVR completa. Si el ARN del VHC es detectable
en la semana 24, se continúa con PEGIFN/ribavirina/boceprevir hasta la semana 36; luego, si el
ARN del VHC es indetectable en la semana 36, se continúa hasta el final de la semana 48. Para la
cohorte B, razones para suspender tratamiento son ARN ≥100 UI/mL en la semana 12 o ARN
detectable en la semana 24 o detectable en la semana 36. Los pacientes cuyo ARN
permanece indetectable en la semana 36 continuará con PEGIFN/ribavirina/boceprevir hasta el final
de la semana 48.
Al igual que con la terapia triple basada en boceprevir, el resultado de la terapia triple con PEG
IFN/ribavirina y telaprevir para el genotipo 1 del VHC también depende del patrón de respuesta del
VHC (Fig. 5.3a ) [ 31 ribavirina/ , 32 ]. Desde el inicio del tratamiento con PEGIFN/
telaprevir, los pacientes se dividen en dos cohortes basadas en su anterior
perfil de respuesta a PEGIFN/ribavirina y la presencia o ausencia de cirrosis compensada. La

cohorte A está compuesta por pacientes no cirróticos que no han recibido tratamiento previo o que
recaen con PEGIFN/ribavirina. La cohorte B está compuesta por pacientes cirróticos (incluidos tanto
pacientes que no han recibido tratamiento previo con PEGIFN/ribavirina como recaídas con PEG
IFN/ribavirina) y pacientes no cirróticos con respuesta nula o parcial a PEGIFN/ribavirina. Para
ambas cohortes, el ARN del VHC se controla en las semanas 4, 12, 24 y 36 y la continuación del
tratamiento depende de una disminución satisfactoria del ARN del VHC. Ambas cohortes se tratan
con PEGIFN/ribavirina/telaprevir durante 12 semanas a menos que el ARN del VHC sea >1000 UI/
ml en la semana 4. Otras razones para suspender el tratamiento en ambas cohortes son el ARN del VHC >1000 UI/m
ml en la semana 12 o ARN del VHC detectable en la semana 24. Los pacientes de la cohorte A cuyo
ARN es indetectable en las semanas 4 y 12 han alcanzado una RVR y reciben el tratamiento más
corto con 12 semanas más de PEGIFN/ribavirina a partir de la semana 12. Pacientes
cuyo ARN haya disminuido en más de 2 log 10 y permanezca en menos de 1000 UI/ml en la semana
4 y en la semana 12 (EVR parcial) o en su lugar ARN indetectable en la semana 12 (EVR completo)
recibirá otras 12 semanas de PEGIFN/ribavirina hasta el final de la semana 24. Si el ARN aún es
indetectable en la semana 24 y luego en la semana 36, recibirán 12 semanas adicionales de PEG
IFN/ribavirina en cada uno de estos puntos de tiempo. La duración máxima del tratamiento con la
pauta PEGIFN/ribavirina/telaprevir sería de 48 semanas.
A todos los pacientes que completen el régimen de triple terapia se les debe controlar el ARN del
VHC en el momento de suspender el tratamiento y posteriormente cada 3 meses durante un año. Se
dice que los pacientes con ARN del VHC indetectable 6 meses después de la interrupción del
tratamiento han logrado una respuesta virológica sostenida (RVS).
Para pacientes con infección por genotipo 2 o 3, 24 semanas es la duración aprobada de la terapia
combinada de interferón pegilado/ribavirina y la ribavirina se administra en una dosis fija de 800 mg/
día [ 8 ].
Los pacientes infectados con el genotipo 4 del VHC son tratados con la combinación de interferón
pegilado/ribavirina durante 48 semanas [ 8 ]. Para pacientes con genotipos 5 y 6, se recomiendan 48
, en una dosis basada en el
semanas de terapia combinada [ 8, 33 ]. La ribavirina debe administrarse
peso de 15 mg/kg por día en pacientes infectados con los genotipos 4 a 6 del VHC.
Se sabe que diferentes parámetros basales relacionados con el virus y el huésped predicen la
probabilidad de una respuesta virológica sostenida, incluidos el genotipo del VHC, la carga viral del
VHC, los niveles de gamma glutamiltranspeptidasa (GGT), la edad, la raza y la fibrosis hepática.
Aunque la triple terapia con PEGIFN/ribavirina e inhibidores de la proteasa de primera generación ha
contribuido a aumentar las tasas de RVS hasta en un 80 % de los pacientes, los importantes efectos
secundarios y, en menor medida, la incomodidad de tomar varios comprimidos limitan el cumplimiento
del tratamiento. el tratamiento. Por lo tanto, existen terapias triples alternativas con PEGIFN/ribavirina
e inhibidores de la polimerasa (por ejemplo, sofosbuvir) con mejores perfiles de efectos secundarios
que logran una RVS en hasta el 90 % de los pacientes después de una duración más corta del
combinaciones orales en ensayos clínicos y en espera de aprobación, tratamiento 35 ]. Todas las
regulatoria [ 34 ] también pueden estar disponibles pronto y representarán un avance importante en la
, VHC [ 36, 37 ]. Las moléculas que se dirigen a los factores del huésped tienen una
terapia contra el
eficacia variable y por ahora se utilizan en menor escala principalmente como complementos de la terapia triple [ 38 ].
El trasplante de hígado puede ser la mejor opción para pacientes con cirrosis descompensada.
Para las personas con infección por hepatitis C, un trasplante de hígado no es actualmente una
cura, ya que la infección por VHC suele reaparecer en el hígado trasplantado. Los pacientes que
pueden tolerar la terapia pueden recibir tratamiento inmediatamente antes del trasplante de hígado
en un intento de prevenir la infección del hígado trasplantado. Existe una considerable anticipación
de que la disponibilidad de regímenes sin interferón que puedan ser tolerados por pacientes con
cirrosis descompensada dará como resultado la capacidad de eliminar la infección por VHC antes
del trasplante de hígado, lo que resultará en resultados sustancialmente mejores a largo plazo [ 37
, 39 , 40 ].
Cánceres relacionados con el virus de la hepatitis C: carcinoma hepatocelular
La infección crónica por VHC causa dos cánceres primarios letales de hígado, a saber, el
carcinoma hepatocelular (CHC) y el colangiocarcinoma (CC), así como el linfoma de células B no
Hodgkin. De los dos cánceres de hígado, el CHC es el cáncer principal y representa entre el 70%
y el 85% de los cánceres primarios de hígado en todo el mundo [ 41 ], y aproximadamente el 25%
de esta carga global de CHC se atribuye a la infección crónica por VHC. El CC es menos común
que el CHC; y hay menos estudios poblacionales grandes sobre la incidencia del CC.
Algunos estudios recientes han demostrado asociaciones no significativas entre el VHC crónico y
el CC, aunque con tamaños de cohorte relativamente pequeños [ 42 ]. En esta sección, centraremos
la discusión en el CHC y discutiremos la incidencia global, el diagnóstico, la prevención, el
tratamiento y las tendencias futuras en la investigación y la terapia del CHC.
Incidencia global y mortalidad del CHC
El CHC es el quinto cáncer más comúnmente diagnosticado en hombres y el séptimo más común
en mujeres en todo el mundo. Debido al diagnóstico tardío y la consiguiente supervivencia limitada
en la mayor parte del mundo, es la tercera causa más común de muerte relacionada con el cáncer
en general, siendo la segunda en hombres y la sexta en mujeres [ 43 ]. Ciertas regiones del mundo
tienen una incidencia desproporcionadamente alta de CHC. En particular, las zonas menos
desarrolladas del mundo se ven más afectadas que las zonas más desarrolladas [ 44 ]. Se estima
que en 2008 hubo 750.000 casos de CHC por año en todo el mundo, de los cuales 670.000 casos
(83,6%) ocurrieron en áreas menos desarrolladas, mientras que 123.000 (16,4%) se produjeron en
las áreas más desarrolladas. Dado que la mayoría de los pacientes con CHC viven menos de un
año, esto resultó en una estimación de 695.000 muertes por CHC en todo el mundo en 2008. De
estas 695.000 muertes, se estimó que 580.000 (83,5%) ocurrieron en las áreas menos desarrolladas
en comparación con 115.000 ( 16,5 %) en las zonas más desarrolladas.
Dada la escasez de información confiable sobre la incidencia del CHC en muchas áreas menos
desarrolladas, es posible que se trate de subestimaciones sustanciales de la verdadera incidencia
y mortalidad por CHC.
Para comprender más acerca de esta disparidad del CHC, se examinaron de cerca cuatro regiones
del mundo (Asia, África, América y Europa) utilizando datos de la base de datos GLOBOCAN 2008
para proporcionar estimaciones detalladas tanto de la incidencia como de la mortalidad del CHC [ 44 ].
En el continente asiático, se encontró que Mongolia tiene la mayor incidencia de CHC de 94,40 por
100.000. La mayoría de los países asiáticos (35 de 48) tienen una incidencia de CHC de
aproximadamente 10,00 por 100.000; los 13 países restantes, incluida China, tienen tasas de incidencia
entre 10,00 y 95,00 por 100.000 (Tabla 5.3 ). Asia occidental (es decir, Irán) y Asia meridional (es decir,
India) tuvieron las incidencias más bajas de CHC en el continente asiático (Fig. 5.4a ).
En África, también hay una variación sustancial en la incidencia de CHC, siendo África occidental y
central las áreas con mayor incidencia (Fig. 5.4b ). Las incidencias más altas se estimaron en Gambia
(36,06 por 100.000) y Guinea (25,29 por 100.000), ambos en África occidental. La mayoría de los
países africanos (36 de 53) han estimado una incidencia de aproximadamente 10,00 por 100.000; los
17 países restantes tienen tasas de incidencia entre 10,00 y 36,00 por 100.000 (Tabla 5.3 ).
Los países del norte de África tienen la incidencia más baja de CHC en el continente africano.
continente.
La variación geográfica de la incidencia del CHC también ocurre en las Américas (fig. 5.4c ).
Guatemala (15,74 por 100.000) y Honduras (14,30 por 100.000) tienen las incidencias más altas de
CHC (Fig. 5.4c ). El resto de los 31 países tienen una incidencia de CHC <10 por 100.000.
En Europa, la incidencia de CHC es la más baja de todos los continentes, ya que los 40 países
tienen una incidencia de CHC <10 por 100 000 (fig. 5.4d ). La República de Moldavia (8,75 por 100.000),
Italia (8,59 por 100.000) y Grecia (8,35 por 100.000) son los países con la mayor incidencia de CHC
en Europa (Tabla 5.3 ).
Las tasas de mortalidad por CHC en los cuatro continentes reflejan las tasas de incidencia de CHC.
En Asia, la mortalidad por CHC es la más alta en Mongolia (94,40 por 100.000) (Fig. 5.5a ).
Los países restantes tienen tasas de mortalidad entre 9,00 y 80,00 por 100.000, lo que refleja las tasas
de incidencia locales (Tabla 5.3 ).
En África, la mortalidad por CHC es más alta en Gambia (36,59 por 100.000), seguida de Guinea
(25,08 por 100.000), la República Democrática del Congo (19,86 por 100.000) y Ghana (17,41 por
100.000) (fig. 5.5b ). Otros trece países africanos tienen tasas de mortalidad entre 10,14 y 16,79 por
100.000 (cuadro 5.3 ). En las Américas, las tasas de mortalidad por CHC son más altas en Guatemala
(15,6 por 100.000) y Honduras (14,21 por 100.000) (Fig. 5.5c ). El resto de América tiene tasas de
mortalidad por CHC <10 por 100.000. En Europa, donde la incidencia de CHC fue la más baja de
todos los continentes, las tasas de mortalidad por CHC también son las más bajas (<10 por 100.000).
(Figura 5.5d ). La República de Moldavia (8,8 por 100.000) y Rumania (6,93 por 100.000) tienen las
tasas de mortalidad por CHC más altas de Europa (Tabla 5.3 ).
Dado que existe una variación sustancial a nivel mundial en la incidencia y prevalencia de los
factores etiológicos que contribuyen a la carcinogénesis hepática, en particular la infección crónica por
VHB, la infección crónica por VHC, el alcohol y la esteatohepatitis no alcohólica, la contribución relativa
de la infección crónica por VHC a las tasas de CHC y HC
Tabla 5.3 Países con las tasas de incidencia y mortalidad más altas por carcinoma hepatocelular en cuatro regiones del
mundo según GLOBOCAN 2008 (http://globocan.iarc.fr/)
Tasa de incidencia (por 100.000) Tasa de mortalidad (por 100.000)

Asia
Singapur 10.15 9.03
Filipinas 10.59 9,95
República Democrática de Corea 11.06 10.44
Birmania 11.12 10.59
Japón 11.24 9.16

Camboya 15.16 14.63
República de Corea 23.47 17.03

Porcelana 25,67 23,68
Vietnam 29.33 27.25
Tailandia 29,67 25.41
RDP de tuberculosis 33,76 32.28
Taipei Chino 35,69 25,94
Mongolia 94,4 79,91
África
Nigeria 9,95 10.14
Níger 11.73 11,95

Ruanda 13.14 13.53
Tuvieron 13.65 13,98
Cabo Verde 14.56 14,85
República del Congo 14.66 15.07

Benín 15.5 15.51
Liberia 15,75 15,76
Sierra Leona 15,79 15,84
Burkina Faso 15,92 16.43
Mauritania 16.43 16.52
Senegal 16.45 16,74

GuineaBisáu 16.7 16,79
Ghana 17.38 17.41
República Democrática del Congo 18,83 Guinea 19,86

25,29 25.08
Gambia 36.06 36,59
Américas
El Salvador 5.23 5.19
Costa Rica 5.38 5.23
Surinam 6.18 6.24
México 6.25 6,79
Belice 6.9 6,95
Haití 7.12 7.16
Perú 7.23 8.23
Ecuador 8.32 8.64
República Dominicana 8.68 8.78
Nicaragua 8,92 8.87

Honduras 14.3 14.21
Guatemala 15,74 15.6
(continuado)
Tabla 5.3 (continuación)
Tasa de incidencia (por 100.000) Tasa de mortalidad (por 100.000)
Europa
Rumania 5.3 6.93
Francia (metropolitana) 5,99 5.76
Luxemburgo 6.64 5.81
Grecia 8.35 5.71
Italia 8.59 6.63
República de Moldova 8.75 8.8
Fig. 5.4 ( a – d ) Incidencia de carcinoma hepatocelular en cuatro regiones del mundo para ambos sexos (Adaptado
de Ferlay et al. [ 44 ])
La mortalidad también es diferente en diferentes países. Por ejemplo, la infección por VHC tiene una
alta prevalencia en Japón y representa aproximadamente entre el 60% y el 70% de la incidencia y
mortalidad por CHC, mientras que la infección por VHB predomina en China, donde menos del 5% de
la incidencia y mortalidad por CHC se deben a la infección por VHC. Sin embargo, a nivel mundial, se
prevé que la prevalencia de la infección por el VHB disminuirá debido a la disponibilidad de la vacuna
contra el VHB; por el contrario, parece que las tasas de prevalencia del VHC están aumentando en
muchos países menos desarrollados donde las medidas preventivas y la prevención de la infección
por el VHC están aumentando. el tratamiento no está disponible.
Fig. 5.5 ( a – d ) Mortalidad por carcinoma hepatocelular en cuatro regiones del mundo para ambos
sexos (Adaptado de Ferlay et al. [ 44 ])
Características clínicas y diagnósticas del CHC
Los pacientes con CHC generalmente presentan pocos o ningún síntoma al principio del curso
de la enfermedad. Por lo tanto, la vigilancia de los pacientes con infección crónica por VHC y
cirrosis para detectar el desarrollo de CHC es esencial para lograr la detección temprana y el
tratamiento óptimo del CHC. Esto generalmente se realiza mediante ecografía hepática cada
6 meses. El uso de la alfa fetoproteína sérica en la vigilancia del CHC se acepta en la mayor
parte de Asia, pero se considera controvertido en los países occidentales debido a la baja
sensibilidad de la alfa fetoproteína para el CHC en etapa temprana. A medida que progresa el
CHC, pueden aparecer pérdida de peso, dolor abdominal y signos de descompensación
hepática, como empeoramiento de la ictericia, ascitis, hemorragia por várices y encefalopatía hepática.
El examen físico también puede revelar una masa hepática. Los síndromes paraneoplásicos
inducidos por CHC incluyen hipoglucemia, hipercalcemia, eritrocitosis y osteodistrofia. En
pacientes asintomáticos, los motivos comunes para investigar el CHC incluyen una lesión
masiva encontrada en la ecografía de vigilancia o una tendencia ascendente de la
alfafetoproteína sérica.
La transformación del hígado desde su arquitectura normal a través del desarrollo de
nódulos regenerativos cirróticos y nódulos displásicos a CHC se caracteriza por la pérdida
progresiva del suministro venoso portal y la adquisición del suministro de la arteria hepática
[ 45 ]. En consecuencia, en estudios de imágenes transversales como la TC o la RM
multifásica, los CHC establecidos suelen mostrar realce arterial y lavado de la fase porta y
venosa. La combinación de estas características es 98 % específica para el CHC que se
desarrolla en el hígado cirrótico (Tabla 5.4 y Fig. 5.6 ) [ 45 – 47 ].
Tabla 5.4 Características dinámicas de las imágenes durante la progresión de las lesiones nodulares en el hígado
cirrótico (adaptado de Federle y Goshima [ 47 ])
Connecticut SEÑOR
Tipo de lesión NC HAP PVP retrasado T1 HAP PVP T2

Nódulo regenerativo ─ o ↑ ─ ─ ─ ─o↑───o↓
Nódulo displásico ─ o ↑ ─ o ↑ ─ ─ ─o↑─o↑──o↓
CHC bien diferenciado ─ o ↓ ─ o ↓ ↓ ↓ ─o↑─o↑─o↑↑
CHC moderadamente ─ o ↓ ─ o ↑ ─ o ↓ ↓ diferenciado ─o↓↑─o↑↑
─: No visto (isodenso, isointenso)

↑: Hiperdenso o hiperintenso al tejido hepático
↓: Hipodenso o hipointenso al tejido hepático
HAP: Fase arterial hepática
PVP: Fase venosa portal
Fig. 5.6 Resonancia magnética del hígado que muestra un nódulo hepático con características compatibles con carcinoma
hepatocelular. ( a ) La resonancia magnética en fase arterial muestra el nódulo como hiperintenso ( flecha ). ( b ) La
resonancia magnética en fase venosa portal muestra posteriormente el nódulo hipointenso ( flecha )
Las características de imagen adicionales que respaldan el diagnóstico de CHC incluyen hiperintensificación
en T2 y imágenes de resonancia magnética ponderadas por difusión y exclusión de agentes de contraste
de resonancia magnética en la fase biliar, como gadobenato (MultiHance) y gadoxetato (Eovist) [ 47 , 48 ].
Durante la vigilancia de individuos con cirrosis para detectar CHC, las masas hepáticas
de menos de 1 cm encontradas incidentalmente o en una ecografía de detección deben
recibir seguimiento con ecografía periódica cada 3 meses durante 2 años hasta que tengan
un tamaño de 1 cm o más, momento en el que se debe realizar CT o MRI dinámicas.
realizarse para evaluar las características radiológicas típicas del CHC. Si no muestran
cambios en el tamaño durante un período de 2 años, el intervalo de vigilancia puede volver a
ser cada 6 meses [ 49 ]. El diagnóstico de CHC mediante histopatología se basa en la
presencia de células menos diferenciadas con una alta relación núcleo:citoplasma que crecen
en trabéculas y pseudoglándulas e invaden el estroma y los vasos sanguíneos vecinos. Si no
se observa ninguna de las características anteriores pero hay un ligero aumento aislado en
la proporción nuclear:citoplasmática, entonces la inmunotinción positiva para dos de las tres
proteínas siguientes: glipicano3, proteína de choque térmico 70 y glutamina sintetasa , 49 ,
respalda el diagnóstico de CHC. [ 45 50 ]. Se deben seguir de cerca las lesiones
hepatocelulares nodulares de más de 1 cm de tamaño que no muestran características radiológicas ni histop
Fig. 5.7 Algoritmo de estadificación y tratamiento del BCLC (clínica de barcelona cáncer de hígado). Cada
una de las cinco etapas de pronóstico está asociada con un tratamiento recomendado que, si no es
práctico, debe sustituirse por el tratamiento preferido de la siguiente etapa de la enfermedad. Estado
funcional de PS (de Forner et al. [ 51 ]; con autorización)
con imágenes dinámicas repetidas. Si crecen más de 2 cm y aún son radiológicamente

indeterminados, se recomienda una biopsia. Es importante tener en cuenta que quizás exista
una tasa de falsos negativos del 10 % en los intentos de biopsias de pequeñas lesiones
, 51 ].
hepáticas [ 49
Curso clínico y estadificación del CHC
Los CHC pueden ser unifocales o multifocales con múltiples nódulos discretos o infiltración
difusa en todo el hígado [ 52 ]. Los CHC pueden crecer lentamente y formar una cápsula
peritumoral discreta, o pueden ser localmente invasivos y afectar el hígado contiguo y las
estructuras adyacentes. Algunos CHC, en particular los de más de 5 cm de tamaño, tienen un
fenotipo metastásico y metastatizan a los ganglios linfáticos regionales o por vía hematógena
a otras regiones del hígado o a órganos distantes, más comúnmente los pulmones y los
huesos. Los CHC también tienen tendencia a invadir las ramas de la vena porta y hepática. A
medida que las masas tumorales aumentan de tamaño, causan un efecto de masa en las
estructuras ductales y pueden causar obstrucción biliar; También comprimen o reemplazan
progresivamente el parénquima hepático funcional, provocando así la muerte al inducir
insuficiencia hepática u otras complicaciones de la cirrosis [ 53 ]. El sistema de estadificación
del cáncer de hígado de la Clínica Barcelona (BCLC) es el sistema de estadificación, 49 – 51 ].
más utilizado para el CHC (Fig. 5.7 ) [ 45 El BCLC integra información sobre la carga tumoral
del CHC, la función hepática evaluada mediante la puntuación de ChildTurcottePugh, la
presencia de la hipertensión portal y el estado funcional del paciente.
Tratamiento y pronóstico del CHC
Se utilizan varias pautas de estadificación y tratamiento para estratificar a los pacientes con
CHC en grupos de tratamiento. La Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL),
la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) y la
Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas respaldan la clasificación
por estadificación del BCLC. Otras pautas de estadificación están respaldadas por la
Sociedad Japonesa de Hepatología y la Asociación AsiaPacífico para el Estudio del Hígado (APASL).
[ 54 ]. El sistema de estadificación BCLC orienta el tratamiento adecuado del CHC
independientemente de su ,etiología [ 49, 51 ]. Las opciones de tratamiento se clasifican en
curativas, paliativas y los mejores cuidados de apoyo, (Fig. 51 ]. 5.7
Los) pacientes
[ 49 con un solo tumor
de menos de 2 cm de tamaño, que son Clase A de ChildPugh y tienen un estado funcional
ECOG de 0 se clasifican como Estadio Muy Temprano (0) y se consideran para ablación
curativa, resección quirúrgica o trasplante de hígado. . Los pacientes con un solo tumor de
cualquier tamaño, o dos o tres nódulos, el más grande de los cuales no mide más de 3 cm,
que son Clase A o B de ChildPugh y tienen un estado funcional de 0, se clasifican como
en Etapa Temprana (A). ). La recomendación del BCLC es que estos pacientes deben
someterse a resección hepática si tienen un nódulo único y presiones portales inferiores a
10 mmHg; de lo contrario, deben incluirse en la lista para , 51 , 55 ]. Pacientes con BCLC
trasplante de hígado [ 49 El CHC en etapa A cuyos antecedentes médicos impiden la
resección quirúrgica o el trasplante de hígado se tratan mejor con ablación por
radiofrecuencia (RFA) u otros tratamientos percutáneos como inyección de alcohol,
coagulación , 51 , 56 ]. La RFA se puede utilizar para controlar el crecimiento del tumor mientras se espera el hígado
por microondas, ablación con láser o crioablación [ 49 trasplante; es más eficaz que , [ 51 ].
la inyección percutánea de alcohol [ 49 Los pacientes con tumores grandes o multinodulares
sin invasión de la vena porta, cirrosis ChildPugh A o B y un estado funcional ECOG de 0
se clasifican como estadio intermedio (BCLC B). Se recomienda la quimioembolización
,
paliativa para estos pacientes, aunque también se ha informado que la radioembolización transarterial es e
Los pacientes con invasión de la vena porta o metástasis extrahepáticas, cirrosis Child
Pugh A o B compensada y/o estado funcional ECOG de 1 o 2 se clasifican como con
CHC en estadio avanzado (BCLC C) y se tratan con sorafenib, un inhibidor multicinasa
con propiedades antiangiogénicas. efecto. Se considera que los pacientes con cirrosis
ChildPugh C descompensada y/o estado funcional ECOG 3 o 4 tienen enfermedad en
etapa terminal D y se tratan mejor con cuidados de apoyo, ya que su esperanza de vida
es de solo 3 meses [ 49, 51 ].
En los Estados Unidos, los pacientes con CHC que son candidatos para un trasplante de
hígado reciben 22 puntos adicionales en su Modelo de enfermedad hepática terminal (MELD)
por cumplir con los criterios de Milán y un aumento del 10 % en su puntuación cada 3 meses
desde el momento del trasplante. su inclusión en la lista de la Red Unida para Compartir
Órganos (UNOS), que coordina las actividades de trasplante. El fundamento de este enfoque
es lograr una asignación justa de órganos, ya que aproximadamente el mismo porcentaje de
personas con CHC abandonarán la lista de espera debido a la progresión del CHC que el
porcentaje de personas sin CHC que morirán de enfermedad hepática progresiva mientras
esperan. trasplante de hígado [ 57 ]. Aunque la etiología del CHC, como el VHC crónico
infección por el VHC, no se considera en el sistema de estadificación del BCLC, la infección por el
VHC puede influir en el resultado de los pacientes con CHC porque los pacientes con VHC
generalmente desarrollan CHC recurrente en el hígado trasplantado y la infección por el VHC se
, 59
asocia con un mayor riesgo de recurrencia del CHC y pérdida temprana del injerto hepático. ].
función [ 58
La tasa de supervivencia a 4 años y la tasa libre de recurrencia después del trasplante de hígado
son del 75% y el 83%, respectivamente, en comparación con el 25% de supervivencia a 3 años en
,
pacientes no tratados [ 55, 60 ]. La supervivencia global a 5 años después de la resección quirúrgica
del CHC inducido por el VHC es tan baja como el 55 % y sólo el 2030 % de estos pacientes están
libres de tumores [ 6163 ] . Se logran tasas de supervivencia similares con la ARF de pequeños
CHC [ 63 ]. La supervivencia a 2 años en pacientes tratados con TACE mejora hasta un 60% en
comparación con una supervivencia a 3 años del 50% en pacientes elegibles pero no tratados [ 64 ].
La supervivencia a 1 año de los pacientes , 51 ]. Es importante reconocer que la publicación
tratados con sorafenib mejora al 50 % [ 49 pautas de estadificación detalladas brindan
recomendaciones de tratamiento pero no reemplazan el juicio clínico sólido. En particular, la
supervivencia de los pacientes con CHC está fuertemente influenciada por la biología subyacente de
sus tumores. Las características del tumor, como el tamaño, el número de lesiones y la invasión
vascular, reflejan parcialmente la biología del tumor subyacente, pero no siempre predicen el
resultado. Por ejemplo, algunos pacientes presentan tumores grandes que están bien encapsulados y tienen un comp
Algunos de estos pacientes pueden ser rebajados dentro de los criterios para el trasplante de hígado
mediante terapias locorregionales u otras terapias [ 65 ]. Es posible que el cumplimiento estricto de las
pautas publicadas no resulte en una terapia óptima para estos pacientes. Los esfuerzos actuales en la
clasificación molecular de los CHC están intentando proporcionar ensayos moleculares que proporcionen
información de pronóstico adicional más allá de la proporcionada por las características macroscópicas
del tumor [ 66 ].
Prevención del CHC inducido por el VHC
Los pacientes crónicos con VHC desarrollan CHC como una complicación de una enfermedad
hepática crónica, muchas veces coiniciada o potenciada por otros agentes infecciosos, toxinas o
factores metabólicos. Es importante evaluar y abordar estos otros factores para prevenir el CHC. En
esta sección analizaremos la prevención del CHC centrándonos en la prevención de las
complicaciones de la enfermedad hepática inducida por el VHC (prevención primaria), la prevención
del primer incidente de CHC inducido por el VHC (prevención secundaria) y la prevención de la
recurrencia del CHC. CHC inducido por VHC después de resección hepática o ablación percutánea
de tumores (prevención terciaria).
Prevención primaria del CHC inducido por el VHC
El riesgo de CHC en pacientes crónicos con VHC es de 17 a 20 veces mayor que el de los controles
negativos del VHC [ 6770 ] . Por lo tanto, la prevención del CHC inducido por el VHC debe incluir
la prevención de la infección por el VHC, la desaceleración de la progresión del VHC crónico hacia la
cirrosis y el diagnóstico y tratamiento tempranos de los CHC pequeños. Actualmente no existen
Vacunas para la prevención de la infección por VHC. La educación continua de los profesionales
de la salud sobre prácticas seguras para prevenir infecciones transmitidas por la sangre, la
detección de pacientes en riesgo y la sensibilización sobre el VHC en el público y los grupos de
riesgo son intervenciones importantes para reducir la transmisión , 71 ]. Pantalla sistemática
del VHC [ 7 ing de los grupos en riesgo de contraer el VHC debería ayudar a detectar la
infección oculta por VHC antes de que se desarrolle una enfermedad hepática crónica
irreversible y CHC (Tabla 5.2 ). Los pacientes que dan positivo en la prueba de anticuerpos anti
VHC deben someterse a pruebas de ácido nucleico para detectar infección activa por VHC y
determinar la elegibilidad para la terapia antiviral. Se ha demostrado que el tratamiento exitoso
de pacientes con infección crónica por VHC hasta alcanzar la RVS detiene la progresión a
cirrosis y disminuye, aunque no , 59 , 61 , 72 ]. El uso prolongado de glicirricina, un atenuante
elimina, el riesgo de CHC en cirróticos [ 58 causante de la inflamación hepática, se ha
demostrado que disminuye el desarrollo de cirrosis y CHC en pacientes que no eliminan el VHC
con terapia antiviral [ 73 75 ]. Se esperan grandes ensayos controlados aleatorios para validar estos informes.
Prevención secundaria del CHC inducido por el VHC
Para los pacientes que desarrollan cirrosis, se ha demostrado que la vigilancia del CHC con ecografía
realizada a intervalos de 6 meses es rentable. Otros cofactores
Los factores que aumentan el riesgo de CHC y justifican la vigilancia ecográfica incluyen la coinfección
por hepatitis B, la condición de portador de hepatitis B en africanos mayores de 20 años, hombres
asiáticos mayores de 40 años y mujeres asiáticas mayores de 50 años, y hemocromatosis, deficiencia
de alfa1 antitripsina y enfermedad primaria. cirrosis biliar. Cualquier nódulo hepático diagnosticado
incidentalmente o mediante imágenes de vigilancia debe evaluarse y tratarse de manera oportuna.
Aunque la vigilancia del CHC se considera una medida fundamental para el cuidado de los cirróticos,
estudios recientes en EE. UU. mostraron menos del 12 % de cumplimiento por parte de los
, 77médica
proveedores de atención ]. [ 76
Prevención de la recurrencia del CHC inducida por el VHC
La tendencia del CHC a reaparecer después de la resección hepática o la ablación percutánea

