farmacología cardiovascular 19 | Noviembre de 2012

Editorial
Dr. Ernesto M Ylarri

Beta bloqueantes en insuficiencia cardíaca: “volver al futuro”

En este número de Farmacología Cardiovascular (1), el Dr. Cacharrón completa una serie de tres artículos en nues-
tra revista que han analizado y actualizado el tema de beta bloqueantes (BB), tanto desde el punto de vista far-
macológico como en la hipertensión arterial y ahora en la insuficiencia cardíaca (IC) (2, 3).
Sin duda que el bloqueo autonómico ha mejorado muchísimo el pronóstico de estos pacientes, que hace poco
más de 2 décadas era literalmente ominoso. Ahora cabe preguntarnos, ¿qué puede en el futuro optimizar el uso
de BB en la IC?
Podemos señalar que la eficacia, tolerabilidad y efectos colaterales de los antagonistas del sistema Renina-
Angiotensina (iECA) como los de los BB, varía ampliamente de paciente a paciente. Fenómenos como el escape
de angiotensina, el desarrollo de tos y angioedema con iECA, o las variaciones de la fracción de eyección con BB
en pacientes con miocardiopatía dilatada son sumamente diferentes en un paciente respecto a otro y típicamente
no son predecibles desde el punto de vista clínico. En este sentido es muy probable que la farmacogenética dé
respuestas al permitir potencialmente anticipar los efectos de un determinado fármaco, lo que es especialmente
cierto en el caso de iECA, antagonistas del receptor de angiotensina (ARA) o BB (4).
Los estudios publicados hasta ahora son muy heterogéneos en cuanto a diseño, número y tipo de pacientes, pun-
tos finales, tiempo de seguimiento, tipo de IC o variantes genéticas. Sin embargo, pueden identificarse algunos
genotipos involucrados. Un ejemplo es la variante Gly49 (que posee glicina en posición 49 de la proteína recep-
tora) del receptor beta1 adrenérgico (ADRB1), en comparación con la variante Ser49. La primera presenta una
mayor capacidad de down-regulation del receptor en respuesta al agonista (noradrenalina), lo que disminuye la
sensibilidad al estímulo adrenérgico. Si bien algunos resultados no fueron reproducidos, el portador de la variante
Gly49 requeriría menos dosis de beta bloqueantes para lograr efectos mientras que el portador de la variante
Ser49 sólo obtendría beneficios con las dosis más elevadas (5). Otro ejemplo es que el homocigoto para la variante
Arg389 del ADRB1 presenta una estimulación más importante de la proteína G, intermediaria para la estimulación
de adenilciclasa y formación de AMPc con relación a la variante Gly389. El primer grupo tendría mayor respues-
ta a los BB y esta es una explicación que se propuso para explicar la falta de eficacia del bucindolol en insufi-
ciencia cardíaca en el estudio BEST (los resultados fueron favorables sólo en el subgrupo Arg389) (6). Sin embar-
go, no se han encontrado diferencias entre genotipos en el estudio MERIT-HF con metoprolol.
También se han encontrado diferencias en el receptor adrenérgico beta 2 (ADRB2). Se debe tener en cuenta que
este, si bien presenta en condiciones normales una densidad muy baja en miocardio (alrededor de 1/4-5 con
respecto al ADRB1)), no sufre como este down-regulation por lo que su densidad puede llegar a ser 1/1 en la IC.
Este solo hecho hace un planteo de si la cardioselectividad (por ejemplo del bisoprolol, metoprolol o del nebivolol)
es un parámetro de importancia en la eficacia de los BB en esta entidad. En el análisis de los diferentes polimor-
fismos del ADRB2, en los pacientes que poseen Gly16 en comparación con Arg16 se produce mayor desensibi-
lización de los receptores promovida por el agonista (no internalización pero si desacople de la proteína G, lo que
significaría un “beta bloqueo fisiológico”) mientras que los que poseen Glu27 en lugar de Gln27, por el contrario,
son más resistentes a la desensibilización. Es de esperar una respuesta diferente a los BB entre estos genotipos,
y de hecho, se ha probado que los pacientes con la variante Glu27 responden mucho más al BB (carvedilol uti-
lizado en 3 estudios) en términos de descenso de la frecuencia cardíaca, mejoría de la fracción de eyección o
reducción de la presión Wedge (7).
No sorprende, por otro lado, dada la estrecha relación entre el SRAA y el sistema nervioso simpático que polimor-
fismos en el primero, como variantes en la ECA, produzca cambios en los efectos de BB. Pacientes homocigotos
para la deleción del intron 16 de la ECA presentan una franca mejoría en la sobrevida “libre de trasplantes” por
los BB. También se han descriptos variaciones en pacientes con polimorfismos de receptores alfa adrenérgicos o
de la protín kinasa acoplada con la proteína G.
Si bien la evidencia aún no ha validado la utilización de exámenes farmacogenéticos en la guía del tratamiento
de la IC, y específicamente del uso de BB, hay optimismo de que esto se revertirá en el futuro. No han pasado
15 años de la primera comunicación al respecto; los estudios aún son pequeños y de poco seguimiento; no hay
claridad respecto a cuales deben ser los end points adecuados; la selección de fármacos debe ser adecuada (estu-
dios donde estudiaron polimorfismos del ADRB2 utilizaron fármacos “cardioselectivos”); muchos de los genes
estudiados se presentan con alta frecuencia en la población, de modo que pueden combinarse en múltiples
variables genéticas; el bloqueo neurohumoral múltiple agrega complejidad al análisis.
Es muy probable que en el futuro sigamos utilizando esquemas semejantes a los actuales en lo que respecta a
BB, pero con una selección de fármacos y de pacientes que hará el tratamiento más seguro, predecible y eficaz.

Referencias bibliográficas
1. Cacharrón, José Luis. “Bloqueantes beta adrenérgicos de tercera generación en la insuficiencia cardíaca”. Farmacología Cardiovascular 2012;19:7-13.
2. Picarel Anibal E. “Betabloqueantes en el tratamiento de la hipertensión arterial: análisis de la evidencia”. Farmacología cardiovascular 2010;8:8-14.
3. Diaz Alejandro. “Rol actual de los betabloqueantes en el tratamiento de la hipertensión arterial”. Farmacología cardiovascular 2011;14:7-14.
4. Talameh JA, McLeod HL, Adams KF Jr, et al. Genetic Tailoring of Pharmacotherapy in Heart Failure: Optimize the Old, While We Wait for Something
New. J Cardiac Fail 2012;18:338-349.
5. Magnusson Y, Levin MC, Eggertsen R, et al. Ser49Gly of beta1-adrenergic receptor is associated with effective beta-blocker dose in dilated cardiomy-
opathy. Clin Pharmacol Ther 2005;78:221-31.
6. Liggett SB, Mialet-Perez J, Thaneemit-Chen S, et al. A polymorphism within a conserved beta(1)-adrenergic receptor motif alters cardiac function and
betablocker response in human heart failure. Proc Natl Acad Sci 2006;103:1288-93.
7. Metra M, Covolo L, Pezzali N, et al. Role of beta-adrenergic receptor gene polymorphisms in the long-term effects of beta-blockade with carvedilol in
patients with chronic heart failure. Cardiovasc Drugs Ther 2010;24:49-60.

