Clase 4 de inmuno, imunidad especifica.

Linfocitos:

Son células nucleadas, con un núcleo grande, poco

citoplasma, se tiñen fuertemente.

En algunos tipos de linfocitos, podemos ver granulaciones

grandes, sobre todo, esto sucede en linfocitos CD8
citotóxicos y linfocitos NK.

Estos linfocitos, al microscopio óptico son indiferenciables

entre sí (ya que no podemos diferenciar los distintos CD en el
microscopio óptico)

En cuanto a su distribución, podemos encontrarlos en sangre, tejidos linfoides asociados a

mucosas, órganos linfoides primarios y secundarios.

Estos se encuentran en distinta proporción en las diferentes partes del organismo:

Los encontramos en mayor proporción en los ganglios linfáticos, donde allí se encuentra un 40%.

En lo que llamamos otros tejidos encontramos un 25 %, y esto es así, ya que los linfocitos son lo
que llamamos parénquima migrante, esto significa que son células que no están estacionadas en
un tejido, ya que estos están en constante migración. Ellos pueden pasar un determinado tiempo
en un órgano o tejido, pero en realidad lo que sucede es que migran permanentemente.

Receptores de superficie de los linfocitos:

Los linfocitos en realidad no tienen en su membrana solamente TCR para linfocito T y BCR para
linfocito B, ya que esta no es la única función que cumplen estas células.

Para poder cumplir otras funciones tienen también receptores en su membrana. por ejemplo, un
linfocito T tiene en su membrana el TCR, el receptor DC4 o CD8, tiene receptores para el sistema
de complemento, receptores para inmuno globulinas, receptores para interleucinas, como la
interleucina 2. Por ende, todos ellos van a hacer a la función del linfocito T.

Este ejemplo es para que imaginemos a la membrana plasmática del linfocito T como una
membrana cargada de receptores que hacen a la función de la célula. Otra cosa que debemos
recordar es que estas células no poseen un único TCR, sino que tienen de 10 000 a 50 000 TCR,
que entre ellos son todos idénticos, lo que le otorga a la célula la capacidad poder poseer un único
determinante antigénico.

Para el linfocito B sucede algo similar, posee un receptor especifico que se llama BCR, pero
también tiene receptores para otras moléculas que hacen su función, pues este tiene receptores
para anticuerpos solubles, receptores para citosinas, como lo son la interleucina 2, 4, 5,
dependiendo del linfocito B, receptores para el complemento, ósea que, va a poder ejercer otras
funciones además de poder reconocer únicamente al antígeno. Este se estima que tiene hasta 100
000 BCR idénticos.
Decimos que hay potencialmente entre 109 y 1011, , vamos a hablar de unos miles de millones,
donde para cara determinante antigénico tendremos al menos 1 linfocito.

Esta variabilidad de epitopes en cada individuo formara su repertorio antigénico, el cual no será el
mismo en otro individuo. Esto nos proporciona una ventaja evolutiva, ya que si el individuo 1 con
su repertorio no puede sobrevivir ante una enfermedad, el individuo 2, que pudo realizar un
repertorio diferente, pudo encontrar un determinante antigénico adecuado para sobrevivir a esa
enfermedad, y por ende, curarse. De esta forma la especie no se extingue.

Estos receptores de células T y B, son proteínas, las cuales tienen glúcidos también en su
composición, lo que las hace ser glucoproteínas. Estas proteínas, por ser receptores de membrana,
las vamos a encontrar ancladas en la membrana plasmática.

En cuanto a la estructura del TCR

podemos ver que está formado por 2
cadenas, nombradas como alfa y beta.

En cuanto a la estructuras de estas

cadenas, estas pueden diferenciarse
en dominios:

 Extracelulares: 2
 Transmembrana: 1
 Intracelular: 1

Los dominios más externos se

denominan dominio variable, ya que si
los comparamos con otros TCR de
distinta especificidad, las secuencias
aminoacidicas de estos varían.
Los dominios constantes poseen la
misma estructura en los distintos TCR
de distintas especificidades.

Los dominios variables de las cadenas

tanto alfa como Beta, formaran el sitio
de unión al antígeno, el cual será capaz
de reconocer al antígeno.

