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    638 Capitulo 26 Farmacocinética de los anestésicos inhalatorios: captaci6n, distribucion, metabolismo y toxicidad Sean onan eee can Agradecimientos. Los redactores ye editor desean agradecer al Dr. Edmond 1 ger Ila aportacién de un capitulo sobre el mismo tema en la edison previa de este Watado, qu ha servido de hase para el presente capitulo Puntos clave + La concentracién alveolar (Fa) 0 la presién parcial (Py,) de anestésico inhalado es importante por ser la fuerza impulsora que determina la captacion del anestésico por la sangre y las zonas del sistema nervioso central alas que va destinado y puede ser controlada como una lectura de la dosis de anestésico, La Pyy depende tanto de la administracién como de la captacién del gas anestésico, + La administracién del anestésico inhalatorio a los pacientes puede incrementarse mediante Un aumento del flujo de gas, modificando los ajustes del vaporizador y aumentando la ventilacién por minuto. + La captacién inicial del anestésico por la sangre se incrementa si aumenta el flujo sanguineo pulmonar (gasto cardiaco) y si el gas anestésico posee una elevada solubilidad en sangre. E aumento dela captacién (al igual que sucede con un farmaco muy soluble en sangre o con Un gasto cardiaco alto) disminuye la velocidad de induccién de la anestesia al disminuir la velocidad de aumento de la P,y. A su vez, una baja solubilidad del anestésico en sangre se asocia con un inicio y final répidos de la anestesia, * Lacaptacién del anestésico por la sangre se reduce a medida que aumentan sus presiones parciales en la sangre y los tejdos, dando lugar a una mayor presién parcial de anestésico en la sangre venosa mixta + Cuanto mayor sea la concentracién inspirada del anestésico, menos disminuye esta como consecuencia de su captacién (efecto de concentracién). A una concentracién inspiratoria del 100% la captacién no provaca cambios en la Pyy. Los cambios en el volumen alveolar producen una répida captacién inicial de éxido nitroso (NO), que mantiene o aumenta las oncentraciones alveolares de otros gases (efecto del segundo gas) Los factores que repercuten sobre la captacién del anestésico afectan de forma similar a la eliminacién pulmonar de los anestésicos. La tasa de eliminacién depende también de la situaci6n, es decir, tras una exposicién prolongada a anestésicos inhalatorios, se producen ddescensos equivalentes de las concentraciones alveolar y cerebral de anestésico de forma mas lenta de lo que sucede tras una exposicién breve de igual profundidad + Las toxicidades de los anestésicosinhalatorios estan principalmente relacionadas con su biotransformacién (metabolism). Los efectos t6xicos importantes suelen aparecer en los tejidos donde tiene lugar su metabalismo, como el higado y el rifén. Los modernas anestésicos inhalatorios sufren menos metabolsmo que otros farmacos y tienen, por tanto, menor toxicidad. + La hepatitis por halotano es un sindrome potencialmente letal de dao hepstico fulminante tras la exposicién a metabolites reactivos producto de la oxidaci6n de anestésicos volatiles, Estos metabolitos modifican de forma covalente las proteinas del higado, creando neohaptenos que despiertan una respuesta inmunitaria contra los hepatocitos. La incidencia de este sindrome varia segtin los distintos anestésicos y refleja el grado de metabolismo del {armaco: halotane >> enflurano > isoflurano > desflurano, + La destluoracién de los anestésicos inhalatorios tiene lugar tanto en el higado como en el Fifén, Los iones fluorura libres en sangre pueden dafar los rifones y provocar un insuficiencia renal polisrica, La toxicidad renal se asocia de forma casi exclusiva ala exposici6n prolongada al metoxilurano. £] metabolismo del sevoflurano también provoca elevados niveles de fiuoruro en sangre, pero no dafa los rifones. Entre los factores que potencian la toxicidad 1 2016, Elsevier Espana, SLU. Reservads todos los derechos {© Hleaes Fotocopar sin autonzacén en Capitulo 26: Farmacocinética de los anestésicos inhalatorios: captacién, distribucién, metabolismo y toxicidad 639. Puntos ctave (cont.) relativa del metoxiflurano respecto al sevoflurane estan su elevada solubilidad en los tejidos, su eliminacin lenta y su elevado grado