Editorial Sciens | 5

Columna de Ética
Aprendiendo de los pacientes
Desde el comienzo de mi práctica profesional pude ver como
en la mayoría de los pacientes, había siempre una partici-
pación emocional de gran importancia cualquiera fuese la
patología. Recuerdo que en el servicio de cardiología, un por-
centaje muy alto de pacientes con sintomatología cardiaca,
no presentaban lesiones orgánicas pero sí, en cambio, había
repercusión emocional, a veces de mucha envergadura. Me
interesó el tema e ingresé al servicio de la cátedra de
psiquiatría. El aprendizaje era sumamente atrapante pues
veíamos a los enfermos junto con el profesor, quien era suma-
mente generoso con sus conocimientos enseñando todo lo que
sabía. En una oportunidad estaba yo muy interesado en profun-
dizar mi aprendizaje de la patología de la mente y le pregunté:
- Profesor, ¿cuál es el mejor libro para aprender esta disciplina?
Me respondió categóricamente y sin titubear:
- El paciente.
Esta respuesta quedó largamente flotando en mi mente y la
recordaré siempre como un acontecimiento que marcó un
jalón muy importante en mi formación profesional.
Hay por lo menos dos formas de aprender
Esto me permitió comprender que tenía por delante al menos
dos caminos para efectuar mi aprendizaje.
Uno es el académico a través de cursos, clases, congresos o
libros. O sea, todo lo que se puede aprender y llegar a cono-
cer de la patología mental en forma indirecta. Esto es espe-
cialmente el conocimiento de lo teórico y de las teorías. Si
tenemos en cuenta que estas teorías y descripciones fueron
realizadas por otros investigadores, podemos acordar que
esta forma de captar los conocimientos es indirecta, a través
de una interpósita persona o instrumento como es el libro.
Esto no le resta importancia al aprendizaje académico. Por el
contrario, es necesario subrayarla.
La otra forma de efectuar el aprendizaje es por captación
directa de la experiencia. En medicina la experiencia se
realiza por el contacto personal directo con el paciente. Esto
es la experiencia clínica, que se conoce como método clínico.
La experiencia clínica es de capital importancia porque es la
esencia del quehacer profesional. Constituye la praxis. Pero
esta praxis implica la necesidad de teorizar, que es poner en
palabras los conocimientos adquiridos con descripciones,
explicaciones, predicciones y evaluaciones, y además, comu-
nicar y transmitir esos conocimientos a la comunidad profe-
sional y a los que están realizando su formación. Esto sig-
nifica ir de lo fáctico de la experiencia en su nivel concreto,
a lo académico en su nivel abstracto.
Un problema que es propio de todo aprendizaje
El aprendizaje se produce por incorporación de un
conocimiento nuevo. En el psiquismo del que aprende, el
nuevo conocimiento funciona como algo que “viene de
afuera” y se incorpora a la mente: como un alimento. Se lo
compara con lo que se suele llamar el “modelo alimentario”:
el nuevo conocimiento es como el alimento que se “intro-
6 | Editorial Sciens
Prof. Dr. Luis Allegro
Presidente de la Sociedad de Ética en Medicina, AMA. Miembro del Consejo
Académico de Ética en Medicina, Academia Nacional de Medicina. Ex Profesor
Titular de Psicopatología y Psiquiatría, Universidad de Rosario. Full Member of the
International Psychoanalytic Association.
duce” en el psiquismo.
Para que se produzca un buen aprendizaje es necesario que
haya una buena identificación entre el discípulo que aprende
con el maestro que enseña. La consecuencia es que si el dis-
cípulo logra una buena identificación, entonces incorpora
junto con el conocimiento que proviene del maestro, también
su autoridad científica. Esto trae consecuencias en el dis-
cípulo que se presentan cuando está evaluando conocimien-
tos nuevos, por ejemplo, el diagnóstico de su paciente. O
también en la evaluación de un nuevo conocimiento que está
descubriendo. El conocimiento enseñado por el maestro
suele imponerse bajo el peso de la autoridad y la autoridad
científica tiene mucho peso.
Teorizar para el enfermo y no “meter” al enfermo en la teoría
Teorizar para el enfermo es como confeccionar un traje a
medida. Es muy diferente que "meter" al enfermo en la
teoría, como si fuera un traje de confección estándar.
El profesional de la salud frente a la incógnita de su paciente
realiza una tarea de investigación y de descubrimiento. En su
observación capta todo lo que necesita para comprender al
paciente y a su patología, buscando explicaciones que rela-
cionen causas y efectos. La intención es que cuando se cono-
cen las causas, se pueden controlar los efectos: en la patología,
operando sobre la etiología se resuelve la enfermedad.
En esta situación hay una fuerte tendencia a aplicar directa-
mente el conocimiento y la teoría aprendida del maestro. Es
muy frecuente que en el profesional haya un sometimiento
inconsciente al maestro o a la escuela que ha brindado la for-
mación científico-profesional. El término “maestro” está
siendo usado en forma genérica e incluye también a la
escuela y a la corriente de pensamiento o teoría canónica que
está más de moda.
La situación se complica más todavía porque tanto en la
institución médica hay una creencia colectiva que funciona
como un “juez institucional”, que actúa sobre el pensamien-
to del profesional en forma tendenciosa o prejuiciosa. Esto
influye directamente alterando o mermando la eficacia de los
resultados del tratamiento.
Estas consideraciones imponen la necesidad de que el pro-
fesional “teorice para el paciente”. Cada paciente requiere
de su médico su propia "teoría clínica", que teorice para su
propia individualidad y que ésta sea a su medida. Una teoría
es una hipótesis, o sea una conjetura. Se arma la teoría de la
problemática del paciente estudiando cada uno de los ele-
mentos que intervienen en su constitución y desarrollo, bus-
cando determinar la o las soluciones que resuelvan en un
sentido favorable la evolución de la patología somática o de
la conflictiva situacional en el caso de la patología psíquica.
Los beneficiados de este enfoque son ambos, tanto el
paciente como el profesional. El paciente porque la cura le
aporta una cuota importante de salud y una experiencia
enriquecedora que suele ser trascendente, y el profesional
porque también se robustece desarrollando un sentido
enriquecedor de su quehacer profesional.
 farmacología cardiovascular 19 | Noviembre de 2012

Bloqueantes beta adrenérgicos de tercera generación en la insuficiencia

cardíaca
Third-generation Beta-adrenergic Blocking Agents in Heart Failure

Dr. José Luis Cacharrón

Médico Especialista en Cardiología
Jefe de Trabajos Prácticos de Farmacología. Universidad de Buenos Aires (UBA).
Prof. Adjunto de Farmacología. Carrera de Médico Cardiólogo. Universidad del Salvador (USAL).