en pacientes con cirrosis debido a una infección crónica por VHC ha llevado a algunos médicos
a recomendar el trasplante de hígado como el tratamiento óptimo para los candidatos a cirugía
en este subgrupo de pacientes [ 56, 78,].71
, 61 , embargo, la recurrencia de la infección crónica
Sin
por VHC en el hígado trasplantado es casi universal y puede provocar cirrosis recurrente y
riesgo de recurrencia tardía del CHC [ 79 ]. Hay dos patrones de recurrencia del CHC después
de la resección quirúrgica. Un subconjunto de pacientes, típicamente aquellos con tumores o
características histológicas adversas, desarrollarán recurrencia del tumor dentro de los 18
meses posteriores a la resección, generalmente por diseminación del CHC original. Por el
contrario, la recurrencia de novo del CHC inducido por el VHC ocurre en el hígado cirrótico
residual, generalmente más de 2 años después del tratamiento primario y se atribuye a la
carcinogénesis de novo dentro del hígado cirrótico preparado. Ante la escasez de órganos para el hígado
trasplante, la estrategia ideal sería desarrollar terapias adyuvantes para prevenir el desarrollo de
recurrencias de novo [ 71 ]. Algunas terapias adyuvantes han arrojado resultados prometedores
en la prevención de la recurrencia del CHC inducida por el VHC [ 80 ]. Se demostró que la
terapia adyuvante basada en interferón alfa en pacientes virémicos disminuye las tasas de
primera y segunda recurrencia dentro de los 7 años posteriores a la resección quirúrgica y
aumenta la supervivencia a 5 años hasta en un 91 % en pacientes que lograron una RVS
después de la terapia con interferón; También se demostró que la terapia adyuvante con
interferón en pacientes con respuesta nula y parcial previa era beneficiosa [ 8084 ]. El ácido
poliprenoico, un retinoide sintético, inhibe la fosforilación del receptor α del retinoide X mediante
la vía de señalización RasMAPK responsable de la carcinogénesis hepática, provocando así
apoptosis e inhibición de la proliferación de clones malignos ocultos en el hígado cirrótico
infectado con VHB o VHC . ]. En ensayos controlados, una dosis diaria de 600 mg de ácido
poliprenoico utilizada durante 1 a 2 años después de la resección o ablación del CHC disminuyó
la recurrencia a 3 años del CHC inducido por el VHC de más del 40 % a menos del 30 % y
aumentó la supervivencia a 5 años desde 46 % a 74 % [ 86 – 89 ]. Por lo tanto, se ha propuesto
el ácido poliprenoico como tratamiento de primera línea para la prevención del CHC [ 80 ]. Se
ha demostrado que la vitamina K2 tiene sinergia con el efecto inhibidor in vitro de sorafenib y 5
90 ,
FU en las células HCC, pero no se demostró que sea eficaz como terapia ,adyuvante única
administrada después de la resección [ 85, 91 ]. También se ha propuesto el adyuvante lipiodol
yodo131 infundido en la arteria hepática después de la resección del CHC como estrategia
para destruir focos tumorales microscópicos [ 92 ]. Un ensayo controlado aleatorio prospectivo
reciente mostró que la mejora en la supervivencia general y la disminución en la recurrencia del CHC inducido po
no puedo [ 93 ]. La infusión de linfocitos autólogos activados por IL2 mostró una disminución en la
tasa de recurrencia del CHC en un 12% y un aumento en la supervivencia general a 4 años al 68%
en los pacientes tratados (frente al 62% en los pacientes no tratados) [ 94 ]. Se necesitan estudios
más amplios para confirmar la eficacia de esta terapia.
Perspectivas futuras
La vigilancia del CHC en personas con VHC crónico no complicado y sin otros factores de
riesgo significativos para el CHC no es una práctica aceptada debido a la falta de estudios
que demuestren claramente su rentabilidad [ 47] para evaluar, 49 ]. Se necesitarán estudios
la efectividad de la estrategia de realizar pruebas en los nacimientos de 19451965. cohorte
en los Estados Unidos para reducir la prevalencia de la infección por VHC y la carga de
enfermedad asociada en los Estados Unidos [ 7 ].
Estudios recientes han demostrado variaciones genéticas que promueven la recurrencia del CHC
en pacientes crónicos con VHC [ 59 ]. Puede resultar útil caracterizar dichas variaciones genéticas
antes de que se produzcan complicaciones crónicas por el VHC. En estos pacientes también se
puede evaluar la rentabilidad de la vigilancia del CHC. Puede ser que los pacientes con un riesgo
extremadamente alto de recurrencia del CHC sean mejor tratados con un trasplante de hígado
incluso si cumplen con los criterios para la resección del CHC para garantizar un intervalo libre de
cáncer más largo.
Referencias
1. Lavanchy D. La carga global de la hepatitis C. Liver Int. 2009;29 Suplemento 1:74–81 [Revisión].
2. Simmonds P, Bukh J, Combet C, Deleage G, Enomoto N, Feinstone S, et al. Propuestas de consenso para un sistema unificado
de nomenclatura de genotipos del virus de la hepatitis C. Hepatología.
2005;42(4):962–73 [Apoyo a la investigación de la Conferencia de Desarrollo del Consenso, Revisión de gobiernos no
estadounidenses].
3. Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Epidemiología global de la infección por el virus de la hepatitis C. Lancet Infect Dis.
2005;5(9):558–67 [Revisión].
4. Esteban JI, Sauleda S, Quer J. La epidemiología cambiante de la infección por el virus de la hepatitis C en Europa. J Hepatol.
2008;48(1):148–62 [Apoyo a la investigación, revisión de gobiernos no estadounidenses].
5. Armstrong GL, Wasley A, Simard EP, McQuillan GM, Kuhnert WL, Alter MJ. Prevalencia de la infección por el virus de la hepatitis
C en los Estados Unidos, 1999 a 2002. Ann Intern Med. 2006;144(10):705–14.
6. Schreiber GB, Busch MP, Kleinman SH, Korelitz JJ. El riesgo de infecciones virales transmitidas por transfusiones. El estudio
de donantes de epidemiología de retrovirus. N Inglés J Med. 1996;334(26):1685–90 [Apoyo a la investigación, Gobierno de EE.
UU., PHS].
7. Smith BD, Jorgensen C, Zibbell JE, Beckett GA. Iniciativas de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades para
prevenir la infección por el virus de la hepatitis C: una actualización selectiva. Clin Infect Dis. 2012;55 Suppl 1:S49–53 [Apoyo
a la investigación, revisión de gobiernos no estadounidenses].
8. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. Diagnóstico, manejo y tratamiento de
hepatitis C: una actualización. Hepatología. 2009;49(4):1335–74.
9. Antaki N, Craxi A, Kamal S, Moucari R, Van der Merwe S, Haffar S, et al. Los genotipos 4, 5 y 6 del virus de la hepatitis C
olvidados: un informe de consenso internacional. Hígado Int.
2010;30(3):342–55 [Revisión].
[ PubMed ] 10. Shire AM, Sandhu DS, Kaiya JK, Oseini AM, Yang JD, Chaiterakij R, et al. Hepatitis viral entre inmigrantes somalíes
en Minnesota: asociación de hepatitis C con carcinoma hepatocelular. Mayo Clin Proc. 2012;87(1):17–24 [Apoyo a la
investigación, NIH, extramuros].
11. Murphy EL, Bryzman SM, Glynn SA, Ameti DI, Thomson RA, Williams AE, et al. Factores de riesgo de infección por el virus de
la hepatitis C en donantes de sangre de los Estados Unidos. Estudio de donantes de epidemiología de retrovirus del NHLBI
(REDS). Hepatología. 2000;31(3):756–62 [Apoyo a la investigación, EE. UU.
Gobierno, PHS].
12. Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). Infección por el virus de la hepatitis C entre adolescentes y
adultos jóvenes: Massachusetts, 20022009. Representante Semanal Morb Mortal MMWR.
13. Ohto H, Terazawa S, Sasaki N, Hino K, Ishiwata C, Kako M, et al. Transmisión del virus de la hepatitis C de madres a bebés.
Grupo de estudio colaborativo sobre la transmisión vertical del virus de la hepatitis C. N Inglés J Med. 1994;330(11):744–50.
14. Tohme RA, Holmberg SD. ¿Es el contacto sexual un modo importante de transmisión del virus de la hepatitis C?
Hepatología. 2010;52(4):1497–505 [Revisión].
15. Torresi J, Johnson D, Wedemeyer H. Progreso en el desarrollo de vacunas preventivas y terapéuticas para el virus de la
hepatitis C. J Hepatol. 2011;54(6):1273–85 [Revisión].
16. Liang TJ, Rehermann B, Seeff LB, Hoofnagle JH. Patogenia, historia natural, tratamiento y prevención de la hepatitis C. Ann
Intern Med. 2000;132(4):296–305 [Conferencia de Desarrollo de Consenso, Revisión de los NIH].
[ PubMed ] 17. Sangiovanni A, Prati GM, Fasani P, Ronchi G, Romeo R, Manini M, et al. La historia natural de la cirrosis compensada
debida al virus de la hepatitis C: un estudio de cohorte de 17 años de 214 pacientes.
Hepatología. 2006;43(6):1303–10 [Apoyo a la investigación de estudios comparativos, gobierno no estadounidense].
18. Chevaliez S, Pawlotsky JM. Diagnóstico y manejo de la hepatitis viral crónica: antígenos, anticuerpos y genomas virales. Best
Pract Res Clin Gastroenterol. 2008;22(6):1031–48 [Revisión].
19. Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. Recomendaciones para la prevención y el control de la infección por
el virus de la hepatitis C (VHC) y las enfermedades crónicas relacionadas con el VHC. Representante recomendado de MMWR.
1998;47(RR19):1–39 [Guía práctica].
20. Grupo de trabajo de servicios preventivos de EE. UU. Detección de infección por el virus de la hepatitis C en adultos:
declaración de recomendación. Ann Intern Med. 2004;140(6):462–4 [Guía práctica].
[ PubMed ] 21. Ascione A, Tartaglione T, Di Costanzo GG. Historia natural de la infección crónica por el virus de la hepatitis C.
ción. Cavar enfermedad del hígado. 2007;39 Suplemento 1:S4–7 [Revisión].
[ PubMed ] 22. Yano M, Kumada H, Kage M, Ikeda K, Shimamatsu K, Inoue O, et al. La evolución patológica a largo plazo de la
hepatitis C crónica. Hepatología. 1996;23(6):1334–40.
23. Lauer GM, Walker BD. Infección por el virus de la hepatitis C. N Inglés J Med. 2001;345(1):41–52
[Revisar].
24. Seeff LB. La historia de la “historia natural” de la hepatitis C (19682009). Hígado Int. 2009;29 Suppl 1:89–99 [Revisión de
artículos históricos].
25. Park JW, Sherman M, Colombo M, Roberts L, Schwartz M, Degos F, Chen PJ, Chen M, Kudo M, Johnson P, Huang B, Wagner
S, Orsini LS. Observaciones de los patrones de tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC) del estudio global HCC
BRIDGE: caracterización de la población completa del estudio. “Un puente hacia un consenso sobre el manejo del CHC” en
la tercera reunión de expertos en cáncer primario de hígado de Asia y el Pacífico. Cáncer de hígado. 2012;1(2):110–40
[Resumen].
26. Parkin DM. La carga sanitaria mundial de los cánceres asociados a infecciones en el año 2002. Int J
Cáncer. 2006;118(12):3030–44.
27. Hofer H, WatkinsRiedel T, Janata O, Penner E, Holzmann H, SteindlMunda P, et al.
La eliminación viral espontánea en pacientes con hepatitis C aguda se puede predecir mediante mediciones repetidas de la
carga viral sérica. Hepatología. 2003;37(1):60–4 [Estudio multicéntrico].
28. Grebely J, Matthews GV, Dore GJ. Tratamiento de la infección aguda por VHC. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8(5):265–
74 [Revisión].
29. Cápsulas de Vectrelis (boceprevir). Merck.
30. Incibek (telaprevir) comprimidos recubiertos con película. Vértice.pdf. Mayo de 2011.
31. Petta S, Craxi A. Algoritmos terapéuticos para la hepatitis C crónica en la era DAA durante la crisis económica actual: ¿a quién
tratar? ¿Cómo tratar? ¿Cuándo tratar? Enfermedad infecciosa de BMC. 2012;12 Suplemento 2:T3 [Revisión].
32. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. Una actualización sobre el tratamiento de la infección crónica por
el virus de la hepatitis C de genotipo 1: guía de práctica de 2011 de la Asociación Estadounidense para el Estudio de
Enfermedades Hepáticas. Hepatología. 2011;54(4):1433–44 [Directriz de práctica de estudios comparativos].
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 33. Al Naamani K, Al Sinani S, Deschenes M. Epidemiología y tratamiento de la hepatitis C geno.
tipos 5 y 6. Can J Gastroenterol. 2013;27(1):e8–12.
34. Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, Yoshida EM, RodríguezTorres M, Sulkowski MS, et al. Sofosbuvir para la hepatitis C
genotipo 2 o 3 en pacientes sin opciones de tratamiento. N Inglés J Med. 2013;368(20):1867–77 [Ensayo clínico, estudio
multicéntrico de fase III, apoyo a la investigación de ensayos controlados aleatorios, gobierno no estadounidense].
35. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, RodríguezTorres M, Hassanein T, Gordon SC, et al. Sofosbuvir para la infección por hepatitis C
crónica no tratada previamente. N Inglés J Med. 2013;368(20):1878–87 [Ensayo clínico, estudio multicéntrico de fase III,
apoyo a la investigación de ensayos controlados aleatorios, gobierno no estadounidense].
36. Kelly C, Klenerman P, Barnes E. Interferón lambdas: la próxima tormenta de citocinas. Intestino. 2011;
60(9):1284–93.
37. Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, Ding X, Svarovskaia E, Symonds WT, et al. Inhibidor de nucleótidos polimerasa sofosbuvir
más ribavirina para la hepatitis C. N Engl J Med. 2013;368(1):
34–44 [Ensayo clínico, apoyo a la investigación de ensayos controlados aleatorios de fase II, fuera de EE. UU.
Gobierno].
38. ChatelChaix L, Germain MA, Gotte M, Lamarre D. Inhibidores del VHC de acción directa y dirigidos al huésped: direcciones
actuales y futuras. Opinión actual Virol. 2012;2(5):588–98.
39. Crespo G, Marino Z, Navasa M, Forns X. Viral hepatitis in liver transplantation.
Gastroenterología. 2012;142(6):1373–83 [Apoyo a la investigación, revisión de gobiernos no estadounidenses].
40. Chayama K, Takahashi S, Toyota J, Karino Y, Ikeda K, Ishikawa H, et al. Terapia dual con el inhibidor de la proteína no
estructural 5A, daclatasvir, y la proteasa de la proteína no estructural 3
inhibidor, asunaprevir, en pacientes con respuesta nula infectados con el genotipo 1b del virus de la hepatitis C. Hepatología.
2012;55(3):742–8 [Ensayo clínico, apoyo a la investigación de fase II, gobierno no estadounidense].
41. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin YJ, Bell BP. Las contribuciones de las infecciones por el virus de la hepatitis B y
el virus de la hepatitis C a la cirrosis y al cáncer primario de hígado en todo el mundo.
J Hepatol. 2006;45(4):529–38.
42. Chaiteerakij R, Yang JD, Harmsen WS, Slettedahl SW, Mettler TA, Fredericksen ZS, et al.
Factores de riesgo de colangiocarcinoma intrahepático: asociación entre el uso de metformina y la reducción del riesgo de
cáncer. Hepatología. 2013;57(2):648–55 [Apoyo a la investigación, NIH, Apoyo a la investigación extramuros, gobierno no
estadounidense].
43. Centro MM, Jemal A. Tendencias internacionales en las tasas de incidencia del cáncer de hígado. Biomarcadores del epidemiol
del cáncer Anterior. 2011;20(11):2362–8 [Estudio multicéntrico].
44. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimaciones de la carga mundial de cáncer en 2008: GLOBOCAN
2008. Int J Cancer. 2010;127(12):2893–917.
45. Goodman Z, Terraciano L, Wee A. Tumores y lesiones similares a tumores del hígado. En: Burt A, Portmann B, Ferrel L,
editores. Patología hepática de Mac Sween. 6ª edición. Edimburgo: Churchill Livingstone Elsevier; 2012. pág. 761–851.
46. Sugimachi K, Tanaka S, Terashi T, Taguchi K, Rikimaru T. Los mecanismos de angiogénesis en el carcinoma hepatocelular:
cambio angiogénico durante la progresión del tumor. Cirugía. 2002;
131 (1 suplemento): S135–41 [Revisión].
47. Federle MP, Goshima S. Uso de técnicas de imagen para detectar carcinoma hepatocelular. En: Carr BI, editor. Carcinoma
hepatocelular. 2da ed. Filadelfia: Humana Press; 2010. pág. 349–67.
[ PubMed ] 48. Zech CJ, Bartolozzi C, BioulacSage P, Chow PK, Forner A, Grazioli L, et al. Informe de consenso del Quinto Foro
Internacional sobre RM del hígado. AJR Soy J Roentgenol. 2013;201(1):
97–107.
49. Bruix J, Sherman M. Manejo del carcinoma hepatocelular: una actualización. Hepatología.
2011;53(3):1020–2 [Guía práctica].
50. Grupo de Trabajo Internacional. Terminología de las lesiones hepatocelulares nodulares. Hepatología.
1995;22(3):983–93 [Apoyo a la investigación, revisión de gobiernos no estadounidenses].
51. Forner A, Llovet JM, Bruix J. Carcinoma hepatocelular. Lanceta. 2012;379(9822):1245–55 [Apoyo a la investigación, NIH,
Apoyo a la investigación extramuros, Revisión de gobiernos no estadounidenses].
52. Jakate S, Yabes A, Giusto D, Naini B, Lassman C, Yeh MM, et al. Carcinoma hepatocelular similar a la cirrosis difusa: una
variante clínica y radiográficamente no detectada que imita la cirrosis.
Soy J Surg Pathol. 2010;34(7):935–41 [Estudio multicéntrico].
53. Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Carcinoma hepatocelular. Lanceta. 2003;362(9399):1907–
17 [Apoyo a la investigación, revisión de gobiernos no estadounidenses].
54. Omata M, Lesmana LA, Tateishi R, Chen PJ, Lin SM, Yoshida H, et al. Recomendaciones de consenso de la Asociación Asia
Pacífico para el Estudio del Hígado sobre el carcinoma hepatocelular. Hepatol Internacional. 2010;4(2):439–74.
55. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti A, Bozzetti F, et al. Trasplante de hígado para el tratamiento de
pequeños carcinomas hepatocelulares en pacientes con cirrosis. N Inglés J Med. 1996;334(11):693–9 [Apoyo a la
investigación, gobierno no estadounidense].
56. Takuma Y, Nouso K, Makino Y, Gotoh T, Toshikuni N, Morimoto Y, et al. Resultados después del tratamiento curativo para el
carcinoma hepatocelular asociado a cirrosis criptogénica que satisface los criterios de Milán. J Gastroenterol Hepatol.
2011;26(9):1417–24 [Estudio comparativo].
57. Freeman RB, Wiesner RH, Edwards E, Harper A, Merion R, Wolfe R. Resultados del primer año
del nuevo plan de asignación de hígado. Transpl. de hígado 2004;10(1):7–15.
58. Sugimachi K, Kinjo N, Ikebe M, Yamashita N, Kajiwara E, Mimori K, et al. Importancia de la resección hepática para el
carcinoma hepatocelular con respuesta virológica sostenida a la terapia con interferón para la hepatitis C crónica. Hepatol
Res. 2013;43(6):605–9.
59. Tsunedomi R, Iizuka N, Yoshimura K, Iida M, Tsutsui M, Hashimoto N, et al. Los niveles de metilación del ADN y el ARNm de
ABCB6 sirven como biomarcadores útiles para la predicción de la recurrencia intrahepática temprana del carcinoma
hepatocelular relacionado con el virus de la hepatitis C. Int J Oncol. 2013;42(5):1551–9 [Apoyo a la investigación, gobierno
no estadounidense].
60. Barbara L, Benzi G, Gaiani S, Fusconi F, Zironi G, Siringo S, et al. Historia natural del carcinoma hepatocelular pequeño
no tratado en la cirrosis: un análisis multivariado de los factores pronósticos de la tasa de crecimiento tumoral y la
supervivencia del paciente. Hepatología. 1992;16(1):132–7.
61. Chirica M, Tranchart H, Tan V, Faron M, Balladur P, Paye F. La infección por el virus de la hepatitis C es un factor de
pronóstico adverso después de la resección hepática del carcinoma hepatocelular en etapa temprana: implicaciones
para el tratamiento del carcinoma hepatocelular elegible para el hígado. trasplante.
Ann Surg Oncol. 2013;20(7):2405–12.
62. Huo TI, Lin HC, Hsia CY, Wu JC, Lee PC, Chi CW, et al. El modelo para los sistemas de estadificación del cáncer
basados en la enfermedad hepática terminal son mejores modelos de pronóstico para el carcinoma hepatocelular:
una encuesta secuencial prospectiva. Soy J Gastroenterol. 2007;102(9):1920–30 [Apoyo a la investigación, gobierno
no estadounidense].
63. Livraghi T, Meloni F, Di Stasi M, Rolle E, Solbiati L, Tinelli C, et al. Tasas de respuesta completa sostenida y
complicaciones después de la ablación por radiofrecuencia del carcinoma hepatocelular muy temprano en la cirrosis:
¿sigue siendo la resección el tratamiento de elección? Hepatología. 2008;47(1):82–9 [Estudio multicéntrico de estudio
comparativo].
64. Bruix J, Sala M, Llovet JM. Quimioembolización para el carcinoma hepatocelular.
Gastroenterología. 2004;127(5 Suppl 1):S179–88 [Apoyo a la investigación, revisión del gobierno no estadounidense].
65. Luna LE, Kwo PY, Roberts LR, Mettler TA, Gansen DN, Andrews JC, et al. Trasplante de hígado tras radioembolización
en un paciente con CHC irresecable. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2009;6(11):679–83 [Apoyo a la investigación de
informes de casos, NIH, Apoyo a la investigación extramuros, Revisión de gobiernos no estadounidenses].
66. Nault JC, De Reynies A, Villanueva A, Calderaro J, Rebouissou S, Couchy G, et al. Una puntuación de 5 genes del
carcinoma hepatocelular asociada con la supervivencia de los pacientes después de la resección hepática.
67. Bartosch B, Thimme R, Blum HE, Zoulim F. Hepatocarcinogénesis inducida por el virus de la hepatitis C.
J Hepatol. 2009;51(4):810–20 [Revisión].
68. ElSerag HB, Rudolph KL. Carcinoma hepatocelular: epidemiología y carcinogénesis molecular. Gastroenterología.
2007;132(7):2557–76 [Revisión].
69. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Carcinoma hepatocelular en cirrosis: incidencia y factores de riesgo.
Gastroenterología. 2004;127(5 Suppl 1):S35–50 [Revisión].
70. Sun CA, Wu DM, Lin CC, Lu SN, You SL, Wang LY, et al. Incidencia y cofactores del carcinoma hepatocelular
relacionado con el virus de la hepatitis C: un estudio prospectivo de 12.008 hombres en Taiwán. Soy J Epidemiol.
71. Colombo M, Donato MF. Prevención del carcinoma hepatocelular. Enfermedad hepática semínica.
2005;25(2):155–61 [Revisión].
72. Somasundaram A, Venkataraman J. Tratamiento antiviral para la cirrosis debida a hepatitis C: a
revisar. Singapore Med J. 2012;53(4):231–5 [Revisión].
73. Arase Y, Ikeda K, Murashima N, Chayama K, Tsubota A, Koida I, et al. La eficacia a largo plazo de la glicirricina en
pacientes con hepatitis C crónica. Cáncer. 1997;79(8):1494–500 [Estudio comparativo].
74. Morgan TR. Quimioprevención del carcinoma hepatocelular en la hepatitis C crónica. Reciente
Resultados Cáncer Res. 2011;188:85–99 [Revisión].
75. Manns MP, Wedemeyer H, Singer A, Khomutjanskaja N, Dienes HP, Roskams T, et al.
Glicirrizina en pacientes que fracasaron en terapias previas basadas en interferón alfa: efectos bioquímicos e
histológicos después de 52 semanas. J. Hepat viral. 2012;19(8):537–46 [Ensayo clínico, estudio comparativo de fase
III, apoyo a la investigación de ensayos controlados aleatorios, gobierno no estadounidense].
76. Dávila JA, Henderson L, Kramer JR, Kanwal F, Richardson PA, Duan Z, et al. Utilización de la vigilancia del carcinoma
hepatocelular entre los veteranos infectados por el virus de la hepatitis C en los Estados Unidos. Ann Intern Med.
2011;154(2):85–93 [Apoyo a la investigación de estudios multicéntricos, NIH, apoyo a la investigación externa,
gobierno de EE. UU., no PHS].
77. ElSerag HB, Kramer JR, Chen GJ, Duan Z, Richardson PA, Dávila JA. Efectividad de la AFP y las pruebas de
ultrasonido sobre la mortalidad por carcinoma hepatocelular en pacientes infectados por el VHC en los EE. UU.
Intestino. 2011;60(7):992–7 [Apoyo a la investigación de estudios de evaluación, NIH, apoyo a la investigación
externa, apoyo a la investigación del gobierno no estadounidense, gobierno de los EE. UU., no PHS].
78. Tong MJ, Chavalitdhamrong D, Lu DS, Raman SS, Gomes A, Duffy JP, et al. Supervivencia en estadounidenses de origen
asiático después de tratamientos para el carcinoma hepatocelular: una experiencia de siete años en UCLA.
J Clin Gastroenterol. 2010;44(3):e63–70.
79. Kohli V, Singhal A, Elliott L, Jalil S. La terapia antiviral para la hepatitis C recurrente reduce la recurrencia del carcinoma
hepatocelular después del trasplante de hígado. Transpl Int. 2012;
25(2):192–200.
80. Zhong JH, Li H, Li LQ, You XM, Zhang Y, Zhao YN, et al. Opciones de terapia adyuvante después del tratamiento curativo
del carcinoma hepatocelular: una revisión sistemática de ensayos aleatorios.
Eur J Surg Oncol. 2012;38(4):286–95 [Apoyo a la investigación, revisión de gobiernos no estadounidenses].
81. Shiratori Y, Shiina S, Teratani T, Imamura M, Obi S, Sato S, et al. La terapia con interferón después de la ablación tumoral
mejora el pronóstico en pacientes con carcinoma hepatocelular asociado con el virus de la hepatitis C. Ann Intern Med.
2003;138(4):299–306 [Ensayo clínico, ensayo controlado aleatorio].
82. Kimer N, Dahl EK, Gluud LL, Krag A. Terapia antiviral para la prevención del carcinoma hepatocelular en la hepatitis C
crónica: revisión sistemática y metanálisis de ensayos controlados aleatorios. Abierto BMJ. 2012;2(5).
83. Miyatake H, Kobayashi Y, Iwasaki Y, Nakamura S, Ohnishi H, Kuwaki K, et al. Efecto del tratamiento previo con interferón
sobre el resultado después del tratamiento curativo para el carcinoma hepatocelular relacionado con el virus de la hepatitis
C. Excavar Dis Sci. 2012;57(4):1092–101.
84. Takeyasu M, Akuta N, Suzuki F, Seko Y, Kawamura Y, Sezaki H, et al. La monoterapia con interferón a largo plazo reduce
el riesgo de carcinoma hepatocelular asociado al VHC. J Med Virol.
85. Shimizu M, Shirakami Y, Imai K, Takai K, Moriwaki H. Retinoide acíclico en la quimioprevención del carcinoma hepatocelular:
dirigido al receptor alfa del retinoide X fosforilado para la prevención de la carcinogénesis hepática. J Carcinog. 2012;11:11.
86. Muto Y, Moriwaki H, Ninomiya M, Adachi S, Saito A, Takasaki KT, et al. Prevención de segundos tumores primarios
mediante un retinoide acíclico, el ácido poliprenoico, en pacientes con carcinoma hepatocelular. Grupo de Estudio de
Prevención de Hepatoma. N Inglés J Med. 1996;334(24):1561–7 [Estudio multicéntrico de ensayos clínicos, apoyo a la
investigación de ensayos controlados aleatorios, gobierno no estadounidense].
87. Muto Y, Moriwaki H, Saito A. Prevención de segundos tumores primarios mediante un retinoide acíclico en pacientes con
carcinoma hepatocelular. N Inglés J Med. 1999;340(13):1046–7 [Carta comentada].
88. Okita T, Matsui O, Kumada H, Tanaka K, Kaneko S, Morikawa H, et al. Efecto de la peritonoína sobre la recurrencia del
carcinoma hepatocelular (CHC): resultados del ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase II/III. J Clin Oncol.
2010;28(Suplemento 15):abstr 4024.
89. Okusaka T, Makuuchi M, Matsui O, Kumada H, Tanaka K, Kaneko S, et al. Beneficio clínico de la peritonoína para la
supresión de la recurrencia del carcinoma hepatocelular (CHC) en pacientes con grado A de ChildPugh (CPA) y tumores
pequeños: un análisis de subgrupos en un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase II/III. J Clin Oncol.
2011;29(Suplemento 4):resumen 165.
90. Yoshida H, Shiratori Y, Kudo M, Shiina S, Mizuta T, Kojiro M, et al. Efecto de la vitamina K2 sobre la recurrencia del
carcinoma hepatocelular. Hepatología. 2011;54(2):532–40 [Estudio multicéntrico, apoyo a la investigación de ensayos
controlados aleatorios, gobierno no estadounidense].
91. Zhang H, Ozaki I, Hamajima H, Iwane S, Takahashi H, Kawaguchi Y, et al. La vitamina K2 aumenta la inhibición del
crecimiento inducida por 5fluorouracilo de las células del carcinoma hepatocelular humano al inhibir la activación de NF
kappaB. Oncol Rep. 2011;25(1):159–66 [Apoyo a la investigación, gobierno no estadounidense].
92. Boucher E, Corbinais S, Rolland Y, Bourguet P, Guyader D, Boudjema K, et al. Inyección intraarterial adyuvante de lipiodol
marcado con yodo131 después de la resección de carcinoma hepatocelular.
Hepatología. 2003;38(5):1237–41.
93. Chung AY, Ooi LL, Machin D, Tan SB, Goh BK, Wong JS, et al. Yodo131lipiodol intraarterial hepático adyuvante después
de la resección curativa del carcinoma hepatocelular: un ensayo prospectivo aleatorizado. Cirugía Mundial J.
2013;37(6):1356–61 [Apoyo a la investigación, fuera de EE. UU.
Gobierno].
94. Takayama T, Sekine T, Makuuchi M, Yamasaki S, Kosuge T, Yamamoto J, et al. Inmunoterapia adoptiva
para reducir las tasas de recurrencia posquirúrgica del carcinoma hepatocelular: un ensayo aleatorio.
Lanceta. 2000;356(9232):802–7 [Apoyo a la investigación de ensayos controlados aleatorios en ensayos
clínicos, gobierno no estadounidense].
95. OMS Viajes internacionales y salud. Prevalencia global de hepatitis A, B y C. http://www.
who.int/docstore/wer/pdf/2002/wer7706.pdf (2002).
96. Wong T, Lee SS. Hepatitis C: una revisión para médicos de atención primaria. Can Med Assoc
J. 2006;174(5):649–59.
Capítulo 6
Virus de la hepatitis B: patogénesis
y respuesta inmune del huésped
HungChih Yang, ShiouHwei Yeh , PeiJer Chen , y DingShinn Chen
Abreviaturas
CON receptor de andrógenos

SON Elemento sensible a andrógenos
cccDNA ADN circular covalentemente cerrado
CHB Hepatitis B crónica
DHBV Virus de la hepatitis B del pato
ES Retículo endoplásmico
ERα Receptor de estrógeno alfa
FXRA Receptor alfa farnesoide X
HBcAg Antígeno central de la hepatitis B
HBeAg Hepatitis B antígeno e
VHB Virus de la hepatitis B
Carcinoma hepatocelular CHC
HO1 Hemo oxigenasa1
IFN Interferón
IGF Factor de crecimiento similar a la insulina
H.C. Yang, MD, Ph.D. • S.H. Yeh , Doctor.

Departamento de Microbiología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Taiwán, N° 1, Sec. 1, JenAi Rd.
, Taipéi 10051 , Taiwán
correo electrónico: hcyang88@ntu.edu.tw; shyeh@ntu.edu.tw
P.J. Chen, MD, Ph.D.

Instituto de Graduados en Medicina Clínica, Hospital Universitario Nacional de Taiwán,
7 ChungShan South Road, Taipei 10002 correo, Taiwán
electrónico: peijerchen@ntu.edu.tw
D.S. Chen , DM (*)

Departamento de Medicina Interna, Centro de Investigación Genómica, Academia Sínica Facultad,
de Medicina de la Universidad Nacional de Taiwán, Hospital Universitario Nacional de Taiwán, 7 Chung
, Taiwán
Shan South Road, Taipei 10002 Correo electrónico:
chends@ntu.edu.tw
114 H.C. Yang et al.
miARN microARN
ESO Análogo de nucleos(t)ide
Receptor tipo NLR NOD
NTCP Polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio
ORF Marcos de lectura abiertos
PAMP Patrón molecular asociado a patógenos
PBMC Célula mononuclear de sangre periférica
PRR Receptor de reconocimiento de
patrones ADNc ADN circular relajado
Receptor tipo RLR RIGI
TERT Telomerasa transcriptasa inversa
TLR Receptor tipo peaje
Treg Célula T reguladora
WHV Virus de la hepatitis de la marmota
El virus de la hepatitis B (VHB) es el miembro prototípico de la familia Hepadnaviridae, que

incluye un grupo de virus hepatotrópicos con tropismo de especie diferente, que comparten
notables similitudes en la organización del genoma y la estrategia de replicación única a
través de la transcripción inversa de un pregenoma de ARN [ 1 ]. Según la similitud de
secuencia y los rangos de huéspedes, la familia Hepadnavirus se divide en los géneros
ortohepadnavirus de mamíferos y avihepadnavirus de aves. El VHB humano se puede agrupar
en ocho genotipos, que se basan en más del 8% de diferencia en la secuencia del genoma
[ 2 ].
El VHB es un pequeño virus de ADN envuelto con un genoma de 3,2 kb. El virión del VHB,
la partícula Dane, tiene aproximadamente 42 nm de diámetro. Está compuesto por una
nucleocápside icosaédrica interna que contiene un genoma de ADN y una membrana bicapa
lipídica externa formada por tres formas de proteínas de envoltura, incluidas proteínas grandes
(L), medianas (M) y pequeñas (S). La proteína S es abundante en los viriones del VHB y en
dos esferas subvirales y estructuras filamentosas que carecen de ácidos nucleicos virales.
Las dos últimas formas superan en número a los viriones del VHB en un exceso de alrededor
de 100 a 10 000 veces y son las principales fuentes de HBsAg en la sangre. Se ha sugerido
que el exceso de HBsAg contrarresta el anticuerpo neutralizante del huésped contra la
infección por VHB. La nucleocápside del VHB está ensamblada por los dímeros de la proteína
central (HBcAg). HBcAg consta de un dominio de autoensamblaje Nterminal y un dominio
rico en arginina Cterminal, que alberga tres sitios de fosforilación críticos para el empaquetado
del complejo pregenoma/polimerasa y la síntesis de ADN [ 3 ].
La organización del genoma del VHB es compleja y se caracteriza por el ADN circular
parcialmente bicatenario, también denominado ADN circular relajado (ADNrc), y marcos de
lectura abiertos (ORF) superpuestos. Todos los ORF están en la misma dirección y definen
las cadenas negativa y positiva del ADN. La cadena negativa del ADNrc abarca toda la
longitud del genoma de 3,2 kb con una ap 5′fl redundante unida a una polimerasa viral. Se
adjunta un cebador de ARN en el extremo 5' de la cadena positiva de ADN. La extensión 3′ de
6 Virus de la hepatitis B: patogénesis y respuesta inmune del huésped 115
la cadena plus está incompleta y solo cubre aproximadamente dos tercios del genoma,
dejando un espacio abierto con longitud variable entre sus extremos 5' y 3'.
El VHB contiene cuatro ORF que codifican las proteínas núcleo/prenúcleo, polimerasa,
envoltura y X. Tras el inicio del ciclo de replicación viral, el ADNrc del VHB debe convertirse
en ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc) en los núcleos, sirviendo como plantilla
transcripcional de los ARN virales. En condiciones fisiológicas, lo más probable es que el
ADNcc se asocie con histonas y otras proteínas para formar un minicromosoma viral [ 4 con
3,5, 2,4, , 5 ]. Cuatro ARN unidireccionales, precore/pregenómico, preS1, preS2/S y X,
2,1 y 0,7 kb de longitud, respectivamente, y se transcriben bajo la regulación de cuatro
promotores distintos. y dos potenciadores. Además, se ha sugerido que la regulación
epigenética, incluida la modificación de histonas y la metilación del ADN, desempeña un
papel en el control de la transcripción viral [ 6 8 ]. Los cuatro transcritos virales terminan en
la misma señal de poliadenilación, por lo que poseen una secuencia del extremo 3' idéntica
pero con sitios de inicio de la transcripción 5' variables. Existen dos transcripciones diferentes
de 3,5 kb mayores que el genoma, transcripciones prenúcleo y pregenómicas, que se generan
a través de sitios de inicio de transcripción heterogéneos [ 9 ]. La proteína prenúcleo se
traduce a partir del ARNm prenúcleo, comenzando aguas arriba del codón de inicio del gen
prenúcleo, y luego se procesa para generar el antígeno secretor de la hepatitis B e (HBeAg),
que puede tener funciones inmunorreguladoras [ 10 ]. El ARN pregenómico, que comienza
aguas abajo del codón de inicio del gen prenúcleo, no es sólo la plantilla para la replicación
viral a través de la transcripción inversa [ 11 ], sino también el ARNm para la traducción de
las proteínas centrales y polimerasas.
Las tres proteínas de la envoltura, proteínas L, M y S, se traducen desde sus propios
sitios de inicio en los ARNm preS1 (proteína L) y preS2/S (proteínas M y S), respectivamente,
y comparten el mismo aminoácido Cterminal. ácidos, llamado dominio S. Como
consecuencia, en comparación con la proteína S, la proteína L contiene dominios preS1 y
preS2 adicionales, y la proteína M contiene un dominio preS2 adicional. La transcripción
restante de 0,7 kb es responsable de la traducción de la proteína X multifuncional, que
interactúa con diversos factores celulares para regular la transcripción viral y del huésped, la
,
progresión del ciclo celular, la reparación de daños en el ADN y la apoptosis [ 12, 13 ]. Hay
algunos ARN virales empalmados cuyas funciones siguen siendo difíciles de alcanzar.
El VHB es un virus hepatotrópico. En el hígado, los hepatocitos son el tipo celular principal y
comprenden entre el 60 y el 70 % de la masa celular del hígado. Otras células incluyen células epiteliales
de los conductos biliares, células estrelladas (células de Ito), células endoteliales sinusoidales y células
de Kupffer. Tanto los hepatocitos como las células epiteliales de los conductos biliares se originan a
partir de células progenitoras comunes que pueden diferenciarse en hepatocitos y células epiteliales de
los conductos biliares. Entre estas células, los hepatocitos son los objetivos principales de la infección
por VHB [ 14 ]. El tropismo hepático del VHB probablemente se debe a la distribución limitada del
polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio (NTCP) del receptor en los hepatocitos y los factores
de transcripción enriquecidos en hepatocitos.
Estudios anteriores que investigaron patos infectados por el virus de la hepatitis B del pato (DHBV)
han demostrado que el DHBV podría infectar y replicarse en células distintas de los hepatocitos. Los
intermediarios replicativos y el ADNcc se pueden encontrar no solo en los hepatocitos, sino también
en las células epiteliales de los conductos biliares, las células acinares del páncreas, las células
epiteliales tubulares proximales del riñón y el bazo en patos crónicamente infectados [ 15 17 ]. De
manera similar, varios estudios en humanos informaron que, además de los hepatocitos, el VHB puede
replicarse en las células epiteliales de los conductos biliares y en los sitios extrahepáticos, incluidos
el páncreas [ 18 ], el bazo [ 19 ] y las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) [ 20]. – 22 ],
y células de la médula ósea [ 23 ]. Es de destacar que estos estudios no pudieron demostrar de
manera inequívoca que los intermediarios replicativos y el ADNcc del VHB existieran en estas células;
por lo tanto, aún no está claro si el VHB se absorbe pasivamente [ 24 ] o si, de hecho, se replica
activamente en estas células no hepatocitos.
Hasta ahora, los hepatocitos son las únicas células que definitivamente han demostrado replicar el VHB.
La regeneración de los hepatocitos se produce en respuesta a la destrucción de los hepatocitos
infectados por las células T citotóxicas antivirales. El reemplazo de hepatocitos resulta principalmente
de la división de los hepatocitos restantes, pero en la infección crónica por VHB, las células progenitoras
también pueden contribuir al reemplazo de hepatocitos mediante la proliferación y diferenciación en
hepatocitos [ 14 ]. Durante la lesión hepática, las células estrelladas responden produciendo fibras de
colágeno [ 25 ]. En la lesión hepática persistente debida a una infección viral crónica, el depósito
continuo de fibras de colágeno de las células estrelladas conduce a la fibrosis hepática y, finalmente,
evoluciona a la cirrosis.
Latencia y replicación viral
Generalmente se cree que la entrada del VHB en los hepatocitos infectados se produce por endocitosis
mediada por receptores [ 26 ]. Después de la entrada, la nucleocápside desnuda se libera al citoplasma
y el genoma viral se transloca a los núcleos. El transporte intracitosólico del genoma viral se ve
facilitado por la interacción de la cápside viral con los microtúbulos celulares. La translocación posterior
a través del complejo de poros nucleares está mediada por la maquinaria de transporte nuclear
importinaα e importinaβ [ 27, 28 ]. En los núcleos de los hepatocitos infectados, el rcDNA se convierte,
en cccDNA.
La conversión de rcDNA a cccDNA es complicada. La comparación de la diferencia estructural
entre el rcDNA y el cccDNA reveló varios pasos críticos necesarios para la formación del cccDNA,
incluido el relleno del espacio 3' en el plus y la eliminación de la polimerasa viral unida covalentemente
al extremo 5' del menos. hebra, eliminación de la aleta redundante en el extremo 5' de la hebra
negativa, eliminación del cebador de ARN en el extremo 5'
extremo de la hebra positiva y ligadura de las hebras positivas y negativas melladas resultantes.
Tanto la polimerasa viral como la maquinaria de reparación del ADN pueden contribuir a este proceso
[ 29,, 30 ]. Sin embargo, los mecanismos detallados y los factores del huésped involucrados en este
proceso aún no están claros. El estudio del ADNcc del VHB también se ve obstaculizado por el hecho
de que el VHB no puede formar ADNcc de manera eficiente in vitro, particularmente en líneas celulares.
Por lo tanto, la mayor parte de la información sobre la replicación del VHB proviene de estudios sobre
la replicación de su pariente DHBV, que es un buen sistema modelo para
investigar la formación de cccDNA debido a su alta eficiencia en la formación de cccDNA en

líneas celulares humanas y aviares [ 29 ].
El cccDNA del VHB es la plantilla para la transcripción viral. Como se mencionó anteriormente,
el pgRNA de 3,5 kb mayor que el genoma no solo sirve como ARNm para la síntesis de proteínas
centrales y polimerasas, sino que también se utiliza como plantilla para la transcripción inversa.
Aunque el VHB comparte la misma estrategia de replicación con los retrovirus, existen varias
características distintas entre el VHB y los retrovirus [ 1 ]. El retrovirus forma un complejo de
preintegración lineal de doble cadena y posteriormente se integra al genoma del huésped,
mientras que el VHB genera ADNc dentro de la nucleocápside viral en el citoplasma de los
hepatocitos infectados y forma ADNccc episomal en los núcleos.
Luego, las nucleocápsides maduras se dirigen a la vía secretora en el retículo endoplásmico
(RE) para envolverlas o se redirigen hacia el núcleo para establecer un conjunto de ADNcc.
Este último es una vía denominada reciclaje intracelular [ 29 , 31 ].
El cccDNA del VHB muestra una estabilidad notable. Incluso después de años de
recuperación de la infección aguda por VHB, aún se puede detectar ADNcc intrahepático
persistente incluso en presencia de inmunidad antiviral activa [ 32 ]. Además, la reactivación del
VHB se puede encontrar en pacientes con hepatitis B previamente resuelta que reciben terapia
antilinfoma [ 33 ], lo que indica que el ADN del VHB con transcripción competente puede
ocultarse en un reservorio latente del huésped incluso bajo el control de una inmunidad antiviral
eficaz durante un período muy prolongado. largo tiempo. Esto indica que la existencia de
cccDNA intrahepático es responsable de la persistencia del VHB con capacidad de replicación
en el hígado. El ADNccc persistente también forma una barrera importante para la erradicación
del VHB mediante análogos de nucleós(t)idos (NA). Aunque la replicación del VHB puede
suprimirse eficazmente mediante el tratamiento con NA, el ADNccc del VHB puede durar mucho
tiempo en esta condición porque los NA solo bloquean el proceso de transcripción inversa, pero no destruyen el
La eliminación del ADNcc del VHB probablemente requiera la eliminación de todos los
hepatocitos infectados mediante su lisis, aunque algunos mecanismos no citolíticos también
ADNcc del VHB es responsable de la , pueden contribuir a ello [35 ]. En conjunto, el
latencia viral y el fracaso de los NA en la erradicación del VHB . La estrategia terapéutica
futura destinada a curar el VHB crónico debería centrarse en el ADNcc intrahepático.
Respuesta inmune
El VHB es un virus no citopático y se cree que el daño hepático asociado está mediado por el
, 36 ]. El resultado de la infección aguda por VHB es consecuencia
sistema inmunológico [ 35,
de una interacción compleja entre el virus y las respuestas inmunes del huésped. La infección
por VHB en la mayoría de los adultos inmunocompetentes produce una hepatitis autolimitada
y transitoria, mientras que en el 5% de los adultos infectados y en más del 90% de los recién
nacidos con infección perinatal se infectan crónicamente. La respuesta inmune celular a la
infección por VHB contribuye tanto a la eliminación viral como a la lesión hepática [ 37 ]. A
diferencia de la infección aguda por VHB, que exhibe una inmunidad de células T específica
para VHB robusta y de amplio espectro, la infección crónica por VHB se caracteriza por una
36 ,
respuesta ineficiente (oligoclonal) de células T incapaces de eliminar el VHB del, hígado [ 35, 38 ]. en un
En una parte de los pacientes con infección persistente por VHB, la débil inmunidad sostenida
de las células T provoca daño hepático recurrente sin eliminación de los virus y, finalmente,
conduce a cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC) [ 35 ].
El control de la infección viral a menudo requiere la coordinación de la inmunidad innata y
adaptativa. El sistema inmunológico innato detecta la invasión de patógenos mediante el
reconocimiento del patrón molecular asociado a patógenos (PAMP) a través de los receptores
de reconocimiento de patrones (PRR). Hasta ahora se han identificado tres grupos de PRR,
incluido el receptor tipo Toll (TLR), el receptor tipo RIGI (RLR) y el receptor tipo NOD (NLR). Por
lo general, es necesaria una activación adecuada de la inmunidad innata para la inducción de
una inmunidad adaptativa sólida contra los patógenos invasores [ 39 ].
Sin embargo, se ha debatido el papel de la inmunidad innata en la infección aguda por VHB.
La infección por VHB presenta un largo período de incubación, alrededor de 1 a 6 meses, antes
de la aparición de los síntomas. En la infección experimental por VHB en chimpancés y la
infección natural en humanos, durante el período de incubación, el VHB permanece indetectable
o en un nivel muy bajo hasta que experimenta un crecimiento exponencial, generalmente 8
semanas después de ,la infección [ 40, 41 ]. Al analizar los perfiles de expresión en serie de
genes intrahepáticos después de una infección aguda por VHB en chimpancés experimentales,
los genes de la inmunidad innata convencional no pudieron detectarse en la fase temprana y de
expansión de la infección aguda por VHB, lo que sugiere la naturaleza sigilosa de la infección aguda por VHB [ 42
De manera similar, los estudios de la respuesta inmune innata en pacientes con infección aguda
por VHB revelaron que el interferón tipo I (IFN) apenas podía ser detectable en la fase temprana
de la infección por VHB [ 43 ]. Por tanto, la inmunidad innata parece permanecer silenciosa en la
fase inicial de la infección por VHB. Consistentemente, sólo se notan síntomas leves o ningún
síntoma en el período inicial de la infección aguda por VHB. Es de destacar que la naturaleza
sigilosa de la infección aguda por VHB no puede atribuirse totalmente al microambiente
tolerogénico del hígado porque la respuesta inmune innata podría detectarse fácilmente después
de una infección aguda por VHC, que es otro virus hepatotrópico y a menudo conduce a una
infección persistente [ 44 ].
Sin embargo, esta noción asumida durante mucho tiempo de que el VHB es un virus oculto
ha sido cuestionada recientemente. Utilizando un sistema de infección por baculovirus
recombinante del VHB in vitro con células HepG2 y HepaRG, se demostró que la infección por el
VHB podría activar una fuerte respuesta de IFN tipo I [ 45 ]. Además, también se demostró que,
tras la infección de células primarias del hígado humano, el VHB es reconocido por células no
parenquimatosas, principalmente células de Kupffer [ 46 ], aunque no están infectadas. Este
reconocimiento conduce a la liberación de IL6, que posteriormente suprime la replicación del
VHB mediante la inhibición de la actividad de HNF1 y HNF4, dos factores de transcripción
enriquecidos en el hígado que son críticos para la transcripción del VHB. Además, se descubrió
que la infección por el virus de la hepatitis de la marmota (WHV) activa la producción de citocinas
proinfl amatorias, IFNγ e IL12, y respuestas de las células NK y NKT a las pocas horas de la
inoculación con una dosis de virus patógena para el hígado. , aunque la inducción de la respuesta
inmune adaptativa se retrasa entre 4 y 5 semanas después [ 47 ]. En conjunto, estos estudios
sugieren que la infección por VHB podría activar la inmunidad innata. Por lo tanto, plantea
preguntas sobre cómo el sistema inmunológico innato del huésped reconoce la infección por
VHB, si se requieren PRR o qué PRR para el reconocimiento del VHB y también cómo el VHB
atenúa la respuesta inmune innata. Curiosamente, un estudio reciente informó que la nucleocápside ensamblada,
El antígeno central no libre controla la eliminación del VHB en un modelo de ratón inmunocompetente
de persistencia del VHB, lo que sugiere el papel potencial de la nucleocápside viral ensamblada
para dictar la eliminación viral [ 48 ]. Además, se ha descubierto que las células NKT podrían
detectar alternancias de autolípidos inducidas por la infección por VHB a través de CD1d y, por lo
tanto, contribuir al control de la infección por VHB [ 49 ]. Además, los viriones y proteínas del VHB,
como HBsAg y HBeAg, pueden suprimir la respuesta provocada por los TLR de las células hepáticas
parenquimatosas y no parenquimatosas [ 50 ]. Estos datos respaldan aún más la importancia de la
inmunidad innata en el control de la infección por VHB, pueden ser independientes del IFNα y
sugieren los mecanismos de detección del huésped para el reconocimiento de la infección por VHB.
En contraste con el controvertido papel de la inmunidad innata en el control de la infección
por VHB, se sabe que la inmunidad adaptativa controla la eliminación viral. La inmunidad
adaptativa puede inducirse fuertemente después de la infección por VHB, porque la infección
natural por VHB en adultos puede causar una sólida inmunidad de anticuerpos neutralizantes y células T.
Después del inicio del aumento exponencial después de la fase de incubación inicial de la
replicación del VHB, las respuestas de las células T CD4 y CD8 específicas del VHB se activan
de las células T CD8 se ha vuelto , oportunamente y 51 ]. El importante papel de la inmunidad
fácilmente detectable [ 41] y se ha documentado el control de la infección por VHB [ 52 ]. También
se ha observado en chimpancés [ 40 ] y en humanos [ 41 ] que la reducción máxima de los
niveles de VHB se produce antes de una destrucción significativa de los hepatocitos infectados.
Además, la respuesta antiviral de las células T CD8 aparece cuando la carga viral del VHB
comienza a disminuir. Por lo tanto, además de los efectos citolíticos de la inmunidad celular, la
inhibición no citolítica de la replicación del VHB por la inmunidad innata y celular también debería
contribuir a la eliminación viral [ 53 ].
En la infección crónica por VHB, la respuesta inmune de los pacientes no logra eliminar el virus.
La infección crónica por VHB presenta varios defectos de las respuestas inmunitarias, que
actualmente están bajo intensa investigación y son objetivos potenciales para desarrollar la
estrategia terapéutica para erradicar la infección por VHB. El análisis del espectro y la magnitud
de la inmunidad celular contra el VHB revela los distintos perfiles de inmunidad de las células T
entre la infección por VHB resuelta y persistente [ 38 ]. Las razones que causan los defectos de
la inmunidad celular son multifactoriales, probablemente debido al ambiente tolerogénico del
hígado [ 54 ], los efectos de las células T reguladoras (Tregs) [ 55, 56 ] y la exposición, persistente
a una alta carga viral. Estos mecanismos combinados pueden dar como resultado la eliminación
de la inmunidad celular específica del VHB o su agotamiento funcional [ 57 ]. Las células T
agotadas se caracterizan por la regulación positiva de moléculas coestimuladoras negativas o
la desregulación de la vía coestimuladora, como PD1/
PDL1 [ 38 , 58 , 59 ].
La transmisión perinatal es la ruta principal de infección por VHB en Asia. Como se mencionó
anteriormente, la infección del recién nacido resulta en una infección crónica en más del 90 %.
Esto probablemente se deba a la inmadurez del sistema inmunológico hepático, aunque los
mecanismos detallados que causan este fenómeno siguen sin estar claros [ 60 ]. En pacientes
con hepatitis B crónica (HBC), a menudo se observan tres fases virológicas e inmunológicas
distintas, que incluyen tolerancia inmune, eliminación inmune y fases residuales inactivas,
particularmente en sujetos adquiridos perinatalmente [ 61 ]. La fase de tolerancia inmune se
caracteriza por positividad de HBeAg, viremia alta y daño hepático nulo o mínimo, lo que indica
que los hepatocitos infectados no son atacados por el huésped.
sistema inmunitario. La transición de la fase de tolerancia inmune a la fase de eliminación ocurre a

menudo en pacientes de entre 20 y 40 años. Hasta el momento, tampoco se conocen los mecanismos
que desencadenan la pérdida de la tolerancia inmunitaria. Durante la fase de aclaramiento
inmunológico, la mayoría de los pacientes experimentan una disminución de la viremia y una
fluctuación de la actividad de la hepatitis y finalmente entran en la fase residual inactiva, que se
acompaña de la pérdida de HBeAg, una baja replicación viral y la remisión de la hepatitis, lo que
conduce a una mejor resultado clínico. Es de destacar que, aunque la mayoría de los pacientes con
infección crónica por VHB se convierten en portadores inactivos, una parte de los pacientes tiene una
respuesta inmune sostenida de células T débiles que causa daño hepático recurrente y produce
inflamación persistente de la necroína hepática, lo que eventualmente conduce a cirrosis hepática y CHC.
La seroconversión del HBeAg, definida como la pérdida de HBeAg y la aparición de anticuerpos
antiHBe, es, por tanto, un hito virológico que suele significar la remisión tanto de la replicación viral
como de la actividad de la hepatitis, y una recuperación parcial de la inmunidad celular contra el VHB.
Además, durante la seroconversión de HBeAg, se seleccionan preferentemente cepas mutantes que
disminuyen o incluso suprimen la producción de HBeAg [ 61 ]. A pesar de su importante papel en la
historia natural de la infección por VHB, la función biológica del HBeAg aún no está clara porque no
es necesario para el ensamblaje, la replicación o la infección del VHB [ 10 ]. La observación clínica
sugiere que el HBeAg sérico puede tener una función inmunomoduladora en la fase de tolerancia
inmune, mientras que el HBeAg citosólico puede servir como objetivo para la respuesta inmune
inflamatoria en la fase de eliminación inmune [ 10 ]. Aunque interesante, esta especulación no ha sido
demostrada de manera inequívoca mediante experimentos.
En conclusión, la respuesta coordinada de la inmunidad innata y adaptativa desempeña un papel

en el control de la infección aguda por VHB. La inmunidad celular contra la infección por VHB
contribuye tanto a la eliminación viral como al daño hepático. La necroinfl amación persistente
causada por una respuesta débil sostenida de las células T en pacientes con HBC a menudo conduce
a cirrosis hepática e incluso CHC. Comprender la inmunobiología y la inmunopatogenia de la
infección por VHB debería facilitar el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para la HBC.
Oncogenes virales y transformación celular
La incidencia de CHC ocupa el quinto lugar entre los cánceres en todo el mundo y causa aproximadamente la mitad de
millones de muertes cada año [ 62 ]. Más de dos tercios de los CHC se producen en Asia debido a la
alta prevalencia de la infección crónica por VHB, que suele ser el resultado final de la hepatitis
crónica causada por una infección viral persistente por VHB [ 63, 64 ]. ,
La vacunación de los recién nacidos contra el VHB se ha iniciado en todo el mundo y ha reducido
eficazmente las infecciones persistentes por VHB del 15% en la era previa a la vacunación al 1% en
la era posvacunación [ 65 ]. Sin embargo, la vacunación no puede controlar la infección en adultos
que ya tienen una infección crónica. Hay alrededor de 350 millones de portadores de HBsAg en el
mundo [ 62 ].
Afortunadamente, se han desarrollado NA administrados por vía oral para controlar la 67 ]. NA
progresión de la enfermedad hepática en pacientes con HBC [ 66, actuales (lamivudina,
Adefovir, Entecavir, Telbivudina, Tenofovir, etc.) inhiben la replicación viral al bloquear la

actividad de la transcriptasa inversa del VHB. Dichos tratamientos sólo pueden bloquear
la replicación viral y las infecciones posteriores, pero no pueden erradicar el genoma del
virus existente (cccDNA) y no pueden reducir la transcripción viral y la traducción de proteínas.
Todavía existen abundantes proteínas virales con actividades cancerígenas en los
hepatocitos infectados por el VHB, que contribuyen continuamente al proceso cancerígeno
en pacientes con HBC a pesar de recibir terapias antivirales.
El VHB puede codificar proteínas virales oncogénicas que contribuyen directamente a la
carcinógenos, incluidos HBx y mutantes de deleción de proteínas preS [, 68, 69 ]. HBx es una
proteína viral no estructural que tiene un regulador multifuncional que modula la transcripción
genética, las respuestas celulares al estrés genotóxico, la degradación de proteínas, la
apoptosis y varias vías de , 63 ]. Su papel en la transformación maligna del hepato
señalización [ 13 citos se han demostrado en modelos de ratones transgénicos HBx específicos
,
del hígado [ 70, 71]. ]. Se han informado varios posibles mecanismos cancerígenos para HBx,
el principal de los cuales proviene de sus efectos al antagonizar las funciones antitumorales
dependientes de p53, incluida la activación transcripcional y la apoptosis [ 72 74 ]. Además,
HBx tiene la capacidad de estimular varias vías de señalización citoplasmática para promover
la proliferación celular y la actividad antiapoptosis, como Ras/MEK/MAPK, JNK/JAK/STAT y
PI3K/Akt/GSK3 [ interruptor de 13 teclas para , 74 ]. La quinasa cSrc como aguas arriba
Se ha informado que HBx activa estas cascadas de señalización de quinasas con más de 2
[ 13 , ha demostrado que HBx puede desencadenar la liberación de Ca iones del 74 ]. Se
2+
ER y mitocondrias, que a su vez activa el Ca Responsiva Pyk2 quinasa y
conduce a la activación de cSrc [ 75 ]. Además, HBx también puede afectar una variedad de factores
transcripcionales celulares, ya sea directa o indirectamente. Puede interactuar directamente con
componentes de la maquinaria de transcripción basal, como la proteína 5 de unión a ribosomas y la
proteína de unión a TATA, así como con los activadores transcripcionales de CREB/ATF y NFκB [se
han identificado , 74 ]. Es digno de mención que una lista cada vez mayor de transgénicos que responden a HBx
13 factores de descripción, incluido NF κB, NFAT, AP1 y andrógenos 68, 76 ]. Con la evidencia
modelos de ratón , tanto
, del receptor de ensayo (AR) basado en cultivo celular [ 13] como de los
basados en inyección hidrodinámica, estos eventos celulares modulados por HBx también podrían
estimular la transcripción y replicación viral del VHB, lo que también conduce a un mayor riesgo de
CHC asociado al VHB [ 13 , 77 – 79 ].
Además de HBx, se han identificado deleciones frecuentes en la región preS del VHB
en enfermedades hepáticas progresivas y se asociaron con un mayor riesgo de CHC en
pacientes con HBC [ 69 , 80 ]. Un informe reciente mostró que los ratones portadores de trans
genes del VHB con un mutante de deleción preS2 competente para la replicación
desarrollar cánceres de hígado, incluido CHC, al final de un seguimiento de 2 años, lo que
respalda el potencial carcinogénico de este mutante [ 81 ]. El HBsAg truncado se acumula
en el RE, lo que puede inducir estrés en el RE y daño oxidativo del ADN. Su importancia
para contribuir a la hepatocarcinogénesis espera una mayor aclaración [ 81 83 ].
Aparte de proteínas oncogénicas virales específicas, se encontró que varias variaciones
genéticas virales estaban asociadas con el proceso cancerígeno. Estas variaciones se
deben principalmente a la falta de función de corrección de la transcriptasa inversa del VHB.
Entre ellos, llama mucho la atención el genotipo viral, que se basa en el conjunto 85 ].
divergen la secuencia del genoma [ 84, Actualmente, al menos ocho genotipos del VHB
(A – H) han sido designados, mostrando una distribución geográfica distinta [ 86 ]. Se