de metabolismo renal, que da lugar a niveles muy elevados de fluoruro dentro del rifén durante un period prolongado de tiempo. * Los anestésicos reaccionan con las bases fuertes, sobre todo el hidréxido de potasio (KOH) en los absorbentes de didxide de carbono (CO;), y dan lugar a varias sustancias potencialmente toxicas. El sevoflurano se degrada para formar el compuesto A, que se asocia a dafio renal fen roedores, pero no en humanos. Esta cistinta toxicidad esté en relacién con el diferente ‘metabolismo renal de los roedores y los seres humanos. Los absorbentes secos del CO; del respirador de anestesia (v. capitulo 29) reaccionan con los anestésicos inhalatorios liberando ‘monéxido de carbono y calor, Los nuevos materiales absorbentes que carecen de bases fuertes evitan estas reacciones y el posible daro a los pacientes, + ELN,O es un anestésico singular por su capacidad de inhibir la oxidaci6n de la metionina sintasa mediante un cofactor oxidante, la vitamina B;,. En determinados pacientes susceptibles y en pacientes que reciben muchas anestesias con N,O, la inhibicin de la ‘metionina sintasa puede provocar una alteracién de las funciones hematolégica y neurolégica Tras una exposicién prolongada al NO, la inhibicién de la metionina sintasa también incrementa los niveles de homocisteina en sangre, lo que puede incrementar la inflamacién vascular y el riesgo de trombosis. No se dispone de ensayos clnicos defintivos que evaliien los efectos del N20 sobre la morbilidad en pacientes con vasculopatia. + Los anestésicos inhalatorios, cuando son eliminados y se liberan a la atmésfera, contribuyen al calentamiento global y al agotamiento del ozono. Es posible disminuir el impacto ‘medioambiental de los anestésicos reduciendo la produccin de residuos mediante el empleo habitual de flujos bajos de gas fresco o con nuevas tecnologias que atrapen los {gases anestésicos eliminados. El reprocesamiento y la reutilizacién de los gases anestésicos apturados disminuye atin mas el impacto ambiental de la praduccién de farmacos. + En modelos experimentales del cerebro en desarrollo, incluidos los primates no humanos, las anestésicos generales producen signos de neurotoxicidad que se asocian con posteriores deficiencias neurocognitivas. Los resultados de estudios clinicos de cohortes en nifios tanto fen EE. UU. como en Europa siguen sin ser concluyentes en cuanto a si existe 0 no asociacién entre la exposicién precoz a los anestésicos y el desarrollo posterior de problemas de aprendizaje 0 de conducta durante la vida (v. capitulo 93). En cuanto a los efectos a largo plazo de la anestesia y a cirugla sobre el cerebro adulto, véase el capitulo 98. INTRODUCCION Los anestésicos inhalatorios actuales son herramientas far. macocinéticas importantes para alterar de forma reversible las funciones del sistema nervioso central de los pacientes. ‘Como los anestésicos inhalatorios son tanto captados como, climinados mediante un intercambio alveolar entre gas ¥ sangre, se puede controlar la dosis del farmaco en los gases, alveolares espirados y no se precisa un metabolismo depen dente del teido para eliminar el farmaco. La administracion, sistémica satisfactoria de férmacos por via inhalatoria requie- re un completo conocimiento de ios factores que influyen, en cémo los compuestos en fase gaseosa entran y salen de los distintos te}idos corporales y son metabolizados (farma- cocinética), de dénde se metabolizan y cOmo estos farmacos, y los productos de su metabolismo afectan a las funciones ‘usulares, Los efectos anestésicos reversibles sobre los sistemas nervioso, respiratorio y cardiovascular (farmacodinamica) se tratan en otras partes de este libro (v,capitulos 25, 27 y 28). CAPTACION Y DISTRIBUCION DE LOS ANESTESICOS INHALATORIOS ¥n la primera parte de este capitulo, se revisan algunos de los conceptos bisicos de los equilibrios quimicos y se emplean, para ilustrar los principales factores que influyen en la cap- tacién y distribucién de los anestésicos inhalatorios en los pacientes. Para esta revisidn se emplea un modelo fisiol igico que simula may de cerca lo observado clinicamente EI modelo, una forma elaborada del que fuera presentado, ‘en 1973 por Mapleson', se describe tanto cualitativa como, cuantitativamente (empleando