Fecha de recepción: 6 de agosto de 2012 // Fecha de aceptación: 3 de de octubre de 2012

Resumen
La eficacia y seguridad terapéutica de los fármacos beta bloqueantes ha sido muy bien establecida
en diversas entidades clínicas entre las que se encuentra la insuficiencia cardíaca congestiva con
disfunción sistólica. En esta entidad los beta-bloqueantes han pasado de ser una “contraindicación
absoluta” a ser una “indicación absoluta”. En este trabajo son analizados desde el punto de vista
farmacológico tres de los beta-bloqueantes utilizados en esta entidad, el carvedilol, bisoprolol y
nebivolol, llamados genéricamente como de “tercera generación”.
Los beta-bloqueantes, fundamentalmente por sus efectos anti-adrenérgicos, no solo actúan sobre los
factores de riesgo de la insuficiencia cardíaca como la HTA o sobre algunas de sus consecuencias
como las arritmias, sino que permiten en muchos casos una mejoría de la función ventricular por
remodelado positivo del ventrículo izquierdo y una significativa reducción de la mortalidad y de las
complicaciones de la insuficiencia cardíaca. Otros efectos de los beta bloqueantes, como la vasodi-
latación (ya sea por bloqueo alfa o liberación de oxido nítrico) o incluso propiedades antioxidantes
pueden influir en estos beneficios.
Se analizan algunos estudios publicados en la última década. Uno de los desafíos de esta terapia,
ya bien reconocida, es evitar la infrautilización, ya sea por no administrarlos o por la utilización de
dosis insuficientes, lo que termina generando un aumento de la morbi-mortalidad, mayor demanda
de recursos médicos e incremento de los costos.
Palabras clave
Beta bloqueantes – Carvedilol – Nebivolol – Bisoprolol – Insuficiencia cardíaca.

Abstract
The efficacy and therapeutic safety of beta-blockers have been widely demonstrated in different clinical
entities, among which is congestive heart failure with systolic dysfunction. Within this entity, beta-block-
ers have changed from being an “absolute contraindication”, to an “absolute indication”. In this article,
three of the beta-blockers frequently used: carvedilol, bisoprolol and nebivolol, which are generically
called “third-generation” beta-blockers, are analyzed from the pharmacological stance and in relation to
this entity.
Beta-blockers, mostly because of their antiadrenergic effects, not only act on the risk factors of heart
failure such as HTN, or on some of their effects such as arrhythmias, but in many cases, they also allow
for an improvement in the ventricular function by positive left ventricular remodeling, as well as a sig-
nificant reduction of mortality and the complications associated with heart failure. Other effects of beta-
blockers such as vasodilation (either by alpha-blocking agents or by nitric oxide release), or even antioxidant
properties, may have an impact on these benefits.
The author analyses some of the studies published over the last decade. One of the challenges posed by
this therapy, which is already well-known, consists in avoiding underutilization, either by not adminis-
trating beta-blockers or by administrating them at insufficient doses, which leads to an increase in mor-
bidity and mortality, a higher demand of medical resources, and an increase in the costs.
Keywords
Beta-blockers – Carvedilol – Nebivolol – Bisoprolol – Heart Failure.
Cacharrón, José Luis. “Bloqueantes beta adrenérgicos de tercera generación en la insuficiencia cardíaca”. Farmacología Cardiovascular
2012;19:7-13.

Editorial Sciens | 7
Introducción
La eficacia y seguridad terapéutica de los fármacos beta blo-
queantes ha sido muy bien establecida en pacientes con
angina de pecho, arritmias cardíacas, hipertensión arterial,
en la reducción del riesgo de mortalidad e infarto no fatal en
sobrevivientes de los síndromes coronarios agudos e infarto
de miocardio, y en pacientes con insuficiencia cardíaca con
deterioro de la función sistólica ventricular izquierda.
Muchos beta bloqueantes han demostrado su utilidad en
pacientes con esta última indicación, pero el bisoprolol y en
especial el carvedilol y el nebivolol, llamados simbólicamente
en la actualidad como la tercera generación de los blo-
queantes beta adrenérgicos, han demostrado su efecto
beneficioso en este grupo de pacientes en un gran número
de ensayos clínicos
En varios de estos estudios, se han observado mejorías de la
clasificación de la NYHA (New York Heart Association) de los
pacientes con insuficiencia cardíaca. Otros, en cambio, han
comunicado mejorías de la función ventricular izquierda pero
no de la capacidad al ejercicio del grupo de NYHA a los 12
meses. En la mayoría de los estudios, particularmente con
carvedilol, se han demostrado efectos beneficiosos sobre la
progresión de la enfermedad.
Carvedilol
Efectos farmacológicos
El carvedilol inhibe la toxicidad cardíaca directa producida
por la elevación crónica de las catecolaminas. El bloqueo de
los receptores beta adrenérgicos podría mejorar la respuesta
sub-máxima al ejercicio por una disminución reversible de
los receptores adrenérgicos beta 1 y, al mismo tiempo, mejo-
rar la función ventricular izquierda al reducir el trabajo
cardíaco, la precarga, poscarga (es decir la impedancia a la
eyección ventricular izquierda), una reducción de los
volúmenes del ventrículo izquierdo y la toxicidad por cateco-
laminas. En la insuficiencia cardíaca congestiva, tanto en la
miocardiopatía dilatada idiopática como en la coronaria, el
carvedilol ha demostrado mejorar la función ventricular
izquierda determinada por la fracción de eyección del ven-
trículo izquierdo.
El carvedilol, al igual que otros beta-bloqueantes, reduce la
actividad de la renina plasmática y, también la concentración
de norepinefrina. Por otra parte, los efectos terapéuticos del
carvedilol en los pacientes con insuficiencia cardíaca con-
gestiva se asocian a una marcada reducción de los niveles
circulantes de endotelina-1, un potente vasoconstrictor y fac-
tor humoral del remodelado ventricular implicado en la
fisiopatología de la insuficiencia cardíaca congestiva.
El carvedilol, también es un potente vasodilatador que actúa
mediante un bloqueo directo de los receptores alfa 1
adrenérgicos. Este último efecto no tendría efectos significa-
tivos en la reducción de la mortalidad observada en los
pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, dado que en
varios estudios, que han utilizado un antagonista alfa 1
adrenérgico, como el prazosín, la mortalidad de los pacientes
tratados no se ha visto reducida.
Por otra parte, el carvedilol no posee actividad simpati-
comimética intrínseca sobre los receptores beta 1 ni beta 2,
8 | Editorial Sciens
por lo que la vasodilatación provocada por el carvedilol provo-
ca una reducción significativa de las resistencias periféricas
totales, con lo que mejora parámetros de la función cardíaca
sin aumentar el consumo de oxígeno por el miocardio. Este
fármaco no causa una bradicardia marcada, ni tiene un gran
efecto inotrópico negativo como otros beta bloqueantes sin
actividad vasodilatadora.
Varios estudios han demostrado que los pacientes con insu-
ficiencia cardíaca congestiva presentan un aumento de las
lesiones por la peroxidación lipídica y radicales de oxígeno,
como se ha comprobado al observar una reducción de los
niveles de los compuestos antioxidantes endógenos circu-
lantes, junto a una elevación de los niveles de los peróxidos
lipídicos. Aunque todavía no se conocen con exactitud los
mecanismos celulares involucrados en la aparición del estrés
oxidativo observado en los pacientes con insuficiencia cardía-
ca, es probable que los radicales de oxígeno producidos por
el miocardio isquémico contribuyan a la toxicidad y a la
lesión de las fibras miocárdicas, al igual que a su apoptosis.
El carvedilol es un beta bloqueante que posee propiedades
antioxidantes, que no poseen otros fármacos similares.
También los metabolitos del carvedilol poseen una actividad
antioxidante que puede ser más marcada, lo que sugiere que
también contribuyen a la acción antioxidante sistémica de
este fármaco.
Las propiedades antiarrítmicas del carvedilol incrementan su
valor como fármaco pleiotrópico dirigido hacia los múltiples
aspectos de la disfunción orgánica que se producen en la
insuficiencia cardíaca congestiva. Estas propiedades se rela-
cionan con la actividad intrínseca de los fármacos antiarrít-
micos de la clase II asociado al bloqueo beta adrenérgico y a
su efecto antiisquémico que reduce la demanda de oxígeno
por el miocardio al disminuir la frecuencia cardíaca, la con-
tractilidad y la tensión de la pared ventricular, además de la
posible inhibición del funcionamiento de los neutrófilos. Los
efectos antiisquémicos del carvedilol son particularmente
interesantes dado que la isquemia es un inductor potente de
arritmias. Su actividad antioxidante también contribuye a sus
efectos terapéuticos, ya que se ha comprobado que numerosos
fármacos antioxidantes reducen las arritmias secundarias a
isquemia en los modelos de experimentación animal.
Todas las múltiples acciones farmacológicas del carvedilol
mencionadas anteriormente tienden a romper el “círculo
vicioso” de los mecanismos compensadores de la insuficien-
cia cardíaca congestiva, que conducen a un deterioro
hemodinámico y a la aparición de procesos deletéreos neu-
roendocrinos, inflamatorios y de remodelado tisular, que con-
tribuyen en gran medida a la mortalidad observada en los
pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.
Farmacocinética
La estructura química del carvedilol se observa en la figura
1. Este muestra una farmacocinética predominantemente lineal.
Las concentraciones plasmáticas máximas de carvedilol se
producen 1-2 horas tras su administración oral. La
biodisponibilidad absoluta de carvedilol es del 20-25 %
debido al amplio metabolismo de primer paso. Los alimentos
disminuyen la absorción de carvedilol, con una prolongación