demostró que el genotipo viral del VHB afecta el resultado clínico. En Asia, donde los
genotipos B y C son endémicamente dominantes, se identificó una mayor prevalencia del
genotipo C en pacientes con enfermedades hepáticas graves, cirrosis hepática y CHC [ 87 ].
Del mismo modo, en los países occidentales, donde los genotipos A y D del VHB son
dominantes, se encontró que el genotipo D se asocia con una enfermedad hepática más
grave y una mayor incidencia de CHC que el genotipo A [ 87 ]. Curiosamente, en estudios
de cohortes longitudinales, se demostró que el riesgo de CHC relacionado con el VHB
aumentaba significativamente cuando se incluía la carga viral en el análisis en combinación
con los , 89 ].
peores genotipos [ 88 Algunas otras variaciones genéticas específicas del virus ( o
mutaciones) también se demostró que se correlacionan con el riesgo de CHC. Por ejemplo,
se demostró que el mutante promotor del núcleo basal A1762T/G1764A es un factor de
riesgo de CHC independiente del título de VHB, mientras que el mutante precore G1896A confiere un efecto
Presumiblemente, las variantes genéticas del virus específicas asociadas con el riesgo de
CHC son aquellas seleccionadas durante los procesos de inflamación crónica. Podrían tener
contribuciones diferenciales a la inflamación y tumorigénesis en los hepatocitos, como
mejorar la actividad de proliferación celular o suprimir la actividad de apoptosis, aunque aún
no se han identificado los mecanismos moleculares subyacentes en la hepatocarcinogénesis
para estas variaciones genéticas.
Cofactores del huésped de la patogénesis relacionada con el VHB
Dado que el proceso cancerígeno relacionado con el virus es una interacción entre el virus
de la hepatitis y los hepatocitos del huésped, en la patogénesis también intervienen factores
del huésped. Dado que la respuesta inflamatoria asociada a tumores se ha agregado
recientemente como otro factor carcinogénico, en las primeras etapas de la progresión
neoplásica, lo cual es fundamental para fomentar que las neoplasias incipientes adquieran
otras capacidades distintivas y se conviertan en cánceres en toda regla [ 90 ]. Esto también
se puede aplicar a la hepatocarcinogénesis inducida por el VHB. El VHB causa décadas de
inflamación crónica en el hígado; la necrosis persistente y la regeneración predisponen a la
acumulación de eventos cancerígenos en los hepatocitos. Durante la inflamación, las células
de Kupffer y otras células inmunitarias son reclutadas en el hígado. Luego liberarán citocinas
y quimiocinas proinfl amatorias, como TNFα, IL1β, IL6, CXCL8 y CXCR4 [ 9195 ] , que
luego estimulan la proliferación aberrante de hepatocitos mediante la activación de los
activadores transcripcionales . de NFκB, STAT3 y factor 1α inducible por hipoxia. El proceso
no solo estimula la actividad tumorigénica de los hepatocitos, sino que también conduce a la
producción de algunos mediadores inflamatorios más, que reclutan y activan aún más células
inmunes en los tejidos del hígado [ 91 95 ]. Un circuito de amplificación de este tipo
establece un microambiente inflamatorio propenso al cáncer en el hígado. La evidencia de la
manipulación genética de ratones ha confirmado el papel central del NFκB a la hora de
inclinar la interacción entre las células hepáticas diana y las células inmunitarias a favor de
los procesos tumorigénicos [ 9597 ] .
La inflamación persistente a largo plazo induce ciclos continuos de muerte y regeneración

excesiva de hepatocitos. Durante el proceso, no sólo se seleccionan las variantes virales
asociadas con el CHC, sino que también se seleccionan los hepatocitos con aberraciones
que confieren ventajas de crecimiento o supervivencia para la expansión clonal en la etapa
de cirrosis hepática, lo que da como resultado características monoclonales en nódulos
cirróticos que pueden considerarse , 99 ]. Cuando tales lesiones adquieren más aberraciones genéticas
precancerosos. [ 98 raciones que confieren otras capacidades de las células tumorales para
el CHC resultante, como invasividad, replicación ilimitada o angiogénesis, se vuelven malignas [ 90 ].
Actualmente, la integración de los crecientes datos derivados de los análisis de todo el
genoma de los CHC ha delineado varias vías de señalización implicadas en la
hepatocarcinogénesis [ 100 102 ]. Las dos vías principales son la activación de la vía de
señalización Wnt (~70% de los CHC, con mutaciones frecuentes de βcatenina y Axin1)
[ 103105 ] y la desregulación del ciclo celular G1/S . transición en (~80% de HCC, con
aberraciones de p53, INK4a, ARF, Rb y ciclina D1) [ 106, 107 , ]. También se han
documentado algunas otras vías, incluida la activación de la vía de señalización del factor
de crecimiento similar a la insulina (IGF) [ 108 110 ], la vía de señalización Ras/MAPK, la
vía mTOR [ 111 ], la vía cmet [ 101 ], la vía JAK/STAT [ 112 ], la vía hedgehog [ 113 ] y la
activación de la telomerasa transcriptasa inversa (TERT) [ 102 ].
Entre estas vías, la aparición de mutaciones de p53 y βcatenina muestra patrones de mutación
intrigantes asociados a la etiología viral. La mayoría de las mutaciones de p53 pertenecen a
mutaciones somáticas sin sentido, que ocurren con mayor frecuencia en los CHC relacionados
con el VHB [ 114 ]. Se identificó que una mutación de p53 en el codón 249, con una sustitución
selectiva de arginina por serina (causada por la transversión de G a T), estaba fuertemente
asociada con la exposición a la aflatoxina B1 en combinación con la infección crónica por VHB
[ 115 ]. . Por lo tanto, existe la posibilidad de que p53 pueda desempeñar un papel importante
como punto de control de los mecanismos cancerígenos específicos del VHB. A diferencia de p53,
las mutaciones oncogénicas de βcatenina apenas se identificaron en el CHC relacionado con el
VHB [ 114 ] y se identificaron principalmente en los CHC relacionados con la hepatitis [ 116 ]. La
mayoría de las mutaciones de βcatenina en el CHC ocurren predominantemente en el extremo N
como los mutantes de activación de señalización Wnt dominantes, que ayudan a la βcatenina a
escapar de la degradación regulada por el complejo GSK3β/APC/Axin [ 117 ]. Según el hallazgo
de que HBx puede activar la señalización de βcatenina en las células HCC mediante la inhibición
,
de la vía de señalización dependiente de cSrc/GSK3β [ 118, 119 ], surgió la posibilidad de que la
infección por VHB confiera un mecanismo para activar β señalización de catenina y evitar la
necesidad de mutaciones activadoras. Más recientemente, los resultados de nuestro modelo de
ratón KO con βcatenina específica del hígado respaldaron aún más que HBx puede colaborar
sinérgicamente con la βcatenina para estimular el proceso cancerígeno desde las células
progenitoras hepáticas hasta el CHC en este modelo de ratón [ 120 ].
Además de las aberraciones genéticas y de expresión génica, recientemente se ha
informado que los microARN (miARN) son factores importantes del huésped en el proceso
cancerígeno asociado con, el VHB [ 121, 122 ]. Se identificaron varios miARN con la
capacidad de regular los niveles de ARNm del VHB, ya sea mediante unión directa a las
transcripciones virales o dirigiéndose a factores celulares que regulan la transcripción viral.
Por ejemplo, miR155 y miR372 pueden disminuir la transcripción del VHB al apuntar a C/EBPβ y
PRKACB, respectivamente [ 123 , 124 ]. Por el contrario, miR1 puede mejorar la actividad
del promotor central del VHB al aumentar un factor de transcripción positiva del receptor
alfa farnesoide X (FXRA) [ 125 ]. Nuestro estudio reciente también señaló que miR18a
puede reprimir el receptor de estrógeno alfa (ERα) [ 126 ], que a su vez reprime la
transcripción del VHB mediante el bloqueo del factor de transcripción esencial de HNF4α.
unión al potenciador I del VHB [ 127 ]. Y recientemente se identificaron varios miARN
con potencial para unirse directamente a las transcripciones del VHB y regular su
expresión, como miR210, miR199a y miR125a [ 128130 ] . Además de afectar la
transcripción viral, se informó que varios miARN participan en la regulación de la
replicación del VHB, principalmente al afectar indirectamente a los factores clave del
huésped. Por ejemplo, miR122 restringe la replicación del VHB mediante la regulación
del gen hemooxigenasa1 (HO1) [ 131 ]; y miR1 y miR152 reprimen la expresión de
HDAC4 y DNMT1 para regular epigenéticamente la replicación del VHB en el cccDNA , viral [ 125, 132
Curiosamente, los miARN del huésped también pueden ser regulados por proteínas
específicas del VHB, como HBx, y su importancia funcional aún está pendiente de ser
investigada [ 133 ]. Finalmente, al comparar los perfiles de expresión de miARN de tejidos
hepáticos con CHC emparejados, numerosos miARN mostraron patrones de expresión
diferencial en CHC con distinta etiología viral [ 134137 ] . Por ejemplo, los cambios
aberrantes de miR96, miR602, miR26 y miR18a parecen ocurrir preferentemente en el
, 126con
CHC relacionado , el VHB [ 122, 138 ]. Su papel en la hepatocarcinogénesis relacionada
con el VHB merece una mayor investigación.
La singular cuestión de la diferencia de género en el CHC relacionado con el VHB ha vuelto a atraer
mucha atención recientemente. La preferencia masculina por el CHC es más evidente en el CHC
relacionado con el VHB que en el HCV [ 62 ], con una proporción de hombres a mujeres de 3 a 7:1 para
, relacionado con el VHC [ 62]. 139 140 ]. Los
el CHC relacionado con el VHB y de 1,5 a 3:1 para el CHC
estudios epidemiológicos sugirieron en gran medida la participación de los ejes andrógenos y estrógenos
en la regulación de esta diferencia de género específica en el CHC relacionado con el VHB. Por
ejemplo, los niveles elevados de testosterona en suero y los polimorfismos genéticos para el aumento
de las actividades de los andrógenos se asociaron significativamente con un mayor riesgo de CHC en ,
hombres portadores de HBsAg [ 141, 142 ], lo que sugiere que el eje de los andrógenos es una función
promotora de tumores en hombres relacionados con el VHB. HCC. Por el contrario, el eje estrógeno se
consideró un protector tumoral en el CHC femenino. La ooforectomía temprana se asoció con un mayor
riesgo; mientras que la terapia de reemplazo hormonal posmenopáusica se asoció con un menor riesgo
de CHC relacionado con el VHB en mujeres [ 143 ].
Nuestros estudios recientes demostraron que el VHB es en realidad el virus que responde a
las hormonas sexuales en los hepatocitos. Tanto la vía de los andrógenos como la de los
estrógenos participan en la regulación de la transcripción del VHB, para controlar el principal
factor de riesgo de CHC de los títulos virales en pacientes infectados por el VHB y, por lo tanto,
proporciona posibles mecanismos para su participación en la diferencia de género del CHC.
Primero, para la parte del estudio de andrógenos, hemos identificado que el AR estimulado por
ligando podría aumentar la transcripción de los ARNm del VHB a través de su unión directa a los
dos motivos del elemento sensible a los andrógenos (ARE) en la región potenciadora I del
genoma del VHB. 144 ]. Además, el HBx, a su vez, aumenta la actividad transcripcional del AR
unido al ligando al mejorar la dimerización y la actividad del dominio de transactivación Nterminal
,
del AR, mediante los dos interruptores de quinasa clave de cSrc y GSK3 [ 76, 145 ]. Los resultados indicaron un
potencial circuito de retroalimentación positiva entre la proteína AR y HBx estimulada por ligando, que
aumenta persistentemente el riesgo de CHC en hombres portadores del VHB. El hallazgo se ha
confirmado en modelos de ratones transgénicos para el VHB [ 146, 147 ]. ,
Para la parte del estudio sobre estrógenos, primero encontramos que los títulos de VHB aumentaron
en ratones hembra transgénicos de VHB después de la ovariectomía y disminuyeron en ratones macho
suplementados con estrógeno [ 127 ]. A continuación, en las células de hepatoma HepG2, encontramos
que la regulación positiva de ERα puede reducir la transcripción del VHB, a través de una región
específica dentro del potenciador I del VHB. Para analizar más a fondo el mecanismo, encontramos que ERα
reprime la transcripción del VHB mediada por la supresión del factor de transcripción HNF4α enriquecido
en el hígado, que es un factor positivo esencial para la transcripción activa del VHB en los hepatocitos.
Este mecanismo podría explicar la menor carga viral y la reducción de la incidencia de cáncer de hígado
en mujeres infectadas por el VHB [ 127 ]. Además, también hemos identificado un nuevo mecanismo
mediado por la elevación de miR18a para suprimir la expresión de ERα en más del 60% de las mujeres
con CHC [ 126 ]. Este mecanismo no sólo se atribuye a la disminución de la actividad de la vía de los
estrógenos, sino que también señala un mecanismo potencial para regular indirectamente la transcripción
del VHB.
Por lo tanto, la disparidad de género en el CHC en realidad puede atribuirse a las hormonas
sexuales andrógenas y estrógenas, cuyo objetivo es regular la transcripción del VHB.
Utilizando el modelo de ratón con CHC inducido por DEN, que también mostró una diferencia de género
en el CHC, se ha demostrado que los estrógenos pueden proteger a los hepatocitos de la transformación
maligna mediante la regulación negativa de la secreción de IL6 de las células de Kupffer [ 148 ]. Es de
destacar que se ha identificado un intrigante circuito de retroalimentación inflamatoria de miARN HNF4α,
que es fundamental en este modelo de hepatocarcinogénesis inducida por DEN [ 149 ]. Dado que IL6
y STAT3 también son los miembros clave de este circuito, vale la pena estudiar la participación de este
circuito en la regulación de la función de los estrógenos en el VHB. Utilizando el mismo modelo animal,
recientemente se han identificado Foxa1 y Foxa2 como factores clave que regulan la transcripción de
los genes diana AR y ER alfa en los hepatocitos [ 150 ]. El CHC sexualmente dimórfico es completamente
revertido en ratones deficientes en Foxa1 y Foxa2 en este modelo de ratón. La participación

de Foxa1/2 en la regulación de los efectos AR y ER alfa en la transcripción del VHB también es una
cuestión intrigante que debe abordarse en consecuencia.
Referencias
1. Nassal M. Hepatitis B, virus: transcripción inversa de una manera diferente. Resolución de virus. 2008;134:
235–49.
2. Schaefer S. Hepatitis B, taxonomía de virus y genotipos del virus de la hepatitis B. Mundo J
Gastroenterol. 2007;13:14–21.
3. Lan YT, Li J, Liao W, Ou J. Funciones de los tres principales sitios de fosforilación de la proteína central del
virus de la hepatitis B en la replicación viral. Virología. 1999;259:342–8.
4. Bock CT, Schranz P, Schroder CH, Zentgraf H. El genoma del virus de la hepatitis B está organizado en
nucleosomas en el núcleo de la célula infectada. Genes de virus. 1994;8:215–29.
5. Newbold JE, Xin H, Tencza M, Sherman G, Dean J, Bowden S, Locarnini S. La forma dúplex cerrada covalentemente
del genoma del hepadnavirus existe in situ como una población heterogénea de minicromosomas virales. J Virol.
1995;69:3350–7.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 6. Pollicino T, Belloni L, Raffa G, Pediconi N, Squadrito G, Raimondo G, Levrero M.
La replicación del virus de la hepatitis B está regulada por el estado de acetilación del virus de la hepatitis B unido al
cccDNA H3 y Histonas H4. Gastroenterología. 2006;130:823–37.
7. Guo Y, Li Y, Mu S, Zhang J, Yan Z. Evidencia de que la metilación del virus de la hepatitis B cerró covalentemente el
ADN circular en tejidos hepáticos de pacientes con hepatitis B crónica modula la replicación del VHB. J Med Virol.
2009;81:1177–83.
8. Levrero M, Pollicino T, Petersen J, Belloni L, Raimondo G, Dandri M. Control de cccDNA
Función en la infección por el virus de la hepatitis B. J Hepatol. 2009;51:581–92.
9. Yu X, Mertz JE. Los promotores para la síntesis de los ARNm preC y pregenómicos del virus de la hepatitis B humana
son genéticamente distintos y están regulados de manera diferencial. J Virol. 1996;70:
8719–26.
10. Milich D, Liang TJ. Explorando las bases biológicas del antígeno e de la hepatitis B en la infección por el virus de la
hepatitis B. Hepatología. 2003;38:1075–86.
11. Summers J, Mason WS. Replicación del genoma de un virus similar a la hepatitis B mediante transcripción inversa de
un ARN intermedio. Celúla. 1982;29:403–15.
12. Murakami S. Hepatitis B, proteína del virus X: un regulador viral multifuncional. J Gastroenterol.
2001;36:651–60.
13. Bouchard MJ, Schneider RJ. El enigmático gen X del virus de la hepatitis B. J Virol. 2004;
78:12725–34.
14. Seeger C, Mason WS. Biología del virus de la hepatitis B. Microbiol Mol Biol Rev. 2000;64:51–68.
15. Halpern MS, Inglaterra JM, Deery DT, Petcu DJ, Mason WS, MolnarKimber KL. Síntesis de ácido nucleico viral y
acumulación de antígenos en páncreas y riñón de patos Pekín infectados con el virus de la hepatitis B del pato. Proc
Natl Acad Sci EE.UU. A. 1983;80:4865–9.
16. Freiman JS, Jilbert AR, Dixon RJ, Holmes M, Gowans EJ, Burrell CJ, Wills EJ, et al.
Infección experimental por el virus de la hepatitis B del pato: patología y evolución de la infección hepática y
extrahepática. Hepatología. 1988;8:507–13.
17. Tagawa M, Omata M, Yokosuka O, Uchiumi K, Imazeki F, Okuda K. Eventos tempranos en la infección por el virus de la
hepatitis B del pato. Aparición secuencial del ácido desoxirribonucleico viral en hígado, páncreas, riñón y bazo.
Gastroenterología. 1985;89:1224–9.
18. Shimoda T, Shikata T, Karasawa T, Tsukagoshi S, Yoshimura M, Sakurai I. Localización microscópica ligera de los
antígenos del virus de la hepatitis B en el páncreas humano. Posibilidad de multiplicación del virus de la hepatitis B
en el páncreas humano. Gastroenterología. 1981;81:998–1005.
19. Di Bisceglie AM, Hoofnagle JH. Replicación del virus de la hepatitis B en el bazo humano. j
Clín Microbiol. 1990;28:2850–2.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 20. RometLemonne JL, McLane MF, Elfassi E, Haseltine WA, Azocar J, Essex M.
Infección por el virus de la hepatitis B en células linfoblastoides humanas cultivadas. Ciencia. 1983;221:667–9.
21. Pasquinelli C, Laure F, Chatenoud L, Beaurin G, Gazengel C, Bismuth H, Degos F, et al.
ADN del virus de la hepatitis B en células sanguíneas mononucleares. Un evento frecuente en pacientes con antígeno
de superficie de hepatitis B positivo y negativo con enfermedad hepática aguda y crónica. J Hepatol. 1986;
3:95–103.
[ PubMed ] 22. Bouffard P, Lamelin JP, Zoulim F, Pichoud C, Trepo C. Diferentes formas de ADN del virus de la hepatitis B
y expresión de antígenos del VHB en células mononucleares de sangre periférica en la hepatitis B crónica. J Med
Virol. 1990;31:312–7.
23. RometLemonne JL, Elfassi E, Haseltine W, Essex M. Infección de células de la médula ósea por el virus de la hepatitis
B. Lanceta. 1983;2:732.
24. Kock J, Theilmann L, Galle P, Schlicht HJ. Los ácidos nucleicos del virus de la hepatitis B asociados con células
mononucleares de sangre periférica humana no se originan a partir de virus en replicación.
Hepatología. 1996;23:405–13.
25. Mathew J, Geerts A, Burt AD. Patobiología de las células estrelladas hepáticas. Hepatogastroenterología.
1996;43:72–91.
26. Glebe D, Urban S. Determinantes virales y celulares implicados en la entrada de hepadnavirus. Mundo J
27. Rabe B, Vlachou A, Pante N, Helenius A, Kann M. Importación nuclear de las cápsides del virus de la hepatitis B
y liberación del genoma viral. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 2003;100:9849–54.
28. Kann M, Schmitz A, Rabe B. Transporte intracelular del virus de la hepatitis B. Mundo J Gastroenterol.
2007;13:39–47.
29. Kock J, Rosler C, Zhang JJ, Blum HE, Nassal M, Thoma C. La generación de ADN circular covalentemente
cerrado de los virus de la hepatitis B mediante el reciclaje intracelular se regula de manera específica del virus.
Patógeno PLoS. 2010;6:e1001082.
30. Sohn JA, Litwin S, Seeger C. Mecanismo de síntesis de ADN CCC en hepadnavirus. Más uno. 2009;4:e8093.
31. Tuttleman JS, Pourcel C, Summers J. Formación del conjunto de ADN viral circular cerrado covalentemente en
células infectadas con hepadnavirus. Celúla. 1986;47:451–60.
32. Rehermann B, Ferrari C, Pasquinelli C, Chisari FV. El virus de la hepatitis B persiste durante décadas después de
que los pacientes se recuperan de una hepatitis viral aguda a pesar del mantenimiento activo de una respuesta
de linfocitos T citotóxicos. Nat Med. 1996;2:1104–8.
33. Yeo W, Chan TC, Leung NW, Lam WY, Mo FK, Chu MT, Chan HL, et al. Reactivación del virus de la hepatitis B
en pacientes con linfoma con hepatitis B resuelta previa sometidos a terapia contra el cáncer con o sin rituximab.
J Clin Oncol. 2009;27:605–11.
34. Dandri M, Petersen J. Aclaración del ADNcc del virus de la hepatitis B: ¿matar para curar? Hepatología.
2005;42:1453–5.
35. Guidotti LG, Chisari FV. Inmunobiología y patogénesis de la hepatitis viral. Rev. anual
Patol. 2006;1:23–61.
36. Rehermann B, Nascimbeni M. Inmunología de la infección por el virus de la hepatitis B y el virus de la hepatitis
C. Nat Rev Inmunol. 2005;5:215–29.
37. Maini MK, Boni C, Lee CK, Larrubia JR, Reignat S, Ogg GS, King AS, et al. El papel de las células CD8(+)
específicas del virus en el daño hepático y el control viral durante la infección persistente por el virus de la
hepatitis B. J Exp Med. 2000;191:1269–80.
38. Boni C, Fisicaro P, Valdatta C, Amadei B, Di Vincenzo P, Giuberti T, Laccabue D, et al.
Caracterización de la disfunción de las células T específicas del virus de la hepatitis B (VHB) en la infección
crónica por VHB. J Virol. 2007;81:4215–25.
39. Takeuchi O, Akira S. Inmunidad innata a la infección por virus. Immunol Rev. 2009;227:75–86.
40. Guidotti LG, Rochford R, Chung J, Shapiro M, Purcell R, Chisari FV. Eliminación viral sin destrucción de las células
infectadas durante la infección aguda por VHB. Ciencia. 1999;284:825–9.
41. Webster GJ, Reignat S, Maini MK, Whalley SA, Ogg GS, King A, Brown D, et al. Fase de incubación de la hepatitis
B aguda en el hombre: dinámica de los mecanismos inmunes celulares. Hepatología. 2000;32:1117–24.
42. Wieland S, Thimme R, Purcell RH, Chisari FV. Análisis genómico de la respuesta del huésped a la infección por
el virus de la hepatitis B. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 2004;101:6669–74.
43. Dunn C, Peppa D, Khanna P, Nebbia G, Jones M, Brendish N, Lascar RM, et al. Análisis temporal de las
respuestas inmunes tempranas en pacientes con infección aguda por el virus de la hepatitis B.
44. Bertoletti A, Ferrari C. Cinética de la respuesta inmune durante la infección por VHB y VHC.
Hepatología. 2003;38:4–13.
45. Lucifora J, Durantel D, Testoni B, Hantz O, Levrero M, Zoulim F. Control de la replicación del virus de la hepatitis
B mediante la respuesta innata de las células HepaRG. Hepatología. 2010;51:63–72.
46. Hosel M, Quasdorff M, Wiegmann K, Webb D, Zedler U, Broxtermann M, Tedjokusumo R, et al. No es el interferón,
sino la interleucina6 la que controla la expresión genética temprana en la infección por el virus de la hepatitis B.
Hepatología. 2009;50:1773–82.
47. Guy CS, MulrooneyCousins PM, Churchill ND, Michalak TI. Expresión intrahepática de genes asociados con
respuestas inmunes innatas y adaptativas inmediatamente después de la invasión y durante la infección aguda
por hepadnavirus de la marmota. J Virol. 2008;82:8579–91.
48. Lin YJ, Wu HL, Chen DS, Chen PJ. La nucleocápside del virus de la hepatitis B, pero no el antígeno central libre,
controla la eliminación viral en ratones. J Virol. 2012;86:9266–73.
49. Zeissig S, Murata K, Sweet L, Publicover J, Hu Z, Kaser A, Bosse E, et al. Las alteraciones lipídicas inducidas
por el virus de la hepatitis B contribuyen a la inmunidad protectora dependiente de las células T asesinas naturales.
Nat Med. 2012. doi:10.1038/nm.2811 (Publicación electrónica antes de la impresión).
50. Wu J, Meng Z, Jiang M, Pei R, Trippler M, Broering R, Bucchi A, et al. El virus de la hepatitis B suprime las respuestas
inmunitarias innatas mediadas por receptores tipo peaje en células hepáticas parenquimatosas y no parenquimatosas
murinas. Hepatología. 2009;49:1132–40.
[ PubMed ] 51. Fisicaro P, Valdatta C, Boni C, Massari M, Mori C, Zerbini A, Orlandini A, et al. Cinética temprana de las
respuestas inmunes innatas y adaptativas durante la infección por el virus de la hepatitis B. Intestino. 2009;58:974–82.
52. Thimme R, Wieland S, Steiger C, Ghrayeb J, Reimann KA, Purcell RH, Chisari FV. CD8(+)
Las células T median en la eliminación viral y la patogénesis de la enfermedad durante la infección aguda por el virus
de la hepatitis B. J Virol. 2003;77:68–76.
53. Guidotti LG, Chisari FV. Control no citolítico de infecciones virales por parte innata y adaptativa.
respuesta inmune. Annu Rev Inmunol. 2001;19:65–91.
54. Crispe EN. El hígado como órgano linfoide. Annu Rev Inmunol. 2009;27:147–63.
55. Stoop JN, van der Molen RG, Baan CC, van der Laan LJ, Kuipers EJ, Kusters JG, Janssen HL. Las células T reguladoras
contribuyen a la respuesta inmune deteriorada en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis B.
56. Stross L, Gunther J, Gasteiger G, Asen T, Graf S, Aichler M, Esposito I, et al. Las células T reguladoras Foxp3+ protegen
el hígado del daño inmunológico y comprometen el control del virus durante la infección aguda y experimental por el virus
de la hepatitis B. Hepatología. 2012. doi:10.1002/hep.25765 (Publicación electrónica antes de la impresión).
57. Wherry EJ, Blattman JN, MuraliKrishna K, van der Most R, Ahmed R. La persistencia viral altera la inmunodominancia de
las células T CD8 y la distribución tisular y da como resultado distintas etapas de deterioro funcional. J Virol. 2003;77:4911–
27.
58. Fisicaro P, Valdatta C, Massari M, Loggi E, Biasini E, Sacchelli L, Cavallo MC, et al.
Las respuestas antivirales de las células T intrahepáticas se pueden restaurar bloqueando la vía de muerte programada
1 en la hepatitis B crónica. Gastroenterología. 2010;138:682–93, 693.e14.
59. Schurich A, Khanna P, Lopes AR, Han KJ, Peppa D, Micco L, Nebbia G, et al. Papel del receptor coinhibidor del antígeno
4 de linfocitos T citotóxicos en las células T CD8 propensas a la apoptosis en la infección persistente por el virus de la
hepatitis B. Hepatología. 2011;53:1494–503.
60. Tan AT, Koh S, Goh V, Bertoletti A. Comprensión de la inmunopatogénesis del virus de la hepatitis B crónica: una
perspectiva asiática. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23:833–43.
61. Chen DS. De la hepatitis al hepatoma: lecciones de la hepatitis viral tipo B. Ciencia. 1993;262:
369–70.
62. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimación de la carga mundial del cáncer: Globocan 2000.
Int J Cáncer. 2001;94:153–6.
63. Tan A, Yeh SH, Liu CJ, Cheung C, Chen PJ. Hepatocarcinogénesis viral: de la infección a
cáncer. Hígado Int. 2008;28:175–88.
64. Gomaa AI, Khan SA, Toledano MB, Waked I, TaylorRobinson SD. Carcinoma hepatocelular: epidemiología, factores de
riesgo y patogénesis. Mundo J Gastroenterol. 2008;14:4300–8.
65. Kao JH, Chen DS. Control global de la infección por el virus de la hepatitis B. Lancet Infect Dis. 2002;
2:395–403.
66. Hoofnagle JH, Doo E, Liang TJ, Fleischer R, Lok AS. Manejo de la hepatitis B: resumen
de un taller de investigación clínica. Hepatología. 2007;45:1056–75.
67. Ghany M, Liang TJ. Dianas farmacológicas y mecanismos moleculares de resistencia a los medicamentos en pacientes crónicos.
hepatitis B. Gastroenterología. 2007;132:1574–85.
68. Neuveut C, Wei Y, Buendía MA. Mecanismos de hepatocarcinogénesis relacionada con el VHB.
J Hepatol. 2010;52:594–604.
69. Chen BF, Liu CJ, Jow GM, Chen PJ, Kao JH, Chen DS. Alta prevalencia y mapeo de la deleción preS en portadores del
virus de la hepatitis B con enfermedades hepáticas progresivas. Gastroenterología. 2006;130:1153–68.
70. Kim CM, Koike K, Saito I, Miyamura T, Jay G. El gen HBx del virus de la hepatitis B induce el hígado
Cáncer en ratones transgénicos. Naturaleza. 1991;351:317–20.
71. Wu BK, Li CC, Chen HJ, Chang JL, Jeng KS, Chou CK, Hsu MT, et al. Bloqueo de la transición G1/S y muerte celular en
el hígado en regeneración de ratones transgénicos con proteína X del virus de la hepatitis B. Biochem Biophys Res
Commun. 2006;340:916–28.
72. Elmore LW, Hancock AR, Chang SF, Wang XW, Chang S, Callahan CP, Geller DA, et al.
Interacciones entre la proteína X del virus de la hepatitis B y el supresor de tumores p53 en la modulación de la
apoptosis. Proc Natl Acad Sci US A. 1997;94:14707–12.
73. Ogden SK, Lee KC, Barton MC. El transactivador viral de la hepatitis B HBx alivia la represión mediada por p53 de la
expresión del gen de la alfafetoproteína. J Biol Chem. 2000;275:27806–14.
74. Arbuthnot P, Capovilla A, Kew M. Papel putativo de la proteína X del virus de la hepatitis B en la hepatocarcinogénesis:
efectos sobre la apoptosis, reparación del ADN, proteína quinasa activada por mitógenos y JAK/
Vías STAT. J Gastroenterol Hepatol. 2000;15:357–68.
75. Bouchard MJ, Wang LH, Schneider RJ. Señalización de calcio por la proteína HBx en la hepatitis B
replicación del ADN del virus. Ciencia. 2001;294:2376–8.
76. Chiu CM, Yeh SH, Chen PJ, Kuo TJ, Chang CJ, Chen PJ, Yang WJ, et al. La proteína X del virus de la hepatitis B
mejora la expresión genética que responde al receptor de andrógenos dependiendo del nivel de andrógenos. Proc
Natl Acad Sci EE.UU. A. 2007;104:2571–8.
77. Lin YJ, Huang LR, Yang HC, Tzeng HT, Hsu PN, Wu HL, Chen PJ, et al. El antígeno central del virus de la hepatitis B
determina la persistencia viral en un modelo de ratón C57BL/6. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 2010;107:9340–5.
78. McClain SL, Clippinger AJ, Lizzano R, Bouchard MJ. La replicación del virus de la hepatitis B está asociada con un
aumento de los niveles de calcio citosólico regulado por las mitocondrias dependiente de HBx.
J Virol. 2007;81:12061–5.
79. Keasler VV, Hodgson AJ, Madden CR, Slagle BL. Mejora de la replicación del virus de la hepatitis B mediante la
proteína X reguladora in vitro e in vivo. J Virol. 2007;81:2656–62.
80. Yeung P, Wong DK, Lai CL, Fung J, Seto WK, Yuen MF. Asociación de las deleciones preS del virus de la hepatitis B
con el desarrollo de carcinoma hepatocelular en la hepatitis B crónica.
J Infectar Dis. 2011;203:646–54.
81. Na B, Huang Z, Wang Q, Qi Z, Tian Y, Lu CC, Yu J, et al. La expresión transgénica de todo el virus de la hepatitis B
en ratones induce hepatocarcinogénesis independientemente de la lesión hepática crónica.
Más uno. 2011;6:e26240. Publicación electrónica del 12 de octubre de 2011.
82. Hsieh YH, Su IJ, Wang HC, Chang WW, Lei HY, Lai MD, Chang WT, et al. Los antígenos de superficie mutantes Pre
S en la infección crónica por el virus de la hepatitis B inducen estrés oxidativo y daño al ADN. Carcinogénesis.
2004;25:2023–32.
83. Su IJ, Wang HC, Wu HC, Huang WY. Los hepatocitos de vidrio esmerilado contienen mutantes preS y representan
lesiones preneoplásicas en la infección crónica por el virus de la hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23:1169–
74.
84. Norder H, Courouce AM, Magnius LO. Genomas completos, parentesco filogenético y proteínas estructurales de seis
cepas del virus de la hepatitis B, cuatro de las cuales representan dos nuevos genotipos. Virología. 1994;198:489–
503.
85. Okamoto H, Kurai K, Okada S, Yamamoto K, Lizuka H, Tanaka T, Fukuda S, et al. Secuencia completa de un genoma
del virus de la hepatitis C que tiene escasa homología con los aislados informados: estudio comparativo de cuatro
genotipos distintos. Virología. 1992;188:331–41.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 86. Kurbanov F, Tanaka Y, Mizokami M. Diversidad geográfica y genética del virus
de la hepatitis B humana. Hepatol Res. 2010;40:14–30.
87. Liu CJ, Kao JH. Variabilidad genética del virus de la hepatitis B y respuesta a la terapia antiviral.
Antivir Ther. 2008;13:613–24.
88. Yu MW, Yeh SH, Chen PJ, Liaw YF, Lin CL, Liu CJ, Shih WL, et al. Genotipo del virus de la hepatitis B y nivel de ADN
y carcinoma hepatocelular: un estudio prospectivo en hombres. J Natl Cancer Inst. 2005;97:265–72.
89. Yang HI, Yeh SH, Chen PJ, Iloeje UH, Jen CL, Su J, Wang LY, et al. Asociaciones entre el genotipo del virus de la
hepatitis B y sus mutantes y el riesgo de carcinoma hepatocelular. J Natl Cancer Inst. 2008;100:1134–43.
90. Hanahan D, Weinberg RA. Características del cáncer: la próxima generación. Celúla. 2011;144:
646–74.
91. Mantovani A, Allavena P, Sica A, Balkwill F. Infl amación relacionada con el cáncer. Naturaleza.
2008;454:436–44.
92. Karin M, Lawrence T, Nizet V. La inmunidad innata salió mal: vincular las infecciones microbianas con la
inflamación crónica y el cáncer. Celúla. 2006;124:823–35.
93. Gao B, Jeong WI, Tian Z. Hígado: un órgano con inmunidad innata predominante. Hepatología.
2008;47:729–36.
94. Lin WW, Karin M. Un vínculo mediado por citoquinas entre la inmunidad innata, la inflamación y el cáncer. J Clin
invertir. 2007;117:1175–83.
95. Karin M. Factor nuclear kappaB en el desarrollo y progresión del cáncer. Naturaleza.
2006;441:431–6.
96. Sun B, Karin M. Señalización de NFkappaB, enfermedad hepática y agentes hepatoprotectores. Oncogén.
2008;27:6228–44.
97. Pikarsky E, Porat RM, Stein I, Abramovitch R, Amit S, Kasem S, GutkovichPyest E, et al.
NFkappaB funciona como promotor tumoral en el cáncer asociado a inflamación. Naturaleza. 2004;431:461–6.
98. Paradis V, Laurendeau I, Vidaud M, Bedossa P. Análisis clonal de macronódulos en cirrosis.

99. Yeh SH, Chen PJ, Shau WY, Chen YW, Lee PH, Chen JT, Chen DS. Desequilibrio alélico cromosómico que
evoluciona desde cirrosis hepática hasta carcinoma hepatocelular. Gastroenterología. 2001;121:699–709.
100. Wong CM, Ng IO. Patogenia molecular del carcinoma hepatocelular. Hígado Int. 2008;
28:160–74.
101. Villanueva A, Newell P, Chiang DY, Friedman SL, Llovet JM. Genómica y vías de señalización en el carcinoma
hepatocelular. Enfermedad hepática semínica. 2007;27:55–76.
102. Llovet JM, Bruix J. Terapias moleculares dirigidas en el carcinoma hepatocelular. Hepatología. 2008;48:1312–27.
103. de La Coste A,
Romagnolo B, Billuart P, Renard CA, Buendia MA, Soubrane O, Fabre M, et al. Las mutaciones somáticas del gen de
la betacatenina son frecuentes en los carcinomas hepatocelulares de ratón y humanos. Proc Natl Acad Sci
EE.UU. A. 1998;95:8847–51.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 104. Miyoshi Y, Iwao K, Nagasawa Y, Aihara T, Sasaki Y, Imaoka S, Murata M, et
al. Activación del gen betacatenina en carcinomas hepatocelulares primarios por alteraciones somáticas que
involucran el exón 3. Cancer Res. 1998;58:2524–7.
105. Satoh S, Daigo Y, Furukawa Y, Kato T, Miwa N, Nishiwaki T, Kawasoe T, et al. Mutaciones de AXIN1 en
carcinomas hepatocelulares y supresión del crecimiento en células cancerosas mediante la transferencia de
AXIN1 mediada por virus. Nat Genet. 2000;24:245–50.
106. Tannapfel A, Busse C, Weinans L, Benicke M, Katalinic A, Geissler F, Hauss J, et al. Alteraciones de INK4a
ARF y mutaciones de p53 en carcinomas hepatocelulares. Oncogén. 2001;20:
7104–9.
107. Malumbres M, Barbacid M. Andar en bicicleta o no andar en bicicleta: una decisión crítica en el cáncer. Cáncer
Nat Rev. 2001;1:222–31.
108. Schirmacher P, Held WA, Yang D, Chisari FV, Rustum Y, Rogler CE. La reactivación del factor de crecimiento II
similar a la insulina durante la hepatocarcinogénesis en ratones transgénicos sugiere un papel en el crecimiento
maligno. Res. Cáncer. 1992;52:2549–56.
109. Alexia C, Fallot G, Lasfer M, SchweizerGroyer G, Groyer A. Una evaluación del papel de los factores de
crecimiento similares a la insulina (IGF) y de la señalización del receptor de IGF tipo I en la hepatocarcinogénesis
y en la resistencia de las células del hepatocarcinoma. contra la apoptosis inducida por fármacos. Biochem
Pharmacol. 2004;68:1003–15.
110. Zhao H, Dupont J, Yakar S, Karas M, LeRoith D. PTEN inhibe la proliferación celular e induce la apoptosis al
regular negativamente la expresión de IGFIR en la superficie celular en células de cáncer de próstata.
Oncogén. 2004;23:786–94.
111. Villanueva A, Chiang DY, Newell P, Peix J, Thung S, Alsinet C, Tovar V, et al. Papel fundamental de la señalización
de mTOR en el carcinoma hepatocelular. Gastroenterología. 2008;135:1972–83.
112. Calvisi DF, Ladu S, Gorden A, Farina M, Conner EA, Lee JS, Factor VM, et al. Activación ubicua de las vías Ras
y Jak/Stat en el CHC humano. Gastroenterología. 2006;130:
1117–28.
113. Osipo C, Miele L. Señalización de Hedgehog en el carcinoma hepatocelular: nueva estrategia terapéutica dirigida
a la señalización de Hedgehog en el CHC. Cáncer Biol Ther. 2006;5:238–9.
114. LaurentPuig P, Legoix P, Bluteau O, Belghiti J, Franco D, Binot F, Monges G, et al. Las alteraciones genéticas
asociadas con los carcinomas hepatocelulares definen distintas vías de hepatocarcinogénesis. Gastroenterología.
2001;120:1763–73.
115. Bressac B, Kew M, Wands J, Ozturk M. Mutaciones selectivas de G a T del gen p53 en hepatocel
Carcinoma lular del sur de África. Naturaleza. 1991;350:429–31.
116. Huang H, Fujii H, Sankila A, MahlerAraujo BM, Matsuda M, Cathomas G, Ohgaki H. Las mutaciones de beta
catenina son frecuentes en los carcinomas hepatocelulares humanos asociados con la infección por el virus de
la hepatitis C. Soy J Pathol. 1999;155:1795–801.
117. Giles RH, van Es JH, Clevers H. Atrapados en una tormenta Wnt: señalización Wnt en el cáncer. biochim
Biophys Acta. 2003;1653:1–24.
118. Cha MY, Kim CM, Park YM, Ryu WS. La proteína X del virus de la hepatitis B es esencial para la activación de
la señalización de Wnt/betacatenina en las células del hepatoma. Hepatología. 2004;39:1683–93.
119. Ding Q, Xia W, Liu JC, Yang JY, Lee DF, Xia J, Bartholomeusz G, et al. Erk se asocia con GSK3beta y lo prepara
para su inactivación, lo que da como resultado una regulación positiva de la betacatenina. Celda Mol.
2005;19:159–70.
120. Wang EY, Yeh SH, Tsai TF, Huang HP, Jeng YM, Lin WH, Chen WC, et al. El agotamiento de betacatenina de
hepatocitos maduros de ratones promueve la expansión de las células progenitoras hepáticas y el desarrollo de
tumores. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 2011;108:18384–9.
121. Liu WH, Yeh SH, Chen PJ. Papel de los microARN en la replicación del virus de la hepatitis B y la patógeno
esis. Biochim Biophys Acta. 1809;2011:678–85.
122. Ladeiro Y, Couchy G, Balabaud C, BioulacSage P, Pelletier L, Rebouissou S, ZucmanRossi J. El perfil de
microARN en tumores hepatocelulares se asocia con características clínicas y mutaciones en genes oncogén/
supresores de tumores. Hepatología. 2008;47:1955–63.
[ PubMed ] 123. Wang B, Majumder S, Nuovo G, Kutay H, Volinia S, Patel T, Schmittgen TD, et al. Papel del
microARN155 en las primeras etapas de la hepatocarcinogénesis inducida por una dieta deficiente en colina y
definida por aminoácidos en ratones C57BL/6. Hepatología. 2009;50:1152–61.
124. Wang J, Liu X, Wu H, Ni P, Gu Z, Qiao Y, Chen N, et al. CREB regula positivamente la expresión de HULC de
ARN largo no codificante mediante la interacción con microARN372 en el cáncer de hígado. Ácidos nucleicos
res. 2010;38:5366–83.
125. Zhang X, Zhang E, Ma Z, Pei R, Jiang M, Schlaak JF, Roggendorf M, et al. Modulación de la replicación del virus
de la hepatitis B y diferenciación de hepatocitos por MicroRNA1. Hepatología. 2011;53:1476–85.
126. Liu WH, Yeh SH, Lu CC, Yu SL, Chen HY, Lin CY, Chen DS, et al. El microARN18a previene la expresión del
receptor alfa de estrógeno, promoviendo la proliferación de células de carcinoma hepatocelular. Gastroenterología.
2009;136:683–93.
127. Wang SH, Yeh SH, Lin WH, Yeh KH, Yuan Q, Xia NS, Chen DS, et al. El receptor de estrógeno alfa reprime la
transcripción de los genes del VHB mediante la interacción con el factor nuclear 4 alfa de los hepatocitos.
128. Wu FL, Jin WB, Li JH, Guo AG. Objetivos para microARN codificados por humanos en genes del VHB.
Genes de virus. 2011;42:157–61.
129. Zhang GL, Li YX, Zheng SQ, Liu M, Li X, Tang H. Supresión de la replicación del virus de la hepatitis B por
microARN199a3p y microARN210. Res. antivirus. 2010;88:169–75.
130. Potenza N, Papa U, Mosca N, Zerbini F, Nobile V, Russo A. El microARN humano hsamiR125a5p interfiere
con la expresión del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B. Ácidos nucleicos res. 2011;39:5157–63.
131. Qiu L, Fan H, Jin W, Zhao B, Wang Y, Ju Y, Chen L, et al. La regulación negativa de HO1 inducida por miR122
afecta negativamente la supresión del VHB mediada por miR122. Biochem Biophys Res Commun. 2010;398:771–
7.
132. Huang J, Wang Y, Guo Y, Sun S. El microARN152 regulado negativamente induce una metilación aberrante del
ADN en el carcinoma hepatocelular relacionado con el virus de la hepatitis B al atacar la ADN metiltransferasa
1. Hepatología. 2010;52:60–70.
133. Wang Y, Lu Y, Toh ST, Sung WK, Tan P, Chow P, Chung AY, et al. Lethal7 está regulado negativamente por la
proteína x del virus de la hepatitis B y se dirige al transductor de señales y al activador de la transcripción 3. J Hepatol.
2010;53:57–66.
134. Ji J, Shi J, Budhu A, Yu Z, Forgues M, Roessler S, Ambs S, et al. Expresión de microARN, supervivencia y respuesta
al interferón en el cáncer de hígado. N Inglés J Med. 2009;361:1437–47.
135. Ura S, Honda M, Yamashita T, Ueda T, Takatori H, Nishino R, Sunakozaka H, et al.
La expresión diferencial de microARN entre la hepatitis B y la hepatitis C conduce a la progresión de la enfermedad
hacia el carcinoma hepatocelular. Hepatología. 2009;49:1098–112.
136. Murakami Y, Yasuda T, Saigo K, Urashima T, Toyoda H, Okanoue T, Shimotohno K.
Análisis completo de patrones de expresión de microARN en carcinoma hepatocelular y tejidos no tumorales.
Oncogén. 2006;25:2537–45.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 137. Mizuguchi Y, Mishima T, Yokomuro S, Arima Y, Kawahigashi Y, Shigehara K,
Kanda T, et al. Secuenciación y análisis bioinformáticos del transcriptoma de microARN en el carcinoma hepatocelular
relacionado con la hepatitis B. Más uno. 2011;6:e15304.
138. Yang L, Ma Z, Wang D, Zhao W, Chen L, Wang G. El gen supresor de tumores regulador del microARN602 RASSF1A
se sobreexpresa en el hígado infectado por el virus de la hepatitis B y en el carcinoma hepatocelular. Cáncer Biol
Ther. 2010;9:803–8.
139. Lee CM, Lu SN, Changchien CS, Yeh CT, Hsu TT, Tang JH, Wang JH, et al. Edad, sexo y variaciones geográficas
locales de la etiología viral del carcinoma hepatocelular en un área hiperendémica para la infección por el virus de la
hepatitis B. Cáncer. 1999;86:1143–50.
[PubMed] 140. Shiratori Y, Shiina S, Imamura M, Kato N, Kanai F, Okudaira T, Teratani T, et al. Diferencia característica del
carcinoma hepatocelular entre la infección viral por hepatitis B y C en Japón.
Hepatología. 1995;22:1027–33.
141. Yu MW, Yang YC, Yang SY, Cheng SW, Liaw YF, Lin SM, Chen CJ. Marcadores hormonales y riesgo de carcinoma
hepatocelular relacionado con el virus de la hepatitis B: un estudio de casos y controles anidado entre hombres. J Natl
Cancer Inst. 2001;93:1644–51.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 142. Yu MW, Cheng SW, Lin MW, Yang SY, Liaw YF, Chang HC, Hsiao TJ, et al.
Repeticiones del gen CAG del receptor de andrógenos, niveles plasmáticos de testosterona y riesgo de carcinoma
hepatocelular relacionado con la hepatitis B. J Natl Cancer Inst. 2000;92:2023–8.
143. Yu MW, Chang HC, Chang SC, Liaw YF, Lin SM, Liu CJ, Lee SD, et al. Papel de los factores reproductivos en el
carcinoma hepatocelular: impacto en el riesgo relacionado con la hepatitis B y C. Hepatología. 2003;38:1393–400.
144. Wang SH, Yeh SH, Lin WH, Wang HY, Chen DS, Chen PJ. Identificación de elementos de respuesta a andrógenos en
el potenciador I del virus de la hepatitis B: un mecanismo para la disparidad de sexo en la hepatitis B crónica.
Hepatología. 2009;50:1392–402.
145. Yang WJ, Chang CJ, Yeh SH, Lin WH, Wang SH, Tsai TF, Chen DS, et al. La proteína X del virus de la hepatitis B
mejora la actividad transcripcional del receptor de andrógenos a través de las vías cSrc y glucógeno sintasa
quinasa3beta quinasa. Hepatología. 2009;49:1515–24.
146. Wu MH, Ma WL, Hsu CL, Chen YL, Ou JH, Ryan CK, Hung YC, et al. El receptor de andrógenos promueve la
hepatocarcinogénesis inducida por el virus de la hepatitis B mediante la modulación de la transcripción del ARN del
virus de la hepatitis B. Ciencia Transl Med. 2010;2:32ra35.
147. Tian Y, Kuo CF, Chen WL, Ou JH. Mejora de la replicación del virus de la hepatitis B por los andrógenos.
y su receptor en ratones. J Virol. 2012;86:1904–10.
148. Naugler WE, Sakurai T, Kim S, Maeda S, Kim K, Elsharkawy AM, Karin M. Disparidad de género en el cáncer de
hígado debido a diferencias de sexo en la producción de IL6 dependiente de MyD88. Ciencia. 2007;317:121–4.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 149. Hatziapostolou M, Polytarchou C, Aggelidou E, Drakaki A, Poultsides GA, Jaeger
SA, Ogata H, et al. Un circuito de retroalimentación inflamatoria HNF4alfamiARN regula la oncogénesis hepatocelular.
Celúla. 2011;147:1233–47.
150. Li Z, Tuteja G, Schug J, Kaestner KH. Foxa1 y foxa2 son esenciales para el dimorfismo sexual en el cáncer de hígado.
Celúla. 2012;148:72–83.
Capítulo 7
Virus de la hepatitis B: epidemiología y
Michael C.Kew
Estructura
El virus de la hepatitis B (VHB) es el miembro prototipo de una familia de virus de ADN

hepatotrópicos, los Hepadnaviridae , que se replican mediante transcripción inversa de un
pregenoma de ARN. El virus tiene un rango reducido de huéspedes e infecta sólo a humanos y primates superiores
El VHB es un virus pequeño (42 nm) envuelto con una nucleocápside icosaédrica que encierra
un genoma de ADN circular relajado, parcialmente bicatenario, de aproximadamente 3200
nucleótidos [ 1 ] (Fig. 7.1 ). La envoltura viral comprende una pequeña cantidad de lípidos de
origen celular y tres proteínas de superficie (grande, mediana y pequeña) codificadas por el marco
de lectura abierto presuperficial (preS) del virus. Múltiples copias de la proteína central forman la
nucleocápside del virus.
El suero de individuos infectados contiene, además del virus, dos tipos de partículas subvirales:
pequeñas partículas esféricas y partículas filamentosas (fig. 7.2 ).
Estas partículas no infecciosas tienen una composición similar a la envoltura viral y superan con
creces a las partículas virales. Se desconoce su función, aunque se ha sugerido que actúan como
señuelos para desviar la atención del sistema inmunológico del huésped de las partículas virales.
El VHB tiene un genoma de ADN circular que es parcialmente bicatenario pero no está cerrado
covalentemente (fig. 7.3 ). El genoma comprende una cadena de ADN negativa completa con una
redundancia terminal corta y una cadena de ADN positiva más corta que deja una brecha
monocatenaria de longitud variable en las nucleocápsides maduras y en los virus liberados [ 1 ].
El emparejamiento de bases de las cadenas de ADN positivas y negativas en la región de
superposición cohesiva del genoma mantiene su configuración circular. El genoma consta de
cuatro marcos de lectura abiertos parcialmente superpuestos que expresan superficie, prenúcleo/núcleo, polimeras
MC Kew, Ph.D., MD (*)