expresiones matemsticas) para trasladar conceptos importantes a lectores con diferen- tes estilos de aprendizaje. PROPIEDADES BIOFISICAS DE LOS ANESTESICOS INHALATORIOS: PRESION PARCIAL Y COEFICIENTES DE HIDROFOBICIDAD Y DE DISTRIBUCION Los anestésicos inhalatorios se administran formando parte d ‘una mezcla de gases. Las propiedades biofiscas de los anesté- sicos inhalatotios se recogen en la tabla 6-1. La presin parcial sa parte de la presion total que se debe a cada componente particular de una mezcla de gases, donde cada componen- tecontribuye ala presiOn de forma directamente proporcional su fraccién molar. Por ejemplo, un 1,5% de isoflurano en elaize (21% de O, y 79% de N;) a 1 atm (760 mmHg) es una mezcla de 0, a 157,2 mmHg, N; a591,4 mmlg e isoflurano 11,4 mmHg. La presion parcial de un gas anestésico es una medida de la actividad termodinamica del gas y determina su efecto farmacolégico. La presién parcial de un anestésico sucle expresarse conto el porcentaje o fracclén) de la mezcla PARTE I: Farmacologia anestésica 640 scvie9'0 sue aruvo ae'eis'o s'suiso’e o'sH/9 Like’ zuas't $90 svo or vse a st o'9s Voor H 30 4 ‘pepo ap sove op auswrepeuoide op sons exed ews aye UoDRALADLOD E59 WH ET ‘ura oj anbyp as an oes “e>ua,9}u ap (Ue {) usa e € (3, 02) eamesoaiuy ee vapiu 35 sopePadosd ey yesGona Hap 88 LL ibaa erap 9c spun se 9p anparans ona zon weno orsjus zie “sisco oo8ivot a se wo 056 eu sw ate wi el rat rot ae 1 ” HO 40 4 Ontat 1 oi ti H-9-0-9-9-H H-9-9-4 qt Tt il -NeN H 40 a4 onus 0961 ose osnt Covet ona foueinyrorW ——eunoIeH ose IH pK ap vapsvoud re 2dsop wv 8k WD #9 S228 07 mp 3p ¥91090)909 £0) umuadsop- ww (BHwiujane 9) WD 3. 2¢ © se6/asbues Loronaunsp ap 21u803203 3. £€ ese6)ay35¢ ‘opnauisp ap 2190990 (By) soden ap uosaig {© Hleaes Fotocopar sin autonzacén en Capitulo 26: Farmacocinética de los anestésicos inhalatorios: captacién, dstribucin, metabolismo y toxicidad Gas alveolar 641 Figura 26-1. Distrioucién de lo gases anestércos entre las alstntas biases. iquierda. Se muestra la dstnbucién del isoflurano entre la fase -afe0s2(azu, la sangre (rojo) ye cerebro (amarillo). El coeiiente de dstibucién sangre/gas (ya) del isoflurane es de 1,4 El coeficiente de Aistioucion ceebrojsanare (Awa) & de 2,2 (tabla 26-2). En estado de equilib, detnide por una resin parcial de soflurana igual en todos los compartimentas, un valumen de sangre contiene 14 veces Ia cantdad de isofturane que el mismo vokumen de gas alveolar, mientras {que un volumen de tejdo cerebral contiene 22 veces a cantidad de isoflurano que cantiene el misma volumen de sangre. Derecho. Se muestran también los coeicientes de dstrbucidn coma volimenes efetivos (equvalentes) de ota biofae. Por ejemplo, un volumen de sangre convene |a misma cantidad de sflurano que 1,4 volimenes de gas alveolar, mientras que un volumen de teido cerebral cor itoflurano que 2,2 valimenes de sangre 3,1 velumenes de gas. de gas administrada, donde la presin atmosférica tiene un, valor préximo a 1 atm (760 minHlg). Es importante cortegit estos Valores a presi6n parcial absoluta en situaciones don de la presién atmosférica local difiere de forma importante de la habitual, como en grandes altitudes, bajo el agua o en. luna cémara hiperbarica, La misma concentracién inhalada de un gas anestésico da lugar a una disminuci6n del efecto, farmacol6gico en grandes altitudes, porque la presién parcial, del anestésico es menor, Como la presién parcial es la fuerza, termodinamica que mueve el gas dentro de un sistema, los, anestésicos se desplazan desde las regiones de presion parcial, elevada alas de presion parcial baja, no afectadas por los otros, componentes de la mezcla de gases, y se alcanza el equilibrio, cuando la presién parcial de un anestésico es igual en los, diferentes compartimentes. La presion parcial maxima de un compuesto volatil es su presin de vapor, es decir, la presin parcial de un anes- ‘ésico volitil en el interiot del reservorio de farmaco de uun vaporizador. La presidn de vapor es especifica de cada anestésico y se incrementa al aumentar la temperatura. Los, anestésicos voldtiles se definen por tuna presién de vapor {inferior a 1 atm a 20°C y un punto de ebullicion por encima de 20 °C (v. tabla 26-1). Los anestésicos gaseosos se definen, por una