del tiempo hasta el pico plasmático, pero sin alteración del
grado de absorción del fármaco. De este modo, para el uso
clínico, se recomienda que el carvedilol se tome con alimentos.
El carvedilol es altamente lipofílico y se distribuye amplia-
mente en los tejidos extravasculares. El carvedilol se une en
un 95 % a las proteínas plasmática, lo que no es sensible-
mente alterada en pacientes con enfermedad hepática.
La vida media de eliminación es de 2 a 8 horas, según los
diferentes estudios clínicos. El carvedilol se metaboliza
ampliamente, con la eliminación de los principales de estos
metabolitos a través de la excreción biliar. Los metabolitos O-
desmetil, para-hidroxilo, y meta-hidroxi del carvedilol son
activos (aunque sin propiedades vasodilatadoras) pero al
alcanzar sus concentraciones 10 veces menores que las de
carvedilol, estos efectos no parecen ser clínicamente importante.
El metabolismo de primer paso hepático del carvedilol es
muy amplio. Hay una disminución del aclaramiento plas-
mático en pacientes con cirrosis, con cuatro a cinco veces las
concentraciones plasmáticas pico más alto en pacientes cirróti-
cos que en voluntarios sanos. Por lo tanto, carvedilol,
deberán evitarse o usarse con precaución en pacientes con
disfunción hepática. En estos pacientes existen alteraciones
estereoselectivas en el metabolismo del fármaco lo que
podría afectar el equilibrio entre los efectos beta y alfa
adrenérgicos.
El carvedilol es un potente antioxidante, 10 veces más
potente que la vitamina E. Estas propiedades son resultados
de la fracción carbazol en su estructura. En este sentido, sus
metabolitos son 30-80 veces más potente que carvedilol y
hasta 1.000 veces más potente que la vitamina E.
El carvedilol no necesita ajuste de dosis en pacientes con
disfunción renal. Del mismo modo, no se han observado
variaciones importantes relacionadas con la edad en las
propiedades farmacocinéticas de esta droga.
FIGURA 1
Estructura química del carvedilol
farmacología cardiovascular 19 | Noviembre de 2012
Nebivolol
Efectos farmacológicos
El nebivolol es un bloqueador beta de tercera generación que
combina el bloqueo altamente selectivo de los receptores
beta-1 adrenérgicos con una propiedad vasodilatadora. Es un
bloqueante beta-1 cardioselectivo que no posee acción esta-
bilizante de membrana ni presenta actividad simpati-
comimética intrínseca.
A diferencia del atenolol, el nebivolol reduce la resistencia
vascular periférica por un mecanismo de relajación mediado
por el endotelio, que parece involucrar al óxido nítrico. Estas
propiedades vasodilatadoras contribuyen al efecto anti-
hipertensivo. La mezcla racémica dl-Nebivolol posee unas
propiedades farmacodinámicas únicas.
No se han comunicado acontecimientos adversos clínica-
mente relevantes con la administración de nebivolol. En
ensayos clínicos doble ciego y controlados por placebo, la
incidencia y el tipo de efectos adversos no fueron significati-
vamente diferentes entre placebo y el fármaco. En estudios
realizados en pacientes hipertensos, el efecto adverso más
frecuente fue cefalea, seguido de mareos, fatiga y parestesia.
No se observaron efectos adversos en el sistema nervioso
central, como trastornos de sueño o pesadillas. Nebivolol no
produjo cambios inesperados en el electrocardiograma, ni
hipotensión ortostática. Por otra parte, el peso corporal no
experimentó variaciones. El nebivolol no tuvo ningún efecto
negativo en la obstrucción de estas vías en voluntarios sanos
o pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica
debido a su elevada selectividad por los receptores beta-1.
La selección de un beta bloqueante debe realizarse de forma
individualizada. Sin embargo, parecen preferibles los de
administración en una dosis/día; en pacientes posinfarto,
serían de elección los beta-1 selectivos, sin actividad sim-
paticomimética intrínseca (como el nebivolol), al mostrarse
más eficaces en la prevención del infarto recurrente, muerte
súbita y mortalidad. Los beta bloqueantes cardioselectivos se
consideran de uso preferente y pueden ser especialmente efi-
caces en pacientes con asma o diabetes.
Farmacocinética
La estructura química del nebivolol se observa en la figura 2.
Luego de su administración oral, se absorbe rápidamente y
alcanza la concentración plasmática máxima entre 0,5 y 2
horas, no siendo afectada por los alimentos. Sin embargo, su
efecto antihipertensivo máximo ocurre pasadas unas 6 horas.
Las concentraciones plasmáticas son dependientes de la
dosis dentro del intervalo posológico terapéutico de 5 a 10
mg. La concentración plasmática de nebivolol disminuye con
una semivida inicial de 1-2 h, seguida de una vida media ter-
minal de 10 h. La unión a proteínas plasmáticas es del 98 %
y el volumen aparente de distribución varía entre 695 y
2.755 l.
El medicamento es metabolizado extensamente en el hígado
por hidroxilación aromática mediante el sistema enzimático
CYP2D6 dando lugar a un metabolito hidroxilado activo. Se
han identificado individuos en los que se metaboliza de
forma intensiva, mientras que en otros, sufre una metabo-
lización escasa. De esta forma, su vida media puede variar de
Editorial Sciens | 9
8 a 27 horas, respectivamente al igual que la biodisponibili-
dad oral que es del 12 % en los metabolizadores rápidos, y
del 100 % en los lentos. La vida media de eliminación de los
metabolitos hidroxilados es de unas 20 h y como se men-
cionó, al tener los metabolitos hidroxilados efecto beta blo-
queante activo las diferencias en los efectos farmacológicos
entre los 2 fenotipos están compensadas de modo que la
actividad beta bloqueante es similar en los metabolizadores
rápidos y en los lentos.
Otras rutas metabólicas son la N-desalquilación, la hidroxi-
lación acíclica y la glucuronidación, todas ellas dependientes
del fenotipo.
No parecen existir diferencias significativas en el compor-
tamiento farmacocinético del nebivolol, en individuos nor-
males y en obesos, ni por efectos de la edad. La eliminación
urinaria del nebivolol sin alterar es inferior al 0.5 % de la
dosis. En los pacientes con insuficiencia renal se han obser-
vado concentraciones aumentadas del fármaco y de sus
metabolitos hidroxilados. Es estos pacientes, se requiere un
reajuste de la dosis.
Bisoprolol
Efectos farmacológicos
El bisoprolol es un fármaco bloqueante beta1-selectivo de los
receptores adrenérgicos. Semejante al metoprolol y al
atenolol el bisoprolol, en dosis pequeñas bloquea selectiva-
mente la estimulación de los receptores beta1-adrenérgicos
del corazón y de los vasos por las catecolaminas. En conse-
cuencia se produce un efecto cronotrópico negativo con una
reducción de la frecuencia y del gasto cardíaco. Al mismo
tiempo se reducen las presiones sistólica y diastólica.
Los estudios electrofisiológicos han demostrado que el biso-
prolol aumenta el tiempo de recuperación del nodo sinusal,
aumenta el período refractario efectivo AV y la conducción A-
V. Con unas dosis de > 20 mg/día el bisoprolol puede tam-
bién bloquear competitivamente las respuestas beta2-
adrenérgicas de los músculos bronquiales y producir bron-
coespasmo.
Farmacocinética
La estructura química del carvedilol se observa en la figura 3.
Después de su administración por vía oral las concentra-
ciones plasmáticas máximas se obtienen a las 2-4 horas. Las
concentraciones en plasma son proporcionales a las dosis
dentro de un rango de 5 a 10 mg. La biodisponibilidad abso-
luta es del 80 %. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad
del bisoprolol. Un 30 % del fármaco se une a las proteínas
del plasma.
FIGURA 2
Estructura química del nebivolol
10 | Editorial Sciens
El bisoprolol se elimina por igual por vía renal y extrarrenal
con 50 % de la dosis que aparece sin alterar en la orina
mientras que el resto aparece como metabolitos inactivos.
Menos del 2 % de la dosis se excreta en las heces. La vida
media de eliminación del bisoprolol es de 9-12 horas y es
algo mayor en los pacientes ancianos. En los sujetos con una
clearence de creatinina < 40 ml/min, la vida media es unas
tres veces mayor que en los sujetos sanos mientras que en los
pacientes con cirrosis oscila entre 8.3-21.7 horas.
Ensayos clínicos en insuficiencia cardíaca congestiva
La insuficiencia cardíaca congestiva es el trastorno cardio-
vascular que muestra un aumento más rápido de la prevalen-
cia, afectando a casi un 1 % de la población de los países
industrializados. El tratamiento farmacológico de la insuficien-
cia cardíaca congestiva tiene dos objetivos principales: aliviar los
síntomas y mejorar el pronóstico ya que la misma tiene una mor-
talidad a los cinco años de aproximadamente un 50 %.
Inicialmente la finalidad del tratamiento farmacológico es
normalizar las condiciones de carga y el inotropismo. Por ello
se contraindicó el uso de los fármacos beta bloqueantes en
esta patología. Sin embargo, desde los estudios clínicos
realizados por Waagtein y col se han dado a conocer datos
que demuestran los efectos beneficiosos del bloqueo de los
receptores beta adrenérgicos en pacientes con miocar-
diopatías dilatadas idiopáticas o de origen coronario y severo
deterioro de la función sistólica ventricular izquierda, por
supuesto asociado a vasodilatadores del tipo de los inhibidores
de la enzima convertidora, diuréticos, nitratos y otros.
Existen varios estudios clínicos (Figura 4) que avalan el uso
de beta bloqueantes y en especial el carvediolol en el
tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva, no solo
por mejorar la calidad de vida, sino por prolongar en forma
significativa la perspectiva de vida y reducir la mortalidad.
En el primer estudio el U S Carvedilol Heart Failure Study
Program, los pacientes incorporados al estudio presentaban
una insuficiencia cardíaca de por lo menos 3 meses de evolu-
ción, y una fracción de eyección media del 23 % a pesar del
tratamiento con diuréticos e inhibidores de la enzima con-
vertidora. Además de adicionarse carvedilol se autorizó el uso
de hidralazina o nitratos. Este estudio debió suspenderse en
forma prematura por causas éticas por un claro beneficio de
los pacientes tratados con carvedilol sobre el control. Las
dosis utilizadas de carvedilol fueron de 6,25 a 50 mg dos
veces al día, observándose una disminución global significa-
tiva de la mortalidad, respecto del placebo (3,2 vs. 7,8 %,
reducción del 65 % en el riesgo de muerte, p<0,001).
Otro estudio el MERIT HF utilizó el metoprolol como beta
 farmacología cardiovascular 19 | Noviembre de 2012