Departamento de Medicina , Hospital Groote Schuur, Ciudad del Cabo,
Western Cape 7935 , Sudáfrica
correo electrónico: michael.kew@uct.ac.za

134 MC Kew
Fig. 7.1 Representación

esquemática del virus de la
hepatitis B, que muestra la
cápsula externa (en
rojo ), la nucleocápside (en verde )
y el ADN circular parcialmente
bicatenario (en amarillo y rojo ).
El antígeno de superficie
se muestra como un componente
de la cápsula exterior.
La nucleocápside comprende la
proteína central.
Fig. 7.2 Fotomicrografía del suero

de un paciente infectado
por el virus de la hepatitis B.
Mostrando partículas virales y
pequeñas partículas
subvirales filamentosas
esféricas y en forma de
cigarro que superan en número a las partículas virales.
y proteínas X [ 1 ] (Fig. 7.3 ). Cada marco de lectura abierto se superpone al menos a otro
marco de lectura abierto, superponiéndose el marco de lectura abierto de la polimerasa a todos
los demás. Cada nucleótido forma parte de al menos un marco de lectura abierto.
Replicación
Los viriones de la hepatitis B infectan los hepatocitos uniéndose a receptores específicos, aún no
identificados, en la superficie celular [ ,23 ], y luego se liberan al citoplasma de la célula, donde se
translocan en microtúbulos hasta el núcleo. El acceso al núcleo se realiza a través de los poros
nucleares. Dentro del núcleo, el ADN circular relajado se convierte en ADN circular
covalentemente cerrado (ccc), la plantilla clave en la replicación del VHB. Utilizando cccDNA
como plantilla transcripcional, la ARN polimerasa II celular transcribe varios ARN genómicos y
subgenómicos. Estos ARN son
7 Virus de la hepatitis B: epidemiología y características clínicas del cáncer relacionado 135
Fig. 7.3 Representación esquemática de la organización del genoma y los elementos reguladores del
genoma de ADN circular, parcialmente bicatenario, del virus de la hepatitis B.
transportados desde el núcleo al citoplasma, donde se traducen en diversas proteínas

virales.
La síntesis de la polimerasa y las proteínas centrales se logra mediante eventos de
traducción [ 4 ], aunque se desconoce el mecanismo que permite la traducción desde el
codón de inicio de la proteína polimerasa aguas abajo. Inmediatamente después de la
encapsidación del complejo pregenómico ARNpolimerasa, la polimerasa se une
covalentemente al extremo 5 'de la cadena de ADN negativa e inicia la síntesis de ADN de
cadena negativa mediante transcripción inversa [ 4 ]. El cebado se produce dentro del
abultamiento de épsilon (€) en el motivo 5′UUC3′ y conduce a la síntesis de los primeros 3
nucleótidos (5′GAA3′) del ADN de cadena negativa. El complejo polimerasaoligonucleótido
recién formado se traslada luego al sitio aceptor de repetición directa 1 en el extremo 3' del
pregenoma de ARN, donde la síntesis de ADN de cadena negativa continúa hasta el
extremo 5' del pregenoma. Durante la síntesis de la cadena negativa, la degradación de la
plantilla de ARN se produce por la actividad RNasa H de la polimerasa. La síntesis de la
cadena positiva sigue a la translocación del cebador de ARN protegido con 18 nucleótidos
(que escapó a la degradación de la RNasa H) para unirse a la secuencia repetida directa
presente en el extremo 5' de la cadena de ADN negativa recién formada. El complejo
resultante es encapsidado por dímeros de proteínas centrales antes de salir de la célula.
Esta envoltura se produce en el compartimento preGolgi [ 2 ].
136 MC Kew
Genotipos
Actualmente se reconocen nueve genotipos de VHB. Estos se denominan A a I (se ha propuesto un

décimo genotipo, pero sólo se ha documentado una única secuencia del genotipo putativo), y cada
uno se diferencia de los demás por una diversidad total de nucleótidos de al menos el 7,5 %. Los
genotipos tienen diferentes distribuciones geográficas y pueden influir en el desarrollo del carcinoma
hepatocelular (CHC) inducido por el VHB. Para cinco de los genotipos se han descrito subgenotipos,
cada uno de los cuales se diferencia de los demás por una diversidad total de nucleótidos del 4 %,.
Infección por VHB
Incidencia
La infección por VHB es una de las infecciones virales más prevalentes en humanos. Unos dos mil
millones de personas en todo el mundo (un tercio de la población mundial) están, o han estado,
infectadas con este virus.
De los infectados, aproximadamente 400 millones tienen infección crónica. Las personas con
infección crónica corren el riesgo de desarrollar complicaciones potencialmente mortales como la
cirrosis y el CHC, y hasta el 25 % de las personas con infección crónica mueren como resultado de
una o ambas complicaciones [ 5 7 ]. La infección crónica por el virus es actualmente la décima causa
de muerte en todo el mundo y representa entre 520.000 y 1,4 millones de muertes cada año [ 8 ]. La
infección por VHB es, por tanto, una importante amenaza para la salud, con una escala de importancia
similar a la de la inmunodeficiencia humana.
Infección por el virus de la ciencia, malaria y tuberculosis [ 9 ].
El VHB fue uno de los primeros virus implicados como causa de cáncer en humanos, y la evidencia
de su oncogenicidad es ahora más convincente que la de cualquier otro virus asociado a tumores. En
la actualidad, se cree que el tabaco y el VHB son los carcinógenos ambientales más importantes a
los que están expuestos los seres humanos.
Patrón geográfico
La prevalencia de la infección crónica por VHB varía considerablemente en diferentes regiones

geográficas y en diferentes poblaciones [ 10 ] (Fig. 7.4a ). Es mucho más común en personas que
viven en regiones con recursos limitados (no desarrolladas) que en aquellos que viven en países ricos
en recursos (industrializados). El África subsahariana tiene las prevalencias más altas del virus, y la
región de Asia y el Pacífico y la cuenca del Amazonas también tienen prevalencias altas [ 11 ].
En estas regiones, más del 8 % (y hasta el 15 %) de la población
son portadores crónicos del VHB, y entre el 70 y el 98 % presentan
Fig. 7.4 ( a ) Distribución global de la infección crónica por el virus de la hepatitis B. Los paneles ( a ) y ( b ) muestran el
estrecho paralelo entre las distribuciones de las infecciones crónicas por el virus de la hepatitis B y el carcinoma
hepatocelular. ( b ) Distribución geográfica del carcinoma hepatocelular. Los paneles ( a ) y ( b ) muestran el estrecho
paralelo entre sus distribuciones de infecciones crónicas por el virus de la hepatitis B y el carcinoma hepatocelular.
138 MC Kew
evidencia serológica de haber estado expuesto al virus [ 12 ]. Hasta el 45 % de la población mundial

vive en regiones con alta endemicidad del VHB, y la región de Asia y el Pacífico alberga
aproximadamente el 75 % de los portadores del VHB en todo el mundo. El subcontinente indio, las
partes meridionales de Europa central y oriental y Oriente Medio tienen prevalencias intermedias,
con tasas de portadores crónicos del 1 al 8 % y tasas de exposición del 10 al 60 %. Las regiones
restantes tienen bajas tasas de transportistas (menos del 1 %) y tasas de exposición (0,52 %). En
los países ricos en recursos, un número significativo de los relativamente pocos
Las personas con infección crónica por VHB nacieron en países endémicos durante el
virus y posteriormente emigraron a su país actual.
Modo de infección
En regiones con altas tasas de portadores del virus, la infección casi siempre se adquiere en el
momento del nacimiento o en los primeros meses o años de vida [ 13 16 ]. La edad temprana en el
momento de la adquisición de la infección por VHB es el predictor más importante de progresión
hacia la cronicidad. Entre el 70 y el 90% de los lactantes infectados perinatalmente y aproximadamente
el 50% de los lactantes o niños infectados en los primeros años de vida se convierten en portadores
crónicos del virus, en comparación con menos del 5% de las personas infectadas en la edad adulta
[ 15 ]. El riesgo de infección perinatal está presente en los lactantes nacidos de madres infectadas
por el VHB, pero es mayor en los lactantes de madres portadoras del antígeno e del VHB positivo y,
por tanto, altamente infecciosas. Durante el paso por el canal del parto, el bebé nacido de una
madre con VHB positiva es bañado en licor amnii y algo de sangre materna, los cuales están llenos
de partículas de VHB, pero más en las madres con HBeAg positivo que en las madres con HBeAg
negativo. Las abrasiones en la piel de los bebés, particularmente en el cuero cabelludo y la cara,
adquiridas durante el paso a través de la parte del canal del parto que está muy adyacente a los
huesos de la pelvis, sirven como puertas de entrada para el virus. Además, durante el parto el bebé
puede tragar licor que contiene el virus.
La transmisión perinatal del virus es el modo predominante de adquirir la infección por VHB en
los países de Asia y el Pacífico [ 13 ], una de las dos regiones geográficas con una incidencia muy
alta de CHC inducido por VHB. Aunque los bebés africanos negros nacidos en el África subsahariana,
la otra región geográfica con una alta incidencia, pueden infectarse perinatalmente, la gran mayoría
se infecta un poco más tarde por transmisión horizontal del virus desde recién infectados y, por
tanto, altamente infecciosos. hermanos pequeños o compañeros de juego o de una madre infectada
o, con menos frecuencia, de un padre infectado [ 14 ]. Otras posibles fuentes de infección en estos
niños, aunque no comprobadas, son los tatuajes rituales, las incisiones o escarificaciones de la piel
o procedimientos quirúrgicos rituales menores como la circuncisión o la amputación del dedo terminal
de un dedo con equipo no esterilizado realizados por el curandero tradicional local. (médico brujo), o
picaduras de insectos chupadores de sangre como mosquitos o chinches. Tanto en las poblaciones
de Asia y el Pacífico como en las de África negra, hay un ligero aumento adicional en la tasa de
portadores en la edad escolar y al volverse sexualmente activo [ 17 ].
La infección por VHB adquirida en una etapa tan temprana de la vida rara vez, o nunca, causa hepatitis
aguda manifiesta, 18 ], aunque la progresión a un estado de portador crónico es mucho más compleja
[ 14 meses con la infección en este momento que con la adquirida en años posteriores de la vida [ 19 ].
En las poblaciones de países ricos en recursos con una baja prevalencia de portadores crónicos
del VHB, la infección casi siempre se adquiere en adultos con patrones de comportamiento de alto
riesgo, incluidos usuarios de drogas inyectables, personas con múltiples parejas sexuales, hombres
, 21
que tienen relaciones sexuales con hombres y como riesgo laboral en trabajadores de la salud ].
[ 20
Características clínicas y diagnósticas y evolución clínica.
Hepatitis aguda
En aquellos individuos que se infectan con el VHB más tarde en la vida, el curso clínico de la hepatitis
aguda inducida por el VHB puede ser extremadamente variable [ 22 , 23 ]. Puede ser con
considerado bajo cuatro encabezados: el período de incubación, una fase prodrómica (preictérica), la
fase ictérica y la fase de convalecencia. período.
El período de incubación de la enfermedad suele oscilar entre 45 y 120 días. Los principales factores
que influyen en la duración de este período son la vía de infección y el tamaño del inóculo. Una fase
prodrómica, que varía en duración desde unos pocos días hasta más de una semana y se caracteriza
por malestar, fatiga fácil, anorexia, náuseas y vómitos y fiebre leve, precede a la aparición de la ictericia
[ 22 ]. Estos síntomas suelen tener un inicio insidioso y varían en gravedad. Sigue dolor en la parte
superior derecha del abdomen, como resultado del estiramiento de la cápsula del hígado inflamado.
Puede producirse una ligera pérdida de peso.
La fase ictérica comienza con la aparición de orina oscura (marrón dorado), seguida uno o varios
días después por la aparición de ictericia. En la gran mayoría de los pacientes, la ictericia aparece
dentro de los 10 días posteriores al inicio de los síntomas. Usualmente es de profundidad leve o
moderada. El examen físico del paciente muestra que el hígado está ligeramente, u ocasionalmente,
moderadamente agrandado y sensible a la percusión o palpación. En una minoría de pacientes el
bazo está ligeramente agrandado. La gran mayoría de los pacientes evolucionan sin incidentes y se
recuperan por completo, aunque puede persistir una sensación de malestar durante algún tiempo.
En una pequeña minoría de pacientes, la enfermedad sigue un curso fulminante, caracterizado

por fiebre, vómitos e ictericia que empeora rápidamente. Sigue el desarrollo de encefalopatía hepática,
con progresión a coma hepático y convulsiones. Se desarrolla ascitis, diátesis hemorrágica, disfunción
renal y rigidez de descerebración, y el hígado disminuye de tamaño. Entre el 70 y el 90 % de estos
pacientes mueren. Los que tienen más probabilidades de seguir un curso fulminante son los niños
pequeños y los adultos mayores de 40 años [ 24 ].
Los indicadores de un mal pronóstico son una rápida disminución del tamaño del hígado, una
prolongación excesiva del tiempo de protrombina, un nivel de bilirrubina sérica superior a 17,5 mg/ml
y una encefalopatía que se desarrolla dentro de los 7 días posteriores al inicio de la ictericia, 24
[ 22].
El diagnóstico de hepatitis aguda se confirma por la presencia del antígeno de superficie del VHB.
(HBsAg), HBeAg y anticuerpo IgM específico contra el antígeno central del VHB (IgMantiHBc)
140 MC Kew
en el suero del paciente, junto con concentraciones elevadas de aminotransferasas séricas [ 22 ]. El

HBsAg es detectable durante 1 a 3 semanas antes de que se eleven las concentraciones séricas de
aminotransferasas y 3 a 5 semanas antes de la aparición de los síntomas. HBeAg e IgMantiHBc
generalmente se detectan después de la detección de HBsAg y simultáneamente con los niveles
elevados de aminotransferasas. Si se dispone de una prueba de ADN del VHB, se puede detectar en
suero 1 a 2 semanas antes de que el HBsAg se vuelva positivo. La gravedad de la inflamación viene
indicada, en primera instancia, por el nivel de los niveles séricos de aminotransferasa y bilirrubina.
Durante las primeras etapas de la convalecencia, el antiHBe reemplaza al HBeAg. La

terminación de la infección coincide con la desaparición del HBsAg y la aparición de anticuerpos
contra el HBsAg (antiHBs), que persiste durante toda la vida en el 80% de los pacientes [ 22 ].
Aquellos pacientes que mantienen niveles altos de HBsAg durante toda la infección aguda o en
quienes el HBeAg sérico persiste durante 8 a 10 semanas después de que los síntomas comienzan
a resolverse tienen más probabilidades de convertirse en portadores crónicos asintomáticos del
virus o de desarrollar enfermedad hepática crónica. Por convención, el portador crónico del VHB
se define como la persistencia del HBsAg durante al menos 6 meses.
Hepatitis crónica
La gran mayoría de los pacientes con infección crónica por VHB no presentan síntomas y no
muestran evidencia bioquímica de daño o disfunción hepática [ 22, 25 ]. El suero de estos ,
portadores asintomáticos del virus da positivo en HBsAg y antiHBe. La histología hepática es
normal o muestra evidencia de hepatitis mínima.
Algunos de estos portadores eliminan el HBsAg con el tiempo. Menos del 10% de los portadores
con evidencia histológica de hepatitis mínima progresan a cirrosis.
Además, la evidencia disponible sugiere que los portadores que se infectaron más tarde en la vida
y que no mostraron evidencia bioquímica o histológica de hepatitis en curso no desarrollarán CHC
[ 25 ]. Hay que destacar que los bebés que se infectan perinatalmente o en la primera infancia y
que se infectan crónicamente con el virus rara vez, o nunca, muestran evidencia encubierta de
hepatitis viral crónica. Son estos bebés los que tienen un alto riesgo de desarrollar CHC en el
futuro.
Los pacientes infectados más tarde en la vida que desarrollan hepatitis crónica moderada o
grave oscilan entre no tener síntomas y estar significativamente incapacitados [ 22 ]. Los síntomas
incluyen fatiga fácil, malestar y anorexia. La ictericia, la ascitis y el edema pedio son poco comunes
y la encefalopatía es rara. Los niveles séricos de transaminasas, bilirrubina y γglobulina están
entre leves y marcadamente elevados. El curso del paciente se caracteriza por remisiones y
recaídas. Los primeros pueden durar unos meses o varios años. Durante una recaída, las
concentraciones séricas de aminotransferasas pueden aumentar notablemente y puede haber
ictericia. Los predictores de progresión a cirrosis incluyen descompensación hepática y episodios
repetidos de exacerbaciones agudas graves. Las tasas de supervivencia a diez años para los
pacientes con cirrosis compensada son del 84 % (97 % en aquellos con HBeAg negativo y 72 %
en aquellos con HBeAg positivo)
[ 26 ]. Pero en pacientes descompensados la tasa de supervivencia a 5 años es sólo del 14% [ 26 ].
Opciones de tratamiento de la infección crónica por VHB
El objetivo terapéutico final en pacientes con infección crónica manifiesta por el VHB es el
restablecimiento de una calidad de vida normal. Esto podría lograrse preferiblemente mediante
la erradicación viral, pero este objetivo es difícil de lograr debido a la existencia de ADNccc del
VHB extremadamente estable en los núcleos de los hepatocitos. Por lo tanto, el objetivo es la
supresión persistente de la replicación del VHB, resolviendo así la necroinfl amación y
previniendo el desarrollo de enfermedad hepática descompensada, fibrosis hepática y cirrosis
y, muy raramente, CHC. En aquellos bebés o niños pequeños infectados perinatalmente o en
la niñez muy temprana y sin evidencia manifiesta de su estado de portador, el objetivo sería
prevenir el desarrollo posterior de CHC, pero esto es mucho más difícil de lograr porque, Con
pocas excepciones, no se sabe que sean portadores crónicos del virus. Uno se ve obligado a
confiar en la detección del tumor en la etapa más temprana posible, lo cual es un logro difícil.
Los agentes utilizados actualmente para tratar la infección crónica por VHB incluyen el
agente inmunomodulador, interferónα pegilado y uno o más de varios nucleósidos/
análogos de nucleótidos, lamivudina, adefovir, telbivudina, entecavir y tenofivir.
Las directrices para el tratamiento de personas con infección crónica por el VHB difieren
ligeramente entre las asociaciones que las recomiendan. La Asociación Estadounidense para el
Estudio del Hígado recomienda el tratamiento para personas con niveles de ADN del VHB superiores
a 10 copias/ml
2
y una concentración sérica de alanina aminotransferasa superior al doble del límite
superior normal; la Asociación Europea para el Estudio del Hígado recomienda el tratamiento para
4
aquellos con niveles de ADN del VHB superiores a 10 copias/mL y un nivel elevado de alanina
aminotransferasa sérica; y la Asociación de Asia Pacífico para el Estudio del Hígado para aquellos
que tienen un nivel sérico de alanina aminotransferasa superior al doble del límite superior normal y
son HBeAg positivos con un título superior a 10 5
copias/ml y HBeAg negativo con título de copias/
4
de más de 10 ml.
El agente inmunomodulador, interferónα, posteriormente reemplazado por el interferónα
pegilado más eficaz, fue el tratamiento estándar original para la infección crónica por VHB. El
mecanismo exacto por el cual el interferónα, pegilado o no, ejerció su efecto antiviral sobre el
VHB aún no está claro. Es posible que haya tenido un efecto antiviral directo débil, pero otros
mecanismos potenciales incluyeron la regulación positiva del antígeno del complejo mayor de
histocompatibilidad de clase 1 en hepatocitos infectados y la activación y modulación de
diversas vías inmunes y citoquinas que inhiben la replicación viral. El interferónα tiene la
ventaja de no ser resistente a los medicamentos, pero con su eficacia moderada en el mejor
de los casos ha sido reemplazado en los últimos años por interferónα pegilado y análogos de
nucleósidos/nucleótidos. El interferónα pegilado es un agente antiviral más potente que el
interferónα y tampoco produce resistencia a los antimicrobianos [ 27 ]. Hay pruebas de que el
interferónα pegilado y un nucleósido/
El análogo de nucleótido que actúa en combinación aumenta las posibilidades de
seroconversión HBe/antiHBe [ 28 ].
Los análogos de nucleósidos/nucleótidos se han convertido en un pilar del tratamiento de
la infección crónica por VHB, principalmente debido a sus profundos efectos supresores virales.
142 MC Kew
ayudado en parte por la facilidad de una dosis oral única diaria y la falta de efectos secundarios
significativos [ 29 ]. Sus efectos inhibidores se logran mediante unión competitiva con sustratos
endógenos o mediante incorporación al ADN viral para actuar como terminador de cadena.
Actúan principalmente inhibiendo la actividad de la ADN polimerasa del VHB, suprimiendo así la
replicación del VHB. Pero un inconveniente importante de la terapia con nucleósidos y nucleótidos es
el desarrollo de mutaciones de resistencia a los medicamentos con un tratamiento a largo plazo. Esto
suele ser una complicación del tratamiento con lamivudina. Afortunadamente, el nuevo nucleósido/
Los análogos de nucleótidos tienen tasas de resistencia a los medicamentos mucho más bajas y una
supresión viral más potente y duradera [ 29 ].
Lamivudina
Los pacientes con infección crónica HBeAg positiva responden al tratamiento con lamivudina con una
reducción de 4 a 5 log 10 copias/ml en el nivel de ADN del VHB en suero y una tasa de seroconversión
de HBeAg del 18 al 20 % en el primer año [ 3032 ] . La terapia prolongada aumenta la tasa de
respuesta, con tasas de seroconversión de HBeAg de 35 a 65 % después de cinco años de terapia. La
respuesta es mejor en pacientes con niveles basales de ALT más elevados. La supresión viral se
acompaña de normalización de la ALT sérica y mejora histológica. Los pacientes HBeAg negativos
alcanzan niveles indetectables de ADN del VHB más fácilmente con el tratamiento con lamivudina.
Pero el criterio de valoración del tratamiento con lamivudina es difícil de definir y la durabilidad de la
respuesta es pobre [ 3032 ].
Lamivudina se ha utilizado con éxito en pacientes con infección crónica por VHB descompensada
y les ha ayudado a superar el tiempo de espera hasta el trasplante de hígado o la recuperación
espontánea. También ha dado como resultado, en combinación con la inmunoglobulina contra la
hepatitis B (IGHB), una supervivencia a largo plazo sin recurrencia de la infección por VHB entre
pacientes postrasplante. El análogo de nucleósido también tiene un papel como terapia profiláctica
para pacientes con HBsAg positivo sometidos a quimioterapia.
Desafortunadamente, la lamivudina se asocia con altas tasas de aparición de resistencia a los
medicamentos (y que aumenta a un ritmo del 15 al 20 % por año) con un aumento en la expresión del
ADN del VHB y la inflamación bioquímica resultante y la descompensación hepática [ 33].
, 34 ]. Los mutantes resistentes a lamivudina (YMDD) anulan el beneficio clínico logrado con el
tratamiento. El diagnóstico y el tratamiento oportuno de la resistencia a lamivudina y la estrecha
monitorización del ADN del VHB para detectar el rebote viral son cruciales en los pacientes que
reciben esta forma de tratamiento.
Adefovir dipivoxilo
Este análogo de nucleótido inhibe la ADN polimerasa del VHB y la actividad de la transcriptasa inversa.
El adefovir es activo contra el VHB tanto de tipo salvaje como resistente a lamivudina. En pacientes
HBeAg positivos, el tratamiento con adefovir produce una mejora histológica significativa, reducción de
los niveles de ADN del VHB, seroconversión de HBeAg y normalización de ALT, con una tasa de
respuesta superior a la obtenida con lamivudina [ 35 ]. Sin embargo, la supresión del ADN del VHB es
relativamente lenta con adefovir.
Adefovir se ha utilizado con lamivudina con buenos resultados [ 36 ]. Eficiencia a largo plazo
Sin embargo, no se logra la eficacia de este análogo de nucleótido en pacientes HBeAg positivos.
Además, en algunos estudios han surgido mutantes resistentes a adefovir [ 35 ]. El adefovir es eficaz
para suprimir el VHB resistente a lamivudina [ 37 ], y la estrategia recomendada en algunos centros
en la actualidad es la detección temprana de la resistencia a lamivudina y el rescate rápido con la
adición de adefovir. Esto también previene la aparición de resistencia a adefovir.
entecavir
El análogo de nucleósido, entecavir, inhibe las funciones de cebado, síntesis dependiente de ADN y
transcripción inversa de la polimerasa del VHB. La dinámica viral en pacientes crónicos con VHB
tratados con entecavir mostró una eficacia media para bloquear la producción viral del 96 %. Esta
eficacia es mayor que la lograda por lamivudina, adefovir y tenofovir [ 38 ]. Actualmente, las
asociaciones americana y europea para el estudio del hígado recomiendan que entecavir sea, en
combinación con interferónα pegilado, el tratamiento de primera línea de la infección crónica por
VHB. También es eficaz en la hepatitis B crónica HBeAg positiva refractaria a lamivudina, con una
reducción significativamente mayor del ADN del VHB ya en el día 10 [ 39 ].
Se logró un ADN del VHB indetectable en más del 50 % de los pacientes. Se produce resistencia al
,
entecavir [ 40, 41 ], pero es significativamente menos frecuente que con lamivudina y adefovir.
Por tanto, entecavir es eficaz en el tratamiento de pacientes HBeAg positivos y HBeAg negativos;
es seguro y tiene una baja tasa de resistencia. Sin embargo, es mucho más caro que otros
medicamentos.
Telbivudina
La telbivudina es el miembro prototipo de los beta L desoxinucleósidos. Es más potente que

lamivudina y tenofovir y su eficacia es similar a la del entecavir [ 42 ]. Pero el 25% de los pacientes
desarrolló resistencia, y en algunos pacientes se han informado miopatía y neuropatía [ 43 ]. Además,
no es activo contra el VHB resistente a lamivudina.
Fumarato de tenofovir diproxilo
Este nucleótido es superior a lamivudina y adefovir en la supresión del ADN del VHB [ 44 ]. Tiene una
eficacia similar a la del entecavir [ 45 ] y se ha demostrado que es segura y eficaz en pacientes con
una respuesta subóptima al entecavir [ 46 ]. Sin embargo, se ha planteado la cuestión del daño renal.
Actualmente, la asociación americana y europea para el estudio del hígado lo recomienda como
tratamiento de primera línea en combinación con interferónα pegilado.
144 MC Kew
CHC inducido por VHB
Incidencia
El CHC es el tumor más prevalente, o uno de los tumores más prevalentes, en muchas de las
regiones más pobladas del mundo, y hoy en día se considera una de las principales enfermedades
malignas a nivel mundial. En relación con otros tumores, el CHC ocupa el sexto lugar en frecuencia
general, el quinto en hombres y el séptimo en mujeres [ 47 ]. Más importante aún, ocupa el tercer
lugar en las tasas anuales de mortalidad por cáncer [ 47 ]. Tras la disponibilidad de pruebas
serológicas para el VHB a finales de los años 1960 y principios de los años 1970, se hizo evidente
una estrecha asociación entre la infección persistente por este virus y la aparición de CHC [ 48
50 ]. El VHB fue uno de los primeros virus que se relacionó causalmente con un tumor humano y
la evidencia de su carcinogenicidad es ahora al menos tan convincente como la de cualquier otro
virus humano asociado a tumores. La infección crónica por VHB es en la actualidad la causa
mundial predominante de CHC, siendo responsable del 53% de todos los tumores [ 7 ]. De todas
las muertes por cáncer de hígado en todo el mundo, el 73% son causadas por virus de la hepatitis,
y la mayor incidencia de la asociación se produce en regiones con recursos limitados [ 11 ]. Hasta
el 25% de los aproximadamente 400 millones de personas en todo el mundo que están
crónicamente infectadas con este virus desarrollarán CHC [ 13 ].
En aquellas regiones geográficas con recursos limitados donde la infección por VHB es
endémica o hiperendémica, el virus causa entre el 80 y el 89 % de los CHC, mientras que en
países ricos en recursos con bajas tasas de infección crónica por VHB, este tumor es poco común
(Fig. 7.4b ). [ 5 ciones del , 51 , 52 ]. No es sorprendente que la distribución geográfica global
estado de portador del VHB y del CHC son notablemente similares (Fig. 7.4a, b ). La incidencia
de CHC en personas crónicamente infectadas por el VHB varía de 340 a 804 por 100.000
personas/año en hombres y de 120 a 178 personas/año en mujeres [ 51 ].
Los riesgos relativos de que el tumor ocurra en estos individuos varían de 5 a 49 en estudios de
casos y de 7 a 98 en estudios de cohortes [ 53 ], y se han calculado odds ratios de 20,4 [ 54 ] y
25,6 [ 55 ] en diferentes poblaciones.
Se han identificado virus con características similares al VHB en tres animales.
especies: marmotas, ardillas terrestres Beechey y patos de Pekín [ 56 ]. Cada especie animal
tiene una alta incidencia de CHC cuando se infecta con el virus respectivo.
La gran mayoría de los portadores crónicos del VHB adquieren la infección muy tempranamente en
vida, como resultado de la transmisión perinatal u horizontal del virus [ 14 Aunque , dieciséis
, 57 ].
transcurren muchos años antes de que se desarrolle el tumor, estos portadores de aparición temprana
enfrentan un riesgo relativo de por vida de desarrollar CHC superior a 100, con la posibilidad de
cáncer La transformación aumenta a medida que aumenta la duración de la infección crónica.
Varios factores virales y del huésped pueden influir en el riesgo de transformación maligna
en personas crónicamente infectadas por el VHB desde la primera infancia. En la mayoría de las
poblaciones mundiales, la edad avanzada (≥40 años) está fuertemente asociada con el riesgo de
CHC inducido por el VHB. Por ejemplo, el riesgo relativo aumenta de entre 3,6 y 5,4 en los
transportistas taiwaneses de entre 40 y 49 años a entre 8,3 y 17,7 en los mayores de 60 años
[ 57 ]. A pesar de esto, los pacientes en todo el mundo con CHC inducido por el VHB son
más jóvenes (entre 10 y 20 años) que aquellos con otras causas del tumor [ 58 ]. Por ejemplo, en un
estudio de pacientes taiwaneses con CHC, la edad media de aquellos con tumores inducidos por el VHB
fue de 52,6 ± 2,3 años en comparación con 61,3 ± 11,2 años en aquellos con otras causas del tumor
[ 59 ]. Otro ejemplo de este efecto de la edad, expresado de forma diferente, lo encontramos en los
africanos negros subsaharianos: el 73,5 % de los pacientes con CHC menores de 30 años tienen
tumores inducidos por el VHB, frente al 28,6 % de los mayores. de 60 años [ 60 ].
La preponderancia masculina es más sorprendente en pacientes con CHC inducido por el VHB que
en aquellos con CHC inducido por el virus de la hepatitis C (VHC): 7,0:1,0 en pacientes taiwaneses
positivos para el VHB en comparación con 2,8:1,0 en pacientes positivos para el VHC [ 59 ]. Además,
existe un efecto sinérgico significativamente mayor de la infección actual por VHB y el sexo masculino
sobre la mortalidad por CHC, con un exceso de riesgo de mortalidad en hombres portadores de HBsAg
33 veces mayor que en mujeres portadoras [ 61 ]. Apareció el CHC inducido por el VHC
ser más común en mujeres africanas negras con CHC que en hombres cuando se realizaron las pruebas
con un ensayo de primera generación [ 62 ], pero esta observación no se confirmó cuando el estudio se
repitió con un ensayo de segunda generación y la medición del ADNc del VHC [ 63 ].
4
Cargas virales de hepatitis B elevadas (superiores a 1 × 10 copias/mL) se asocian con un mayor
riesgo de transformación maligna, incluso en el CHC inducido por el VHB [ 64, 65 ]. En los africanos ,
negros subsaharianos con CHC inducido por el VHB, las cargas virales fueron significativamente mayores
en los pacientes (el 62,1 % tenía cargas virales superiores a 1 × 10 5 en comparación con el 15,2 % de
los portadores virales compatibles, y en los HBeAg positivos que en los Pacientes HBeAg negativos)
[ 66 ].
Los genotipos del VHB también influyen en la incidencia de CHC en pacientes infectados por este
virus. En los pacientes taiwaneses el genotipo tumoral C predomina en los mayores de 50 años, mientras
que en los pacientes más jóvenes predomina el genotipo B. Lo contrario parece ser cierto en los
pacientes japoneses [ 67 ]. En los negros del sur de África, el genotipo A del VHB tiene un mayor efecto
hepatocarcinogénico que el genotipo D [ 68 ]. Los infectados con el genotipo A muestran un riesgo 4,5
veces mayor (límites de confianza del 95 %: 1,86, 10,90) que aquellos con genotipos distintos del A.
Además, los pacientes infectados con el genotipo A eran significativamente más jóvenes que los
infectados con genotipos no A (el 39,6 % frente al 11,1 % tenían entre 15 y 33 años, mientras que el 28,1
% frente al 66,7 % tenían entre 44 y 78 años). )
[ 68 ]. La mayor hepatocarcinogenicidad del genotipo A fue enteramente atribuible al subgenotipo A1

[ 68 ]. Las distribuciones entre los pacientes con genotipo A y otros genotipos con respecto al sexo,
origen geográfico y tribu no fueron significativamente diferentes. En los nativos de Alaska, el genotipo F
del VHB se asocia con la formación de tumores [ 69 ].
La tinción con orceína y las técnicas de inmunodetección han demostrado que el HBsAg está
presente en el tejido hepático no tumoral del 32 al 74 % de los pacientes con CHC en países con una
incidencia alta o intermedia del tumor, pero sólo en el 12 al 21 % de aquellos en países con una baja
incidencia [ 70 ]. El HBsAg se encuentra con menos frecuencia en los hepatocitos malignos (en el
22,5% de los pacientes) y en cantidades más pequeñas, generalmente en la periferia del tumor y en una
posición perinuclear dentro de las células [ 70 ]. El antígeno es más fácilmente demostrable en personas
bien diferenciadas que en personas poco diferenciadas.
146 MC Kew
hepatocitos. El antígeno central del VHB (HBcAg) se ha detectado en tejido hepático no tumoral
adyacente a los CHC y, con menos frecuencia, en los núcleos de las células del CHC [ 71 ].
Se demostró que el ADN del VHB está integrado en el ADN cromosómico hasta en el 90% de los
CHC relacionados con el VHB [ 72 ]. El informe sobre el crecimiento del CHC en cultivos celulares
(PLC/PRF/5) [ 73 ] (y más tarde en otras líneas celulares) que secretó HBsAg en el medio de cultivo
y en el que se produjo ADN del VHB proporcionó evidencia adicional de la presencia del VHB en
células de CHC. Se demostró que estaba integrado en el ADN cromosómico.
Los marcadores de infección por VHB se encuentran con igual frecuencia en el suero de pacientes
con CHC relacionado con VHB con y sin cirrosis asociada [ 74 ]. Los ratones transgénicos infectados
con el gen HBx desarrollan CHC en ausencia de cirrosis. Es más probable que el tumor sea inducido
por el VHB en personas nacidas y que viven en zonas rurales (70,7%) que en personas nacidas y
que viven en zonas urbanas (41,1%), al menos en los africanos negros subsaharianos [ 75 ].
Patrón geográfico
El CHC inducido por el VHB no tiene una distribución geográfica uniforme a nivel global. Los países
con recursos limitados del África subsahariana, Asia oriental y sudoriental y las islas del Pacífico
occidental tienen las tasas más altas de portadores del virus (615 %) y las mayores incidencias de
CHC (340804 por 100.000 personas). /
año en hombres y 120178 personas/año en mujeres), mientras que en los países ricos en recursos
con tasas de portadores del VHB inferiores al 1 %, el CHC es poco común o raro, con tasas ajustadas
por edad inferiores a 5/100.000, y generalmente menos de 3/100.000 habitantes por año [ 76 ]. Para
que una distribución geográfica paralela entre el tumor y el virus sea absoluta sería necesario que el
VHB sea la única causa del CHC y, además, que actúe solo. Amplia evidencia atestigua que el CHC
tiene más de una causa y que el VHB actúa en conjunto con otros factores de riesgo en la génesis
del tumor. En aquellos países en los que el CHC ocurre raramente, otros factores de riesgo,
especialmente la infección crónica por el VHC, la cirrosis alcohólica y el síndrome metabólico,
desempeñan un papel numérico mayor que el VHB en la causa del CHC.
Características clínicas y diagnósticas
El CHC inducido por VHB, como todas las formas etiológicas del tumor, tiene un inicio insidioso y
sigue un curso silencioso durante sus primeras etapas. Como resultado, los pacientes con el tumor a
menudo no son conscientes de su presencia hasta una etapa avanzada de la historia natural de la
enfermedad, en una etapa en la que el tratamiento curativo ya no es posible. El diagnóstico tardío
también se ve favorecido por el hecho de que el hígado es relativamente inaccesible a la mano que
lo examina, que su gran tamaño dicta que el tumor debe alcanzar un tamaño sustancial antes de
poder palparlo y que las considerables reservas funcionales del hígado aseguran que la ictericia y otros clínicos
Los indicios de la presencia de CHC no se hacen evidentes hasta que una gran parte del órgano
ha sido reemplazada por el tumor.
Por lo tanto, el diagnóstico clínico del CHC inducido por el VHB depende, en parte, de la
familiaridad con el tumor, que es más probable que pertenezca a regiones con recursos limitados
y alta incidencia de infección por VHB y CHC. Sin embargo, esta ventaja en el diagnóstico se
ve contrarrestada por la escasez de pruebas de diagnóstico de laboratorio e instalaciones de
imágenes hepáticas adecuadas, así como de exámenes histológicos en estas regiones.
En regiones ricas en recursos con baja incidencia de VHB y CHC, el tumor normalmente se
presenta como una complicación tardía de una cirrosis sintomática de larga duración (que suele
ser el resultado de una infección crónica por VHC, abuso de alcohol o esteatohepatitis no
alcohólica), y el paciente presenta pocos síntomas, si es que presenta alguno, atribuibles al
tumor per se. Además, el tumor que surge en el hígado cirrótico en estos pacientes es a menudo
pequeño. Por ejemplo, el peso promedio del hígado tumoral en pacientes japoneses con cirrosis
avanzada (Japón es un país rico en recursos con una alta incidencia de CHC) es de 810 g, en
comparación con 2714 g en el hígado tumoral no asociado con cirrosis [ 77 ]. El efecto inhibidor
de la fibrosis hepática sobre el crecimiento del CHC, la arquitectura hepática distorsionada y el
suministro sanguíneo anormal al tumor son responsables de su tamaño generalmente pequeño.
El reconocimiento de un CHC pequeño es difícil en un paciente con cirrosis avanzada y no es
sorprendente que el tumor pueda descubrirse sólo en la necropsia.
En pacientes de regiones con recursos limitados y una alta incidencia de CHC inducido por el
VHB, el tumor suele surgir en un hígado normal (fig. 7.5 ). Por el contrario, en la historia que
cuentan los pacientes con CHC en regiones con recursos limitados del África subsahariana y de
Asia oriental y sudoriental, donde el CHC casi siempre es atribuible a una infección crónica por
VHB, no hay nada, o muy poco, que sugieren la presencia de cirrosis y, en consecuencia, los
pacientes desconocen su presencia. El hígado tumoral es mucho más grande en estos pacientes
(Fig. 7.5 ) y esto explica sus síntomas y signos físicos más floridos. Por ejemplo, el peso
promedio del hígado canceroso en pacientes africanos negros varía de 2582 a 3914 g [ 78 82 ]
y en pacientes de etnia china el peso promedio es de 3046 g [ 83 ].
Presentación clínica habitual y curso.
Síntomas
El dolor abdominal superior es el síntoma más frecuente en pacientes con CHC inducido por
VHB. Está presente en el 8995% de los africanos negros y en el 7484% de los pacientes de
etnia china [ 8486 ] . El dolor abdominal superior también es el síntoma de presentación más
común en estos pacientes. El dolor se siente con mayor frecuencia en el hipocondrio derecho o
en el epigastrio. Aunque inicialmente suele ser un dolor sordo e incesante, el dolor suele
volverse más intenso con el crecimiento continuo (y particularmente rápido) del tumor, y en las
últimas semanas de la enfermedad suele ser lo suficientemente intenso como para requerir la
administración de analgésicos potentes. En algunos pacientes el dolor es intenso desde el
principio. El dolor puede agravarse con movimientos bruscos o cambios de postura.
148 MC Kew
Fig. 7.5 Carcinoma hepatocelular de gran tamaño que surge en un hígado no cirrótico (normal) en un paciente
africano negro subsahariano con infección crónica por el virus de la hepatitis B
Por lo general, resulta del estiramiento de la cápsula del hígado por un tumor grande y de
rápido crecimiento, aunque también puede ser causado por la invasión del tumor del
revestimiento peritoneal del hígado. El dolor puede llamar la atención del paciente sobre la
presencia de una masa en la parte superior del abdomen. Otros pacientes pueden darse
cuenta de la masa en ausencia de dolor.
La hinchazón abdominal generalizada como resultado de la presencia de ascitis es otro síntoma
, 86 , con menos frecuencia en estos pacientes que en
del CHC inducido por el VHB [ 83, 87 ], pero ocurre
aquellos de regiones ricas en recursos donde el CHC es causado por factores distintos del VHB. y el
malestar
son síntomas comunes adicionales, al igual que la pérdida de peso.
La pérdida de peso es casi invariable en las etapas finales de la enfermedad, cuando puede
llegar a ser extrema. Es habitual tener poco apetito. La ictericia es una dolencia poco
frecuente, aunque la infiltración del tumor en el árbol biliar puede provocar un tipo de ictericia obstructiva.
El CHC inducido por el VHB puede presentarse de diversas formas inusuales. Cuanto más com
Se discuten muchos de estos.
Más común de las presentaciones inusuales
Ictericia obstructiva
Presente hasta en el 12% de los pacientes con CHC inducido por el VHB, la ictericia se acompaña
de otros signos de colestasis, especialmente prurito [ 81 con mayor frecuencia, , 88 ]. Resulta,
ya sea por compresión de los grandes conductos biliares intrahepáticos por el conducto primario
tumor ubicado cerca del hilio del hígado, compresión del conducto hepático común por
glándulas malignas en la porta hepatis, o invasión del árbol biliar por el tumor, que luego
se propaga a lo largo de la luz de los conductos biliares, alcanzando el hígado común e
incluso el conducto biliar común [ 81 , 89 ].
Crisis abdominal aguda
La ruptura del tumor puede ser la característica de presentación o ocurrir más tarde en
, 90
pacientes con CHC inducido , el VHB [ 85, 91 ]. Esta complicación se caracteriza por la
por
aparición repentina de dolor abdominal intenso, rigidez en forma de tabla de la pared
abdominal anterior, distensión abdominal, ausencia de signos intestinales, palidez y shock
hipovolémico. La rotura del tumor (o del tejido hepático atenuado que recubre el tumor), que
da lugar a un hemoperitoneo agudo y un shock oligémico, conlleva un pronóstico grave.
Síndromes paraneoplásicos
Varios efectos nocivos (y presentaciones del) CHC resultan de la producción por parte
del tumor de sustancias que ingresan al torrente sanguíneo y ejercen sus efectos
nocivos en tejidos distantes (síndromes paraneoplásicos).
Hipoglucemia tipo B
La hipoglucemia grave ocurre en un pequeño porcentaje de pacientes con CHC inducido

por el VHB y puede ser responsable de su ingreso al hospital. El paciente presenta
confusión, somnolencia, convulsiones o coma y la presencia de CHC puede pasarse por
,
alto fácilmente [ 81, 92 ]. Se requieren grandes cantidades de glucosa intravenosa para
revertir la hipoglucemia y mantener un nivel normal de glucosa sérica a partir de
entonces. El pronóstico es grave. La hipoglucemia resulta de la producción por parte
del tumor de un precursor anormal del factor de crecimiento similar a la insulina 11. Este
factor aumenta en gran medida la absorción de glucosa por los tejidos, lo que resulta
, 94 ]. [ 93
en hipoglucemia
policitemia
La policitemia en un paciente con enfermedad hepática es un fuerte indicador de la presencia de