presion de vapor mayor de 1 atm a 20°C yun punto, de ebullicién inferior a 20°C (v, tabla 26-1), Los anestésicos, volitiles representan habitualmente tuna pequefia fraccién, de la mezcla de gas que se administra a los pacientes, Por el, conttario, los anestésicos gaseosos, como el Gxido nitroso, (N20) y el xendn, debido a su relativa falta de potencia, sue- len representar una gran parte de la mezcla de gas inhalada, y esto tiene otros efectos (p. ej, efecto de concentracién, efecto de segundo gas y expansién del espacio aéreo) que resultan despreciables con los anestésicos volatiles potentes. La hidrofobicidad es una propiedad molecular de ciertas sustanclas quimicas, entre las que se encuentzan la mayoria, de los anestésicos generales, que no forman rapidamente enlaces de hidrdgeno y muestzan, por tanto, una baja soli bilidad en agua, Los compuestos hidr6fobos suelen ser tam bién lipoflos y muestran una levada solubilidad en solventes de baja polaridad, como los accites. La hidrofobicidad suele ne la misma eantidad de meditse mediante coefcientes de distribucién entre el agua y 1 aceite de oliva (que esta constituido principalmente por ‘cido oleico, un Acido graso con 18 carbons) 0 entte el agua ¥ el n-octanol, El coeficiente de distribucidn, generalmente teptesentado por la letra griega lambda (h), eel cociente de dos concentraciones de soluto en equilibrio (es decir, con, igual presi6n parcial) en dos solventes 0 compartimentos separados pero adyacentes, de tal modo que el soluto se :mueve libremente entre los Compartimentos (fg, 26-1). Otra forma itil de conceptualizar el coeficiente de disteibucién, es que este representa el volumen relativo de dos compar: ‘imentos que contienen iguales concentraciones del soluto cen estado de equilibrio (w. fig. 26-1), Los coeficientes de distribucién de anestésicos entre sangre y gas (Ay) ¥ entre tejido y sangre (hy,) son factores, importantes para la incorporacion y disteibucion de los anes: tésicos inhalatorios cuando se desplazan desde el espacio ‘aézeo del pulmén a la sangre pulmonar y después desde esta los distintos te}idos (‘abla 26-2), La solubilidad en sangee de los gases anestésicas (y de otros gases como O;, Nzy COs) ‘aumenta con la disminuciSn de la temperatura!®”, Como la mayoria de los anestésicos son hidrOfobos, tienden a mostrar una elevada solubilidad en los tejidos con gran contenido de lipidos (p. ¢},, grasa) y se unen a muchas proteinas con, cavidades hidr6fobas o anfifilas!. La distribucién de un, anestésico en sangre (Solubilidad en sangre) aumenta tras, la ingestion de comidas grasas"® y puede verse reducida en pacientes anémicos o malnutridos, El metoxiflurano (que ya no se utiliza clinicamente) y el halotano se caracterizan por su elevada solubilidad en sangre. ELN,O, el sevoflurano ¥ el desflurano tienen una solubilidad en sangre baja. ADMINISTRACION, CAPTACION Y DISTRIBUCION DE ANESTESICOS: UN MODELO MULTICOMPARTIMENTAL La administracién de un firmaco anestésico a los pacientes por via inhalatoria es ansloga ala administracién intravenosa de farmacos, pero con dos diferencias principales obvias: Capitulo 26: Farmacocinética de los anestésicos inhalatorios: captacién, distribucién, metabolismo y toxicidad 1) laentrada del farmaco en el organismo se produce median- te intercambio transalveolar desde gas a sangre, y 2) la eli- minacién se produce principalmente por la misma via. Por tanto, la administracion de anestésicos por via inhalatoria depende de la ventilacién pulmonar, mientras que su cap- taci6n y eliminacién dependen de la perfustén pulmonar, Compartimentos superior e inferior y transferencia de anestésicos: flujo global y gradientes de presin Lacaplaciéa y distibucin de un anestésico inhalatorio pue- den entendersefaclmente como una serie de pasos de taste. rencia desde compartimentos superiores con elevada presién parcial a compartimentos infriozes con baja preston parca, 643 taly como se representa en la figura 26-2. En primer lugar, el firmaco es transferido desde un dispositive para administrar la anestesia, generalmente una maquina de anestesia dotada {de un vaporizador diseniado para administrar concentraciones ‘especificadas (en atm por Giento) de un anestésico volitil,

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