bloqueante en pacientes con insuficiencia cardíaca en clase los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva descom-
funcional III-IV y también al igual que el CIBIS II (con biso- pensada y angina inestable. Las dosis de carvedilol fueron
prolol) se observó una disminución global de la mortalidad en más altas que en los ensayos clínicos previos y fue de 50
el 34 % de los pacientes tratados con este beta bloqueante. mg/día. como dosis máxima . Los resultados fueron muy alen-
Otro ensayo multicéntrico importante utilizando carvedilol tadores y mostraron una disminución del infarto no fatal del
fue el COPERNICUS, que incluyó pacientes clínicamente 41 %, una disminución de la mortalidad por infarto de mio-
más comprometidos, en clase funcional IV, con una fracción cardio del 30 %, una disminución de la mortalidad cardio-
de eyección menor al 25 %, comparando el carvedilol asocia- vascular en general del 25 % y disminuyó la mortalidad
do a diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora vs. global en un 23 %
diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora en forma Del mismo modo que el carvedilol y el metoprolol demostraron
aislada. También se observó una disminución de la mortali- resultados muy alentadores en el tratamiento de la insufi-
dad global del 35 %. ciencia cardíaca congestiva, también se estudiaron otros beta
El estudio CAPRICORN fue realizado en pacientes con insu- bloqueantes que mostraron a través de los estudios clínicos
ficiencia cardíaca posinfarto agudo de miocardio, con una un efecto perjudicial sobre el tratamiento convencional de la
fracción de eyección de menos del 40 % y fueron excluidos insuficiencia cardíaca, como el bucindolol, en el estudio
BEST, que fue discontinuado por la mayor mortalidad global
FIGURA 3 con el uso de este fármaco.
Estructura química del bisoprolol En términos generales, todos los estudios mencionados pre-
viamente muchas veces no pueden ser comparados entre sí
ya que fueron muy diferentes los grupos de pacientes y su
clase funcional, pero de todos modos como se observó en el
estudio MOCHA con carvedilol, el objetivo en el tratamiento
de los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, desde
un punto de vista farmacológico, es alcanzar las dosis más
altas posible que sean bien toleradas por este grupo particu-
lar y diferente de pacientes, con lo que se logra un mayor benefi-
cio en relación a la mortalidad cardiovascular, mortalidad global
y calidad de vida.
Otro estudio más reciente es el CIBIS III (Cardiac Insufficiency
Bisoprolol Study) que presentó como hipótesis que iniciar el
tratamiento de la insuficiencia cardíaca con bisoprolol al que
luego se adicionan inhibidores de la enzima convertidora
resulta tan seguro y efectivo como comenzar con enalapril y
luego adicionar el beta bloqueante. El punto final primario
fue un combinado de mortalidad y hospitalización y el análi-
sis del tiempo hasta el evento. Se analizaron 1010 pacientes
con las siguientes características: 65 años o mayores, insufi-
ciencia cardíaca moderada a severa (NYH II-III), fracción de
eyección menor o igual a 35 % y condición estable en los
últimos 7 días.
En términos de la combinación de mortalidad e interna-
ciones, se obtuvieron resultados similares con las 2 estrate-
gias, con curvas estadísticas de Kaplan-Meier superpuestas.
De este modo, la terapia inicial con bisoprolol no resultó infe-
FIGURA 4 rior en cuanto a intención a tratar (ITT), aunque no en el
Ensayos clínicos de Beta bloqueantes en insuficiencia cardíaca congestiva análisis por protocolo, respecto de la estrategia de comenzar
Betabloqueantes en la IC sistólica: reducción de la mortalidad con enalapril. Así, no existen diferencias respecto de la
Estudio N NYHA Fármaco Mortalidad (%) seguridad y eficacia en las dos estrategias analizadas.
MDC 383 Metoprolol 34% (NS) Respecto de la evaluación de falta de inferioridad de un abor-
CIBIS 641 III-IV Bisoprolol 20% (NS) daje en comparación con otro (intención de tratar vs. proto-
US carvedilol 1.094 II-IV Carvedilol 35% (p<0.001) colo), el análisis por protocolo es, en general, el enfoque
ANZ HF 415 I-III Carvedilol 24% (NS) preferido y más conservador. No obstante, en ensayos como
CIBIS II 2.647 III-IV Bisoprolol 34% (p<0.0001) el CIBIS III, con períodos prolongados de seguimiento, resul-
MERIT HF 3.991 II-IV Metoprolol 34% (p<0.0001)
ta dificultoso definir este tipo de análisis.
BEST 2.708 III-IV Bucindolol 10% (NS)
El estudio CIBIS III suscita interrogantes acerca de la indi-
COPERNICUS 2.289 IV Carvedilol 35% (p<0.0001)
cación universal de comenzar el tratamiento de la insuficien-
CAPRICORN 1.959 I (post-IM) Carvedilol 23% (p<0.0031)
SENIORS 2.135 II-III Nebivolol 12% (NS) cia cardíaca con enalapril. Además, el comienzo con biso-
prolol puede incrementar la sobrevida en las etapas iniciales