CHC, cualquiera que sea su causa [ 95 97 ]. Resulta de la síntesis y secreción por parte del
tumor de eritropoyetina en forma nativa o ligeramente alterada. La eritrocitosis que se presenta
tempranamente en el curso del CHC puede ser neutralizada posteriormente por la inhibición de
la eritropoyesis que ocurre en las etapas avanzadas de la enfermedad maligna, así como por la
hemodilución que puede ocurrir en este momento como resultado de la presencia de cirrosis
, 98 ]. [ 96
avanzada
150 MC Kew
Hipercalcemia
La hipercalcemia en pacientes con CHC, cualquiera que sea la causa del tumor, suele
deberse a la presencia de metástasis osteolíticas, aunque puede ser una manifestación
paraneoplásica del tumor. La hipercalcemia de este último origen suele ser sintomática y
requiere tratamiento [ 99, 100 ]. Resulta de ,la producción ectópica por parte del tumor de
una proteína relacionada con la parathormona [ 101 ].
hipercolesterolemia
Este es un fenómeno paraneoplásico no infrecuente en pacientes con CHC inducido por

, 102
el VHB [ 85, 103 ]. La ,
biosíntesis de colesterol por parte del tumor parece ser autónoma y
más del 90 % del colesterol producido se libera a la circulación. Se ha demostrado que los
hepatocitos malignos carecen de receptores de superficie celular para los restos de
quilomicrones [ 104 ]. Por lo tanto, se evita que el colesterol entre en los hepatocitos y
ejerza una inhibición por retroalimentación de la síntesis de colesterol.
Hipertensión arterial sistémica
La causa más común de hipertensión arterial grave en estos pacientes es la producción

eutópica de angiotensinógeno (precursor de la renina) por hepatocitos malignos [ 105,
106 ]., Pero en pacientes con grados más severos de hipertensión el tumor produce,
además, renina de forma ectópica.
Signos físicos
En pacientes con CHC inducido por VHB, el hígado casi siempre está agrandado (entre el 87
y el 100 % de los pacientes en diferentes series). En pacientes con otras causas de CHC, el
hígado aumenta de tamaño con menor frecuencia (entre el 56 y el 74 %). No sólo es más
probable que el tumor aumente de tamaño en el CHC inducido por el VHB, sino que también
aumenta en mayor grado (fig. 7.5 ). El hígado tumoral tiene una consistencia firme y puede
estar duro como una roca. Su superficie puede ser lisa, irregular o evidentemente nodular. A
menudo se puede provocar dolor focal y ocasionalmente dolor generalizado.
Se puede escuchar un soplo arterial hepático sobre el hígado agrandado en
aproximadamente el 25% de los pacientes, cualquiera que sea la etiología del tumor, y es
un fuerte indicador para el diagnóstico. El soplo se escucha sobre el tumor y durante la
sístole. Es focal y a menudo pasa desapercibido si no se ausculta completamente toda la
superficie accesible del hígado agrandado. El soplo no debe confundirse con el resultante
de la compresión de la aorta por un hígado tumoral agrandado, que es más fuerte en la
línea media del abdomen y se vuelve progresivamente más suave a medida que se aleja el estetoscopio.
Fig. 7.6 Paciente joven de raza negra subsahariana con un carcinoma hepatocelular muy grande inducido
por el virus de la hepatitis B y con atrofia muscular grave
desde la línea media en cualquier dirección. El soplo en el CHC es más fuerte y áspero que el
causado por la compresión de la aorta.
La ascitis está presente con menos frecuencia en pacientes con CHC relacionado con el VHB (35–
51 %) que en CHC por otras causas (55–61 %). Esta diferencia refleja la mayor frecuencia y gravedad
de la cirrosis en estos últimos pacientes. El líquido ascético no es raro que esté teñido de sangre.
Aquellos pacientes en los que el tumor invade y obstruye las venas hepáticas desarrollan ascitis tensa.
Es más probable que el bazo esté agrandado en pacientes en los que el tumor es causado por
factores distintos del VHB, pero está presente entre el 27 y el 42 % de los pacientes VHB positivos.
Es posible que la evidencia de atrofia muscular ya sea evidente en el momento del ingreso al hospital
(fig. 7.6 ). La regla es la atrofia muscular progresiva a medida que la enfermedad sigue su curso, y la
tasa de atrofia es similar a la de pacientes con otras causas del tumor. En las etapas terminales del
CHC, los pacientes con todas las formas etiológicas del tumor suelen estar demacrados (fig. 7.5 ).
La ictericia está presente entre el 25 y el 41 % de los pacientes cuando son atendidos por primera
vez, lo que es similar a su prevalencia en pacientes con otras causas. Casi invariablemente aumenta
en profundidad con el paso del tiempo y algunos pacientes, que no tenían ictericia en el momento del
ingreso, presentan ictericia más tarde. La fiebre es más común en pacientes VHB positivos (38–54
%) que en otros pacientes (8–24 %). Aunque los pacientes VHB positivos con CHC pueden tener
cirrosis subyacente, rara vez se observan estigmas clínicos de esta patología asociada. Por el
contrario, estos estigmas son evidentes en el 50 % de los pacientes con otras formas etiológicas de
CHC. No se encontraron diferencias en las características clínicas, la función hepática y las
concentraciones séricas de αfetoproteína en pacientes con CHC inducido por el VHB con o sin
cirrosis.
152 MC Kew
Fig. 7.7 Metástasis pulmonares

múltiples en un paciente con
carcinoma hepatocelular
inducido por el virus de la hepatitis B
Diagnóstico
Normalmente debería ser posible, tanto en zonas rurales como urbanas, realizar un diagnóstico clínico
provisional de CHC inducido por VHB o, al menos, incluir el tumor en el diagnóstico diferencial. Las
siguientes investigaciones ayudan a realizar el diagnóstico del tumor.
Radiografía del tórax
Las metástasis pulmonares, generalmente múltiples (Fig. 7.7 ), están presentes en el momento del
ingreso al hospital en entre el 25 y el 38 % de los africanos negros subsaharianos con CHC [ 107
109 ], la gran mayoría de los cuales tienen infección por VHB. tumores inducidos. El hemidiafragma
derecho está elevado (más de 2,5 cm por encima del hemidiafragma izquierdo en una radiografía de
tórax posteroanterior convencional) en el 28,5 % de los pacientes [ 107 ] (fig. 7.8 ).
Estos dos signos radiológicos están presentes juntos en el 11% de los pacientes y son prácticamente
patognomónicos del CHC [ 107 ].
Ocasionalmente se pueden observar metástasis en las costillas y las vértebras torácicas.
Cambios bioquímicos
Las pruebas bioquímicas convencionales de la función hepática son de poca ayuda en el diagnóstico
del CHC inducido por el VHB. Aunque estas pruebas pueden presentar alteraciones leves o marcadas,
los cambios no son específicos y no diferencian el CHC de otras masas hepáticas o cirrosis.
Fig. 7.8 Hemidiafragma derecho

notablemente elevado en un
paciente con carcinoma
hepatocelular inducido por el virus
de la hepatitis B
El nivel de bilirrubina sérica está leve o moderadamente elevado en un tercio a la mitad de los
pacientes africanos negros, y los niveles de alanina y aminotransferasa en la mayoría de los
pacientes. En el 30 % de los habitantes del sur de África se observa una concentración sérica de
fosfatasa alcalina aumentada hasta un nivel dos veces superior al límite superior normal en presencia
de un nivel de bilirrubina sérica normal o ligeramente elevado, lo que sugiere la presencia de una
lesión que ocupa espacio en el hígado. Pacientes negros con CHC [ 85 ]. La concentración de
albúmina sérica casi siempre está reducida [ 85 ].
Cambios hematológicos
El sesenta por ciento de los pacientes africanos negros con CHC están anémicos cuando se ven por
primera vez [ 85 ]. La anemia rara vez es grave y cuando lo es sugiere que el paciente ha sangrado.
El índice de protrombina está reducido en el 60 % de los pacientes. Una leucocitosis está presente
en el 16,7% y una leucopenia en el 6,6% de estos pacientes [ 85 ].
Marcadores tumorales séricos
αfetoproteína
La αfetoproteína es un marcador muy útil de CHC en africanos negros subsaharianos (con

Siendo el CHC inducido por VHB la causa predominante del tumor): aproximadamente el 90 % de
estos pacientes tienen un nivel sérico elevado y el 75 % tiene un nivel superior a 500 ng/mL.
154 MC Kew
(un nivel por encima de esta cifra (o 400 ng/ml en algunos centros) se considera diagnóstico de
CHC) [ 110 112 ]. Los niveles séricos de αfetoproteína también aumentan con frecuencia en
los pacientes chinos, la gran mayoría de los cuales tienen CHC inducido por el VHB, el 75 %
tiene una concentración sérica elevada y el 50 % un nivel superior a 400 ng/ml [ 113 , 114 ]. A
comparación directa de la frecuencia La evaluación de los niveles séricos elevados de α
fetoproteína entre pacientes con CHC con CHC inducido por el VHB y con CHC inducido por el
VHC se realizó en pacientes chinos: el 68,4 % de los pacientes con CHC inducido por el VHB
tenían concentraciones elevadas de αfetoproteína sérica en comparación con el 41,2 % de
aquellos con VHC CHC inducido [ 114 ]. Los niveles séricos elevados en los pacientes africanos
, es el paciente, mayor es el nivel [ 115,
negros están relacionados con la edad: cuanto más joven
116 ]: el 89,8 % de los pacientes menores de 30 años tenían un nivel elevado desde el punto de
vista diagnóstico (>500 ng/ml) (media valor 87.366 ng/mL) frente al 59,7 % de los mayores de 50 años (43.827 ng
, ]. No existe una correlación obvia en los africanos negros entre los niveles
ml) [ 115 116
séricos de αfetoproteína y cualquiera de los cambios clínicos o bioquímicos en el CHC, el
grado de diferenciación, el tamaño o el estadio del tumor, o los tiempos de supervivencia
desde el ,diagnóstico [ 112, 117 ]. No hay diferencias en las tasas de positividad de la α
fetoproteína entre los pacientes africanos negros con CHC HBsAg positivo (73 %) y HBsAg
negativo (80 %).
Debido a que la αfetoproteína es un marcador mucho menos útil para el CHC en los países
ricos en recursos, y con la disponibilidad durante los últimos años de técnicas de imagen
sofisticadas para identificar de manera confiable el CHC, el lugar de la αfetoproteína en estos
países ha sido cada vez más importante. cuestionado [ 87, 118 ].
Según su capacidad para unirse a la aglutinina de Lens culinaris , la αfetoproteína se
puede dividir en tres glicoformas: LCA1, LCA12 y LCA3. LCA3 es la glicoforma principal
en el suero de pacientes con CHC [ 119 ]. Este marcador sérico de CHC se utiliza, ya sea
junto con la αfetoproteína o en lugar de la αfetoproteína, como marcador sérico de CHC
en muchos centros de países ricos en recursos, pero no, en gran medida, en países con
recursos limitados. .
A lo largo de los años, se ha sugerido que otros marcadores putativos de CHC,
inducidos por el VHB o no, son indicadores superiores de la presencia del tumor. De estos,
el único que se ha utilizado razonablemente ampliamente ha sido la desγcarboxiprotrombina
(también conocida como “protrombina inducida por la ausencia de vitamina K II (PIVKA
II)”, que se utiliza junto con la αfetoproteína en varios países ricos en recursos [ 120
, 121 ]), pero no en ningún grado en países de escasos recursos con alta
incidencia de tumores inducidos por el VHB.
Imágenes del hígado
La distinción entre CHC y otras masas o nódulos hepáticos (estos últimos particularmente
en el hígado cirrótico) ha sido en el pasado un desafío diagnóstico importante. Pero los
avances recientes en la obtención de imágenes del hígado han aumentado considerablemente
la capacidad de reconocer CHC de más de 1 cm de diámetro. Esta capacidad se basa en la
naturaleza altamente vascular del tumor. El patrón se puede mostrar con las técnicas de
imagen más nuevas y sofisticadas, como la ultrasonografía mejorada con microburbujas , [ 122, 123 ].
tomografía computarizada con contraste de triple fase [ 124 ] e imágenes ponderadas en T2

durante la fase arterial en imágenes dinámicas de resonancia magnética mejorada con gadolinio
[ 125 ]. El patrón es uno de vascularización temprana (realce del contraste) en la lesión masiva
seguido de una eliminación temprana del contraste de la lesión, características que distinguen al
CHC de otras lesiones masivas en el hígado.
El problema con respecto al diagnóstico del CHC inducido por el VHB es que las nuevas
técnicas de imagen necesarias para detectar el CHC son sofisticadas y costosas y, por lo tanto,
es menos probable que estén disponibles en las regiones donde el CHC inducido por el VHB es
la causa predominante de CHC. También es poco probable que muchos de estos pacientes
dispongan de angiografía hepática.
Biopsia con aguja del hígado
Dada la escasez de instalaciones de diagnóstico disponibles para la mayoría de los pacientes

con CHC inducido por el VHB, especialmente aquellos que residen en áreas rurales, el diagnóstico
definitivo del tumor con frecuencia todavía depende de la obtención de pruebas histológicas, casi
siempre mediante una biopsia con aguja percutánea.
Curso clínico
El curso hospitalario en pacientes con CHC inducido por el VHB se caracteriza por debilidad y
emaciación que progresan rápidamente, empeoramiento de la anorexia, dolor abdominal cada
vez más intenso, ictericia cada vez más profunda y agrandamiento del hígado. La principal causa
de muerte en estos pacientes es la enfermedad maligna avanzada, a veces acompañada de
insuficiencia hepática. La rotura del tumor con exanguinación hacia la cavidad peritoneal es otro
evento terminal frecuente.
El CHC tiene un mal pronóstico en todas las regiones geográficas y cualquiera que sea la
causa del tumor. Pero el pronóstico es especialmente grave en regiones con recursos limitados,
con una alta incidencia del tumor y donde la gran mayoría de los tumores son inducidos por el
VHB. Cualquiera que sea la causa, el CHC tiene el tiempo de supervivencia más corto de todos
los cánceres en ambos sexos, y prácticamente todos los que desarrollan el tumor mueren dentro
de los 12 meses siguientes al inicio de los síntomas: la tasa de mortalidad a 12 meses (0,930,95)
es el más alto de cualquier tumor humano [ 126 ]. El pronóstico extremadamente malo se debe a
la gran carga tumoral, que es mayor en aquellos con CHC inducido por el VHB. Los tiempos
medios de supervivencia desde el inicio de los síntomas en estos pacientes son tan cortos como
5 , 127 – 129 ].
meses [ 85 Varios factores de riesgo son responsables de las bajas tasas de supervivencia: la
falta de síntomas y signos observables en las primeras etapas del tumor, cuando las mayores
oportunidades Los factores que determinan el éxito del tratamiento son la naturaleza agresiva del
tumor y las limitadas opciones de tratamiento en el momento en que se atiende a los pacientes por primera vez.
En estos pacientes, la principal carga del tumor se debe a la mortalidad prematura más que a la
enfermedad a largo plazo [ 130 ].
156 MC Kew
En los pacientes de raza negra, y en menor medida de etnia china, con CHC inducido por el
VHB, la cirrosis coexistente tiene poca o ninguna influencia en el pronóstico y sus complicaciones
rara vez son la causa de la muerte [ 131 ]. Por ejemplo, los tiempos de supervivencia en africanos
negros con CHC inducido por el VHB con o sin cirrosis son de 10,5 y 11,7 semanas desde el inicio
de los síntomas y de 5,7 y 6,4 semanas desde el momento del diagnóstico [ 85 ].
Opciones de tratamiento
El objetivo final en el tratamiento del CHC es lograr una buena calidad de vida erradicando la
enfermedad maligna preservando al mismo tiempo la función hepática. En un mundo perfecto, el
tratamiento del CHC inducido por el VHB sería el mismo en cualquier país en el que se produjera el tumor.
Pero el CHC inducido por el VHB ocurre en gran medida en países con recursos limitados en la
región de Asia y el Pacífico y en el África subsahariana, donde el alcance y la sofisticación del
tratamiento que se puede ofrecer difiere mucho del que se puede ofrecer en otros países. países
ricos en recursos. La discrepancia es mucho más evidente en el África subsahariana, donde el
tratamiento del CHC, casi siempre resultado de una infección crónica por VHB, ha sido y sigue
siendo durante mucho tiempo limitado en alcance y extremadamente poco gratificante. Esto en un
momento en que el tratamiento ofrecido en regiones ricas en recursos ha mejorado considerablemente
durante los últimos años. En estos últimos países, más del 30 % de los pacientes con tumor pueden
ahora ser tratados con intención curativa, y los pacientes sometidos a trasplante de hígado tienen
una tasa de supervivencia libre de recurrencia a 5 años del 70 % [ 132 – 134 ]. Además, muchos
más pacientes en regiones ricas en recursos se están beneficiando de la radioterapia más sofisticada
ahora disponible o del tratamiento con inhibidores multiquinasa.
Resección hepática
Una vez que se ha realizado un diagnóstico definitivo de CHC, la primera decisión que se debe tomar
es si el tumor se ha extendido más allá del hígado. Si esto ocurre, se excluye cualquier forma de
tratamiento quirúrgico. Una alta proporción de pacientes africanos negros entran en esta categoría.
Por ejemplo, hasta el 43% de los pacientes tienen metástasis pulmonares en este momento [ 107 ].
Si el CHC está confinado al hígado, la siguiente decisión que se debe tomar es si el tumor es
resecable o no. Esto depende de la extensión y posición del tumor dentro del hígado y, si está
presente, de la gravedad de la cirrosis. Sin cirrosis y con buena función hepática, los pacientes
pueden tolerar una resección hepática extensa y la hepatectomía parcial suele ser el tratamiento de
elección, sobre todo en el África subsahariana. En general, los pacientes sin cirrosis pueden
recuperarse de resecciones que preservan al menos dos segmentos funcionales del hígado, mientras
que los pacientes con cirrosis bien compensada tolerarán la resección de hasta dos segmentos
funcionales del hígado [ 135 ]. La mortalidad perioperatoria supera el 10 % cuando se realiza la
resección del CHC en pacientes con cirrosis. Las tasas de supervivencia media después de una
resección hepática exitosa son actualmente del orden del 80% al año, el 70% a los 3 años y el 50%
a los 5 años [ 136 ].
Fig. 7.9 Tomografía

computarizada que muestra
la presencia de carcinoma
hepatocelular en todo el
hígado en un paciente
con hepatitis B inducida por el virus.
tumor
Desafortunadamente, en los pacientes con CHC inducido por el VHB, que constituyen la gran
mayoría de los pacientes en regiones con recursos limitados, la gran mayoría no cae en la categoría
de resecabilidad. Por ejemplo, sólo el 8 % de los pacientes ugandeses [ 137 ] y el 1 % de los pacientes
negros del sur de África rural [ 138 ] tenían tumores resecables y las cifras actuales siguen siendo en
gran medida las mismas. La mayoría de estos pacientes tienen un tumor único muy grande o múltiples
masas tumorales en el hígado (fig. 7.9 ). La cirrosis está presente en un número importante de CHC
inducidos por el VHB y esto también influye en la decisión sobre el tratamiento que se puede ofrecer.
La presencia de cirrosis y sus efectos perjudiciales sobre la función hepática hacen que una operación
importante sea más difícil y peligrosa. Además, la presencia de cirrosis impide la regeneración
posoperatoria del tejido hepático. Estas tasas de resecabilidad contrastan con aquellas, en el mismo
período, de hasta el 37% en algunos países ricos en recursos [ 139 ].
Trasplante de hígado
La gran mayoría de los pacientes con CHC inducido por el VHB no son elegibles para una hepatectomía
parcial curativa. Si se dispone de capacidad e instalaciones para realizar trasplantes, la mayoría de los
centros consideran ahora que la presencia de cirrosis indica la necesidad de un trasplante de hígado.
Esto elimina la cirrosis y el tumor y restablece la función hepática normal.
Sin embargo, el trasplante tiene desventajas, las más notables de las cuales son la escasez de órganos
de donantes y la lista de espera potencialmente larga, así como los problemas de la terapia
inmunosupresora de por vida. La brecha entre la demanda y la oferta de órganos cadavéricos para
trasplante requiere el uso de criterios de selección que optimicen la utilización de injertos cadavéricos
para pacientes con CHC. A este respecto son importantes los criterios de Milán y los de la Universidad
de California en San Francisco.
Además, el sistema de asignación MELD ofrece prioridad a los pacientes dentro del Milán.
158 MC Kew
criterios, y ha dado lugar a un aumento de seis veces en la proporción de pacientes trasplantados

[ 140 ].
Los relativamente pocos pacientes con CHC inducido por el VHB en los países ricos en recursos
se han beneficiado del uso del trasplante de hígado, al igual que muchos de estos pacientes en
partes de la región de Asia y el Pacífico. Pero en el África subsahariana las oportunidades de
someterse a un trasplante de hígado son extremadamente limitadas.
Tratamiento local y reducción del tamaño del tumor para cirugía
A algunos de los pacientes que inicialmente no cumplen los criterios de idoneidad para el trasplante
de hígado o la resección quirúrgica se les puede reducir la carga tumoral mediante un tratamiento
locorregional, que incluye ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o ácido
acético, crioprecipitación, crioablación, láser. ablación, embolización transarterial, quimioembolización,
inyección de microesferas radiactivas (itrio90), radiación estereotáctica o electroporación irreversible
,
[ 141, 142 ]. Estos procedimientos pueden destruir el tejido canceroso y al mismo tiempo preservar
el parénquima hepático restante, acercando así al paciente a la idoneidad para la resección o el
trasplante de hígado. Estas técnicas se han utilizado en relativamente pocos pacientes con CHC
inducido por el VHB en países ricos en recursos con buenos resultados. También se han utilizado
en menor medida en el CHC inducido por el VHB en países de escasos recursos de la región de
Asia y el Pacífico, pero sólo con poca frecuencia en el África subsahariana y sólo en relación con
la resección hepática y no con el trasplante de hígado.
Radioterapia
Para los pacientes que no califican para tratamiento quirúrgico o reducción de tamaño del tumor, la
radioterapia conformacional y estereotáxica ahora permite la administración de altas dosis de radiación
dentro de un volumen tumoral preciso, evitando al mismo tiempo que el parénquima hepático no tumoral
circundante sufra daños por radiación. Con radioterapia con haz de fotones en dosis altas, se puede lograr
una mediana de supervivencia libre de progresión para todos los pacientes durante 36 meses, con una
supervivencia libre de progresión del 60 % a 3 años para los pacientes que cumplen los criterios de Milán,
[ 143, 144 ]. Pero en los países pobres en recursos, al menos en el África subsahariana, es poco probable
que estas técnicas relativamente nuevas y costosas desempeñen actualmente un papel importante.
Quimioterapia
Para aquellos pacientes con CHC inducido por VHB en quienes no se puede realizar cirugía o
radioterapia, se debe considerar la terapia farmacológica. En el pasado se ha administrado a
pacientes con enfermedad inducida por el VHB un gran número de agentes anticancerígenos,
utilizados solos o en combinación, y por vía oral, intravenosa o intraarterial.
CHC sin lograr una respuesta significativa [ 145 ]. Esto también fue cierto para los modificadores de
la respuesta biológica [ 145 ]. Entre las razones de estos malos resultados en pacientes africanos
negros con CHC inducido por el VHB se encuentran la presentación tardía con cargas tumorales muy
grandes y quizás una mayor incidencia de genes de resistencia a múltiples fármacos.
Estudios recientes han demostrado los efectos beneficiosos sobre el tiempo de supervivencia del tratamiento.
, realizado ensayos con este y otros

con el inhibidor multiquinasa oral, sorafenib [ 146, 147 ]. Se han
inhibidores multiquinasa en varios países en diferentes
partes del mundo, incluido un único estudio en Taiwán, China y Corea del Sur, que incluyó un número
significativo de pacientes con CHC inducido por el VHB y que informó resultados a la par con los de
regiones ricas en recursos [ 148 ]. Es comprensible que el medicamento sea muy caro. Hasta el
momento no se han publicado informes sobre el uso de sorafenib en africanos negros subsaharianos
con CHC inducido por el VHB.
Referencias
1. Kann M. Virología estructural y molecular. En: Lai C, Locarnini S, editores. Virus de la hepatitis B.
Londres: Prensa Médica Internacional; 2002. pág. 9–20.
2. Beck J, Nassal M. Replicación del virus de la hepatitis B. Mundo J Gastroenterol. 2007;13:48–64.
3. Chisari FV. Virus, inmunidad y cáncer: lecciones de la hepatitis B. Am J Pathol. 2000;156:1117–32.
4. Jilbert AR, Burrell CJ, Triatni M, et al. Replicación del virus de la hepatitis B. En: Lai CL, Locarnini S, editores.
Virus de la hepatitis B. Londres: Prensa Médica Internacional; 2002. pág. 43–54.
5. Bosch FX, Ribes J, Díaz M, et al. Cáncer primario de hígado: incidencia y tendencias mundiales.
Gastroenterología. 2004;127:S516.
6. McMahon BJ. Historia natural de la infección crónica por el virus de la hepatitis B. Hepatología.
2009;490:S45–55.
7. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, et al. Las contribuciones de las infecciones por el virus de la hepatitis B
y la hepatitis C a la cirrosis y al cáncer primario de hígado en todo el mundo. J Hepatol. 2006;45:529–38.
8. Goldstein ST, Zhou FJ, Hadler SC, et al. Un modelo matemático para estimar la carga mundial de enfermedad
por el virus de la hepatitis B y el impacto de la vacunación. Int J Epidemiol. 2005;34:1329–39.
9. Weiss RA, McMichael AJ. Factores de riesgo sociales y ambientales en la aparición de enfermedades
infecciosas. Nat Med. 2004;10:S70–6.
10. Custer B, Sullivan SD, Hazlet TK, et al. Epidemiología global de la hepatitis B. Clin
Gastroenterol. 2004;389:S158–68.
11. Kew MC. Virus de la hepatitis y carcinoma hepatocelular. Yale J Biol Med. 1994;84:550–6.
12. Kew MC. Infección crónica por el virus de la hepatitis B y carcinoma hepatocelular en África. S Afr J Sci.
1992;88:524–8.
13. Beasely RP, Hwang LY, Lee GC y col. Prevención de infecciones por el virus de la hepatitis B de transmisión
perinatal e inmunoglobulina contra la hepatitis B y vacuna contra la hepatitis B. Lanceta. 1983;2:1099–102.
14. Botha FJ, Ritche MJJ, Dusheiko GM y col. Estado de portador del virus de la hepatitis B en niños negros en
Ovamboland: papel de la transmisión perinatal y horizontal. Lanceta. 1984;1:1210–2.
15. Hyams KC. Riesgos de cronicidad después de una infección aguda por el virus de la hepatitis B: una revisión. clin
Enfermedad infecciosa. 1995;20:992–1000.
16. McMahon BJ, Alward WL, Hall DB, et al. Infección aguda por el virus de la hepatitis B: relación de la edad con la
expresión clínica de la enfermedad y el posterior desarrollo del estado de portador. J Infectar Dis. 1985;151:599–
603.
160 MC Kew
17. Schneider J, King J, MacNab GM, et al. Antígeno de superficie y anticuerpo de la hepatitis B en negro
y pacientes blancos con enfermedades venéreas. S Afr Med J. 1977;53:372–4.
18. Chung WK, Moon SK, Popper H. Hepatitis anictérica en Corea: estudios comparativos de
Serie asintomática y sintomática. Gastroenterología. 1965;48:1–11.
19. Edmunds WJ, Medley GF, Nokes DJ y col. La influencia de la edad en el desarrollo del
Estado de portador del virus de la hepatitis B. Proc Biol Ciencia. 1993;253:197–201.
20. Alterar a MJ. Epidemiología del virus de la hepatitis B en Europa y en todo el mundo. J Hepatol. 2003;3
Suplemento 1: T6–9.
21. Shepard CW, Simard DP, Finelli L, et al. Infección por el virus de la hepatitis B: epidemiología y vacunación. Epidemiol
Rev. 2006;28:112–25.
22. Hollinger FB, Liang TJ. Virus de la hepatitis B. En: Hollinger FB, Purcell RH, Gerin JL, Ganem DE, Feinstone SM, editores.
Hepatitis viral. Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002.
23. Zuckerman AJ. Hepatitis postransfusión. En: Zuckerman AJ, editor. Hepatitis viral humana: antígenos y virus asociados a
la hepatitis. 2da ed. Ámsterdam: Holanda Septentrional; 1975. pág. 207–23.
24. O'Grady JG, Alexander GJ, Hayllar KM, et al. Indicadores tempranos de pronóstico en fulminante.
falla hepática. Gastroenterología. 1989;97:439–45.
25. De Franchis R, Meucci G, Vecci M, et al. La historia natural de los portadores asintomáticos del antígeno de superficie de
la hepatitis B. Ann Intern Med. 1993;118:191–4.
26. De Jongh FE, Janssen HL, de Man RA, et al. Indicadores de supervivencia y pronóstico en la cirrosis hepática con
antígeno de superficie positivo de la hepatitis B. Gastroenterología. 1992;103:1630–5.
27. Kim SR, Yanh J, Kudo M, et al. Avances recientes en el tratamiento de la hepatitis B crónica.
Hepat lunes. 2011;11:601–11.
28. Barone M, Iannone A, Corvace V, et al. Terapia antiviral en la infección crónica por hepatitis B: una experiencia de un solo
centro. Hepatogastroenterología. 2011;58:1713–7.
29. Fung J, Lai CL, Seto WK y col. Análogos de nucleósidos/nucleótidos en el tratamiento de enfermedades crónicas.
hepatitis B. J Antimicrob Chemother. 2011;66:2715–25.
30. Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, et al. Lamivudina como terapia inicial para la hepatitis B crónica en los Estados Unidos.
N Inglés J Med. 1999;341:1256–63.
31. Hynicka LJM, Yunker N, Patel PH. Una revisión de la terapia antiviral oral para el tratamiento de la hepatitis B crónica.
Ann Pharmacother. 2010;44:1271–86.
32. Lok AS, Lai CL, Leung N, et al. Seguridad a largo plazo del tratamiento con lamivudina en pacientes con hepatitis B
crónica. Gastroenterología. 2003;125:1214–22.
33. Lok AS, McMahon BJ. Hepatitis B crónica. Hepatología. 2007;45:507–39.
34. Sharkh T, Cooper C. Reevaluación del papel de lamivudina en la infección crónica por hepatitis B: a
análisis de cohorte de cuatro años. Can J Gastroenterol. 2012;26:148–50.
35. Segovia MC, Chacra W, Gordon SC. Adefovir diopivoxil en la hepatitis B crónica: historia y usos actuales. Opinión del
experto farmacéutico. 2012;13:245–54.
36. Fan XH, Geng JZ, Wang LF, et al. Terapia combinada de novo con lamivudina y adefovir dipivoxil en pacientes con
hepatitis B crónica. Mundo J Gastroenterol. 2011;17:4804–9.
37. Sheng WH, Hung CC, Chang SY, et al. Impacto clínico y virológico diferencial de los genotipos B, C y C de la hepatitis B
en pacientes coinfectados por el VIH que reciben terapia antirretroviral altamente activa que contiene lamivudina. Clin
Infect Dis. 2012;54:548–55.
38. Hyun JJ, Seo YS, Yoon E, et al. Comparación de las eficiencias de lamivudina y entecavir en pacientes con cirrosis
inducida por el virus de la hepatitis B. Hígado Int. 2012;32:656–64.
39. Manns MP, Akarca CS, Chang TT, et al. Seguridad y tolerabilidad a largo plazo de entecavir en pacientes con hepatitis B
crónica en el estudio de renovación ETV901. Opinión de expertos sobre seguridad de medicamentos. 2012;11:361–8.
40. Buti M, Morillas RM, Prieto M, et al. Eficacia y seguridad del entecavir en la práctica clínica en pacientes caucásicos con
hepatitis B crónica sin tratamiento previo. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2012;24:535–42.
41. Park JW, Kim HS, Seo DD, et al. Eficacia a largo plazo del entecavir en la infección crónica por el virus de la hepatitis B
refractaria al adenovir con resistencia previa a lamivudina. J. Hepat viral. 2011;18:475–81.
42. Zheng MH, Shi KQ, et al. Un ensayo clínico aleatorizado, abierto y de grupos paralelos de 24 semanas de duración que
compara la eficacia antiviral temprana de telbivudina y entecavir en el tratamiento de la infección crónica por el virus
de la hepatitis B con antígeno e positivo de la hepatitis B en pacientes chinos adultos. Clin Ther. 2010;32:649–58.
43. Pero DY, Yuen MF, Fung J, et al. Evaluación de seguridad de telbivudina. Opinión de expertos sobre seguridad de medicamentos.
2010;9:824–9.
44. Leung N. Tratamiento de la hepatitis B crónica positiva para el antígeno e de la hepatitis B con análogos de nucleósidos.
Hígado Int. 2011;31 Suplemento 1:85–9.
45. Guzelbulut F, Ovunc AO, Oetinkaya ZA, et al. Comparación de la eficacia de entecavir y teno
fovir en la hepatitis B crónica. Hepatogastroenterología. 2012;59:477–80.
46. Pan CQ, Hu KQ, Yei AS, et al. Respuesta a la monoterapia con tenofovir en pacientes con hepatitis B con una respuesta
subóptima deficiente al entevacir. J. Hepat viral. 2012;19:213–9.
47. Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Estadísticas mundiales sobre el cáncer. CA Cáncer J Clin. 2011;61:69–90.
48. Sherlock S, Fox RA, Niazi NP, et al. Enfermedad hepática crónica y cáncer primario de hígado con antígeno asociado a
hepatitis (Australia) en suero. Lanceta. 1970;1:1243–7.
49. Simons MJ. Antígeno de Australia en el carcinoma hepatocelular. Lanceta. 1972;ii:1089–90.
50. Smith JB, Blumberg BS. Hepatitis viral, cirrosis posnecrótica y carcinoma hepatocelular. Lanceta. 1969;ii:953.
51. Ferlay J, Shin HR, Bray F, et al. Establecimiento de la carga mundial de cáncer en 2008:
GLOBOCAN 2008. Int J Cáncer. 2010;127:2893–917.
52. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Estadísticas mundiales sobre el cáncer. CA Cáncer J Clin.
2005;55:74–108.
53. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J, et al. Estadísticas mundiales sobre el cáncer. CA Cáncer J Clin.
1999;49:33–64.
54. Nguyen VTT, Law MG, Dore GJ. Carcinoma hepatocelular relacionado con el virus de la hepatitis B: características
características y carga de enfermedad. J. Hepat viral. 2009;16:453–63.
55. Nguyen VTT, Amin J, Law GJ, et al. Predictores y supervivencia en el carcinoma hepatocelular relacionado con la
hepatitis B en Nueva Gales del Sur, Australia. J Gastroenterol Hepatol. 2008;24:436–42.
56. Summers J. Tres modelos de virus animales descritos recientemente del virus de la hepatitis B humana.
57. Beasely RP, Hwang LY. Epidemiología del carcinoma hepatocelular. En: Vyas GN, Dienstag JL, Hoofnagle JH, editores.
Hepatitis viral y enfermedad hepática. Orlando: Grune y Stratton; 1984. pág. 209–44.
58. Kew MC. Hepatitis C, infección viral y carcinoma hepatocelular en países en desarrollo y en desarrollo.
países abiertos. Vir Hepatit Rev. 1998;4:259–69.
59. Lee CM, Lu SN, Changchien CS, et al. Edad, sexo y variaciones geográficas locales de la etiología viral del carcinoma
hepatocelular en un área hiperendémica de infección por el virus de la hepatitis B.
Cáncer. 1999;86:1143–50.
60. Kew MC, Desmyter J, Bradbourne AF, et al. Infección por el virus de la hepatitis B en negros del sur de África con
carcinoma hepatocelular. J Natl Cancer Inst. 1979;62:517–20.
61. Wang N, Zheng Y, Yu X, et al. Efecto modificado por sexo de la infección por el virus de la hepatitis B sobre la mortalidad
por cáncer primario de hígado. Soy J Epidemiol. 2009;169:990–5.
62. Kew MC, Houghton M, Choo QL, et al. Anticuerpos contra la hepatitis C en negros del sur de África con carcinoma
hepatocelular. Lanceta. 1990;335:873–4.
63. Bukh J, Miller RH, Kew MC y col. ARN del virus de la hepatitis C en negros del sur de África con
carcinoma hepatocelular. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 1993;90:1848–51.
64. Chan HL, Tse CH, Mo F, et al. La carga viral alta y el genotipo Ce del virus de la hepatitis B se asocian con un mayor
riesgo de carcinoma hepatocelular. J Clin Oncol. 2008;26:177–82.
65. Wu CF, Yu MW, Lin CL, et al. Seguimiento a largo plazo de la carga viral de la hepatitis B y su relación con el riesgo de
carcinoma hepatocelular en hombres. Carcinogénesis. 2008;29:106–12.
66. Viana R, Wang R, Yu MC, et al. El virus de la hepatitis se carga en negros del sur de África con hepatitis
carcinoma tocelular. J Med Virol. 2009;81:1525–35.
67. Yu MW, Yeh SH, Chen PJ, et al. Genotipo del virus de la hepatitis B y nivel de ADN y carcinoma hepatocelular: un
estudio prospectivo en hombres. J Natl Cancer Inst. 2005;97:265–72.
162 MC Kew
68. Kew MC, Kramvis A, Yu MC, et al. Aumento del potencial hepatocarcinogénico del genotipo A del virus de la
hepatitis B en africanos subsaharianos de habla bantú. J Med Virol. 2005;75:513–21.
69. Livinston SE, Simonetti JP, McMahon BJ, et al. Genotipos del virus de la hepatitis B en nativos de Alaska con
carcinoma hepatocelular: preponderancia del genotipo F. J Infect Dis. 2007;195:5–11.
70. Kew MC, Ray MB, Desmet VJ, et al. Antígeno de superficie de la hepatitis B en tejido tumoral e hígado no
tumoral en pacientes negros con carcinoma hepatocelular. H. J. Cáncer. 1980;41:399–406.
71. Trevisan A, Realdi G, Losi C, et al. Antígenos del virus de la hepatitis B en el carcinoma hepático primario:
técnicas de inmunofluorescencia en tejido hepático fijo. J Clin Pathol. 1978;31:1133–9.
72. Chakraborty PR, RizOpazo N, Shouval D, et al. Identificación del ADN del virus de la hepatitis B integrado y
expresión del ADN viral en una línea celular de carcinoma hepatocelular productor de HBsAg.
Naturaleza. 1980;286:531–3.
73. Alexander JJ, Bey EM, Geddes EW, et al. Establecimiento de una línea celular en continuo crecimiento a
partir de carcinoma primario de hígado. S Afr Med J. 1976;50:2125–8.
74. Kew MC, Popper H. La relación entre el carcinoma hepatocelular y la cirrosis. Enfermedad hepática semínica.
1984;4:136–46.
75. Kew MC, Roussouw E, Paterson A, et al. Estado del virus de la hepatitis B en negros del sur de África:
comparación entre pacientes rurales y urbanos. Hepatología. 1983;3:65–8.
76. Kew MC. Heterogeneidad clínica, patológica y etiológica en el carcinoma hepatocelular: evidencia
dencia del sur de África. Hepatología. 1981;1:366–9.
77. Nakashima T, Okuda K, Kojiro M, et al. Carcinoma hepatocelular: 2.342 casos autopsiados en
10 años. Cáncer. 1983;51:863–77.
78. Alpert ME, Hutt MA, Davidson CS. Hepatoma primario en Uganda: un estudio clínico y epidemiológico
prospectivo de 46 pacientes. Soy J Med. 1969;46:794–802.
79. Antonio PP. Carcinoma primario de hígado: un estudio de 283 casos en africanos ugandeses. J Pathol.
1973;110:537–48.
80. Davies JNP. Cáncer de hígado en el África transahariana. Monografías de la Revista de la Unión Internacional Contra el Cáncer. No. 1.
Berlín: Springer; 1961