Para esto, el antígeno debe ser

mostrado en el contexto del complejo
mayor de histocompatibilidad.

Para que ambas cadenas del TCR no se separen entre sí, están unidas a través de puentes disulfuro
(azufre). El aminoácido que conforma este puente son 2 cisteínas oxidadas formando una cistina.

Los dominios intracitoplasmaticos son más cortos, por ende, no pueden por si solos enviar una
señal al interior de la célula. Esta señal debe ser transducida, y lo que ocurre es que el TCR se
acopla a un complejo de proteínas llamado CD3. Ese CD3, está formado por varias cadenas
proteicas que reciben nombres a partir de letras griegas, que son gama, delta, épsilon y dos
cadenas seta. Todo este complejo sirve para enviar las señales al interior de la célula, pero no
interviene en el contacto con el antígeno (el CD3).

Hay TCR que en vez de tener cadenas alfa-beta, pueden tener cadenas Gamma-Delta, donde estos
están en menor proporción excepto en algunas especies como ovinos y terneros, que pueden
llegar a tener más del 60%, pero en el resto de las especies no llegan ni al 10%.

En cuanto al BCR, está

formado por 4 cadenas
proteicas (a diferencia del TCR
que solo poseía 2)

En este distinguimos 2 cadenas

más cortas (las de los
costados) y 2 cadenas más
largas. También están
compuestos por
glucoproteínas

En estructura son muy

similares a las
inmunoglobulinas o
anticuerpos.

Las cadenas más cortas de

estos BCR, las llamamos
cadenas livianas (CL), y las más
largas las llamamos cadenas
pesadas. (CH)

Los dominios variables se encuentran en las cadenas livianas y pesadas, y se clasifican en

 dominios variables de cadena liviana,

 y dominos variables de cadena pesada.

Los dominios constantes serán iguales entre sí dentro de un BCR, y por ende también son iguales
entre los distintos BCR del mismo tipo, ya que la cantidad de monómeros de la cadena pesada se
corresponde con el tipo de inmunoglobulina que liberara ese linfocito B.
Una diferencia importante entre el BCR y el TCR es que el BCR tiene 2 sitios de unión al antígeno, y
por ende puede unirse a 2 antígenos al mismo tiempo, pero estos deben poseer el mismo
determinante antigénico; mientras que el TCR solo podrá unirse a 1.

Las cadenas livianas y pesadas, se unirán entre sí a través de puentes disulfuro.

El BCR que vemos representado en la imagen corresponde a una inmunoglobulina M, que posee 4
dominios constantes. La inmunoglobulina G posee solo 3.

El BCR tampoco puede transducir la señal al interior de la célula, por ende debe asociarse al CD79.

El CD79 se encuentra compuesto por 2 cadenas, una cadena alfa y otra beta, y sirve para enviar la
señal al interior de la célula para indicar que el BCR ha contactado con su antígeno.

¿Por qué a estos receptores se los llama BCR y TCR y no DC?

Porque los BCR y TCR no son idénticos entre individuos de la misma especie, mientras que los CD si
lo son.

Cuando el BCR o TCR contactan con el antígeno, ocurre que:

BCR: La unión induce un cambio de conformación que se trasmite al CD79, que produce una serie
de fosforilaciones y desfosforilaciones que produzcan una señal nuclear que lleve a la síntesis de
proteínas específicas para desencadenar una expansión clonal y luego la diferenciación en
plasmocitos de las células hijas.

TCR: la unión al antígeno produce un cambio conformacional que estimula al CD3 para que inicie
la cascada de fosforilaciones y desfosforilaciones que induzcan la síntesis de proteínas indicadas
para la función específica de ese linfocito T.
 EN CUANTO A LA REGION VARIABLE

Existe en las cadenas

variables, 3 regiones
hipervariables, que en la
imagen se ven como las
partecitas más oscuras, y 4
regiones que se denominan
regiones de armazón, que le
dan estructura a esta cadena
variable.

Las regiones hipervariables son las que

realmente contactan con el epitopo. Estas
regiones hipervariables por ende se
llamaran regiones determinantes de la
complementariedad. La región que varía
más aun es la CDR3.