Editorial Sciens | 11
del tratamiento permitiendo que un número mayor de pacientes
se beneficie con la combinación de fármacos, beneficio que
podría incrementarse en el futuro con mayor experiencia en
la titulación ascendente de bisoprolol tendiente a atenuar el
empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.
Otro estudio de suma importancia es el estudio SENIORS.
Fue la primera experiencia importante (2128 pacientes) que
comparó los efectos de nebivolol y placebo en pacientes mayores
de 70 años e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección
≤ 35 % los últimos 6 meses y/o hospitalización por fallo
cardíaco en los 12 meses previos. La edad media de la rama
nebivolol fue de 76 años (38 % mujeres) y la fracción de eyec-
ción media del 36 % (35 % de los pacientes tenían FE >35
%). Un 89 % recibía un inhibidor de la enzima convertidora
de angiotensina (IECA) o un antagonista de los receptores de
la angiotensina II, el 68 % de los casos era de etiología
isquémica y un 34 % tenía fibrilación auricular. El nebivolol
fue iniciado a una dosis de 1,25 mg/d, e incrementado pro-
gresivamente (4 a 16 semanas) hasta llegar y permanecer
(68 % de los pacientes) en los 10 mg/d. Los pacientes se
mantuvieron en la máxima dosis tolerada hasta el final de la
observación (30 meses), situándose la dosis media en 7,7
mg/d (el 6 % de los pacientes no toleró ninguna dosis). El
análisis se basó en intención de tratar y se asignó siguiendo
un ratio 1:1.
Su objetivo primario fue combinado: mortalidad global + hos-
pitalizaciones cardiovasculares, y alcanzó una reducción sig-
nificativa del 14 % a favor de nebivolol (RR absoluto 4,2 %).
Esto implica que deberían tratarse a 24 pacientes por 21
meses para poder evitar un episodio. La mortalidad por toda
causa (objetivo secundario) experimentó una reducción no
significativa a favor de nebivolol del 12 %. Si bien el
nebivolol fue más eficaz en pacientes con mejor FE (> 35 %),
mujeres y en menores de 75 años las diferencias no alcan-
zaron el grado de significación. Los abandonos prematuros
afectaron al 27 % de los pacientes con tratamiento y, princi-
palmente, se vincularon a petición del propio paciente. Los
principales eventos adversos fueron (nebivolol vs placebo)
agravamiento de la IC (24 % vs 25 %), mareos (15,6 % vs
13,4 %), bradicardia (11,1 % vs 2,6 %) e hipotensión (7,7
% vs 7,2 %).
Se concluyó que nebivolol era bien tolerado y eficaz para
reducir la morbimortalidad en pacientes > 70 años con IC,
independientemente, de su FE inicial. Si bien es cierto que
los efectos de los bloqueantes beta ya habían sido acredita-
dos previamente, el estudio SENIORS aporta diferencial-
mente un escenario clínico más real con la inclusión de indi-
viduos más añosos y de una mayor proporción de mujeres.
Además, extiende su “beneficio” a pacientes cuya función
sistólica estaba preservada o bien levemente deprimida (FE
> 35 %). En este sentido, debe considerarse que precisa-
mente por este valor de FE, estos pacientes no hubieran sido
incluidos en la mayoría de los estudios previos.
12 | Editorial Sciens
Conclusiones
En los últimos años, fuimos testigos de unos de los avances
más importantes de la cardiología: el uso de beta blo-
queantes como tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Lo
más sorprendente de este hallazgo es que pasamos de su
contraindicación absoluta a su “indicación absoluta”, un
hecho poco frecuente. Así comenzó a utilizarse el término de
la “tercera generación” de beta bloqueantes en el tratamiento
de la insuficiencia cardíaca (carvedilol, nevibolol y bisoprolol).
El aumento de la actividad simpática demostró que es perju-
dicial para la función cardíaca y la sobrevida de los pacientes
con insuficiencia cardíaca así como en distintos estadíos de
la enfermedad cardiovascular (hipertensión arterial, posinfar-
to de miocardio, etc.). El reconocimiento de la teoría antia-
drenérgica de la insuficiencia cardíaca ha supuesto la intro-
ducción de los betabloqueantes como terapéutica de primera
línea en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. El
remodelado positivo del ventrículo izquierdo, así como la sig-
nificativa reducción de morbilidad y mortalidad, hacen que
estos fármacos sean uno de los pilares del tratamiento de
esta patología. El cambiar la conducta médica "aprendida"
durante años de la "contraindicación" de estos fármacos en la
insuficiencia cardíaca hace que cada vez sean más nece-
sarias la divulgación de guías, recomendaciones y estudios
clínicos en un campo como la insuficiencia cardíaca, donde
distintos médicos del sistema sanitario participan en su con-
trol, requerimiento y tratamiento.
Estudios previos, que comenzaron hace más de dos décadas
y que incluyen también metaanálisis, han demostrado con-
sistentemente que en pacientes con insuficiencia cardíaca
los beta-bloqueantes, luego de más de 3 meses de tratamien-
to, mejoran la fracción de eyección ventricular izquierda, los
síntomas, la morbilidad y, en algunos casos, la capacidad de
ejercicio.
Frente a la habitual creencia de que ciertos pacientes pueden
desarrollar efectos adversos a una terapia con betablo-
queantes, los ensayos clínicos y de práctica clínica habitual
demuestran que éstos no presentan problemas de tolerabili-
dad, ni siquiera en pacientes ancianos, cuando se adoptan
una serie de medidas básicas de seguridad.
Asimismo, una revisión de las publicaciones sobre la eficacia
y efectividad del tratamiento con betabloqueantes en la insu-
ficiencia cardíaca, concluye que su infrautilización genera un
aumento de la morbilidad y mortalidad, una mayor demanda
de recursos médicos, y un incremento del costo.
Existen, según lo mencionado en esta revisión grandes Ensayos
Clínicos como el US Carvedilol, CIBIS II, CIBIS III, MERIT,
COPERNICUS, CAPRICORN, etc., que han demostrado a
través de la evidencia la justificació n del uso de los blo-
queantes beta adrenérgicos en el tratamiento de la insufi-
ciencia cardíaca, como así las dosis de estos y cómo se deben
titular adecuadamente (Ej. Estudio MOCHA, en referencia al
carvedilol).