81. Kew MC, Paterson AC. Presentaciones clínicas inusuales del carcinoma hepatocelular. tropo
82. Steiner PE. Comparación del cáncer de hígado y la cirrosis en nueve áreas del África transahariana.
Revista de la Unión Internacional Contra el Cáncer. 1961;17:798–825.
83. Bagshawe A, Cameron HM. El problema clínico del cáncer de células hepáticas en una región de alta
incidencia. En: Cameron HM, Linsell DA, Warwick GP, editores. Cáncer de células hepáticas. Elsevier:
Ámsterdam; 1976. pág. 45–9.
84. Lai CL, Lam KC, Wong KP, et al. Características clínicas del carcinoma hepatocelular: revisión de
211 pacientes en Hong Kong. Cáncer. 1981;47:2746–55.
85. Kew MC, Geddes EW. Carcinoma hepatocelular en negros rurales del sur de África. Medicina (Baltimore)
1982;61:98–108.
86. Sung JL, Wang TH, Yu JY. Estudio clínico sobre carcinoma primario de hígado en Taiwán. Soy J Dig Dis.
1967;12:1036–49.
87. Sherman M. Alfafetoproteína: un obituario. J Hepatol. 2001;34:603–5.
88. Kiire CF. Carcinoma hepatocelular en Zimbabwe. Trop Gastroenterol. 1988;9:127–31.
89. Murata K, Shiraskimnki K, Kawakita T, et al. Carcinoma hepatocelular que se presenta con ictericia
obstructiva: un estudio clínicopatológico de ocho casos. Hepatogastroenterología. 2003;50:2057–60.
90. Chearanai O, Plengvanit U, Asavanich C, et al. Ruptura espontánea de hepatoma primario: informe de 63
pacientes con especial referencia a la patología y tratamiento racional de la ligadura de la arteria hepática.
Cáncer. 1983;51:1532–6.
91. Muhammad I, Mabogunje O. Ruptura espontánea del carcinoma hepatocelular primario en
Zaria, Nigeria. JR Coll Surg Edinb. 1991;36:117–20.
92. Thomas GE, Wicks ACB, Clain DJ y otros. Carcinoma hepatocelular en el africano de Rodesia.
Soy J You Dis. 1977;22:573–81.
93. Shapiro et al., Bell GI, Polonsky KS y col. Hipoglucemia tumoral: relación con el factor de crecimiento similar a la
insulina de alto peso molecular 11. J Clin Invest. 1990;85:1672–9.
94. Zapf J, Futo E, Peter M, et al. ¿Puede el “gran” factor de crecimiento similar a la insulina 11 en el suero de un
paciente con tumor explicar el desarrollo de hipoglucemia extrahepática? J Clin invertir. 1992;90:2574–84.
95. Brownstein MH, Ballard HS. Hepatoma asociado a eritrocitosis. Soy J Med.
1966;40:204–10.
96. Kew MC, Fisher JW. Concentraciones séricas de eritropoyetina en pacientes con carcinoma hepatocelular.
Cáncer. 1986;58:2485–8.
97. Ndububa DA, Ojo OS, Adetiloye VA, et al. La incidencia y las características de algunos síndromes
paraneoplásicos del carcinoma hepatocelular en pacientes nigerianos. Eur J Gastroenterol Hepatol.
1999;11:1401–4.
[ PubMed ] 98. Matsuyama M, Yamazaki O, Horii K, et al. Eritrocitosis causada por eritropoyetina
produciendo carcinoma hepatocelular. J Surg Oncol. 2000;75:197–202.
99. Gobriel MW, Mannam JG, Hermen SR. Hipercalcemia grave como manifestación inicial de
carcinoma hepatocelular. Can J Gastroenterol. 2002;16:607–9.
100. Omata M, Peters RL, Tatter D. Carcinoma hepatocelular esclerosante: relación con la hipercalcemia. Hígado.
1981;1:33–9.
101. Abe Y, Makiyama H, Fugita Y, et al. Hipercalcemia grave asociada con carcinoma hepatocelular que secreta
parathormona intacta. Médico Interno. 2011;50:329–33.
102. Huh UY, Kim JH, Kim BH, et al. La incidencia y la importancia clínica de los síndromes paraneoplásicos en
pacientes con carcinoma hepatocelular. Coreano J Hepatol. 2005;11:275–83.
103. Luo JC, Hwang SJ, Wu JC, et al. Características clínicas y pronóstico del carcinoma hepatocelular con síndrome
paraneplásico. Hepatogastroenterología. 2002;49:1315–9.
104. Danilewitz MD, Herrerro GA, Kew MC, et al. Biosíntesis autónoma de colesterol en hepatoma murino: un defecto
del receptor con fosas normales. Cáncer. 1984;54:1562–8.
105. Arai JH, Saito S, Matsumoto T, et al. La hipertensión como manifestación paraneoplásica en el hígado.
carcinoma tocelular. J Gastroenterol. 1999;34:530–4.
106. Kew MC, Leckie BJ, Greeff NC. La hipertensión arterial como fenómeno paraneoplásico en
carcinoma hepatocelular. Médico Interno del Arco. 1989;149:2111–3.
107. Levy JI, Kew MC, Geddes EW. La radiografía de tórax en el cáncer primario de hígado. Un análisis de 449 casos.
S Afr J Med. 1976;50:1323–6.
108. Olubuyide IO. Patrón de metástasis del cáncer primario de hígado: una serie africana. tropo
109. Sanders CF. La radiografía simple de tórax en 75 casos de carcinoma primario de hígado. Clín Radiol.
1968;19:341–6.
110. Alertame. αfetoproteína humana. En: Okuda K, Peters RL, editores. Carcinoma hepatocelular. Nueva York:
Wiley; 1976. pág. 353–9.
111. Kew MC. Marcadores tumorales en carcinoma hepatocelular. J Gastroenterol Hepatol. 1989;4:373–84.
112. Purves LR, Bersohn I, Geddes EW. αfetoproteína sérica y cáncer primario de hígado en
hombre. Cáncer (Filadelfia). 1970;25:1261–70.
113. Johnson PJ. Papel de la αfetoproteína en el diagnóstico y tratamiento del carcinoma hepatocelular.
noma. J Gastroenterol Hepatol. 1999;14(Suplemento):S32–6.
114. Tsai JF, Chang WY, Jeng E, et al. Frecuencia de nivel elevado de αfetoproteína entre pacientes chinos con
carcinoma hepatocelular relacionado con la hepatitis B y C. Cáncer. 1994;69:
1157–9.
115. Kew MC, Macerollo P. El efecto de la edad sobre el papel etiológico del virus de la hepatitis B en el carcinoma
hepatocelular en negros. Gastroenterología. 1988;94:439–42.
116. Kew MC, Newberne PM. Marcadores tumorales en carcinoma hepatocelular. En: Okuda K, MacKay IR, editores.
Carcinoma hepatocelular. Ginebra: UICC; mil novecientos ochenta y dos.
164 MC Kew
117. Kew MC. αfetoproteína. En: Leer AE, editor. Tendencias modernas en gastroenterología5. Londres:
Butterworth; 1975. pág. 91–114.
118. Forner A, Reig M, Bruix J. Alfafetoproteína para el diagnóstico de carcinoma hepatocelular: la desaparición de una
estrella brillante. Gastroenterología. 2009;137(1):26–9.
119. Oka H, Sairo A, Ito K, et al. Análisis prospectivo multicéntrico de carcinoma hepatocelular recién diagnosticado con
respecto al porcentaje de αfetoproteína reactiva a aglutinina de Lens culinaris. J Gastroenterol Hepatol. 2002;16:178–
83.
120. Bertino G, Ardiri AM, Calvagno GS, et al. Valor pronóstico y diagnóstico de la desγcarboxiprotrombina en el cáncer de
hígado. Perspectiva de las noticias sobre drogas. 2010;23:498–508.
121. Liebman HA, Furie BC, Tong MJ, et al. Protrombina desγcarboxi (anormal) como marcador sérico de carcinoma
hepatocelular. N Inglés J Med. 1984;310:1427–31.
122. Lencioni R, DellaPina C, Crocetti L, et al. Manejo clínico de las lesiones hepáticas focales: el papel clave de la ecografía
con contraste en tiempo real. Eur Radiol. 2007;17 Suplemento 6:F73–9.
123. Takahashi M, Maruyama H, Ishibashi H, et al. Ultrasonido con contraste con agente de microburbujas perfl ubane:
evaluación de la diferenciación del carcinoma hepatocelular. AJR Soy J Roentgenol. 2011;196:123–31.
124. Fuera del agua EK. Imágenes del hígado para el carcinoma hepatocelular. Control del cáncer. 2010;17:72–82.
125. Hussain SM, Zondervan PE, Ijzermans JM, et al. Nódulos hepáticos benignos versus malignos: hallazgos de imágenes
por resonancia magnética con correlación patológica. Radiografías. 2002;22:1023–36.
126. Pisani P, Bray F, Parkin DM. Estimaciones de la prevalencia mundial del cáncer en 25 lugares del mundo.
población adulta. Int J Cáncer. 2002;97:72–81.
127. Francisco TI, Smith JA. Carcinoma hepatocelular en nigerianos: un estudio de 144 casos comprobados por autopsia
casos. West Afr Med J Niger Pract. 1972;21:37–542.
128. Olubuyide IO. La historia natural del carcinoma primario de células hepáticas: un estudio de 89 pacientes no tratados
nigerianos adultos. Cent Afr J Med. 1992;38:25–30.
129. Yeung YP, Lo CM, Liu CL, et al. Historia natural de enfermedades hepatocelulares no quirúrgicas no tratadas.
carcinoma. Soy J Gastroenterol. 2005;100:1995–2004.
130. Stewart BW, Kleinhaus P. Informe mundial sobre el cáncer. Lyon, Francia: Agencia Internacional para la Investigación
del Cáncer; 2003.
131. Kew MC. Carcinoma hepatocelular con y sin cirrosis: una comparación en el sur
Negros africanos. Gastroenterología. 1989;97:136–9.
132. Medizabal M, Reddy KR. Manejo actual del carcinoma hepatocelular. Clínica Médica Norte
Soy. 2009;93:885–90.
133. Singal AG, Marrero JA. Avances recientes en el tratamiento del carcinoma hepatocelular. Opinión actual Gastroenterol.
2010;206:189–95.
134. Tsoulfas G, Kawai T, Elias N, et al. Experiencia a largo plazo con trasplante de hígado para hepatitis.
carcinoma tocelular. J Gastroenterol. 2011;46:249–56.
135. Song TJ, Ip EW, Fong Y. Carcinoma hepatocelular: manejo quirúrgico actual.
Gastroenterología. 2004;127:S248–60.
136. Takayama T. Resección quirúrgica del carcinoma hepatocelular. Jpn J Clin Oncol.
2011;41:447–54.
137. Harrison NW, Dhru D, Primack A, et al. El tratamiento quirúrgico de la enfermedad hepatocelular primaria.
Carcinoma en Uganda. H. J. Surg. 1973;60:565–9.
138. Maraj R, Kew MC, Hyslop RJ. Tasa de resecabilidad del carcinoma hepatocelular en zonas rurales del sur.
Hombres negros africanos modernos. H. J. Surg. 1988;75:335–8.
139. Foster JA, Berman MM. Tumores hepáticos sólidos. Mayor problema Clin Surg. 1977;22(1–342):693–9.
140. Prasad KR, Young RS, Burra P, et al. Resumen de la selección de candidatos y criterios ampliados para el trasplante de
hígado por carcinoma hepatocelular. Una declaración de revisión y consenso.
Transpl. de hígado 2011;17 Suplemento 2:729–57.
141. GordonWeek AN, Snaith A, Petrinic P, et al. Revisión sistemática del resultado del carcinoma hepatocelular antes del
trasplante de hígado en pacientes fuera de los criterios de Milán. H. J. Surg. 2011;98:1201–8.
142. Zarrinpar A, Kaldes F, Busitill RW, et al. Trasplante de hígado por carcinoma hepatocelular: una actualización.
Enfermedad hepatobiliar del páncreas int. 2011;10:234–42.
143. Andolino DL, Johnson CS, Maluccio M, et al. Radioterapia corporal estereotáxica para el carcinoma hepatocelular
primario. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;81:447–53.
144. Bush DA, Kayali Y, Grove R, et al. La seguridad y eficacia de la radioterapia con haz de protones en dosis altas
para el carcinoma hepatocelular: un estudio prospectivo de fase 2. Cáncer. 2011;117:3053–9.
145. Falkson G, Falkson CI. Enfoques actuales en el manejo de pacientes con carcinoma hepatocelular. Res. Oncol.
1992;4:87–9.
146. AbouAlfa GK. Carcinoma hepatocelular: biología molecular y terapia. Semin Oncol.
2006;33 Suplemento 11:S79–83.
147. Llovet JM, Bruix J. Terapias diana moleculares en el carcinoma hepatocelular. J Hepatol. 2008;48:1312–27.
148. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, et al. Eficacia y seguridad de sorafenib en pacientes de la región de Asia y el
Pacífico con carcinoma hepatocelular avanzado: ensayo doble ciego controlado con pacebo.
Lanceta Oncol. 2009;10:25–34.
Capítulo 8
Virus del papiloma humano: patogénesis y respuesta
inmune del huésped
Jennifer M. Lentejuela, Alyce A. Chen , y Karl Munger
Estructura
El virión del virus del papiloma humano (VPH) consta de una cápside sin envoltura que
se compone de 72 pentámeros dispuestos en una red icosaédrica T = 7, y cada
pentámero de la proteína tardía 1 (L1) contiene hasta una molécula de proteína tardía 2 (L2) [ 1 ].
Los estudios de reconstrucción por microscopía electrónica criogénica indican que el diámetro
del virión esférico del VPH es de aproximadamente 55 nm [ 2 ]. La expresión ectópica de L1
en sistemas de expresión heterólogos da como resultado la formación espontánea de
partículas similares a virus [ 3 ]. Esta importante información ha sido fundamental para el
desarrollo, las pruebas clínicas y la introducción comercial de vacunas profilácticas altamente eficaces.
JM Lentejuela, Ph.D.
Departamento de Biología del Cáncer, Instituto del Cáncer DanaFarber 44 ,
Binney St., Smith 970 correo , Bostón , MA 02115 , ciervo
electrónico: Jennifer_spangle@dfci.harvard.edu
AA Chen , Doctor.
Departamento de Infecciones y Epidemiología del Cáncer,
Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer , 150 Curso Albert Thomas ,
Lyon, Cedex 08 69372 , Francia
correo electrónico: chen.alyce@post.harvard.edu
K. Munger, Ph.D. (*)

División de Enfermedades Infecciosas, Departamento de Medicina ,
Facultad de Medicina de Harvard, Hospital Brigham and Women's, 181
Longwood Avenue, MCP 861 Boston MA ,
, UU.
02115 EE. ,
correo electrónico: kmunger@rics.bwh.harvard.edu

168 JM Spangle et al.
Fig. 8.1 El genoma del VPH16. El genoma del VPH16 consta de aproximadamente 7900 pb y codifica las
proteínas tempranas (E) E6, E7, E1, E2, E4, E5 y las proteínas tardías (L) L1 y L2.
El promotor temprano P 97 está activo en las células epiteliales basales indiferenciadas, mientras que el 670
promotor tardío P se vuelve activo en los epitelios diferenciados. Los genes están codificados en una sola cadena
de ADN y se traducen desde cada uno de los tres marcos de lectura abiertos (ORF), como se indica ( gris claro ,
ORF1; gris oscuro , ORF2; negro , ORF3). Las posiciones de los sitios de poliadenilación para las transcripciones
tempranas y tardías están indicadas por poliA E y poliA L, respectivamente.
Genética
Los VPH son miembros de la familia Papillomaviridae. Además de más de 150 VPH, se
,
han aislado aproximadamente 70 virus del papiloma animal [ 4, 5 ]. Según la secuencia
genómica, los VPH se clasifican en los géneros alfa, beta, gamma, mu y nu, y estos se
clasifican además en especies (alfa1, alfa2, etc.) [ 4 ].
La designación clínica de cutáneo, mucoso de alto riesgo y mucoso de bajo riesgo es generalmente
consistente con las clasificaciones basadas en secuencias [ 4 para clasificar , 6 ]. Para clasificar
un virus del papiloma como un nuevo genotipo, la secuencia del gen L1 debe ser al menos un 10 %
diferente de la del virus del papiloma. cualquier otro tipo de virus del papiloma [ 4 ].
Los genomas del VPH constan de aproximadamente 8 kb de ADN circular bicatenario
que codifica de 8 a 9 marcos de lectura abiertos (ORF) (Fig. 8.1 ). Todos los ORF están
codificados en la misma cadena de ADN, en cada uno de los tres marcos de lectura. El
genoma consta de tres regiones funcionales: la región de control larga (LCR), también
conocida como región reguladora aguas arriba (URR), la región de codificación temprana
y la región de codificación tardía. Cada gen del genoma viral tiene una función en la
replicación y diseminación del virus (Tabla 8.1 ). El LCR de aproximadamente 1 kb no
codifica ninguna proteína viral conocida, pero contiene el origen de replicación viral así como elementos d
8 Virus del papiloma humano: patogénesis y respuesta inmune del huésped 169
Tabla 8.1 Los marcos de lectura abiertos del VPH a
Función viral ORF Actividad oncogénica

E1 Replicación
E2 Replicación, transcripción, segregación del genoma.
E4 Salida viral b
E5 Evasión inmune c Evasión inmune c
E6 Replicación de la célula huésped, evasión inmune. Media la degradación de p53.
Activa hTERT
E7 Replicación de la célula huésped, evasión inmune. inestabilidad genómica
Media la degradación de pRb
E8 Represión de la transcripción (como proteína de fusión E8^E2)d
L1 Proteína de la cápsida
L2 mayor Proteína de la
cápsida menor a Los marcos de lectura abiertos (ORF) del VPH se indican en la primera columna. Las funciones
de cada proteína en el ciclo de vida viral, así como las funciones que pueden conducir a la oncogénesis, si
corresponde, (particularmente en VPH de alto riesgo) se indican en las columnas 2 y 3 (Datos de Doorbar [ 8 ] a
menos que se indique
lo contrario) b
Khan y cols. [ 11 ]
c Chow y cols. [ 9 ] d Stubenrauch et al. [ 12 ]
que regulan la transcripción temprana de genes virales y contribuyen al tropismo tisular de

los VPH [ 7 ].
La región temprana contiene los ORF E1, E2, E4, E5, E6, E7 y E8. Codifican las proteínas
virales no estructurales que normalmente se expresan en una etapa más temprana del curso
de la infección por VPH. El número indica el tamaño relativo del ORF en un papilomavirus
de referencia, donde E1 y E8 representan los ORF más largos y más cortos, respectivamente.
Si bien la estructura general de la región temprana es universal para todos los VPH, no
todos los VPH codifican cada uno de estos ORF [ 2 ]. Las proteínas virales centrales están
codificadas por los ORF E1 y E2. El ORF E1 codifica una ADN helicasa dependiente de ATP
que se une al origen de replicación en el LCR y se ensambla en un complejo con E2, una
proteína de unión al ADN, para iniciar la replicación del genoma viral [ 8 – 10 ]. E2 también
participa en la segregación del genoma viral durante la división de la célula huésped y
desempeña un papel clave en la regulación transcripcional de la expresión de genes virales
[ 8 ]. Se ha demostrado que E4 altera la red de queratina de la célula y, por lo tanto, puede
desempeñar un papel en la salida viral de la célula [ 11 ]. E5, que no está presente en todos
los VPH, se ha implicado en la señalización celular a través de receptores tirosina quinasas
y puede modular la respuesta inmune celular [ 9 ]. E6 y E7 inducen la síntesis de ADN
celular, creando un entorno permisivo para la replicación del genoma viral. E6 y E7 también
pueden desempeñar funciones en la evasión inmune y se analizan con más detalle a
continuación [ 8 ]. El extremo amino del transcrito E8 está fusionado con el extremo C del
dominio de unión al ADN de E2. Se ha demostrado que la proteína de fusión E8 ^ E2 es un
potente represor transcripcional de la expresión de genes virales y un represor de la replicación viral [ 12 ].
La región del gen tardío codifica dos ORF, las proteínas de la cápside mayor y menor L1
y L2, respectivamente. E1, E2, E6 y E7 se transcriben a partir del promotor temprano (P 97
en HPV16) durante la fase no productiva del ciclo de vida viral cuando el virus
Se expresan proteínas, pero no se produce descendencia viral. El promotor tardío (P 670 en HPV16)
está activo durante la infección productiva y aumenta la expresión de las proteínas tempranas E1, E2,
E4 y E5 y las proteínas de la cápside L1 y L2 (revisadas en [ 8 ]).
Los VPH tienen un tropismo pronunciado por infectar células epiteliales escamosas; algunos VPH
infectan preferentemente los epitelios mucosos, mientras que otros infectan los epitelios cutáneos. La
infección por VPH se inicia cuando las células epiteliales basales se exponen al virus, normalmente a
través de una microabrasión en la piel (fig. 8.2 ). El desarrollo de un modelo murino de infección genital
por VPH ha proporcionado nuevos e interesantes conocimientos sobre el mecanismo por el cual el VPH
infecta la capa basal del epitelio [ 13 ]. Sin embargo,
Fig. 8.2 Infección por VPH de epitelios estratificados. La infección por VPH se inicia en las células epiteliales
basales mediante una microabrasión. El genoma del VPH se mantiene como un episoma ( círculos rellenos de
blanco ) en el núcleo. Cuando las células basales se dividen asimétricamente, una célula hija sigue siendo una
célula basal mientras que la otra se convierte en una célula suprabasal que sufre una diferenciación terminal
mientras es empujada hacia la superficie del tejido. Los VPH pueden infectar persistentemente las células
epiteliales basales, donde las proteínas tempranas se expresan en niveles bajos desde el promotor temprano (P
97 ) (ver Fig. 8.1 ). La diferenciación induce la expresión génica del promotor tardío, provocando la expresión
de las proteínas de la cápsida L1 y L2. En las capas granulares del epitelio se producen expresión genética
tardía, amplificación del genoma viral y encapsidación. Los viriones infecciosos ( hexágonos grises ) se eliminan
a medida que se desprenden los epitelios cornificados. Ocasionalmente, un genoma de VPH de alto riesgo se
integra accidentalmente en un cromosoma del huésped ( círculos negros ), lo que finaliza el ciclo de vida viral
y puede dar lugar a una expresión desregulada de las oncoproteínas E6 y E7 del VPH. Esto promueve el
crecimiento y la proliferación celular descontrolados, lo que se asocia con la tumorigénesis.
Se debaten muchos de los pasos involucrados en la entrada del VPH en la célula huésped. La unión
inicial del virus a las células de la membrana basal está mediada por
a través de una asociación entre la proteína de la cápside L1 y los proteoglicanos de sulfato de
heparina celular (HSPG) [ 14 ]. La asociación con HSPG induce un cambio conformacional en la
cápside viral, exponiendo L2 a la escisión por furina o una proteasa relacionada con furina [ 15 ]. En
general, se piensa que esta escisión proteolítica prepara la cápside viral para unirse a un receptor de
entrada aún no identificado. Se ha propuesto un complejo que contiene integrina α6 como receptor
de entrada del VPH, pero estudios posteriores demostraron que las líneas celulares deficientes en
integrina α6 todavía eran susceptibles a la infección [ 16 Los VPH ingresan a la célula por endocitosis,
, 17 ].
pero el proceso es más lento en comparación con otros virus como el HSV [ 18 ]. Queda por determinar
si la entrada está mediada por clatrina o caveolina, o por alguna otra vía [ 19, 20 ]. Una vez en la
, de la red de microtúbulos
célula, la proteína de la cápside L2 y el genoma viral viajan al núcleo a través
celulares, posiblemente a través de la interacción con las proteínas de cadena ligera de dineína 1 y 3
[ 21 23 ]. Al ingresar al núcleo, la maquinaria celular transcribe el genoma viral.
Infección persistente y replicación viral
La replicación del genoma viral está estrechamente asociada con el estado de diferenciación de las
células infectadas. El promotor temprano está activo en células epiteliales basales indiferenciadas.
El promotor tardío se activa en las células terminalmente diferenciadas, momento en el que se
transcriben los genes tardíos (Fig. 8.2 ) (revisado en [ 2 ]). Los elementos potenciadores del LCR
desempeñan un papel importante en la coordinación de la transcripción viral con el estado de
diferenciación de la célula infectada [ 2 ].
Tras la infección de las células epiteliales basales, se expresan las proteínas de replicación viral,
E1 y E2. El genoma viral se amplifica a 50100 copias por célula.
(revisado en [ 24 ]). La proteína E2 del VPH se une a secuencias palindrómicas ACCN 6
–GGT
dentro del LCR que flanquean el origen de replicación [ 25 ]. E2 se asocia con la helicasa viral, E1, y
la recluta para el rico origen de replicación A/T [ 26 ].
Una vez unido al origen, E1 forma un complejo de anillo hexámero doble que es similar en estructura
y función al complejo de mantenimiento del minicrosoma celular.
plex (MCM) y recluta factores de replicación del ADN celular [ 27 ]. La actividad ATPasa y ADN
helicasa de E1 es necesaria para las fases de iniciación y elongación de la replicación del ADN del
genoma viral [ 28 ]. La proteína E2 une el genoma del VPH a los cromosomas mitóticos de modo que
se segregue a los núcleos de las células hijas [ 29, 30 ]. Además de la replicación y segregación del
, las proteínas codificadas por el ORF E2 desempeñan funciones importantes como
genoma viral,
moduladores de la expresión de genes virales y pueden funcionar como activadores o represores
transcripcionales.
Las células epiteliales basales se dividen asimétricamente, produciendo una célula hija basal y
una célula hija suprabasal que se mueve hacia arriba y comienza a diferenciarse. Como se mencionó
anteriormente, la replicación del genoma viral, la expresión genética tardía y
La producción de progenie viral está restringida a células epiteliales terminalmente diferenciadas.

Para que se produzca la replicación del genoma viral en estas células epiteliales diferenciadas, se
debe mantener un entorno celular adecuado para la replicación del ADN. Las proteínas E6 y E7 del
VPH funcionan para proporcionar este entorno. Las proteínas E7 del VPH se asocian con el producto
proteico codificado por el gen RB1, la proteína supresora de tumores de retinoblastoma (pRB) y las
proteínas relacionadas p107 y p130 codificadas por los genes RBL1 y RBL2, respectivamente [ 31,
, aspectos clave de la entrada en la fase S celular
32 ]. Estas proteínas participan en la modulación de
mediante la regulación de las actividades transcripcionales de la familia de factores de transcripción
E2F (revisado en [ 33 ]). Las proteínas E6 del VPH de alto riesgo contribuyen a la entrada aberrante
del ciclo celular y la proliferación celular mediante la formación de un complejo tripartito con p53 y la
proteína asociada a ubiquitina ligasa E6 E3 (E6AP, UBE3A), lo que conduce a la desestabilización de
p53 [ 34 ]. Las proteínas codificadas por HPV E6 y E7 son responsables de inducir y mantener un
estado competente de síntesis de ADN en epitelios diferenciados que es necesario para una
replicación robusta del genoma viral y la producción de progenie viral durante la última etapa
productiva del ciclo de vida viral. Las proteínas E6 y E7 del VPH de alto riesgo tienen actividades
biológicas adicionales que también pueden contribuir a la inmortalización, transformación y
oncogénesis (que se analizan más adelante).
Las últimas etapas del ciclo de vida viral están restringidas a los epitelios diferenciados donde los
genomas virales se replican a un alto número de copias, se activa el promotor tardío viral y se
producen las proteínas de la cápside L1 y L2. La proteína de la cápside principal, L1, forma una
estructura pentamérica a la que se asocia centralmente una molécula de la proteína de la cápside
menor L2 (revisada en [ 20 ]). El ensamblaje de L1 en capsómeros ocurre en el citoplasma y es
seguido por el transporte al núcleo. En el núcleo, la proteína L2 se localiza en los cuerpos de la
proteína de la leucemia promielocítica (PML), donde contribuye al empaquetado eficiente del virión
[ 35 ]. L2 también es necesaria para la encapsidación del genoma viral. La proteína E4 puede estar
implicada en la salida viral, ya que altera la red de queratina en el epitelio diferenciado y fragmenta la
envoltura celular cornificada [ 36 ]. Después de la encapsidación, el virus infeccioso se elimina cuando
se desprenden las capas más externas de la dermis. Luego, el virus puede volver a infectar el mismo
tejido o infectar a un nuevo huésped.
Oncogenes virales y transformación celular
Mientras que la mayoría de los VPH causan verrugas benignas, algunos VPH de las mucosas causan
lesiones que tienen propensión a la progresión cancerígena. Estos VPH mucosos de alto riesgo se
asocian con casi todos los casos de carcinoma cervical, así como con una gran fracción de otros
carcinomas del tracto anogenital y cánceres orales, particularmente carcinomas orofaríngeos [ 37 ].
Los cánceres asociados al VPH generalmente representan infecciones por VPH no productivas. La
progresión maligna es un evento poco común y a menudo ocurre años o décadas después de la
infección inicial. Una característica frecuente de la progresión maligna de las lesiones cervicales es
la integración del genoma viral o fragmentos subgenómicos en el
Fig. 8.3 Procesos celulares a los que se dirigen las oncoproteínas del VPH. Las proteínas E5, E6 y E7 del VPH16
tienen actividades transformadoras y perturban muchos procesos celulares. Ver texto para más detalles
genoma del huésped (revisado en [ 38 ]) [ ,39, 40 ]. La integración es un evento accidental, ya

que pone fin al ciclo de vida viral. La integración da como resultado la expresión desregulada
de HPV E6 y E7 porque la expresión de la proteína reguladora E2 generalmente se pierde
como consecuencia de la integración (revisada en [ 38 ]) [ ,39
40 ].
Las proteínas E6 y E7 del VPH de alto riesgo tienen potentes actividades transformadoras (fig. 8.3 ).
La expresión de HPV16 E6 y E7 en células humanas primarias facilita su inmortalización
, adquisición de anomalías celulares que recuerdan a lesiones cervicales
[ 41, 42 ] y la
malignas de alto grado [ 43 ]. La expresión de HPV16 E6 y E7 en células epiteliales
basales de ratones transgénicos, junto con un tratamiento con dosis bajas de estrógeno,
provoca el desarrollo de carcinoma cervical [ 44 ]. El silenciamiento de E6 y E7 en la
línea celular de cáncer de cuello uterino HeLa HPV18 positiva produce senescencia
celular, lo que demuestra que la expresión continua de HPV E6/E7 es necesaria para
el mantenimiento del fenotipo maligno [ 45 47 ].
Las proteínas E5 del VPH de alto riesgo generalmente no se expresan en el carcinoma cervical,
pero también tienen actividades transformadoras [ 48, 49, ]. La coexpresión del VPH E5 con el VPH E6
provoca la inducción de cambios morfológicos celulares que recuerdan a la coilocitosis [ 50 ]. Los
coilocitos son características histopatológicas de las lesiones asociadas al VPH y se caracterizan por
un núcleo acéntrico agrandado y una marcada vacuolización [ 50 ]. También se ha sugerido que el
VPH E5 de alto riesgo induce hiperproliferación mediante la activación de la señalización de EGFR
[ 51 ], pero debido a que la expresión de E5 no siempre se mantiene en el carcinoma cervical [ 39,
,
40 ], no es necesario para el mantenimiento de la estado transformado.
Proteínas E6 del VPH de alto riesgo
Las proteínas E6 del VPH son proteínas pequeñas de aproximadamente 150 aminoácidos de tamaño y contienen dos CXXCX 29
–Dominios de unión a zinc CXXC (revisados en [ 52 ]) (Fig. 8.4 ) que

son importantes para la integridad estructural de la proteína E6 del VPH. Las proteínas E6 del VPH
carecen de actividades enzimáticas y no se asocian directamente con secuencias de ácidos nucleicos
específicas. En cambio, el VPH E6 modula los procesos celulares mediante la asociación y la
modificación de complejos proteicos celulares del huésped. Algunas de estas interacciones proteína
proteína se describen en detalle a continuación. Sólo recientemente se han generado anticuerpos
para la detección de proteínas E6 específicas del VPH; por lo tanto, la mayoría de los estudios se
han realizado con versiones etiquetadas con epítopo del VPH E6. Dichos estudios sugieren que las
proteínas E6 del VPH de alto riesgo pueden localizarse tanto en el núcleo como en el ,citoplasma
54 ]. [ 53
El empalme alternativo de HPV16 E6 da como resultado la expresión de al menos dos 55 ].
ARNm de VPH E6 truncados, denominados E6* y E6** (Fig. 8.5 ) [ se han , 40 , Similar
informado 39 variantes de empalme para VPH18 E6 y otros ORF de VPH E6 de alto riesgo
[ 5658 ]. Puede ocurrir un corte y empalme alternativo de HPV E6 para generar ARNm a partir
de los cuales se traduzca eficientemente HPV E7; Los ARNm de los ORF de HPV E6 y HPV
E7 se expresan a partir de la misma transcripción en diferentes marcos de lectura, con
Fig. 8.4 Las oncoproteínas del VPH16. La proteína E5 del VPH es la más pequeña de las tres oncoproteínas
codificadas por el VPH. HPV E5 contiene tres dominios helicoidales α (α1, α2, α3), el más largo de los cuales,
α1, se inserta en el retículo endoplasmático celular y en los compartimentos de Golgi. HPV16 E6 tiene 151
aminoácidos de longitud y está compuesto por dos motivos de unión a zinc (CXXC – X 29 –CXXC). Las
proteínas E6 del VPH de alto riesgo se asocian con el supresor de tumores p53 y se dirigen a p53 para su
degradación uniéndose a la proteína asociada a la ubiquitina ligasa E6 (E6AP). La asociación entre las
proteínas E6 del VPH de alto riesgo y varias proteínas celulares, incluida la E6AP, está mediada por el motivo
de unión LXXLL centrado en el residuo de aminoácido 128. Las proteínas E6 del VPH de alto riesgo también
se unen a proteínas PDZ con un dominio de unión PDZ Cterminal. HPV16 E7 tiene 98 aminoácidos de
longitud y un motivo de unión a zinc en la región carboxilo terminal. La proteína E7 del VPH puede ser
fosforilada por la caseína quinasa 2 en dos residuos de serina (S). El motivo LXCXE confiere unión a la
proteína supresora de tumores pRB y las proteínas relacionadas p107 y p130. E7 del VPH16 de alto riesgo
se dirige a pRB, p107 y p130 para su degradación mediante la asociación con la ubiquitina ligasa CUL2 de la
familia Cullin, que, de manera similar a p600, se asocia con las secuencias E7 aminoterminales. E7 también
se asocia, a través de secuencias Cterminales, con E2F6 y muchas otras proteínas celulares. Ver texto para más detalles
Fig. 8.5 Empalme HPV16 E6. Los VPH de alto riesgo producen al menos tres proteínas E6 como resultado
de eventos de empalme interno. Los ORF de HPV16 E6 y HPV16 E7 están separados por dos nucleótidos
en marcos de lectura superpuestos y se cree que la traducción de HPV16 E6 de longitud completa excluye
la traducción de HPV16 E7. Los transcritos empalmados de HPV16 E6* y HPV16 E6** se generan a partir
de un sitio de empalme donante idéntico, pero se utilizan sitios aceptores separados. Se cree que la proteína
E7 se traduce a partir de transcripciones que contienen E6* y E6**. Se muestran las secuencias de
aminoácidos de HPV16 E6 de longitud completa, HPV16 E6* y HPV16 E6**.
el codón de parada E6 y el codón de inicio E7 separados por sólo unos pocos nucleótidos.
La mayoría de las transcripciones de VPH identificadas en líneas de cáncer de cuello uterino
codifican secuencias E6 empalmadas. Sin embargo, las actividades biológicas de las variantes de
empalme E6* del VPH no se conocen bien. Se ha propuesto que las proteínas E6* del VPH
pueden funcionar como “negativos dominantes” uniéndose e inactivando las proteínas E6 del
VPH de longitud completa, reduciendo así la actividad del complejo E6/ , 60 ]. En el otro
E6AP del VPH [ 59 Por otro lado, las proteínas E6* del VPH16 pueden poseer actividades
biológicas únicas. ; por ejemplo, se ha informado que las proteínas HPV16 E6 * se asocian con la procaspasa 8 [ 6
Las proteínas E6 del VPH de alto riesgo se dirigen a p53 para el proteosomal
Degradación
Las proteínas E6 del VPH de la mucosa de alto riesgo se asocian con el supresor de tumores
p53, interfiriendo en consecuencia con sus actividades supresoras de tumores. p53 induce la
detención del ciclo celular G1 y/o la apoptosis en respuesta al daño del ADN y otras señales de
estrés celular. Para superar la apoptosis inducida por p53 o la detención de G1, las proteínas
E6 del VPH de alto riesgo se dirigen a p53 para la degradación mediada por ubiquitina mediante
la formación de un complejo con la ubiquitina ligasa E6AP [ 34 ]. La degradación de p53
mediada por HPV E6 provoca la desregulación del programa transcripcional normal de p53, eliminando p53
detención del crecimiento inducida y apoptosis, así como otras actividades de p53 [ 34, ,6362]. ,
Además de la degradación mediada por ubiquitina, las proteínas E6 del VPH de alto riesgo
pueden promover la degradación de algunas proteínas asociadas al VPH E6 a través de una
vía independiente de la ubiquitina, presumiblemente por una asociación directa con el proteasoma [ 64 ].
HPV E6 se asocia con E6AP a través de un motivo LXXLL presente en E6AP [ 65] Si , 66 ].
bien esta asociación se conserva entre las proteínas mucosas de HPV E6 de alto y bajo
riesgo, los complejos HPV E6/E6AP de bajo riesgo no se unen ni se dirigen a p53 para su
degradación [ 67 ]. Los complejos E6/E6AP del VPH de bajo riesgo pueden dirigirse a otras
proteínas celulares asociadas para la degradación mediada por ubiquitina, pero sólo se ha
identificado provisionalmente un sustrato celular, la proteína proapoptótica BAK [ 68 ]. Las
proteínas E6 del VPH se unen a otras proteínas que contienen motivos LXXLL, incluidas la
paxilina y la E6BP (proteína de unión a E6) [ 69 71 ].
Las proteínas E6 del VPH de alto riesgo

interactúan con las proteínas celulares PDZ
El extremo carboxilo terminal de las proteínas E6 del VPH de alto riesgo contiene un motivo
de unión conservado, (S/T)–X–(V/I/L), que media la asociación con proteínas celulares que
tienen una o más P SD95, D. iscs Grandes, dominios Z onulaoccludens1 (PDZ) [ 72, 73 ]. ,
Sólo las proteínas E6 del VPH de la mucosa de alto riesgo contienen un dominio de unión a PDZ.
El dominio PDZ es un dominio estructural que abarca aproximadamente 80 a 90 aminoácidos
ácidos PDZ y forman un sándwich β y dos hélices α [ 74 , [ 75 ]. Las proteínas que contienen
dominios son funcionalmente diversas e incluyen muchas proteínas que funcionan como
proteínas de andamiaje para la transducción de señales y la polaridad celular. Las proteínas
PDZ se localizan con frecuencia en compartimentos subcelulares específicos, como uniones
epiteliales o sinapsis neuronales [ 76 ]. Muchas proteínas PDZ se asocian con proteínas E6
del VPH de alto riesgo y pueden ser sustratos para la ubiquitinación por parte del complejo
E6/E6AP, lo que lleva a su degradación proteasomal [ 77 79 ]. La interacción entre las
proteínas PDZ y E6 del VPH de alto riesgo es importante para la transformación y el potencial
oncogénico asociado al VPH E6. Los ratones transgénicos que expresan proteínas VPH E6
mutadas que carecen del dominio de unión PDZ son menos propensos al desarrollo de cáncer
que los ratones que expresan VPH E6 de tipo salvaje [ 80 ]. Debido a que el dominio PDZ
está presente en más de 100 proteínas celulares y más de 250 dominios PDZ individuales
están representados en el genoma, existen numerosas proteínas que pueden asociarse con
el VPH E6 y posteriormente estar sujetas a la regulación mediada por el VPH E6 [ 76] . ].
Algunas de las proteínas PDZ asociadas al VPH E6 que pueden ser relevantes para la transformación y la on
Estas se analizan a continuación.
• Las proteínas GUanilato cinasa asociadas a membrana (MAGUK) contienen múltiples

dominios PDZ e incluyen MAGI1, MAGI2, MAGI 3, hDLG y otros. hDLG es importante
para el mantenimiento de la polaridad celular y las uniones adherentes (revisado en
[ 81 ]). Las proteínas E6 del VPH de alto riesgo se dirigen a las proteínas MAGUK para la
degradación mediada por E6AP. La degradación de MAGUK altera las uniones estrechas,
lo que puede contribuir a la malignidad asociada al VPH [ 82 ]. •
hSCRIB es un miembro de la familia de proteínas ricas en L eucina y dominio P DZ (LAP)
que se localiza en las uniones adherentes y en la región basolateral de las células
epiteliales [ 83 ]. La degradación de hSCRIB mediada por HPV16 E6 altera las uniones estrechas, como
detectado por una reducción en la localización de ZO1, un componente de las uniones

estrechas [ 84 ]. hSCRIB también se ha implicado en la transducción de señales, inhibiendo
la señalización descendente de RAS/RAF e inhibiendo la migración e invasión celular
inducida por RAS
[ 85 ]. • HPV16 E6 se une a los supuestos supresores de tumores PTPN13/PTPL1 y PTPN3/
PTPH1 y los dirige a la degradación mediada por E6AP [ 79 ]. PTPN13 ha sido implicado
en varias vías de señalización, incluida la inactivación directa de SRC y la regulación
,
negativa de la señalización de ERBB2 [ 86, 87 ]. La pérdida de PTPN13 mediada por
HPV16 E6 promueve el crecimiento independiente del anclaje y crea sinergia con RAS
para apoyar el crecimiento tumorigénico en ratones [ 79 ].
• La degradación mediada por HPV16 E6 de la fosfatasa PTPN3 unida a la membrana y
asociada a la señalización del factor de crecimiento promueve el crecimiento celular en
condiciones de nutrientes y factores de crecimiento restringidos, incluido el suero reducido,
sin EGF ni insulina suplementarios [ 88 ].
Las proteínas E6 del VPH de alto riesgo activan la actividad de la telomerasa
Las proteínas E6 del VPH de alto riesgo tienen muchas funciones independientes de la
degradación de las proteínas p53 y PDZ que contribuyen a las actividades transformadoras
de las proteínas E6 del VPH. Por ejemplo, HPV16 E6 aumenta la actividad de la telomerasa
mediante la activación transcripcional del gen de la transcriptasa inversa de la telomerasa
humana (hTERT), y esta activación es independiente de la asociación de HPV16 E6 con las
proteínas p53 o PDZ [ 89 ]. La actividad hTERT es necesaria para la replicación eficiente de
los telómeros, y el mantenimiento de la actividad telomerasa es esencial para la inmortalización
de las células primarias cultivadas en cultivo (revisado en [ 90 ]). Se han sugerido varios
mecanismos para la activación de la transcripción hTERT mediada por el VPH E6, incluida
una asociación con los factores de transcripción MYC o NFX1 [ 91 93 ]. La isoforma
NFX191, que se ha informado que reprime la expresión de hTERT, está específicamente
dirigida a la degradación por el complejo HPV16 E6/E6AP, promoviendo así la activación
transcripcional de hTERT [ 92 ]. Más recientemente, se demostró que HPV16 E6 se une
directamente a hTERT activo [ 94 ], lo que sugiere que HPV16 E6 puede regular hTERT a
nivel transcripcional y postranscripcional [ 94 ]. Hasta la fecha, no hay evidencia de que las
proteínas E6 del VPH de bajo riesgo activen hTERT.
Las proteínas E7 del VPH de alto riesgo tienen aproximadamente 100 aminoácidos de
longitud y contienen tres regiones conservadas: CR1, CR2 y la región de unión al zinc (fig.
8.4 ). CR1 y CR2 son similares en secuencia a la proteína 1A temprana del adenovirus,
de unión pRB de caseína quinasa II (LXCXE) , incluida la 95 ]. CR2 también contiene el sitio
en CR2 [ 31 sitios de fosforilación, aunque no está claro si y/o cómo se fosforila la
Estos sitios modulan las actividades biológicas de E7 [ 96 ]. El terminal carboxilo

El dominio de unión al zinc contiene la secuencia de aminoácidos CXXCX 29–CXXC que es
que también se encuentra en E6, lo que sugiere que E6 y E7 pueden haberse desarrollado a partir
54 , [ 53, 97 ]. El extremo amino del VPH E7 está intrínsecamente desordenado
de un ancestro, común
y asume un pliegue definido sólo cuando se une a una proteína celular como pRB [ 98 100 ].
El extremo carboxilo forma un pliegue de unión a zinc estructuralmente bien definido que no
, 99 ].
se encuentra en otras proteínas [ 98
Las proteínas E7 del VPH de alto riesgo se dirigen a

pRB para la degradación proteasomal
La expresión del VPH E7 tiene amplias consecuencias para la célula huésped, incluida la
desregulación del ciclo celular, la transcripción aberrante, la inestabilidad genómica y la
inhibición de la apoptosis (fig. 8.3 ). Debido a que, al igual que el VPH E6, la proteína E7
no tiene actividad enzimática intrínseca o de unión al ADN específica, sus actividades
biológicas están mediadas a través de interacciones con proteínas celulares. Se han
descrito una gran cantidad de proteínas asociadas al VPH E7. Las parejas de unión mejor
establecidas del VPH E7 son pRB y las proteínas relacionadas p107 y p130 (productos de
los genes RBL1 y RBL2, respectivamente) (fig. 8.6 ). La unión de pRB a las proteínas E7
del VPH de alto riesgo da como resultado la degradación de pRB y la liberación de los
, 32 , de transcripción E2F [ 31, 101 104 ]. También se demostró que la degradación
factores
de p130 mediada por el VPH E7 altera el complejo represor transcripcional p130DREAM
y aumenta la formación del complejo MYBL2 (BMYB)DREAM, que controla la expresión
de una variedad de genes mitóticos [ 105] . ]. HPV16 E7 provoca la degradación de pRB a
través de una asociación con un complejo de ubiquitina ligasa cullin 2 que contiene ZER1, [ 106, 107 ].
No se ha delineado el mecanismo de degradación de pRB por otras proteínas E7 del VPH de alto
riesgo.
Fig. 8.6 Degradación de HPV16 E7 y pRB. HPV16 E7 se asocia con el complejo ubiquitina ligasa cullin 2 ( gris
oscuro ) y marca las proteínas celulares para la degradación proteasomal a través de la ubiquitinación
((Ub)n). Los sustratos identificados de HPV16 E7/CUL2 incluyen los supresores de tumores pRB y p130
( sombreado blanco ). Se demostró que la proteína ZER1 funciona como un adaptador de sustrato para el HPV16 E7/
Complejo CUL2. Adaptado de Huh et al., 2007. Ver texto para más detalles.
Las proteínas E7 del VPH tienen objetivos celulares

Aparte de los miembros de la familia pRB
HPV16 E7 se une a los inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (CKI), p21 CIP1 y p27
POLLO1
, inhibición mediada por CKI de la actividad de la quinasa dependiente de ciclina 2
y alivia la
(CDK2) dependiente de ciclina A y ciclina E [ 108110 ] . Se ha informado que las proteínas E7
del VPH de alto y bajo riesgo se asocian con los complejos ciclina A/CDK2 y ciclina E/CDK2, y
esta asociación es independiente de pRB [ 111113 ] .
La ubiquitinaproteína ligasa E3 UBR4 (p600) se asocia con las proteínas E7 del VPH y la
114, se asocia
proteína E7 codificada por el virus del papiloma bovino (BPV) [ 107, 115 ]., UBR4
, que estas secuencias contribuyen
con E7 a través de secuencias en CR1 [ 114, 115 ], y se sabe
, de UBR4 inhibe el
a las actividades transformadoras de E7 [ 116, 117 ]. El agotamiento
crecimiento independiente del anclaje de líneas celulares tumorales humanas positivas y
negativas para el VPH, y se ha informado que UBR4 puede regular los procesos relacionados
,
con anoikis [ 115, 118 ]. Sin embargo, se desconocen la composición bioquímica y las
actividades biológicas del complejo UBR4/HPV E7, al igual que los posibles sustratos.
Modulación de programas metabólicos por HPV E6 y E7.
Mantener las células epiteliales terminalmente diferenciadas en un estado de replicación

competente es un requisito clave para el ciclo de vida del virus del papiloma. Además
de subvertir el ciclo de división celular para garantizar la producción de enzimas
celulares y nucleótidos necesarios para la síntesis del ADN viral, las proteínas del VPH
también necesitan usurpar otros procesos celulares para garantizar la disponibilidad
óptima de recursos metabólicos. Esto es de particular importancia dado que la
amplificación del genoma viral y la síntesis de la progenie viral ocurren en las capas
externas del epitelio diferenciado, que se eliminan del epitelio basal rico en nutrientes.
Por lo tanto, la producción exitosa de progenie viral puede depender del mantenimiento
o la (re)activación temporal de vías metabólicas que promueven la síntesis de proteínas
en un entorno de escasos recursos. Los VPH E6 y E7 contribuyen de forma
independiente a la regulación coordinada de dichas vías [ 119 ]. HPV16 E7 provoca
un cambio metabólico de la fosforilación oxidativa a la "fermentación aeróbica", es
decir,, la conversión de piruvato en lactato [ 120, 121 ]. Este fenómeno, denominado
"efecto Warburg", se observa comúnmente en la oncogénesis (revisado en [ 122 ]). La
expresión de HPV16 E7 da como resultado la disociación de la forma tetramérica de la
piruvato quinasa M2 (M2PK) y un cambio posterior, a la forma dimérica [ 120, 121 ]. El
dimérico M2PK tiene una afinidad reducida por el fosfoenolpiruvato (PEP), lo que
resulta en una reducción en la conversión de PEP en piruvato, la unidad C3 necesaria para la síntesis
El piruvato es necesario para la conversión de oxalacetato (C4) en citrato (C6), un paso
, 121 ]. Como resultado, después de la glucólisis, la
clave en el ciclo del ácido cítrico [ 120,
forma dimérica de M2PK desplaza el equilibrio de la fosforilación oxidativa a la
fermentación, lo que genera menos energía en forma de ATP, pero es un mecanismo
eficaz para aumentar el suministro de componentes básicos necesarios para la biosíntesis. procesos.
Las células que expresan HPV16 E7 muestran evidencia de autofagia, un proceso catabólico
de reciclaje de orgánulos celulares a través de la maquinaria lisosomal. La autofagia es un
antiguo mecanismo de supervivencia de "última oportunidad" que normalmente se activa cuando
las células carecen de los factores de crecimiento extrínsecos y nutrientes necesarios [ 123 ].
Curiosamente, las células epiteliales humanas primarias que expresan HPV16 E7 muestran
evidencia de autofagia a través de la detección de vesículas positivas para LC3b y el aumento
de la conversión de LC3bI a LC3bII, incluso cuando las células se mantienen en un medio de
cultivo de tejidos normal y "rico". 124 ]. Por lo tanto, HPV16 E7 provoca una reprogramación
metabólica que aumenta el suministro de componentes biosintéticos a través de múltiples
mecanismos. Sin embargo, esto tiene un precio, porque un metabolismo basado en la
“fermentación aeróbica” produce significativamente menos energía celular en forma de ATP que
la fosforilación oxidativa. Además, si bien el reciclaje de moléculas y orgánulos celulares
dañados a través de la autofagia puede complementar el suministro de precursores biosintéticos
durante períodos cortos de tiempo, eventualmente conduce a la destrucción de la célula una vez
que la autofagia consume las estructuras normales y que funcionan bien. vía mágica.
Por lo tanto, es concebible que los cambios metabólicos inducidos por el VPH E7 puedan explicar la
mayor dependencia de las células que expresan el VPH16 E7 de los factores de crecimiento extrínsecos.
La inanición sérica de las células que expresan HPV16 E7 provoca la muerte celular independiente
de caspasa sin liberación de citocromo C [ 125 ]. Se demostró que la coexpresión de HPV16 E6
anula la mayor sensibilidad de las células que expresan E7 a la privación del factor de crecimiento
[ 125 ].
HPV16 E6 activa la señalización mTORC1, que inhibe directamente la autofagia [ 126, 127 ]. ,
El complejo quinasa mTORC1 funciona como un reóstato celular, integrando señales
ambientales de estado energético, factores de crecimiento, aminoácidos y disponibilidad de
nutrientes (revisado en [ 128 ]). HPV16 E6 subvierte la regulación normal de mTORC1,
manteniendo mTORC1 en un estado activo incluso cuando las células están privadas de
nutrientes y/o,factores de crecimiento [ 126, 127 ]. De acuerdo con los estudios de cultivos
celulares, los análisis inmunohistoquímicos de carcinomas cervicales positivos para VPH de alto
, la activación de mTOR
riesgo y lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado indican que hay un aumento en
Mecánicamente, HPV16 E6 desencadena mTORC1 a través de la activación de la señalización
del receptor proteína tirosina quinasa (RPTK) y las vías de señalización PI3K/AKT y RAS/MEK
[ 131 ], aunque también se han propuesto otros mecanismos [ 127 ].
Al controlar el reóstato sensor de energía mTORC1, el VPH E6 puede inducir un estado celular
de "feliz ignorancia" con respecto a los cambios metabólicos inducidos por la expresión del VPH
E7.
Una consecuencia de la activación de mTORC1 es un aumento en la traducción de ARNm y
la síntesis de proteínas dependientes de cap (revisado en [ 132 ]). De acuerdo con la activación
de mTORC1 observada, la expresión de HPV16 E6 aumenta la traducción dependiente de cap
[ 126 ] (Fig. 8.7 ). Si bien no se ha demostrado experimentalmente, se ha especulado que el
VPH E6 desencadena un aumento en la traducción de ARNm celulares y virales como
consecuencia de la activación de mTORC1 para continuar la síntesis de la progenie viral en
queratinocitos diferenciados terminalmente estresados y/o desnutridos. .
Fig. 8.7 HPV16 E6/E7 y mTORC1. ( Arriba ) En las células normales, el complejo mTORC1 ( sombreado
blanco ) actúa como un reóstato de la disponibilidad de energía celular. En condiciones de factores de
crecimiento, energía y nutrientes restringidos, mTORC1 está inactivo. La quinasa activada por AMP
(AMPK1) fosforila ULK1, activando el complejo ULK1/mATG13/FIP200 y promueve la autofagia
( izquierda ). El complejo mTORC1 se activa mediante abundantes factores de crecimiento, energía y
nutrientes. Esto provoca la fosforilación de la quinasa ULK1 regulada por autofagia, lo que inactiva ULK1
y provoca la disociación del complejo ULK1/ATG13/FIP200 ( sombreado gris oscuro ), anulando así la
autofagia y provocando una traducción mejorada de los ARNm cubiertos ( derecha ). ( Abajo ) Sin
embargo, tras la infección por HPV16, se expresan las oncoproteínas E6 y E7 de HPV16. Las
condiciones de escasez de nutrientes, como la privación de suero, provocan autofagia y muerte celular.
El mecanismo de este proceso no se ha identificado, pero se sabe que depende de la capacidad del
VPH E7 para atacar el pRB para su degradación. La coexpresión de HPV16 E6 contrarresta los efectos
de HPV E7. HPV16 E6 provoca la activación de mTORC1, lo que amortigua el aumento de la autofagia
mediado por E7 al fosforilar e inactivar el complejo ULK1/ATG13/FIP200.
Subversión de programas epigenéticos por HPV E6 y E7
Los VPH E6 y E7 provocan alteraciones generales en la competencia transcripcional de la

cromatina de la célula huésped. HPV16 E7 se asocia con las histonas desacetilasas HDAC1
y HDAC2 a través de la interacción directa con la proteína 4 de unión al ADN cromodominio
helicasa (CHD4 o Mi2β), un miembro del complejo de remodelación del nucleosoma y
desacetilasa (NuRD), y esto La asociación es distinta de la asociación del VPH E7 con pRB
[ 133 ]. La capacidad de unirse a Mi2β parece ser importante para el mantenimiento episomal
del VPH E7, así como para mejorar el crecimiento celular [ 133, 134 ]. El ,control transcripcional
adicional mediado por el VPH E7 se logra mediante la interacción con histonas
acetiltransferasas, como pCAF, que se inhibe en presencia del VPH E7 [ 135, 136 ]. Tanto el
VPH E7 de , alto como el de bajo riesgo, así como las proteínas E6 del VPH, se unen a los
coactivadores transcripcionales p300/CBP, lo que lleva a una reducción de la actividad
transcripcional de p300/CBP [ 137 ]. En las células que expresan el VPH E7, el coactivador
1 del receptor de esteroides se relocaliza desde el núcleo al citoplasma y exhibe una
actividad transcripcional reducida [ 138 ]. HPV E7 también se une a la proteína 1 con dedos
de zinc que interactúa con MYC (Miz1), bloqueando eficazmente la capacidad de activación
transcripcional de Miz1 [ 139 ]. HPV E7 también se une al componente del gen 1 relacionado con BRM (BRG
Complejo SNF, que conduce a la activación del promotor cFOS [ 140 ]. Curiosamente, BRG1
y p300 son necesarios para la expresión de HPV18 E6 y E7 integrados en células HeLa
[ 141 ].
La degradación de pRB mediada por HPV16 E7 y la activación resultante de los factores
de transcripción E2F provocan una mayor expresión de la histona metil transferasa EZH2
[ 142 ]. EZH2 es un componente de los complejos represivos de Polycomb y es responsable
de colocar marcas de metilo represivas en la lisina 27 de la histona H3 [ 143 ].
HPV16 E7 también se asocia con complejos represivos policomb que contienen E2F6
[ 144 ]. E2F6 es un miembro de la familia E2F no canónico que carece de un dominio de
unión a pRB y funciona como un represor transcripcional [ 145 ]. La unión de E7 inhibe la
actividad represiva de E2F6, y se observan menos puntos nucleares que contienen E2F6,
presumiblemente cuerpos policomb, en las células que expresan E7 [ 145 ].
La expresión de HPV16 E7 en células primarias da como resultado un aumento de la
expresión de dos desmetilasas específicas de histona H3 lisina 27 (H3K27), KDM6A y
KDM6B [ 146 ]. El aumento de KDM6A y KDM6B provoca una disminución global de la
trimetilación H3K27 y una desrepresión de genes que tienen marcas de histonas tanto
represivas como activadoras en sus regiones reguladoras [ 146 ]. Estos genes desreprimidos
incluyen los genes Homeobox (HOX), que funcionan como reguladores maestros del destino
y la identidad celular [ 146 ]. KDM6B juega un papel importante en la mediación de la
senescencia inducida por oncogenes (OIS), una respuesta de defensa celular a la activación
de oncogenes [ 147 ]. OIS se descubrió originalmente en células que expresan el oncogén
RAS [ 148 ]. Está mediado por la inducción transcripcional de CDK4/
que,induce la detención del ciclo celular G1 y la senescencia
Inhibidor p16 específico de CDK6TINTA4A
celular al prevenir la fosforilación del supresor tumoral pRB [ 148 ].
TINTA4A
Debido a que HPV16 E7 desencadena una vía relacionada con OIS, la proteína p16 se
expresa en niveles altos en lesiones de alto riesgo asociadas al VPH y puede servir como
diagnóstico de las proteínas , 150 ]. Sin embargo, debido a que el biomarcador de