En la clase de interacción antígeno

anticuerpo se explican las fuerzas de unión
que aquí actúan,

 VH es cadena pesada
 VL es cadena liviana
 Valfa Es cadena alfa
 Vbeta Es cadena beta
 Relación del TCR con la molécula del complejo mayor de histocompatibilidad:

Las células presentadoras de antígeno profesionales (que son pocas células, y son células
dendríticas, macrófagos y linfocitos B) poseen la capacidad de presentar antígenos dentro del
contexto del complejo mayor de histocompatibilidad de clase 2 a linfocitos T cooperadores. El tipo
de determinantes antigénicos que muestran estas células será de tipo extracelulares, por ende
serán provenientes de bacterias,
hongos, parásitos helmintos,
entre otros.

Esta interacción se clasifica en

tipo bicelular trimolecular

En el caso de un antígeno
endógeno, presentara HMC de
clase 1, y se relacionara con un
linfocito T citotóxico, siendo la
célula que muestra el antígeno
una célula anómala, que puede
ser tanto un hepatocito como
cualquier otra célula nucleada, a
la cual se le está usando su
aparato replicativo (virus,
bacteria, célula tumoral que
forma neoantigenos). El CD8 está
formado por un heterodimero.

Los linfocitos T helper, cuando se activan, dependiendo del tipo de antígeno que ingreso al
organismo, se diferenciara en el tipo de linfocito T adecuado, ya que estos poseen plasticidad
celular para diferenciarse de acuerdo al estímulo que reciban.

Si se trata de un patógeno intracelular, se liberan IL12 y IFN GAMA, y estos se diferenciaran a

TH1

SI se trata de un parasito helminto, se libera IL4, y este se diferenciara a TH2

SI se trata de un hongo o bacteria extracelular, se libera IL1, IL6, IL23, TGF BETA, y se va a
diferenciar a TH17. Además en estos casos también se pueden diferenciar a THfoliculares, y
estos se van a dirigir a los folículos linfoides para interaccionar con los linfocitos B, para cooperar
con ellos a que se diferencien a plasmocito productor de anticuerpos.

Estos linfocitos T diferenciados se denominan linfocitos T Helper efectores.

Estas células van a viajar vía sanguínea para secretar las citosinas más adecuadas para que se
pueda desarrollar la eliminación del antígeno. (Menos el LTfolicular)

En la próxima hoja se explica con un cuadrito muy bonito sacado del libro. Aquí deberán cerrar los
ojos y aplaudir 3 veces para aprobar.
Existen además otros tipos de TH, pero estudiamos solo estos.

El THfolicular no se sabe bien por qué citosina es estimulado para diferenciarse, pero si se sabe
que este secreta IL21 para estimular a los linfocitos B a diferenciarse a plasmocitos de anticuerpos.

Estos fenómenos se denominan fenómenos de cooperación T-B.

Los linfocitos T reguladores, producirán citosinas imunorreguladoras o inmunosupresoras IL-10 y

TGF-
LINFOCITOS T gamma delta, son linfocitos t cooperadores.

 Expresan receptores con diversidad limitada. Esto quiere decir que tienen muchos menos
tipos de determinantes antigenicos
 No están restringidos MHC clásicas.
 Reconocen antígenos peptídicos y no peptídicos.
 Ubicación: intraepiteliales en el intestino delgado e intraepidérmicos en la piel. Están en
contacto con el medio externo.
 Sus funciones no están muy claras, estarían implicados en: la defensa temprana contra
microbios en los epitelios. (se cree)

LINFOCITOS NKT no son los NK. Se descubrieron hace poco y están en estudio.

 Expresan receptores TCR α con diversidad limitada.

 Reconocen antígenos lipídicos en MHC clase I no polimórficas.
 Sus funciones no están muy claras

Fases de la respuesta inmune:

Cuando el antígeno está presente, se produce la expansión clonal, las células se diferencian de la
forma adecuada para eliminar el antígeno, y una vez que el estímulo antigénico desaparece, las
células activadas sin sentido mueren por apoptosis, quedando solo unas pocas células de memoria
preventivas por si este antígeno vuelve a aparecer.