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Editorial Sciens | 13
 Opciones terapéuticas en cesación tabáquica
Therapeutic Options for Smoking Cessation

Dra. Natalia Alvarez

Especialista en Neumonología. Servicio de Tisioneumonología, Hospital Municipal Héctor Cura.
Docente de la Carrera de Medicina, Escuela Superior de Ciencias de la Salud, UNICEN.
natiealvarez@argentina.com

Fecha de recepción: 2 de agosto de 2012 // Fecha de aceptación: 15 de octubre de 2012

Resumen
El tabaquismo es una enfermedad crónica y una adicción. Es uno de los principales factores de riesgo
para las primeras causas de muerte, sobre todo el cáncer, la enfermedad cardiovascular y las enfer-
medades respiratorias crónicas. A pesar de esta impactante realidad el 70 % de nuestros jóvenes han
probado por primera vez el tabaco en una etapa de sus vidas donde son muy vulnerables y muchos de
ellos quedarán dependientes por largos años de vida. Por ende, la cesación tabáquica y la no iniciación
permiten disminuir la morbimortalidad, de aquí la importancia de enfatizar en el abordaje terapéutico.
Cada fumador debería ser interrogado acerca de su disposición para abandonar el tabaco, y todo per-
sonal de salud debe orientarlo según su grado de motivación y dependencia, y seleccionar el tratamien-
to más apropiado. En la actualidad se cuenta con terapias cognitivo-conductual individual y grupal, aso-
ciado a tratamiento farmacológico.

Palabras clave
Tabaquismo – Status del fumador – Cesación Tabáquica – Tratamiento – Nicotina – Bupropión – Vareniclina.

Abstract
Smoking is an addiction and a chronic disease. One of the main risk factors for the leading causes of
death, especially cancer, cardiovascular disease and chronic respiratory diseases, despite this shocking
reality 70 % of our young people have been tested for the first time tobacco at a stage in their lives
where they are very vulnerable and many of them remain dependent for the long years of life. Therefore
the smoking cessation and non-initiation allows decreasing morbidity and mortality from here the impor-
tance of emphasizing in therapeutic approach. Hence is the smoking cessation and non-initiation allows
decreasing morbidity and mortality from here the importance of emphasizing in therapeutic approach.
Every smoker should be questioned about its readiness to quit tobacco and all health personnel must
guide according to their level of motivation and dependency, and select the most appropriate treatment.
Currently consists with therapies congnitivo-behavioral individual and group, associated with treatment
drug.

Keywords
Tobacco Use – Status of the Smoker – Smoking Cessation – Treatment – Nicotine – Bupropion – Varenicline.

Alvarez, Natalia. “Opciones terapéuticas en cesación tabáquica”. Farmacología Cardiovascular 2012;18:14-18.