E7 del VPH de alto riesgo [ 149] también causa la degradación de pRB, las lesiones y los
TINTA4A
cánceres asociados al VPH continúan proliferando a pesar de los altos niveles de expresión
de p16 [ 146 ]. Curiosamente, la línea celular de carcinoma cervical CaSki HPV16 positiva no
puede sobrevivir sin KDM6A y KDM6B, lo que sugiere que la inhibición de estas enzimas
puede tener beneficios terapéuticos en lesiones y cánceres de alto riesgo asociados al VPH
[ 146 ]. Recientemente se han publicado los primeros inhibidores selectivos KDM6A/B de
molécula pequeña de su clase [ 151 ].
Subversión de la integridad genómica por HPV E6 y E7
Mientras que los VPH E6 y E7 de alto riesgo son suficientes para inmortalizar las células
epiteliales humanas primarias, las líneas celulares resultantes no se transforman completamente.
La transformación completa se observa después de pases prolongados o después de la
expresión de oncogenes como RAS. Sin embargo, las proteínas E6 y E7 del VPH de alto riesgo
contribuyen directamente a la transformación maligna mediante la inducción de anomalías
mitóticas que resultan en inestabilidad genómica (revisado en [ 152 ]). En el caso del VPH E6,
la inestabilidad genómica probablemente surge como consecuencia de la inactivación de p53;
mientras que en el caso de las proteínas E7 del VPH de alto riesgo, la inestabilidad genómica
,
surge como consecuencia de múltiples mecanismos, dependientes e independientes de pRB
[ 153, 154 ]. La inestabilidad genómica en células que expresan VPH E6 y/o E7 de alto riesgo
se manifiesta por aberraciones mitóticas, incluidos defectos en la alineación cromosómica,
cromosomas retrasados, puentes anafásicos y mitosis multipolares [ 153 ]. Estos últimos han
sido reconocidos durante mucho tiempo como características histopatológicas de lesiones y
cáncer de alto riesgo asociados al VPH y son ,causados por la expresión del VPH E7 [ 155,
156 ]. Lo más notable es que la expresión del VPH de alto riesgo provoca una síntesis aberrante
y concomitante de múltiples centriolos hijos a partir de una única plantilla materna [ 153 ]. Esta
actividad del VPH E7 es al menos en parte independiente de la inactivación de pRB y puede
, la quinasa tipo polo
estar relacionada con la unión del VPH E7 a la γtubulina y/o el aumento de la expresión de
Las células que expresan VPH E6/E7 de alto riesgo muestran evidencia de roturas
persistentes del ADN de doble hebra, que pueden impulsar la formación de puentes
anafase, lo que lleva a translocaciones cromosómicas [ 153 ]. La capacidad de E6 y/o E7
para aumentar la incidencia de roturas de la doble cadena del ADN es particularmente
interesante porque estudios recientes han demostrado que dichas lesiones pueden ser
importantes para la síntesis del ADN del VPH durante la etapa productiva del ciclo de vida
viral [ 158 ]. Otros tipos de errores mitóticos, incluidos los cromosomas retrasados, pueden
ser una manifestación de prometafase prolongada [ 159 ]. Los errores mitóticos se han
relacionado con la interacción del VPH E7 con la proteína 1 del aparato mitótico nuclear
(NUMA1) y el desplazamiento de la proteína motora dineína de los microtúbulos o mediante
la desestabilización de la claspine [ 159 161 ]. La subversión de la integridad genómica es
exclusiva de las proteínas E6 y E7 codificadas por el VPH de alto riesgo y puede contribuir
de manera importante a la actividad oncogénica de estos virus (revisado en [ 152 ]).
La proteína BPV1 E5 ha sido la más estudiada. E5 es la principal proteína transformadora

de BPV1. Es una proteína transmembrana de paso único de 44 aminoácidos altamente
hidrófoba que forma dímeros y puede inducir la dimerización independiente del ligando y la
activación de las proteínas tirosina quinasas receptoras (RPTK) (revisado en [ 162 ]). A
diferencia de BPV1 E5, las proteínas E5 del VPH de alto riesgo también tienen
aproximadamente 80 residuos de aminoácidos de longitud y se predice que contienen tres
dominios transmembrana [ 163 ]. Si bien las proteínas E5 del VPH también son hidrófobas y
se localizan en las membranas intracelulares, solo comparten una similitud de secuencia
limitada con BPV1 E5 [ 164 ].
A diferencia de las oncoproteínas E6 y E7 del VPH, las proteínas E5 del VPH generalmente no lo son 40 ]. Por
expresado después de la integración del , lo tanto, las enfermedades biológicas asociadas al VPH E5
genoma [ 39 actividades no son necesarias para el mantenimiento del fenotipo transformado.
Debido a que los betaVPH cutáneos no codifican una proteína E5, E5 no parece desempeñar
un papel obligatorio en los ciclos de vida del VPH.
Se demostró que la expresión ectópica del VPH E5 aumenta la síntesis de ADN y promueve
la transformación, incluida la inducción del crecimiento independiente del anclaje [ 51, 166 ].
La expresión,de165 ,
HPV16 E5 en células epiteliales basales provocó la formación de lesiones
hiperplásicas en un modelo de ratón transgénico [ 167 ]. La coexpresión de VPH E5 y E6 en
células epiteliales humanas primarias provoca la formación de coilocitos, células grandes con
anomalías citológicas como núcleos agrandados e hipercromasia [ 50 ]. Los coilocitos se
utilizan en la identificación de tejidos premalignos y positivos para el VPH.
De manera similar a las oncoproteínas E6 y E7 del VPH, la transformación asociada al

VPH E5 se impulsa mediante la asociación y la reprogramación funcional de las proteínas
celulares del huésped. Por ejemplo, se ha informado que HPV16 E5 mejora la proliferación
celular a través de la fosforilación y activación del receptor de EGF dependiente de ligando
(EGFR) [ 51 ]. HPV16 E5 también sostiene la activación de EGFR a través de la asociación
y la inhibición de la VATPasa celular, que normalmente inhibe la acidificación endosómica
que conduce a la degradación de EGFR [ 168 ]. En el modelo de ratón, EGFR es necesario
para la inducción de hiperplasia mediada por HPV16 E5 [ 169 vías de señalización génica
, 170 ]. Independientemente de EGFR, se ha informado que HPV16 E5 activa los mitos.
aguas abajo de EGFR mediante la activación de p38 y ERK1/2 [ 171 ]. Además, el ciclo celular
está desregulado por el VPH E5 mediante la inactivación transcripcional de p21 CIP1 y la
reducción de la vida media de la proteína de p27 [ 172, 173 ].
POLLO1
,
Respuesta inmune
A diferencia de los herpesvirus, que también provocan infecciones persistentes a largo plazo
en sus huéspedes humanos, los VPH no codifican un extenso arsenal de proteínas dedicadas
a subvertir las respuestas inmunes innatas y adaptativas. Podría decirse que lo más significativo
Una contribución a evitar una respuesta inmunitaria es el "perfil bajo" que mantienen los
VPH de alto riesgo durante el curso de la infección, evitando así la detección por parte del
sistema inmunitario [ 174 ]. Los genes virales se expresan en niveles bajos durante el
ciclo de vida del virus, y no es hasta que la célula infectada se ha diferenciado
completamente que se forma la progenie viral (Fig. 8.2 ) (revisado en [ 175 ]).
La infección por el VPH, o la exposición a partículas similares al virus del VPH, no
activa el antígeno que presenta las células de Langerhans [ 176 ]. La expresión de HPV
E6 y E7 anula la expresión del ligando 20 de quimiocina (motivo C – C) (CCL20 o MIP3α),
y esto parece causar una disminución en la migración de células de Langerhans [ 177 ].
Además, la expresión de Ecadherina, importante para la adhesión de las células de Langerhans a
los queratinocitos, disminuye en las lesiones asociadas al VPH, y esta regulación negativa se ha
atribuido a la presencia de VPH E6 o E7 [ 175. Durante el proceso de , 178 – 180 ].
oncogénesis, porciones del genoma del VPH pueden integrarse. Aunque la expresión desregulada
resultante de las proteínas E6 y E7 del VPH puede iniciar una reacción inmune, estas dos proteínas
del VPH tienen la capacidad de tomar contramedidas.
La expresión de HPV 16 E6 da como resultado una disminución de la actividad transcripcional

del factor regulador 3 (IRF3) del interferón (IFN) [ 181 ]. La expresión del VPH E7 de alto y bajo
riesgo reduce la actividad antiviral del IFNα) mediante la inhibición de la translocación del factor
regulador del interferón 9, o p48, al núcleo y la consiguiente pérdida de interferón estimulado.
Formación del complejo proteico del factor 3 genético [ 182, 183 ]. El análisis de expresión en
, de cáncer de cuello uterino microdiseccionados mostró que, mientras que INFκ está
tejidos
regulado positivamente en el tejido estromal del cáncer de cuello uterino, IFNκ está regulado
negativamente en los queratinocitos del cáncer de cuello uterino en relación con el tejido cervical normal [ 184 ].
Las oncoproteínas E6 de HPV16 y HPV18 son responsables de la reducción de los
niveles de expresión de IFNκ, [ 185, 186 ]. La expresión de HPV38 E6 y E7 tiene un efecto
supresor similar sobre los niveles de IFNκ en los queratinocitos primarios [ 187 ]. HPV18
E6 se asocia e inhibe la fosforilación de la tirosina quinasa 2, un miembro de la vía de
señalización de IFNα, y reduce la expresión de IFNκ [ 188 ]. Mientras que los factores
reguladores de interferón (IRF) 1 y 2 son capaces de activar el promotor temprano de
HPV16 (P 97 ) e inducir la expresión de HPV E6 y E7, HPV16 E7 regula negativamente la
actividad de IRF1 e IRF2 [ 189]. – 191 ]. El VPH E7 también atenúa la actividad
transcripcional del IFNγ tipo II [ 192 ]. Por el contrario, IFNγ estimula la expresión del
inhibidor STAT inducido por STAT, supresor de la señalización de citocinas 1 (SOCS1),
que se une y ubiquitina el VPH E7 de alto riesgo y conduce a la degradación proteosomal
del VPH E7 [ 193 ].
La regulación del receptor tipo peaje 9 (TLR9) no está clara, ya que un estudio demostró que
el VPH 16 E6 y, en menor medida, el VPH 16 E7 regulan negativamente la expresión de TLR9,
lo que resulta en la inhibición de la respuesta inmune, mientras que otros estudios han no mostró
ninguna disminución en los niveles de TLR9 [ 194 196 ]. Karim et al. no informaron diferencias
en la expresión de TLR 110 en células primarias positivas para VPH 16 y negativas para VPH,
pero sí mostraron una atenuación general de la respuesta inmune celular al tratamiento con
estimulante inmunológico poliinosínico: ácido policitidílico (poli I:C) en VPH positivo. células
primarias en comparación con las células primarias negativas para el VPH [ 196 ]. Estos
resultados son consistentes con un informe anterior [ 195 ].
Se ha informado que HPV16 E6 se une a CBP/p300, bloqueando eficazmente la unión de las

subunidades NFκB RelA/p65, así como del coactivador del receptor de esteroides1 (SRC1) a CBP/
p300 [ 197 ]. HPV16 E7 puede contribuir aún más a la regulación negativa de la transactivación de NF
κB a través de su asociación y translocación citoplasmática de SRC1 [ 138 ].
Además de las funciones de los VPH E6 y E7 en la respuesta inmune del huésped, la oncoproteína
E5 del VPH también puede contribuir a la evasión inmune. HPV16 E5 disminuye la expresión en la
superficie celular del complejo principal de histocompatibilidad/molécula HLA clase I (MHC I) que
participa en la presentación del huésped de antígenos extraños en la superficie celular para su
,
reconocimiento y destrucción por células T citotóxicas [ 198, 199 ]. La presentación reducida del
MHC I se produce postraduccionalmente, ya que el MHC I se acumula en el Golgi como resultado de
la alcalinización de los endosomas mediada por el VPH E5 y una interacción directa 201 ]. También
entre VPH E5 y MHC I [ 198 , 200 , se ha informado que HPV16 E5 se asocia con
Bap31, lo que provoca la retención de MHC I ER [ 202 ] y regula positivamente IRF1, lo que conduce
a una mayor expresión de IFNβ [ 203 ].
Observaciones finales
Los virus del papiloma dependen en gran medida de la maquinaria de síntesis de ADN de la célula huésped.
Dada la estrategia de replicación específica de estos virus donde la progenie viral se produce en
células epiteliales terminalmente diferenciadas que normalmente son incompetentes para soportar la
replicación del ADN, los papilomavirus necesitan desacoplar el proceso de retirada del ciclo celular de
la diferenciación epitelial. Los VPH de alto riesgo han desarrollado una estrategia de replicación que
se dirige a funciones celulares que incluyen el metabolismo, el ciclo celular, la apoptosis, la autofagia
y la epigenética. En casos raros, esta estrategia puede conducir a la transformación celular y al
desarrollo de tumores, a expensas de la persistencia del genoma viral y la síntesis de la progenie. Si
bien los VPH E6 y E7 de alto riesgo son más conocidos por atacar los supresores de tumores p53 y
pRB, sus actividades oncogénicas van mucho más allá de la degradación de estas dos proteínas
celulares. Estas lecciones trascienden la virología y nos enseñan sobre los procesos oncogénicos en
general. Queda mucho que aprender del VPH.
Referencias
1. Garcea R, Chen X. Capítulo 5: Estructura y ensamblaje del virus del papiloma. En: Garcea R, DiMaio D, editores.
Los virus del papiloma. 1ª edición. Nueva York: Springer; 2007.
2. Howley PM, Lowy DR. Virus del papiloma. En: Knipe D, Howley PM, editores. Virología de campos.
5ª edición. Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007. pág. 2299–354.
3. Kirnbauer R, Booy F, Cheng N, Lowy DR, Schiller JT. La proteína de la cápside principal del virus del papiloma
L1 se autoensambla en partículas similares a virus que son altamente inmunogénicas. Proc Natl Acad Sci
EE.UU. A. 1992;89(24):12180–4. Edición electrónica 15/12/1992.
4. Bernard HU, Burk RD, Chen Z, van Doorslaer K, Hausen H, de Villiers EM. Clasificación de papilomavirus (PV)
basada en 189 tipos de PV y propuesta de modificaciones taxonómicas.
Virología. 2010;401(1):70–9. Publicación electrónica 09/03/2010.
5. Joh J, Jenson AB, King W, Proctor M, Ingle A, Sundberg JP, et al. Análisis genómico del primer papilomavirus de ratón de laboratorio.
J Gen Virol. 2011;92(Parte 3):692–8. Publicación electrónica 19/11/2010.
6. Schiffman M, Rodríguez AC, Chen Z, Wacholder S, Herrero R, Hildesheim A, et al. Un estudio prospectivo poblacional de linajes de
variantes cancerígenas del virus del papiloma humano, persistencia viral y neoplasia cervical. Res. Cáncer. 2010;70(8):3159–69.
Publicación electrónica 01/04/2010.
7. Mistry N, Simonsson M, Evander M. Activación transcripcional de la región de control larga del virus del papiloma humano tipo 5 y 16
en células de origen cutáneo y mucoso. Virol J. 2007;4:27. Publicación electrónica 14/03/2007.
8. Doorbar J. Biología molecular de la infección por el virus del papiloma humano y el cáncer de cuello uterino. clin
Sci (Londres). 2006;110(5):525–41. Publicación electrónica 07/04/2006.
9. Chow LT, Broker TR, Steinberg BM. La historia natural de las infecciones por virus del papiloma humano de los epitelios mucosos.
APMIS. 2010;118(6–7):422–49. Publicación electrónica 18/06/2010.
10. Rey LE, Dornan ES, Donaldson MM, Morgan IM. La estabilidad y la activación transcripcional del virus del papiloma humano 16 E2 se
ven reforzadas por E1 a través de una interacción proteínaproteína directa.
11. Khan J, Davy CE, McIntosh PB, Jackson DJ, Hinz S, Wang Q, et al. Papel de la calpaína en la formación de fibras amiloides del virus
del papiloma humano tipo 16 E1 ^ E4 y reorganización de la red de queratina. J Virol. 2011;85(19):9984–97. Publicación electrónica
15/07/2011.
12. Stubenrauch F, Hummel M, Iftner T, Laimins LA. La proteína E8E2C, un regulador negativo de la transcripción y replicación viral, es
necesaria para el mantenimiento extracromosómico del virus del papiloma humano tipo 31 en los queratinocitos. J Virol.
2000;74(3):1178–86. Publicación electrónica 11/01/2000.
13. Roberts JN, Buck CB, Thompson CD, Kines R, Bernardo M, Choyke PL, et al. La transmisión genital del VPH en un modelo de ratón
se potencia con el nonoxinol9 y se inhibe con el carragenano. Nat Med. 2007;13(7):857–61. Publicación electrónica 03/07/2007.
14. Giroglou T, Florin L, Schafer F, Streeck RE, Sapp M. La infección por virus del papiloma humano requiere sulfato de heparán en la
superficie celular. J Virol. 2001;75(3):1565–70. Publicación electrónica 11/01/2001.
[ PubMed ] 15. Richards RM, Lowy DR, Schiller JT, Día PM. Para la infección es necesaria la escisión de la proteína de la cápside menor
del virus del papiloma, L2, en un sitio consenso de furina. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A.
16. Evander M, Frazer IH, Payne E, Qi YM, Hengst K, McMillan NA. Identificación de la integrina alfa6 como receptor candidato para virus
del papiloma. J Virol. 1997;71(3):2449–56.
17. Sibbet G, RomeroGraillet C, Meneguzzi G, Campo MS. La integrina alfa6 no es el receptor celular obligatorio
para el virus del papiloma bovino tipo 4. J Gen Virol. 2000;81(Parte 2):327–34. Publicación electrónica 25/01/2000.
18. Culp TD, Christensen ND. Cinética de adsorción in vitro y entrada de virus del papiloma.
complementos. Virología. 2004;319(1):152–61. Publicación electrónica 18/02/2004.
19. Horvath CA, Boulet GA, Renoux VM, Delvenne PO, Bogers JP. Mecanismos de entrada celular de los virus del papiloma humano: una
descripción general. Virol J. 2010;7:11. Publicación electrónica 22/01/2010.
20. Sapp M, BienkowskaHaba M. Mecanismos de entrada viral: virus del papiloma humano y un largo viaje desde la
matriz extracelular hasta el núcleo. FEBS J. 2009;276(24):7206–16. Publicación electrónica 03/11/2009.
21. Schneider MA, Spoden GA, Florin L, Lambert C. Identificación de las cadenas ligeras de dineína necesarias para la
infección por el virus del papiloma humano. Microbiol celular. 2011;13(1):32–46. Publicación electrónica 21/12/2010.
22. Florin L, Becker KA, Lambert C, Nowak T, Sapp C, Strand D, et al. Identificación de un dominio de interacción con dineína en la
proteína l2 de la cápside menor del virus del papiloma. J Virol. 2006;80(13):6691–
6. Publicación electrónica 16/06/2006.
23. Día PM, Baker CC, Lowy DR, Schiller JT. El establecimiento de la infección por virus del papiloma se ve favorecido por la expresión
de la proteína de la leucemia promielocítica (PML). Proc Natl Acad Sci EE.UU. A.
24. Venuti A, Paolini F, Nasir L, Corteggio A, Roperto S, Campo MS, et al. Papillomavirus E5: la oncoproteína más pequeña y con muchas
funciones. Cáncer de mol. 2011;10:140. Publicación electrónica 15/11/2011.
25. Androphy EJ, Lowy DR, Schiller JT. El producto del gen transactivador del virus del papiloma bovino E2 se une a
sitios específicos en el ADN del virus del papiloma. Naturaleza. 1987;325(6099):70–3. Publicación electrónica
1987/01/01.
26. Mohr IJ, Clark R, Sun S, Androphy EJ, MacPherson P, Botchan MR. Dirigir la proteína de replicación E1 al origen de replicación del
virus del papiloma mediante la formación de complejos con el transactivador E2. Ciencia. 1990;250(4988):1694–9. Edición electrónica
21/12/1990.
27. Gloss B, Bernard HU, Seedorf K, Klock G. La región reguladora aguas arriba del virus del papiloma humano16 contiene un potenciador
independiente de la proteína E2 que es específico para las células del carcinoma cervical y está regulado por hormonas
glucocorticoides. EMBO J. 1987;6(12):3735–
28. Titolo S, Pelletier A, Sauve F, Brault K, Wardrop E, White PW, et al. Papel del dominio de unión a ATP de la helicasa E1 del virus del
papiloma humano tipo 11 en la unión dependiente de E2 al origen. J Virol. 1999;73(7):5282–93. Publicación electrónica 11/06/1999.
[ PubMed ] 29. Oliveira JG, Colf LA, McBride AA. Variaciones en la asociación de las proteínas E2 del papilomavirus
con los cromosomas mitóticos. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 2006;103(4):1047–52. Publicación electrónica
18/01/2006.
30. Ilves I, Kivi S, Ustav M. El mantenimiento episomal a largo plazo de los plásmidos del virus del papiloma bovino tipo 1 está determinado
por la unión a los cromosomas del huésped, que está mediada por la proteína viral E2 y sus sitios de unión. J Virol. 1999;73(5):4404–
31. Dyson N, Howley PM, Munger K, Harlow E. La oncoproteína E7 del virus del papiloma humano16 puede unirse
al producto del gen del retinoblastoma. Ciencia. 1989;243(4893):934–7. Publicación electrónica 17/02/1989.
32. Dyson N, Guida P, Munger K, Harlow E. Secuencias homólogas en las proteínas del adenovirus E1A y del papilomavirus E7 median la
interacción con el mismo conjunto de proteínas celulares.
J Virol. 1992;66(12):6893–902. Publicación electrónica 1992/12/01.
33. McLaughlinDrubin ME, Munger K. La oncoproteína E7 del virus del papiloma humano. Virología.
34. Scheffner M, Huibregtse JM, Vierstra RD, Howley PM. El complejo HPV16 E6 y E6AP funciona como una ubiquitinaproteína ligasa
en la ubiquitinación de p53. Celúla. 1993;75(3):495–505.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 35. Stauffer Y, Raj K, Masternak K, Beard P. Pseudoviriones del virus del papiloma humano
infeccioso tipo 18. J Mol Biol. 1998;283(3):529–36. Publicación electrónica 24/10/1998.
36. Doorbar J, Ely S, Sterling J, McLean C, Crawford L. La interacción específica entre HPV16 E1E4 y las citoqueratinas produce el
colapso de la red de filamentos intermedios de las células epiteliales. Naturaleza. 1991;352(6338):824–7. Publicación electrónica
29/08/1991.
37. QUIÉN. Virus del papiloma humano y cánceres relacionados. Informe resumido. 2010. http://apps.who.
int/hpvcentre/statistics/dynamic/ico/country_pdf/XWX.pdf?CFID=7061305&CFTO
CONOCIDO=35466460.
38. Moody CA, Laimins LA. Oncoproteínas del virus del papiloma humano: vías de transformación.
Cáncer Nat Rev. 2010;10(8):550–60. Publicación electrónica 02/07/2010.
39. Baker CC, Phelps WC, Lindgren V, Braun MJ, Gonda MA, Howley PM. Análisis estructural y transcripcional de secuencias del virus
del papiloma humano tipo 16 en líneas celulares de carcinoma cervical. J Virol. 1987;61(4):962–71. Publicación electrónica
1987/04/01.
40. Schwarz E, Freese UK, Gissmann L, Mayer W, Roggenbuck B, Stremlau A, et al. Estructura y transcripción de secuencias del virus del
papiloma humano en células de carcinoma de cuello uterino. Naturaleza.
41. Munger K, Phelps WC, Bubb V, Howley PM, Schlegel R. Los genes E6 y E7 del virus del papiloma humano tipo 16 juntos son
necesarios y suficientes para la transformación de los queratinocitos humanos primarios. J Virol. 1989;63(10):4417–21. Publicación
electrónica 1989/10/01.
42. HawleyNelson P, Vousden KH, Hubbert NL, Lowy DR, Schiller JT. Las proteínas E6 y E7 del VPH16 cooperan para inmortalizar los
queratinocitos del prepucio humano. EMBO J. 1989;8(12):3905–10.
43. McCance DJ, Kopan R, Fuchs E, Laimins LA. El virus del papiloma humano tipo 16 altera la diferenciación de las
células epiteliales humanas in vitro. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 1988;85(19):7169–73. Publicación electrónica
1988/10/01.
44. Arbeit JM, Howley PM, Hanahan D. Carcinogénesis escamosa cervical y vaginal crónica inducida por estrógenos en ratones
transgénicos del virus del papiloma humano tipo 16. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 1996;93(7):2930–5. Publicación electrónica
02/04/1996.
45. Thierry F, Yaniv M. La proteína de acción trans BPV1E2 puede ser un activador o un represor de la región reguladora del HPV18.
EMBO J. 1987;6(11):3391–7. Publicación electrónica 1987/11/01.
46. Rosl F, Durst M, zur Hausen H. Supresión selectiva de la transcripción del virus del papiloma humano
en células no tumorigénicas por la 5azacitidina. EMBO J. 1988;7(5):1321–8.
47. von Knebel DM, Oltersdorf T, Schwarz E, Gissmann L. Correlación de la expresión genética temprana del virus del papiloma humano
modificado con propiedades de crecimiento alteradas en células de carcinoma cervical C41. Res. Cáncer. 1988;48(13):3780–6.
48. Suprynowicz FA, Disbrow GL, Simic V, Schlegel R. ¿Las propiedades transformadoras de la proteína E5 del virus del papiloma bovino
son compartidas por E5 del virus del papiloma humano tipo 16 de alto riesgo? Virología. 2005;332(1):102–13. Publicación electrónica
22/01/2005.
49. Directo SW, Hinkle PM, Jewers RJ, McCance DJ. La oncoproteína E5 del virus del papiloma humano tipo 16 transforma los fibroblastos
y produce la regulación negativa del receptor del factor de crecimiento epidérmico en los queratinocitos. J Virol. 1993;67(8):4521–32.
[Resumen] 50. Krawczyk E, Suprynowicz FA, Liu X, Dai Y, Hartmann DP, Hanover J, et al. Coilocitosis: una interacción cooperativa entre
las oncoproteínas E5 y E6 del virus del papiloma humano. Soy J Pathol. 2008;173(3):682–8. Publicación electrónica 09/08/2008.
51. Pim D, Collins M, Banks L. El gen E5 del virus del papiloma humano tipo 16 estimula la actividad transformadora
del receptor del factor de crecimiento epidérmico. Oncogén. 1992;7(1):27–32. Publicación electrónica 1992/01/01.
52. Howie HL, Katzenellenbogen RA, Galloway DA. Proteínas del virus del papiloma E6. Virología.
53. Barbosa MS, Lowy DR, Schiller JT. Los polipéptidos E6 y E7 del virus del papiloma se unen al zinc.
proteínas. J Virol. 1989;63(3):1404–7. Publicación electrónica 1989/03/01.
54. Cole ST, Danos O. Secuencia de nucleótidos y análisis comparativo del genoma del virus del papiloma humano tipo 18. Filogenia de
los virus del papiloma y estructura repetida de los productos de los genes E6 y E7. J Mol Biol. 1987;193(4):599–608.
55. Smotkin D, Prokoph H, Wettstein FO. Los virus del papiloma genital humano oncogénicos y no oncogénicos generan el ARNm de E7
mediante diferentes mecanismos. J Virol. 1989;63(3):1441–7.
56. Hummel M, Hudson JB, Laimins LA. Transcripción constitutiva e inducida por diferenciación del virus del papiloma humano tipo 31b en
líneas celulares que contienen episomas virales. J Virol.
57. Tang S, Tao M, McCoy Jr JP, Zheng ZM. La oncoproteína E7 se traduce a partir de transcripciones empalmadas de E6*I en líneas
celulares de cáncer de cuello uterino positivas para el virus del papiloma humano de alto riesgo tipo 16 o tipo 18 mediante el reinicio
de la traducción. J Virol. 2006;80(9):4249–63. Publicación electrónica 14/04/2006.
58. Mesplede T, Gagnon D, BergeronLabrecque F, Azar I, Senechal H, Coutlee F, et al. Actividad de degradación de p53, expresión y
localización subcelular de proteínas E6 de 29 genotipos de virus del papiloma humano. J Virol. 2012;86(1):94–107. Publicación
59. Pim D, Banks L. La proteína HPV18 E6*I modula la degradación de p53 dirigida por E6 uniéndose a HPV18 E6 de longitud completa.
Oncogén. 1999;18(52):7403–8. Publicación electrónica 22/12/1999.
60. Pim D, Massimi P, Banks L. La proteína E6* del VPH18 empalmada alternativamente inhibe la degradación mediada por E6 de p53 y
suprime el crecimiento celular transformado. Oncogén. 1997;15(3):257–64.
[ PubMed ] 61. Tungteakkhun SS, Filippova M, Fodor N, DuerksenHughes PJ. La isoforma de longitud completa del virus del papiloma
humano 16 E6 y su variante de empalme E6* se unen a diferentes sitios en el dominio efector de muerte del paso 8 de procas. J
Virol. 2010;84(3):1453–63. Publicación electrónica 13/11/2009.
62. Scheffner M, Werness BA, Huibregtse JM, Levine AJ, Howley PM. La oncoproteína E6 codificada por los tipos 16 y 18 del virus del
papiloma humano promueve la degradación de p53. Celúla.
1990;63(6):1129–36. Edición electrónica 21/12/1990.
63. Mietz JA, Unger T, Huibregtse JM, Howley PM. La función de transactivación transcripcional de p53 de tipo salvaje es inhibida por el
antígeno T grande SV40 y por la oncoproteína E6 del VPH16. EMBO J. 1992;11(13):5013–20. Publicación electrónica 1992/12/01.
64. Camus S, Menéndez S, Cheok CF, Stevenson LF, Lain S, Lane DP. Degradación independiente de ubiquitina de p53 mediada por la
proteína E6 del virus del papiloma humano de alto riesgo. Oncogén.
65. Huibregtse JM, Scheffner M, Howley PM. Localización de las regiones E6AP que dirigen la unión del virus del papiloma humano E6, la
asociación con p53 y la ubiquitinación de proteínas asociadas. Biol celular mol. 1993;13(8):4918–27. Publicación electrónica 1993/08/01.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 66. Cooper B, Schneider S, Bohl J, Jiang Y, Beaudet A, Vande PS. Requisito de E6AP y las
características del virus del papiloma humano E6 necesarias para soportar la degradación de p53. Virología.
67. Brimer N, Lyons C, Vande Pol SB. Asociación de E6AP (UBE3A) con la proteína E6 del virus del papiloma humano tipo 11. Virología.
68. Thomas M, Banks L. Las interacciones E6 del virus del papiloma humano (VPH) con Bak se conservan entre las proteínas E6 de los
tipos de VPH de alto y bajo riesgo. J Gen Virol. 1999;80(Parte 6):1513–7.
69. Tong X, Howley PM. La oncoproteína E6 del virus del papiloma bovino interactúa con la paxilina y altera el citoesqueleto de actina. Proc
Natl Acad Sci EE.UU. A. 1997;94(9):4412–7. Publicación electrónica 29/04/1997.
70. Elston RC, Napthine S, Doorbar J. La identificación de un motivo de unión conservado dentro de los péptidos de unión E6 del virus del
papiloma humano tipo 16, E6AP y E6BP. J Gen Virol. 1998;79(Parte 2):371–4. Publicación electrónica 24/02/1998.
71. Vande Pol SB, Brown MC, Turner CE. Asociación de la oncoproteína E6 del virus del papiloma bovino tipo 1 con la proteína de adhesión
focal paxilina a través de un motivo de interacción proteica conservada. Oncogén. 1998;16(1):43–52. Publicación electrónica
1998/02/19.
72. Lee SS, Weiss RS, Javier RT. Unión de oncoproteínas del virus humano a hDlg/SAP97, un homólogo de mamífero de la proteína
supresora de tumores grandes de los discos de Drosophila. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 1997;94(13):6670–5. Publicación electrónica
24/06/1997.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 73. Kiyono T, Hiraiwa A, Fujita M, Hayashi Y, Akiyama T, Ishibashi M. Unión de
oncoproteínas E6 del virus del papiloma humano de alto riesgo al homólogo humano de la proteína supresora de
tumores grandes de los discos de Drosophila. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 1997;94(21):11612–6. Publicación
74. Doyle DA, Lee A, Lewis J, Kim E, Sheng M, MacKinnon R. Estructuras cristalinas de un dominio de unión a proteínas de membrana
complejo y libre de péptidos: bases moleculares del reconocimiento de péptidos por PDZ. Celúla. 1996;85(7):1067–76. Publicación
75. Morais Cabral JH, Petosa C, Sutcliffe MJ, Raza S, Byron O, Poy F, et al. Estructura cristalina de un dominio PDZ. Naturaleza.
76. Tonikian R, Zhang Y, Sazinsky SL, Currell B, Yeh JH, Reva B, et al. Un mapa de ciudad específico para la familia de dominios PDZ.
PLoS Biol. 2008;6(9):e239. Publicación electrónica 03/10/2008.
77. Massimi P, Gammoh N, Thomas M, Banks L. HPV E6 se dirige específicamente a diferentes grupos celulares de sus sustratos
supresores de tumores que contienen dominio PDZ para la degradación mediada por proteasoma. Oncogén. 2004;23(49):8033–9.
78. Thomas M, Massimi P, Navarro C, Borg JP, Banks L. El complejo de control apicobasal hScrib/Dlg está dirigido de manera diferente
por las proteínas E6 del VPH16 y del VPH18. Oncogén.
79. Spanos WC, Hoover A, Harris GF, Wu S, Strand GL, Anderson ME, et al. El motivo de unión a PDZ del virus del papiloma humano tipo
16 E6 induce la pérdida de PTPN13, lo que permite un crecimiento independiente del anclaje y crea sinergia con ras para un
crecimiento invasivo. J Virol. 2008;82(5):2493–
80. Nguyen ML, Nguyen MM, Lee D, Griep AE, Lambert PF. El dominio del ligando PDZ de la proteína E6 del virus del papiloma humano
tipo 16 es necesario para la inducción de hiperplasia epitelial por parte de E6 in vivo. J Virol. 2003;77(12):6957–64. Publicación
81. Roberts S, Delury C, Marsh E. Los discos de proteína PDZ grandes (DLG): el 'Jekyll y Hyde' de las proteínas de polaridad epitelial.
FEBS J. 2012;279(19):3549–58. Publicación electrónica 01/08/2012.
82. Kranjec C, Banks L. Un análisis sistemático de los sustratos PDZ del virus del papiloma humano (VPH) E6 identifica MAGI1 como un
objetivo importante del VPH tipo 16 (VPH16) y del VPH18, cuya pérdida acompaña a la interrupción de la uniones. J Virol.
83. Humbert PO, Grzeschik NA, Brumby AM, Galea R, Elsum I, Richardson HE. Control de la tumorigénesis mediante el módulo de polaridad
Scribble/Dlg/Lgl. Oncogén. 2008;27(55):6888–907.
84. Nakagawa S, Huibregtse JM. Human scribble (Vartul) está dirigido a la degradación mediada por ubiquitina por parte de las proteínas
E6 del virus del papiloma de alto riesgo y la proteína ligasa de ubiquitina E6AP.
Biol celular mol. 2000;20(21):8244–53. Publicación electrónica 12/10/2000.
85. Dow LE, Elsum IA, King CL, Kinross KM, Richardson HE, Humbert PO. Loss of human Scribble coopera con HRas para promover la
invasión celular mediante la desregulación de la señalización MAPK. Oncogén. 2008;27(46):5988–6001. Publicación electrónica
22/07/2008.
86. GlonduLassis M, Dromard M, LacroixTriki M, Nirde P, Puech C, Knani D, et al. PTPL1/
PTPN13 regula la agresividad de las células del cáncer de mama mediante la inactivación directa de la quinasa Src.
Res. Cáncer. 2010;70(12):5116–26. Publicación electrónica 27/05/2010.
87. Zhu JH, Chen R, Yi W, Cantin GT, Fearns C, Yang Y, et al. La proteína tirosina fosfatasa PTPN13 regula negativamente la señalización
maligna de Her2/ErbB2. Oncogén. 2008;27(18):2525–
88. Jing M, Bohl J, Brimer N, Kinter M, Vande Pol SB. Degradación de la tirosina fosfatasa PTPN3 (PTPH1) por asociación con proteínas
oncogénicas del virus del papiloma humano E6. J Virol.
89. Klingelhutz AJ, Foster SA, McDougall JK. Activación de la telomerasa por el gen E6 producto del virus del papiloma humano tipo 16.
Naturaleza. 1996;380(6569):79–82. Publicación electrónica 07/03/1996.
90. Xu L, Li S, Stohr BA. El papel de la biología de los telómeros en el cáncer. Annu Rev. Pathol. 2013;8:49–
91. Veldman T, Liu X, Yuan H, Schlegel R. Las proteínas E6 y Myc del virus del papiloma humano se asocian in vivo y se unen y activan
cooperativamente el promotor de la transcriptasa inversa de la telomerasa. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 2003;100(14):8211–6.
92. Gewin L, Myers H, Kiyono T, Galloway DA. Identificación de un nuevo represor de la telomerasa que interactúa con el complejo E6/E6
AP del virus del papiloma humano tipo 16. Desarrollo de genes.
93. Liu X, Yuan H, Fu B, Disbrow GL, Apolinario T, Tomaic V, et al. La ubiquitina ligasa E6AP es necesaria para la transactivación del
promotor hTERT por la oncoproteína E6 del virus del papiloma humano. J Biol Chem. 2005;280(11):10807–16. Publicación electrónica
19/01/2005.
94. Liu X, Dakic A, Zhang Y, Dai Y, Chen R, Schlegel R. La proteína HPV E6 interactúa física y funcionalmente con el complejo de
telomerasa celular. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A.
95. Phelps WC, Yee CL, Munger K, Howley PM. El gen E7 del virus del papiloma humano tipo 16 codifica funciones
de transactivación y transformación similares a las del adenovirus E1A.
Celúla. 1988;53(4):539–47. Publicación electrónica 20/05/1988.
96. Barbosa MS, Edmonds C, Fisher C, Schiller JT, Lowy DR, Vousden KH. La región de la oncoproteína E7 del VPH homóloga al
adenovirus E1a y al antígeno T grande Sv40 contiene dominios separados para la unión de Rb y la fosforilación de la caseína quinasa
II. EMBO J. 1990;9(1):153–60. Publicación electrónica 01/01/1990.
97. Rawls JA, Pusztai R, Green M. Síntesis química de la oncoproteína E7 del virus del papiloma humano tipo 16: dominios proteicos
autónomos para la inducción de la síntesis de ADN celular y para la activación trans. J Virol. 1990;64(12):6121–9. Publicación
98. Liu X, Clements A, Zhao K, Marmorstein R. Estructura de la oncoproteína E7 del virus del papiloma humano y su mecanismo para la
inactivación del supresor de tumores del retinoblastoma. J Biol Chem. 2006;281(1):578–86. Publicación electrónica 27/10/2005.
99. Ohlenschlager O, Seiboth T, Zengerling H, Briese L, Marchanka A, Ramachandran R, et al.

Estructura de la solución de la oncoproteína E7 del virus del papiloma humano 45 de alto riesgo parcialmente plegada.
100. Lee JO, Russo AA, Pavletich NP. Estructura del dominio de bolsillo supresor de tumores de retinoblastoma unido
a un péptido del VPH E7. Naturaleza. 1998;391(6670):859–65. Publicación electrónica 12/03/1998.
101. Berezutskaya E, Yu B, Morozov A, Raychaudhuri P, Bagchi S. Regulación diferencial de los dominios de bolsillo de las proteínas de la
familia del retinoblastoma por la oncoproteína E7 del VPH16. El crecimiento celular difiere. 1997;8(12):1277–86. Publicación electrónica
07/01/1998.
102. Boyer SN, Wazer DE, Band V. La proteína E7 del virus del papiloma humano16 induce la degradación de la proteína del retinoblastoma
a través de la vía ubiquitinaproteosoma. Res. Cáncer.
103. González SL, Stremlau M, He X, Basile JR, Munger K. La degradación del supresor de tumores de retinoblastoma por la oncoproteína
E7 del virus del papiloma humano tipo 16 es importante para la inactivación funcional y es separable de la degradación proteasómica
de E7. J Virol.
104. Munger K, Werness BA, Dyson N, Phelps WC, Harlow E, Howley PM. Formación compleja de proteínas E7 del virus del papiloma
humano con el producto del gen supresor de tumores de retinoblastoma.
EMBO J. 1989;8(13):4099–105. Edición electrónica 1989/12/20.
105. Nor Rashid N, Yusof R, Watson RJ. La interrupción de los complejos represivos p130DREAM por las oncoproteínas E6/E7 del virus
del papiloma humano 16 es necesaria para la progresión del ciclo celular en las células de cáncer de cuello uterino. J Gen Virol.
2011; 92 (parte 11): 2620–7. Publicación electrónica 05/08/2011.
106. Huh K, Zhou X, Hayakawa H, Cho JY, Libermann TA, Jin J, et al. La oncoproteína E7 del virus del papiloma humano tipo 16 se asocia
con el complejo cullina 2 ubiquitina ligasa, que contribuye a la degradación del supresor tumoral del retinoblastoma. J Virol.
2007;81(18):9737–47.
107. White EA, Sowa ME, Tan MJ, Jeudy S, Hayes SD, Santha S, et al. Identificación sistemática de interacciones entre proteínas de la
célula huésped y oncoproteínas E7 de diversos virus del papiloma humano. Proc Natl Acad Sci US A. 2012;109(5):E260–7.
108. ZerfassThome K, Zwerschke W, Mannhardt B, Tindle R, Botz JW, JansenDurr P.
Inactivación del inhibidor de cdk p27KIP1 por la oncoproteína E7 del virus del papiloma humano tipo 16. Oncogén. 1996;13(11):2323–
109. Jones DL, Alani RM, Munger K. La oncoproteína E7 del virus del papiloma humano puede desacoplar la diferenciación celular y la
proliferación en queratinocitos humanos al anular la inhibición de cdk2 mediada por p21Cip1. Desarrollo de genes. 1997;11(16):2101–
110. Funk JO, Waga S, Harry JB, Espling E, Stillman B, Galloway DA. La inhibición de la actividad CDK y la replicación del ADN dependiente
de PCNA por parte de p21 se bloquea mediante la interacción con la oncoproteína E7 del VPH16. Desarrollo de genes.
111. Tommasino M, Adamczewski JP, Carlotti F, Barth CF, Manetti R, Contorni M, et al. La proteína HPV16 E7 se asocia con la proteína
quinasa p33CDK2 y la ciclina A. Oncogene.