Selección clonal:

Selección y activación POR EL ANTÍGENO, de un linfocito portador de un receptor complementario,

que luego prolifera hasta formar un clon expandido.

Existen una serie de señales de control que corroboran que la activación un mecanismo efector de
imunidad es el adecuado y es correcto que se produzca. Si esto no es así, la diferenciación se detiene.

Primera señal: seria el reconocimiento del antígeno a través del complejo péptido MHC, que está
mostrando por la célula presentadora del antígeno que interacciona con el receptor para el
antígeno, y el correceptor sea CD4 o CD8.

Señales para la activación del linfocito.

En la segunda señal intervienen lo que llamamos moléculas

coestimuladoras. El linfocito T, va a tener una molécula que
se llama CD28, que va a contactar con la célula dendrítica con
una molécula que es el CD80 O DC86.

En las respuestas que se dan en el folículo linfoide, en las que

interviene el linfocito THfolicular, quien contacta con el
linfocito B como presentadora del antígeno, pueden
interaccionar una molécula que se llama ICOS (del linfocito B)
y ICOS-L (del linfocito THF) (la L significa ligando). Aquí, el
CD80-86 en vez de contactar con el CD28, contacta con el
CTLA4, y esto emite al linfocito T que se tendría que haber
activado, una señal de inhibición. Si, la célula dendrítica le
muestra el CD80-86 pero el linfocito t en vez de interaccionar a través de su CD28, interacciona a
través de la molécula que se llama CTLA4, eso da una señal de inhibición, y el linfocito T no se va a
activar. Se frena la respuesta.

Y hay otra molécula en tejido periférico, que al interaccionar, puede emitir una señal de inhibición.
Esto lo hace a través del PD1, que puede interaccionar con el ligando del PD1, que puede también
emitir una señal de inhibición.

Aquí vemos que, cuando interaccionan el TCR

con la molécula del complejo mayor de
histocompatibilidad, esto estimula a la
interacción entre una molécula que se llama
CD40 en la superficie de la célula presentadora
del antígeno, con el CD40 ligando de linfocito,
o CD54, que a su vez también interacciona con
el CD28, Y este con el CD80-86, y que puede
inducir la activación.

Si por el contrario la molécula que interviene

es el CTLA4, que recibe el nombre de CD152,
interaccionando con el CD80-86 puede inducir
la inactivación del linfocito T.

A su vez, se requieren de otras moléculas de adhesión, como son el CD12, CD58, CD11a, CD18,
CD54.

Una vez logrado esto, el linfocito se activa, y es capaz de generar la expansión clonal.

Expansión clonal: División mitótica de las células seleccionadas a fin de aumentar su número.

Para que se induzca la expansión clonal debe haber una señal, que se produce cuando el linfocito T
se activa.

Cuando el linfocito T se activa por medio de la primer y segunda señal, ocurre que este sintetiza un
receptor para interleucina 2. Esta es una interleucina proliferativa por excelencia. Ahora, esta
misma célula T, al mismo tiempo que genera estos receptores de membrana, también sintetiza
ella misma su ligando, es decir, interleucina 2, por ende, generara una estimulación autocrina.
EN RESUMEN…
CUADRITO
 Cooperación T-B

Para que el linfocito B se active en presencia del linfocito T, necesitamos la interacción entre el
linfocito THfolicular y el linfocito B. El linfocito B dijimos que actua como célula presentadora del
antígeno, que capta el antígeno con su BCR, y fagocita el complejo antígeno anticuerpo, en su
citoplasma lo procesa, y luego lo presenta en el contexto de una molécula del complejo mayor de
histocompatibilidad de clase 2. Muestra el péptido antigénico a un TCR específico.

Esta primera señal va a producir que el linfocito T se active e interaccione el CD40 de la célula
presentadora con el CD40 ligando del linfocito T, y a su vez la segunda señal será dada por el CD28
del linfocito T y el DC80-86 del linfocito B.

Esto va a generar que se active y que secrete IL21, que actua sobre un receptor en la membrana
del linfocito B favoreciendo la activación de este.

Para que ese linfocito B se expanda primero, y se diferencie a plasmocito, y una vez como
plasmocito secrete miles de anticuerpos.