112. He W, Staples D, Smith C, Fisher C. Activación directa de la quinasa 2 dependiente de ciclina por el virus del papiloma humano E7. J
113. Nguyen CL, Munger K. Asociación directa de la oncoproteína E7 del VPH16 con ciclina A/
CDK2 y complejos ciclina E/CDK2. Virología. 2008;380(1):21–5. Publicación electrónica 23/08/2008.
[PubMed] 114. DeMasi J, Huh KW, Nakatani Y, Munger K, Howley PM. La función de transformación del virus del papiloma bovino E7 se
correlaciona con la unión a la proteína p600 celular. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 115. Huh KW, DeMasi J, Ogawa H, Nakatani Y, Howley PM, Munger K. Asociación
de la oncoproteína E7 del virus del papiloma humano tipo 16 con el factor asociado a la proteína del
retinoblastoma de 600 kDa, p600. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 2005;102(32):11492–7. Publicación electrónica
03/08/2005.
116. Bancos L, Edmonds C, Vousden KH. La capacidad de la proteína E7 del VPH16 para unirse a RB e inducir la síntesis de ADN no es
suficiente para una actividad transformadora eficiente en las células NIH3T3. Oncogén.
117. Phelps WC, Munger K, Yee CL, Barnes JA, Howley PM. Análisis estructurafunción de la oncoproteína E7 del
virus del papiloma humano tipo 16. J Virol. 1992;66(4):2418–27. Publicación electrónica 1992/04/01.
[ PubMed ] 118. DeMasi J, Chao MC, Kumar AS, Howley PM. La oncoproteína E7 del virus del papiloma bovino inhibe sus anoikis. J Virol.
119. Zhou X, Spangle JM, Munger K. La expresión de una oncoproteína viral en células epiteliales humanas normales desencadena un
proceso relacionado con la autofagia: ¿es la autofagia un “talón de Aquiles” de los cánceres humanos? Autofagia. 2009;5(4):578–9.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 120. Zwerschke W, Mazurek S, Massimi P, Banks L, Eigenbrodt E, JansenDurr P. Modulación de
la actividad de la piruvato quinasa tipo M2 por la oncoproteína E7 del virus del papiloma humano tipo 16. Proc Natl Acad Sci
EE.UU. A. 1999;96(4):1291–6. Publicación electrónica 17/02/1999.
121. Mazurek S, Zwerschke W, JansenDurr P, Eigenbrodt E. Efectos de la oncoproteína E7 del virus del papiloma humano HPV16
sobre la glucólisis y la glutaminolisis: papel de la piruvato quinasa tipo M2 y el complejo enzimáticoglucolítico. Biochem J. 2001;
356 (parte 1): 247–56. Publicación electrónica 2001/05/05.
122. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Comprender el efecto Warburg: los requisitos metabólicos de la proliferación
celular. Ciencia. 2009;324(5930):1029–33. Publicación electrónica 23/05/2009.
123. Mack H, Munger K. Modulación de procesos relacionados con la autofagia por virus tumorales. Células.
2012;1:204–47.
124. Zhou X, Munger K. La expresión de la oncoproteína E7 del virus del papiloma humano tipo 16 induce un proceso relacionado con
la autofagia y sensibiliza a los queratinocitos humanos normales a la muerte celular en respuesta a la privación del factor de
crecimiento. Virología. 2009;385(1):192–7. Publicación electrónica 13/01/2009.
125. Eichten A, Rud DS, Grace M, Piboonniyom SO, Zacny V, Munger K. Vías moleculares que ejecutan la respuesta "centinela trófica"
en fibroblastos diploides humanos normales que expresan HPV16 E7 tras la privación del factor de crecimiento. Virología.
126. Spangle JM, Munger K. La oncoproteína E6 del virus del papiloma humano tipo 16 activa la señalización mTORC1
y aumenta la síntesis de proteínas. J Virol. 2010;84(18):9398–407. Publicación electrónica 16/07/2010.
127. Lu Z, Hu X, Li Y, Zheng L, Zhou Y, Jiang H, et al. La oncoproteína del virus del papiloma humano 16 E6 interfiere con la vía de
señalización de la insulina al unirse a la tuberina. J Biol Chem.
128. Zoncu R, Efeyan A, Sabatini DM. mTOR: desde la integración de señales de crecimiento hasta el cáncer, la diabetes y el
envejecimiento. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011;12(1):21–35. Publicación electrónica 16/12/2010.
129. Oh KJ, Kalinina A, Park NH, Bagchi S. La desregulación de eIF4E: 4EBP1 en células diferenciadas que contienen virus del
papiloma humano conduce a altos niveles de expresión de la oncoproteína E7. J Virol. 2006;80(14):7079–88. Publicación
130. Feng W, Duan X, Liu J, Xiao J, Brown RE. Evidencia morfoproteómica de la vía mTOR constitutivamente activada y sobreexpresada
en el carcinoma escamoso de cuello uterino y lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado. Int J Clin Exp Pathol.
131. Spangle JM, Munger K. La oncoproteína E6 del VPH16 provoca una señalización prolongada de la proteína tirosina quinasa del
receptor y mejora la internalización de las especies de receptores fosforilados. Patógeno PLoS. 2013;9(3):e1003237.
132. Orgulloso CG. Señalización mTORC1 y traducción de ARNm. Biochem Soc Trans. 2009;37(parte
1): 227–31. Publicación electrónica 16/01/2009.
133. Brehm A, Nielsen SJ, Miska EA, McCance DJ, Reid JL, Bannister AJ, et al. La oncoproteína E7 se asocia con Mi2 y la actividad
de histona desacetilasa para promover el crecimiento celular. EMBO J. 1999;18(9):2449–58. Publicación electrónica 06/05/1999.
134. Longworth MS, Laimins LA. La unión de las histonas desacetilasas y la integridad de los motivos en forma de dedos de zinc de la
proteína E7 son esenciales para el ciclo de vida del virus del papiloma humano tipo 31. J Virol. 2004;78(7):3533–41. Publicación
135. Hwang SG, Lee D, Kim J, Seo T, Choe J. El virus del papiloma humano tipo 16 E7 se une a E2F1 y activa la transcripción impulsada
por E2F1 de una manera independiente de la proteína del retinoblastoma. J Biol Chem. 2002;277(4):2923–30. Publicación
136. Avvakumov N, Torchia J, Mymryk JS. Interacción de las proteínas E7 del VPH con la pCAF acetiltransferasa. Oncogén.
137. Bernat A, Avvakumov N, Mymryk JS, Banks L. Interacción entre la oncoproteína E7 del VPH y el coactivador transcripcional p300.
138. Baldwin A, Huh KW, Munger K. La oncoproteína del virus del papiloma humano E7 desregula la localización y
función del coactivador 1 del receptor de esteroides. J Virol. 2006;80(13):6669–77. Publicación electrónica
16/06/2006.
139. Morandell D, Kaiser A, Herold S, Rostek U, Lechner S, Mitterberger MC, et al. La oncoproteína E7 del virus del papiloma humano
tipo 16 se dirige a la proteína 1 con dedos de zinc que interactúa con Myc.
140. Lee D, Lim C, Seo T, Kwon H, Min H, Choe J. El oncogén viral del virus del papiloma humano E7 desregula el silenciamiento
transcripcional mediante el gen 1 relacionado con Brm a través de interacciones moleculares. J Biol Chem. 2002;277(50):48842–8.
141. He H, Luo Y. Brg1 regula la transcripción de los genes E6 y E7 del virus del papiloma humano tipo 18. Ciclo celular. 2012;11(3):617–27.
142. Holland D, HoppeSeyler K, Schuller B, Lohrey C, Maroldt J, Durst M, et al. Activación del potenciador del gen homólogo 2 de zeste por
la oncoproteína E7 del virus del papiloma humano.
143. Cao R, Wang L, Wang H, Xia L, ErdjumentBromage H, Tempst P, et al. Papel de la metilación de la histona H3 lisina 27 en el
silenciamiento del grupo Polycomb. Ciencia. 2002;298(5595):1039–43.
144. McLaughlinDrubin ME, Huh KW, Munger K. La oncoproteína E7 del virus del papiloma humano tipo 16 se asocia con E2F6. J Virol.
145. Trimarchi JM, Fairchild B, Verona R, Moberg K, Andon N, Lees JA. E2F6, miembro de la familia E2F que puede comportarse como
represor transcripcional. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 146. McLaughlinDrubin ME, Crum CP, Munger K. La oncoproteína E7 del virus del papiloma humano
induce la expresión de histona desmetilasa KDM6A y KDM6B y provoca una reprogramación epigenética. Proc Natl Acad Sci EE.UU.
A. 2011;108(5):2130–5. Publicación electrónica 20/01/2011.
147. Agger K, Cloos PA, Rudkjaer L, Williams K, Andersen G, Christensen J, et al. La H3K27me3 desmetilasa JMJD3 contribuye a la
activación del locus INK4AARF en respuesta a la senescencia inducida por oncogenes y estrés. Desarrollo de genes. 2009;23(10):1171–
6.
148. Serrano M, Lin AW, McCurrach ME, Beach D, Lowe SW. El ras oncogénico provoca senescencia celular prematura asociada con la
acumulación de p53 y p16INK4a. Celúla. 1997;88(5):593–
149. Klaes R, Friedrich T, Spitkovsky D, Ridder R, Rudy W, Petry U, et al. Sobreexpresión de p16 (INK4A) como marcador específico de
células epiteliales displásicas y neoplásicas del cuello uterino. Int J Cáncer. 2001;92(2):276–84. Publicación electrónica 2001/04/06.
150. ValmaryDegano S, Jacquin E, Pretet JL, Monnien F, Girardo B, ArbezGindre F, et al.

Patrones de firma del virus del papiloma humano tipo 16 en el carcinoma anal invasivo. Hum Pathol.
151. Kruidenier L, Chung CW, Cheng Z, Liddle J, Che K, Joberty G, et al. Un inhibidor selectivo de la desmetilasa jumonji H3K27 modula la
respuesta proinflamatoria de los macrófagos. Naturaleza.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 152. Munger K, Hayakawa H, Nguyen CL, Melquiot NV, Duensing A, Duensing S. Carcinogénesis viral
e inestabilidad genómica. EXS. 2006;96:179–99. Publicación electrónica 31/12/2005.
153. Duensing S, Munger K. Las oncoproteínas E6 y E7 del virus del papiloma humano tipo 16 inducen de forma independiente inestabilidad
cromosómica numérica y estructural. Res. Cáncer.
154. Duensing S, Munger K. La oncoproteína E7 del virus del papiloma humano tipo 16 puede inducir la duplicación anormal del centrosoma
a través de un mecanismo independiente de la inactivación de los miembros de la familia de proteínas del retinoblastoma. J Virol.
155. Crum CP, Ikenberg H, Richart RM, Gissman L. Virus del papiloma humano tipo 16 y neoplasia cervical temprana. N Inglés J Med.
156. Duensing S, Duensing A, Crum CP, Munger K. La síntesis anormal del centrosoma inducida por la oncoproteína E7 del virus del papiloma
humano tipo 16 es un evento temprano en la evolución del fenotipo maligno. Res. Cáncer. 2001;61(6):2356–60. Publicación
157. Korzeniewski N, Treat B, Duensing S. La oncoproteína E7 del VPH16 induce la multiplicación de centríolos mediante la desregulación
de la expresión de la quinasa 4 tipo Polo. Cáncer de mol. 2011;10:61.
158. Moody CA, Laimins LA. Los virus del papiloma humano activan la vía de daño del ADN ATM para la amplificación del genoma viral tras
la diferenciación. Patógeno PLoS. 2009;5(10):e1000605.
159. Nguyen CL, Munger K. La proteína E7 del virus del papiloma humano desregula la mitosis mediante una asociación con la proteína
del aparato mitótico nuclear 1. J Virol. 2009;83(4):1700–7. Publicación electrónica 05/12/2008.
160. Nguyen CL, McLaughlinDrubin ME, Munger K. La deslocalización del motor de microtúbulos dineína de los husos mitóticos por la
oncoproteína E7 del virus del papiloma humano no es suficiente para la inducción de mitosis multipolares. Res. Cáncer.
161. Spardy N, Covella K, Cha E, Hoskins EE, Wells SI, Duensing A, et al. La oncoproteína 16 E7 del virus del papiloma humano atenúa el
control del punto de control del daño en el ADN al aumentar el recambio proteolítico de la claspine. Res. Cáncer. 2009;69(17):7022–
162. TalbertSlagle K, DiMaio D. La proteína E5 del virus del papiloma bovino y el receptor beta PDGF: se necesitan dos para bailar el
tango. Virología. 2009;384(2):345–51. Publicación electrónica 08/11/2008.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 163. Krawczyk E, Suprynowicz FA, Sudarshan SR, Schlegel R. Orientación de la
membrana de la oncoproteína E5 del virus del papiloma humano tipo 16. J Virol. 2010;84(4):1696–703. Publicación
164. Conrad M, Bubb VJ, Schlegel R. Las proteínas E5 del virus del papiloma humano tipo 6 y 16 son proteínas asociadas a la membrana
que se asocian con la proteína formadora de poros de 16 kilodalton.
J Virol. 1993;67(10):6170–8. Publicación electrónica 1993/10/01.
165. Leechanachai P, Banks L, Moreau F, Matlashewski G. El gen E5 del virus del papiloma humano tipo 16 es un oncogén que mejora la
transducción de señales al núcleo mediada por el factor de crecimiento. Oncogén. 1992;7(1):19–25. Publicación electrónica
1992/01/01.
[ PubMed ] 166. Leptak C, Ramón y Cajal S, Kulke R, Horwitz BH, Riese 2nd DJ, Dotto GP, et al. Transformación tumorigénica de
queratinocitos murinos por los genes E5 del virus del papiloma bovino tipo 1 y del virus del papiloma humano tipo 16. J Virol.
1991;65(12):7078–83.
167. Maufort JP, Shai A, Pitot HC, Lambert PF. Un papel del HPV16 E5 en la carcinogénesis cervical.
168. Recto SW, Herman B, McCance DJ. La oncoproteína E5 del virus del papiloma humano tipo 16 inhibe la acidificación de los endosomas
en los queratinocitos humanos. J Virol. 1995;69(5):3185–92.
169. Crusius K, Auvinen E, Steuer B, Gaissert H, Alonso A. La proteína E5 del virus del papiloma humano tipo 16 modula la activación
dependiente de ligando de la familia de receptores de EGF en la línea de células epiteliales humanas HaCaT. Res. celda exp.
170. Genther Williams SM, Disbrow GL, Schlegel R, Lee D, Threadgill DW, Lambert PF.
Requerimiento del receptor del factor de crecimiento epidérmico para la hiperplasia inducida por E5, un oncogén del virus del
papiloma humano de alto riesgo. Res. Cáncer. 2005;65(15):6534–42. Publicación electrónica 03/08/2005.
171. Crusius K, Rodriguez I, Alonso A. La proteína E5 del virus del papiloma humano tipo 16 modula la activación de la MAP quinasa ERK1/2
y p38 mediante un proceso independiente de EGFR en queratinocitos humanos estresados. Genes de virus. 2000;20(1):65–9.
172. Tsao YP, Li LY, Tsai TC, Chen SL. El virus del papiloma humano tipo 11 y 16 E5 reprime la expresión del gen p21 (WafI/SdiI/CipI) en
fibroblastos y queratinocitos. J Virol.
173. PedrozaSaavedra A, Lam EW, EsquivelGuadarrama F, GutiérrezXicotencatl L. La oncoproteína E5 del virus del papiloma humano
tipo 16 tiene sinergia con la señalización del receptor de EGF para mejorar la progresión del ciclo celular y la regulación negativa de
p27 (Kip1). Virología. 2010;400(1):44–52.
174. Kanodia S, Fahey LM, Kast WM. Mecanismos utilizados por los virus del papiloma humano para escapar de la respuesta inmune del
huésped. Objetivos actuales de fármacos contra el cáncer. 2007;7(1):79–89. Publicación electrónica 20/02/2007.
175. Stanley MA. Respuestas de las células epiteliales a la infección por el virus del papiloma humano. Clin Microbiol Rev. 2012;25(2):215–
176. Fausch SC, Da Silva DM, Rudolf MP, Kast WM. Las partículas similares al virus del papiloma humano no activan las células de
Langerhans: un posible mecanismo de escape inmunológico utilizado por los virus del papiloma humano. J Inmunol.
177. Supongo que JC, McCance DJ. La disminución de la migración de células similares a precursoras de Langerhans en
respuesta a queratinocitos humanos que expresan el virus del papiloma humano tipo 16 E6/E7 está relacionada con
una producción reducida de proteína 3alfa inflamatoria de los macrófagos. J Virol. 2005;79(23):14852–62. Publicación
178. Matthews K, Leong CM, Baxter L, Inglis E, Yun K, Backstrom BT, et al. El agotamiento de las células de Langerhans en la piel infectada
por el virus del papiloma humano tipo 16 se asocia con la regulación negativa de la Ecadherina mediada por E6. J Virol.
179. Caberg JH, Hubert PM, Begon DY, Herfs MF, Roncarati PJ, Boniver JJ, et al. El silenciamiento del oncogén E7 restaura la expresión
funcional de Ecadherina en queratinocitos transformados del virus del papiloma humano 16. Carcinogénesis. 2008;29(7):1441–7.
180. Hellner K, Munger K. Los virus del papiloma humano como dianas terapéuticas en el cáncer humano. J Clin
Oncol. 2011;29(13):1785–94. Publicación electrónica 12/01/2011.
181. Ronco LV, Karpova AY, Vidal M, Howley PM. La oncoproteína 16 E6 del virus del papiloma humano se une al factor regulador de
interferón 3 e inhibe su actividad transcripcional. Desarrollo de genes.
182. Barnard P, McMillan NA. La oncoproteína E7 del virus del papiloma humano anula la señalización mediada por el interferón alfa.
183. Barnard P, Payne E, McMillan NA. La proteína E7 del virus del papiloma humano es capaz de inhibir las funciones antivirales y
anticrecimiento del interferón alfa. Virología. 2000;277(2):411–9.
Edición electrónica 2000/11/18.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 184. DeCarlo CA, Severini A, Edler L, Escott NG, Lambert PF, Ulanova M, et al. El IFNkappa, un
nuevo IFN tipo I, es indetectable en los queratinocitos cervicales humanos positivos para el VPH. Inversión en laboratorio.
185. RincónOrozco B, Halec G, Rosenberger S, Muschik D, Nindl I, Bachmann A, et al.
Silenciamiento epigenético del interferónkappa en células positivas para el virus del papiloma humano tipo 16.
186. Reiser J, Hurst J, Voges M, Krauss P, Munch P, Iftner T, et al. Los virus del papiloma humano de alto riesgo reprimen la transcripción
constitutiva del interferón kappa a través de E6 para prevenir el receptor de reconocimiento de patógenos y la expresión de genes
antivirales. J Virol. 2011;85(21):11372–80. Publicación electrónica 19/08/2011.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 187. Dell'oste V, Azzimonti B, Mondini M, De Andrea M, Borgogna C, Mesturini R, et al. Expresión
alterada de citocinas inducidas por UVB en células epiteliales inmortalizadas por el virus del papiloma humano. J Gen Virol.
2008;89(Parte 10):2461–6. Publicación electrónica 18/09/2008.
188. Li S, Labrecque S, Gauzzi MC, Cuddihy AR, Wong AH, Pellegrini S, et al. La oncoproteína E6 del virus del papiloma humano
(VPH)18 se asocia físicamente con Tyk2 y altera la activación de JakSTAT mediante interferónalfa. Oncogén. 1999;18(42):5727–
189. Park JS, Kim EJ, Kwon HJ, Hwang ES, Namkoong SE, Um SJ. Inactivación de la proteína supresora de tumores del factor regulador
de interferón 1 por la oncoproteína E7 del VPH. Implicación del mecanismo de evasión inmune mediado por E7 en la carcinogénesis
cervical. J Biol Chem. 2000;275(10):6764–9.
190. Perea SE, Massimi P, Banks L. El virus del papiloma humano tipo 16 E7 altera la activación del factor regulador de interferón1. Int J
Mol Med. 2000;5(6):661–6. Publicación electrónica 17/05/2000.
191. Lace MJ, Anson JR, Haugen TH, Turek LP. El factor regulador de interferón (IRF)2 activa el promotor E6E7 del VPH16 en los
queratinocitos. Virología. 2010;399(2):270–9. Publicación electrónica 05/02/2010.
192. Zhou F, Leggatt GR, Frazer IH. La proteína E7 del virus del papiloma humano 16 inhibe la mejora mediada por interferón gamma del
procesamiento del antígeno de los queratinocitos y la lisis de las células T. FEBS J. 2011;278(6):955–63. Publicación electrónica
15/01/2011.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 193. Kamio M, Yoshida T, Ogata H, Douchi T, Nagata Y, Inoue M, et al. SOCS1 [corregido] inhibe la
transformación mediada por HPVE7 al inducir la degradación de la proteína E7. Oncogén.
[PubMed] 194. Hasan UA, Bates E, Takeshita F, Biliato A, Accardi R, Bouvard V, et al. El virus del papiloma humano tipo 16 asociado al
cáncer de cuello uterino es suprimido por la expresión y función de TLR9. J Immunol. 2007;178(5):3186–97. Publicación electrónica
22/02/2007.
195. Andersen JM, AlKhairy D, Ingalls RR. Inmunidad innata en la superficie de la mucosa: papel del receptor tipo peaje 3 y del receptor
tipo peaje 9 en las respuestas de las células epiteliales cervicales a patógenos microbianos. Reproducción biológica. 2006;74(5):824–
196. Karim R, Meyers C, Backendorf C, Ludigs K, Offringa R, van Ommen GJ, et al. El virus del papiloma humano desregula la respuesta
de una red celular compuesta de genes quimiotácticos y proinfl amatorios. Más uno. 2011;6(3):e17848. Publicación electrónica
23/03/2011.
197. Huang SM, McCance DJ. Regulación negativa del promotor de interleucina8 por el virus del papiloma humano tipo 16 E6 y E7 a
través de efectos sobre la proteína de unión CREB/p300 y P/CAF. J Virol. 2002;76(17):8710–21. Publicación electrónica 2002/08/07.
198. Ashrafi GH, Haghshenas MR, Marchetti B, O'Brien PM, Campo MS. La proteína E5 del virus del papiloma humano tipo 16 regula
selectivamente a la baja la superficie HLA clase I. Int J Cancer.
199. Campo MS, Graham SV, Cortese MS, Ashrafi GH, Araibi EH, Dornan ES, et al. HPV16 E5 regula negativamente la expresión de HLA
clase I de superficie y reduce el reconocimiento por parte de las células T CD8.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 200. Schapiro F, Sparkowski J, Adduci A, Suprynowicz F, Schlegel R, Grinstein S.
Alcalinización del Golgi por la oncoproteína E5 del virus del papiloma. Biol celular J. 2000;148(2):305–15. Publicación
201. Ashrafi GH, Haghshenas M, Marchetti B, Campo MS. La proteína E5 del virus del papiloma humano 16 regula negativamente el HLA
de clase I e interactúa con la cadena pesada a través de su primer dominio hidrofóbico. Int J Cáncer. 2006;119(9):2105–12.
202. Regan JA, Laimins LA. Bap31 es un nuevo objetivo de la proteína E5 del virus del papiloma humano. j
[ PubMed ] 203. Muto V, Stellacci E, Lamberti AG, Perrotti E, Carrabba A, Matera G, et al. La proteína E5 del virus del papiloma humano
tipo 16 induce la expresión de interferón beta a través del factor regulador de interferón 1 en queratinocitos humanos. J Virol.
Capítulo 9
Virus del papiloma humano: epidemiología y características
clínicas del cáncer relacionado
Tiffany T. Mayo, Rasheen Imtiaz, Hung Quoc Doan, Brittany L. Sambrano Rachel Gordon, ,
Marigdalia K. RamirezFort , y Stephen K. Tyring
Contagio de virus
Los virus del papiloma humano (VPH) son virus de ADN pequeños, de doble cadena,
de la familia papillomaviridae [ 1 – 3 ]. Se han caracterizado al menos 125 genotipos, de
los cuales aproximadamente un tercio se dirigen a sitios mucosos [ 4 ]. Infección con estos
TT Mayo, MD
Dermatología, Universidad de Alabama en Birmingham, 2000 6th Ave.
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R. Imtiaz , Maryland
Facultad de Medicina de Baylor, 1 Plaza Baylor , houston , Texas 77030 , ciervo
HQ Doan, MD, Ph.D.

Departamento de Medicina INterna, hospital metodista de houston,
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BL Sambrano , Licenciatura
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Houston 1885 El Paseo Street, Apt. , houston , Texas 77054 , ciervo
548 correo electrónico: Brittany.l.sambrano@uth.tmc.edu
R.Gordon , Maryland
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Departamentos de Dermatología, Microbiología/Genética Molecular y Medicina Interna Centro de ,
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correo electrónico: styring@ccstexas.com

200 T.T. Mayo et al.
Los virus epiteliotrópicos causan con mayor frecuencia proliferaciones benignas o verrugas. Una gran
proporción de las infecciones por VPH tienden a causar una infección autolimitada y, por lo general,
desaparecen en un plazo de 6 a 12 meses [ 5 ]. La infección persistente ocurre en menos del 10% de
los pacientes, lo que aumenta el riesgo de desarrollar lesiones precancerosas y cancerosas que a
menudo tardan varios años en desarrollarse [ 6 ].
En particular, se reconoce cada vez más que los virus son causantes de varias neoplasias malignas,
y se estima que 12 de los cánceres humanos son causados por estos agentes infecciosos [ 7 ].
Es importante destacar que se ha demostrado que el VPH está implicado en diversos cánceres epiteliales
y de mucosas, incluidos el cáncer de cuello uterino, los cánceres anogenitales y los cánceres de
orofaringe, causando aproximadamente el 5,2% de los cánceres asociados viralmente en todo el mundo
[ 4 ]. Los mecanismos específicos de la oncogénesis viral asociada al VPH se atribuyen a las proteínas
virales que normalmente se expresan como parte del ciclo de vida viral. Análisis genéticos recientes de
los genomas del VPH clasifican los géneros y especies del VPH en α, β, γ, μ y ν, donde α, β y γ
comprenden casi el 90% de todos los genotipos del VPH [ 8 ]. Se ha demostrado que los αpapilomavirus
infectan la mucosa, incluida la mucosa cervical y anogenital, y en ocasiones se les denomina VPH
mucoso. Los βpapilomavirus incluyen el VPH 5 y 8 y causan la mayoría de las manifestaciones cutáneas
de la infección por VPH, incluidas las verrugas. La clasificación funcional del VPH en genotipos de “alto
riesgo” y “bajo riesgo” diferencia las propiedades de transformación del cáncer de estos virus y su
propensión a causar cánceres asociados a virus en humanos. Los genotipos de alto riesgo incluyen los
αpapilomavirus VPH 16 y VPH 18, que causan aproximadamente el 70% de los cánceres de cuello
uterino [ 9 ]. Si bien existe una alta asociación entre la infección por VPH y algunos cánceres de piel y
mucosas, se cree que la infección por VPH es necesaria pero no suficiente para causar cáncer.
Además, no todas las lesiones positivas para el VPH progresan a cáncer y no todos los cánceres de
mucosas y piel contienen ADN viral del VPH [ 9 ].
Incidencia
Se cree que el VPH afecta hasta al 20% de la población. La incidencia de infección varía según el tipo
de VPH y el grupo de edad y generalmente puede clasificarse como de tipo cutáneo o mucoso según la
predilección anatómica.
Las verrugas cutáneas como la verruga vulgar (verruga común), la verruga plantaris (verruga
palmoplantar) y la verruga plana (verruga plana) generalmente son causadas por los VPH2 y 4, VPH1
y VPH3 y 10, respectivamente (Tabla 9.1 ). El VPH7 también puede causar verrugas cutáneas. Hay
pocos datos disponibles sobre la incidencia actual de las verrugas cutáneas, pero afectan entre el 7% y
el 10% de la población general [ 10 ]. Aunque el 3,5% de los adultos tiene verrugas cutáneas, se
observan con mayor frecuencia en niños en edad escolar.
Se estima que el 33% de los niños en edad escolar tienen verrugas en las manos, los pies o ambos
[ 11 ]. Los adultos también se ven afectados por las verrugas en las manos, particularmente aquellos en
la industria de manipulación de carne. La verruga vulgar es responsable del 95% de las verrugas en las
manos y la verruga plana es responsable del 5% restante [ 12 ]. Las verrugas también son
particularmente comunes en personas inmunodeprimidas. Por ejemplo, se ha demostrado que el 50%
, 14de]. 5 años [ 13
de los pacientes con trasplante renal desarrollan verrugas cutáneas en un plazo
9 Virus del papiloma humano: epidemiología y clínica… 201
Tabla 9.1 Genotipos del VPH y lesiones asociadas (datos de Wolff y Johnson [ 122 ])
Manifestaciones Tipos
Verruga plantar 1 un , 2 segundo
, 4, 63
mirmecia 60
verrugas comunes 1 un , 2 un , 4, 26, 27, 29, 41b , 57, 65, 77
Verrugas comunes de los manipuladores de carne 1, 2 a , 3, 4, 7a , 10, 28
Verrugas planas 10 un 3a, , 27, 38, 41b , 49, 75, 76
verrugas intermedias 10 a, 26, 28
Epidermodisplasia verruciforme 2 años , 3a, 5a ,b , 8a ,b , 9 un , 10 a, 12a , 14a ,b, 15a , 17a ,b , 19, 20b , 21, 22, 23,
24, 25, 36, 37, 38b , 47, 50
Condiloma acuminado 6 un , 11a , 30b , 42, 43, 44, 45 segundo, 51 segundo
, 54, 55, 70
Neoplasias intraepiteliales
– Edición no especificada 30b , 34, 39 b , 40, 53, 57, 59, 61, 62, 64, 66b , 67, 69, 71 52
Grado bajo 6 un , 11a , 16 segundo

, 18 segundo
, 31 segundo
, 33 segundo
, 35 segundo
, 42, 43, 44, 45 segundo, 51 segundo
, , 74
segundo
b
Alto grado 6, 11, 16a , b , 18a ,b, 31 segundo
, 33 segundo
, 34, 35 segundo , 39 , 42, 44, 45 segundo, 51 segundo
, 52 segundo
,
56b , , 58 segundo 66 segundo
b
Cáncer de cuello uterino 16a ,b, 18a ,b, 31 segundo
, 33 segundo
, 35 segundo
, 39 , 45 segundo
, 51 segundo
, 52 segundo
, 56 segundo
, 58 segundo
, 66 segundo
, 68, 70
Papilomas laríngeos 6 un , 11a
Hiperplasia epitelial focal de Heck 13a , 32 un
Papilomas conjuntivales 6 un , 11a , 16a ,b

Otros 6, 11, 16b , 30b , 33 segundo
, 36, 37, 38 segundo, 41 segundo
, 48 segundo
, 60, 72, 73
a Asociaciones más comunes

b
Alto potencial maligno
El VPH que afecta las áreas mucosas generalmente se transmite sexualmente y puede subdividirse
en tipos de alto y bajo riesgo. Los tipos de VPH de alto riesgo (más comúnmente VPH16, 18, 31 y
33) son aquellos asociados con cánceres de cuello uterino, pene, vulva, vagina, ano y orofaringe.
Los tipos de VPH de bajo riesgo (más comúnmente VPH6 y 11) causan verrugas genitales,
comúnmente conocidas como condilomas [ 3 ].
Casi el 25 % de las personas sexualmente activas se infectan con el VPH genital antes de los 21
años, y se estima que más del 50 % se infectarán al menos una vez en su vida [ 15 ]. Se cree que
aproximadamente el 10% de la población adulta tiene verrugas anogenitales clínicamente aparentes,
y los estudios de diagnóstico molecular han demostrado la presencia del VPH en el 1180% de las
mujeres jóvenes asintomáticas sexualmente activas [ 16 ]. La incidencia varía según la edad y el sexo.
En el caso de las mujeres, la incidencia máxima de infección por VPH ocurre en adolescentes y
mujeres jóvenes menores de 24 años. Se ha demostrado que el riesgo acumulado de 3 a 5 años es
superior al 40 % en varios estudios con VPH de alto riesgo, particularmente VPH 16. ocurriendo con
mayor frecuencia [ 17 19 ]. Aunque la incidencia del VPH disminuye con la edad, en algunos países
también se observa un segundo pico de VPH después de los 45 años [ 20 ].
Se han realizado menos estudios sobre la incidencia del VPH en hombres, pero la incidencia
La dencia puede ser mayor que la de las mujeres en ciertos grupos de edad. Por ejemplo, se encontró
que la incidencia acumulada de 2 años del VPH entre los estudiantes universitarios varones era
superior al 60 %, mientras que la incidencia acumulada entre las mujeres universitarias era superior al 60%.
202 T.T. Mayo et al.
36,4 % [ 21 , 22 ]. Poco se sabe sobre la incidencia y prevalencia de los condilomas acuminados

en la población pediátrica, pero la incidencia ha aumentado en las últimas tres décadas y se cree
que coincide con el aumento de la incidencia en adultos [ 23 ].
Patrón geográfico
Aunque el VPH es común en todo el mundo, existen patrones geográficos en términos de

prevalencia y tipo de VPH. Las variaciones geográficas del VPH cutáneo son difíciles de discernir
debido a datos epidemiológicos insuficientes. La prevalencia se ha informado entre el 3,9% y el 4,9%
en el Reino Unido, el 0,84% en los Estados Unidos y el 12,9% en 24 ]. También se observan
Rusia [ 13 , diferencias regionales; por ejemplo, el norte del Reino Unido tiene una mayor
prevalencia de verrugas que el sur del Reino Unido [ 13 ].
Para el VPH de las mucosas, se pueden observar ciertos patrones con respecto al sexo, la edad,
el tipo de VPH y el origen étnico. A nivel mundial, el VPH mucoso afecta al 10,41 % de la población
femenina; sin embargo, la prevalencia varía entre y dentro de las regiones [ 20 ].
La prevalencia del VPH es más alta en África (22 %), siendo África oriental la que tiene la mayor
prevalencia del VPH y África meridional la más baja.
Después de África, las Américas tienen la siguiente prevalencia más alta reportada con un 13 %.
En general, se encontró que la prevalencia del VPH en Centroamérica era mayor que en otras áreas
(20,4 %) y la de América del Norte era menor (11,3 %). Después de América, Europa tiene una
prevalencia del VPH reportada del 8,1 % y la prevalencia oscila entre el 6,8 % en el sur de Europa y
el 29,1 % en Europa del este. Asia tiene la prevalencia ajustada del VPH más baja: 8,0 %; sin
embargo, la prevalencia osciló entre el 6,2% en el sudeste asiático y el 18,5% en el este de Asia
[ 20 ]. También se ha informado de una menor prevalencia en tipos de piel no caucásicos [ 11 ].
En muchos estudios se ha descubierto que el VPH16 es el tipo de VPH más prevalente, seguido
del VPH18, pero esto también varía según la ubicación y el sexo [ 17 20 ]. Por ejemplo, las mujeres
VPH positivas de Europa y América del Sur tienen más probabilidades de infectarse con VPH16
que las mujeres del África subsahariana [ 25 ]. Además, los tipos de VPH distintos del 16 y 18 fueron
más comunes en los hombres europeos, mientras que el VPH16 fue relativamente común en los
hombres brasileños [ 26 ].
Las tendencias de edad en el VPH son consistentes en todo el mundo. Los adultos jóvenes
tienen la mayor incidencia de VPH y las mujeres menores de 35 años tienen la mayor prevalencia
de la enfermedad; sin embargo, en África, América y Europa, se observa un segundo pico de
incidencia después de los 45 años [ 20 ]. La prevalencia también es mayor en los países menos
desarrollados, pero sigue la misma tendencia de edad. Al estandarizar por edad, se encontró que
la prevalencia del VPH era cinco veces mayor en Nigeria que en España [ 25 ]. Se encontró que
España tiene el porcentaje más bajo de hombres con VPH, mientras que Brasil tiene el porcentaje
más alto [ 26 ].
El origen étnico también puede explicar las tendencias en el VPH. Se ha descubierto que las
variantes genómicas del VPH16 se relacionan con regiones geográficas con diferentes variantes
africanas, europeas, asiáticas y nativas americanas [ 27 29 ].
Se cree que variantes específicas pueden persistir por más tiempo en mujeres ancestralmente desde
la ubicación geográfica de esa variante en particular [ 30 ].

S. David Hudnall (Eds.) - Viruses and Human Cancer-Springer-Verlag New York (2014) - 1-212

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Virus y cáncer humano

Virus y cáncer humano

ISBN 978­1­4939­0869­1 DOI ISBN 978­1­4939­0870­7 (libro electrónico)

Número de control de la Biblioteca del Congreso: 2014941223

© Springer Science+Business Media Nueva York 2014 Este trabajo

Impreso en papel sin ácido.

Springer es parte de Springer Science+Business Media (www.springer.com)

New Haven, Connecticut, EE. UU. S. David Hudnall, MD, FCAP

1 Virología del cáncer humano: una revisión histórica ................................. 1

2 Virus de Epstein­Barr: patogénesis y respuesta inmune del huésped ........ 7

3 Virus de Epstein­Barr: epidemiología y características clínicas

4 Virus de la hepatitis C: patogénesis y respuesta inmune del huésped ................ 51

5 Virus de la hepatitis C: epidemiología y características clínicas del cáncer

7 Virus de la hepatitis B: epidemiología y características clínicas del cáncer

8 Virus del papiloma humano: patogénesis y huésped

9 Virus del papiloma humano: epidemiología y características clínicas

10 Virus de la leucemia de células T humana tipo 1: patogénesis

11 Virus de la leucemia de células T humana tipo 1:

12 Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi: patogenia y

13 Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi: epidemiología

14 Poliomavirus de células de Merkel: patogénesis y

15 Poliomavirus de células de Merkel: epidemiología y características clínicas

Apéndice: Patología de los tumores asociados a virus ................................ 369

Índice ................................................. ................................................. ................ 379

Penny Anders Departamento de Microbiología e Inmunología, Lineberger

Ding­Shinn Chen, MD Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina de la Universidad

Flor Damania, Ph.D. Departamento de Microbiología e Inmunología, Centro Oncológico Lineberger,

Joakim Dillner, Ph.D., MD Departamento de Epidemiología Médica y Bioestadística

Helena Fausto, Ph.D. Departamento de Microbiología Médica, Hospital Universitario de Skåne,

Louise Giffi n Departamento de Microbiología e Inmunología, Cáncer Lineberger

Rachel Gordon, MD Centro de Estudios Clínicos , houston , Texas , ciervo

S. David Hudnall, MD, Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio de FCAP, Director,

Rasheen Imtiaz, MD Facultad de Medicina de Baylor , houston , Texas , ciervo

Michael C. Kew, Ph.D., MD Departamento de Medicina Sudáfrica , Hospital Groote Schuur,

Tiffany T. Mayo, MD Dermatología, Universidad de Alabama en Birmingham, Birmingham, AL

Karl Munger, Ph.D. División de Enfermedades Infecciosas, Departamento de Medicina Facultad de ,

Marigdalia K. Ramirez­Fort, MD Departamento de Dermatología, Tufts Medical Center

Flore Rozenberg, MD, Ph.D. Departamento de Virología, Universidad París Descartes,

Brittany L. Sambrano, Licenciatura en la Facultad de Medicina de la Universidad de Texas en Houston ,

Abdirashid M. Shire, Ph.D. División de Gastroenterología y Hepatología, Departamento de Medicina,

Stephen K. Tyring, MD, Ph.D., MBA Departamentos de Dermatología, Microbiología/Genética

Hung­Chih Yang, MD, Ph.D. Departamento de Microbiología, Facultad de Medicina

Shiou­Hwei Yeh, Ph.D. Departamento de Microbiología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional

SD Hudnall, MD, FCAP (*)

SD Hudnall (ed.), Viruses and Human Cancer, DOI 10.1007/978­1­4939­0870­7_1, © 1

1 Virología del cáncer humano: una revisión histórica 3

en 1977 [ 26 ]. El descubrimiento del esquivo retrovirus se basó en la detección de la transcriptasa

1 Virología del cáncer humano: una revisión histórica 5

EBV es un herpesvirus humano de la subfamilia gamma­herpesvirus, género Lymphocryptovirus

Las líneas de células B transformadas permanentemente que albergan EBV se pueden

SD Hudnall, MD, FCAP (*)

SD Hudnall (ed.), Viruses and Human Cancer, DOI 10.1007/978­1­4939­0870­7_2, 7

Aproximadamente 500 unidades de repetición terminal de pares de bases [repeticiones terminales

2 Virus de Epstein­Barr: patogénesis y respuesta inmune del huésped 9

Figura 2.2 Virus de Epstein­Barr

Fig. 2.3 Ciclo de vida del virus de Epstein­Barr

Después de la exposición inicial a la saliva infecciosa, es probable que el VEB experimente un

Genes latentes del VEB

2 Virus de Epstein­Barr: patogénesis y respuesta inmune del huésped 11

Tabla 2.1 Función del gen de latencia del virus de Epstein­Barr

EBER­1 y EBER­2 bloquean la apoptosis e inducen la producción de IL­10

[ 53 – 55 ]. Si bien no es esencial para la transformación de las células B, EBNA1 mejora

ISBN 9781493908691 DOI ISBN 9781493908707 (libro electrónico)

2 Virus de EpsteinBarr: patogénesis y respuesta inmune del huésped ........ 7

3 Virus de EpsteinBarr: epidemiología y características clínicas

DingShinn Chen, MD Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina de la Universidad

Marigdalia K. RamirezFort, MD Departamento de Dermatología, Tufts Medical Center

HungChih Yang, MD, Ph.D. Departamento de Microbiología, Facultad de Medicina

ShiouHwei Yeh, Ph.D. Departamento de Microbiología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional

SD Hudnall (ed.), Viruses and Human Cancer, DOI 10.1007/9781493908707_1, © 1

EBV es un herpesvirus humano de la subfamilia gammaherpesvirus, género Lymphocryptovirus

SD Hudnall (ed.), Viruses and Human Cancer, DOI 10.1007/9781493908707_2, 7

2 Virus de EpsteinBarr: patogénesis y respuesta inmune del huésped 9

Figura 2.2 Virus de EpsteinBarr

Fig. 2.3 Ciclo de vida del virus de EpsteinBarr

2 Virus de EpsteinBarr: patogénesis y respuesta inmune del huésped 11

Tabla 2.1 Función del gen de latencia del virus de EpsteinBarr

EBER1 y EBER2 bloquean la apoptosis e inducen la producción de IL10

ARN EBER1 y EBER2

Los tres genes EBNA 3 ( 3A y, 3C 3B ), están ubicados en tándem y se transcriben bajo

2 Virus de EpsteinBarr: patogénesis y respuesta inmune del huésped 13

Las células linfoblastoides conducen a una disminución de la expresión de cmyc y a una

LMP1 (proteína latente de membrana 1) es una proteína transmembrana expresada en latencia

La proteína de membrana latente LMP2A, expresada en latencia II y III, bloquea la activación

El gen BARF 0 ( Bam H1 A marco derecho 0) codifica una transcripción de miARN en

2 Virus de EpsteinBarr: patogénesis y respuesta inmune del huésped 15

Fig. 2.4 Patrones de latencia del virus EpsteinBarr

2 Virus de EpsteinBarr: patogénesis y respuesta inmune del huésped 17

2 Virus de EpsteinBarr: patogénesis y respuesta inmune del huésped 19

32. Herrmann K, Frangou P, Middeldorp J, Niedobitek G. Replicación del virus EpsteinBarr en

2 Virus de EpsteinBarr: patogénesis y respuesta inmune del huésped 21

La proteína 1 corregula la producción de interleucina6 e interleucina8. J Biol Chem. 1999;274: 16085–96.

2 Virus de EpsteinBarr: patogénesis y respuesta inmune del huésped 23

SD Hudnall (ed.), Viruses and Human Cancer, DOI 10.1007/9781493908707_3, © Springer 25

3 Virus de EpsteinBarr: epidemiología y características clínicas del cáncer relacionado 27

Granulomatosis linfomatoide Afectación pulmonar común Latencia tipo III

Linfoma plasmablástico Tumor de la cavidad bucal Latencia tipo III

, EBNA 1, LMP 1, LMP 2, así como BART RNA ( transcripciones hacia la

3 Virus de EpsteinBarr: epidemiología y características clínicas del cáncer relacionado 29

3 Virus de EpsteinBarr: epidemiología y características clínicas del cáncer relacionado 31

Los trastornos linfoproliferativos asociados a inmunodeficiencia abarcan cuatro entidades clínicopatológicas

3 Virus de EpsteinBarr: epidemiología y características clínicas del cáncer relacionado 33

3 Virus de EpsteinBarr: epidemiología y características clínicas del cáncer relacionado 35

3 Virus de EpsteinBarr: epidemiología y características clínicas del cáncer relacionado 37

3 Virus de EpsteinBarr: epidemiología y características clínicas del cáncer relacionado 39

3 Virus de EpsteinBarr: epidemiología y características clínicas del cáncer relacionado 41

3 Virus de EpsteinBarr: epidemiología y características clínicas del cáncer relacionado 43

3 Virus de EpsteinBarr: epidemiología y características clínicas del cáncer relacionado 45

3 Virus de EpsteinBarr: epidemiología y características clínicas del cáncer relacionado 47

3 Virus de EpsteinBarr: epidemiología y características clínicas del cáncer relacionado 49

En 1975, Feinstone et al. describió un microorganismo de hepatitis no Ano B (NANB) como