14 | Editorial Sciens

Introducción
La Argentina es uno de los países de Latinoamérica más afec-
tados por la epidemia de tabaquismo. Su prevalencia oscila
entre el 30 y el 40 % en adultos y en adolescentes es de un
50 %, por lo que los efectos de la epidemia sobre la
población general permanecerán estables.
El tabaquismo es una enfermedad crónica y una adicción,
por lo tanto, puede presentar recaídas. Es uno de los princi-
pales factores de riesgo para las primeras causas de muerte,
sobre todo el cáncer, la enfermedad cardiovascular y las
enfermedades respiratorias crónicas, por ende la cesación
tabáquica y la no iniciación permite disminuir la morbimor-
talidad, de aquí la importancia de enfatizar en el abordaje
terapéutico.
Ya ha sido abordado en un número previo la problemática del
tabaquismo, tanto desde el punto de vista de políticas
económicas como en la necesidad de un abordaje multidis-
ciplinario. Por ello, el objetivo de este trabajo es remarcar a
todo personal de salud que el tabaquismo es una enfermedad
crónica, que tiene una determinada forma de diagnóstico,
que no involucra solamente a fumadores o no fumadores,
sino la determinación del status del fumador; y remarcar
algunas opciones de tratamientos individualizados.
Evaluación del status del fumador
Cada fumador debe ser interrogado acerca de su disposición
para abandonar el tabaco. El clínico debe orientar al paciente
según su grado de motivación y seleccionar el método ade-
cuado para su manejo.
Puede diagnosticarse al fumador desde tres puntos de vista:
1) grado de tabaquismo, que nos indica el riesgo de enfermar
por tabaco. Se basa en el número de cigarrillos fumados al
día por el número de años de fumador, dividido veinte. Por
ejemplo, una persona que fuma 20 cigarrillos/día desde hace
40 años, nos indica un valor de riesgo de 40 paquetes /año.
Un índice menor de 5 indica un riesgo leve, entre 5 y 15 un
riesgo moderado, y se considera riesgo severo cuando es
mayor a 15 paquetes/año. También se incluye la medición de
FIGURA 1
farmacología cardiovascular 19 | Noviembre de 2012
monóxido de carbono en aire expirado, siendo su valor nor-
mal menor de 7 ppm (partículas por millón) en personas no
fumadoras.
2) fase de abandono en la que se encuentra el fumador, que
se clasifica según las etapas de Prochaska (Figura 1).
Los fumadores que no se plantean el abandono son
fumadores en fase de precontemplación. Los que quieren
intentarlo en los próximos seis meses están en fase de con-
templación, los que quieren hacer un serio intento de aban-
dono en el próximo mes están en fase de preparación, los que
están sin fumar se encuentran en acción; se encuentran en
fase de mantenimiento hasta un año sin fumar y luego son ex
fumadores. Si vuelven a fumar pasan a una etapa de recaída.
Ésta puede darse en cualquiera de las etapas anteriores, y es
la que comienza finalmente el ciclo.
3) grado de adicción física por la nicotina: los fumadores que
consumen más de 20 cigarrillos diarios, fuman su primer ciga-
rrillo del día en los primeros 30 minutos de levantarse y es
ése el que “más necesitan”. Además, refieren intentos pre-
vios fallidos y por presentar manifestaciones del síndrome de
abstinencia a la nicotina, son fumadores con una alta depen-
dencia física por la misma. Los que consumen menos de 20
cigarrillos diarios fuman el primero del día después de 30
minutos de levantarse y no es ése el que más necesitan. Se
puede considerar a éstos como fumadores con una baja
dependencia física.
El conocimiento del status del fumador ayuda al personal de
salud a establecer el tratamiento más adecuado. El principal
objetivo del tratamiento en los fumadores en fase de
preparación será ayudarles a que definitivamente dejen de
fumar, con lo que se triplican las posibilidades de ser no
fumadores a los seis meses después de la intervención. Por
el contrario, el principal objetivo del tratamiento de los
fumadores en fase de contemplación o precontemplación es
el de ayudarles a que progresen adecuadamente a fases más
avanzadas dentro de su particular proceso de abandono. Con
ello se están doblando sus posibilidades de ser no fumadores
a los seis meses después de la intervención.
Definición del riesgo en etapas de contemplación o precon-
templación
Los fumadores de más de 5 paquetes/año, con 15 o más ppm
de CO, con una enfermedad relacionada con el consumo del
tabaco y/o con otros factores de riesgo deben considerarse
como fumadores en precontemplación o contemplación de
alto riesgo.
Los fumadores en fase de precontemplación o contemplación
de bajo riesgo deben recibir el consejo de abandonar el con-
sumo de tabaco (intervención breve). Este consejo ha de ser
de no más de 3 minutos de duración con mensajes como:
Ud. debe dejar de fumar porque pone en riesgo su salud y
tiene mayores posibilidades de enfermarse.
Editorial Sciens | 15
Por su parte, los fumadores en fase de precontemplación o
contemplación de alto riesgo, como en el caso anterior, está
especialmente indicada la intervención mínima (el consejo
médico corto y preciso) a la que se agregan otros elementos
como; documentación escrita, apoyo psicológico y seguimiento.
Cuando el fumador ingrese a la fase de preparación, se indi-
ca el tratamiento activo antitabaco, que siempre incluye dos
aspectos: el apoyo psicológico y el tratamiento farmacológico.
Elaboración de un plan de tratamiento especializado para
dejar de fumar
Todo plan de tratamiento de la adicción tabáquica debe
incluir los siguientes elementos:
1. Fijar fecha de abandono (“Día D”)
2. Estrategias psicosociales (cognitivo-conductuales)
3. Tratamiento farmacológico
4. Seguimiento inmediato
1) Fijación de fecha de abandono (“Día D”)
Esto consiste en poner fecha cierta de abandono. Es funda-
mental para el paciente en etapa de preparación tener este
objetivo, porque aumenta las posibilidades de éxito. Tener un
plan escrito para dicho día, individualizado y acordar con el
paciente estrategias ante síntomas de abstinencia.
2) Estrategias psicosociales
Desarrollo de habilidades, resolución de problemas y técni-
cas de afrontamiento del estrés, brindar acompañamiento y
estímulo, apoyo social dentro y fuera del tratamiento.
Incluye las visitas programas, apoyo a través de páginas web,
comunicaciones telefónicas, mensajes de textos, materiales
impresos y apoyo grupal.
3) Farmacoterapia
Se debe ofrecer tratamiento farmacológico a todo paciente en
etapa de preparación y acción salvo contraindicación como,
el embarazo o la lactancia, siempre junto con la consejería
para la modificación del comportamiento, ya que la combi-
nación es más efectiva que cada una de las intervenciones
por separado.
Como tratamiento farmacológico específico se cuenta en la
actualidad en nuestro país la terapia de reemplazo nicotíni-
co, bupropión y vareniclina (Tabla 1).
La terapia de reemplazo nicotínico en cualquiera de sus for-
mas de presentación aumenta significativamente las tasas de
cesación. La combinación de parches con chicles o spray de
nicotina o la asociación de parches de nicotina con
TABLA 1
Terapia de reemplazo nicotínico Chicles de nicotina
Caramelos de nicotina
Spray nasal de nicotina
Parches de nicotina
Bupropion
Vareniclina
16 | Editorial Sciens
bupropión o varenicline, son más efectivas que cada uno por
separado. Se recomienda reservar las combinaciones para
personas con alta dependencia o antecedentes de intentos
frustrados con monoterapia.
Terapia de reemplazo nicotínico
La nicotina es un alcaloide líquido natural con propiedades
insecticidas. Se comporta como una base débil, de aspecto
incoloro que adquiere color pardo y olor fuerte característico
al tomar contacto con el aire. Su sabor resulta quemante.
Es un estimulante del sistema nervioso central, su acción far-
macológica depende de su competencia con la acetilcolina
en los receptores nicotínicos del SNC, modulando en diferentes
vías la liberación de noradrenalina, dopamina, serotonina,
vasopresina y diversos péptidos de acción central.
Cada cigarrillo contiene 10 mg de nicotina de los cuales se
absorben 1 a 3 mg, ya que el resto se destruye por pirrolización
durante la combustión. La administración continua provoca
taquifilaxia y tolerancia.
• Chicles de nicotina: 2 y 4 mg
El chicle está compuesto por nicotina unido a una resina de
intercambio iónico, que permite que esta sea liberada lenta-
mente cuando el chicle es masticado. Contiene además, un
buffer para mantener un pH de 8, lo que facilita la absorción
de la nicotina a nivel de la mucosa bucal, luego pasa a san-
gre alcanzando el SNC, en 2 a 3 minutos, donde actúa dis-
minuyendo los síntomas de la abstinencia.
Se deben iniciar desde el día D, sugiriéndose los de 2 mg en
fumadores de menos de 20 cig/día y los de 4 mg para los de
alta dependencia. La dosis es de un chicle cada 1 a 2 horas
(hasta 24 chicles por día, dosis máxima), masticando lenta-
mente hasta obtener un sabor picante o intenso. Entonces se
deja en reposo varios minutos en el carrillo de la boca y luego
repetir la masticación hasta obtener nuevamente dicho sabor
y reposar nuevamente. Repetir esta masticación intermitente
durante media hora o hasta que desaparezca el sabor. Evitar
bebidas ácidas (café, jugos cítricos) y alimentos desde los 15
minutos previos y durante su uso. Se mantiene el tratamien-
to durante 6 a 12 semanas.
Las contraindicaciones relativas son los trastornos odon-
tológicos que no permitan la masticación de chicles y se
debe tener precaución dentro de las 2 semanas de un infar-
to agudo de miocardio, arritmias graves o angina inestable.
Está contraindicado en embarazo. Los efectos adversos más
frecuentes son hipo, eructos, dispepsia, dolor de la articu-
lación témporo mandibular, inflamación de la mucosa oral,
irritación en la garganta, mal aliento, etc.
• Comprimidos dispensables de nicotina: 2 y 4 mg
La absorción es bucal y el nivel de nicotina se alcanza en
plasma entre 20 y 30 minutos. Como los chicles se inician el
día D, indicándose los de 2 mg en fumadores de menos de
20 cig/día y en los que tarden más de 30 minutos en fumar

el primer cigarrillo desde que se despiertan, y los de 4 mg
para los de alta dependencia, durante 12 semanas. Se sugiere
un comprimido cada 1 a 2 horas (hasta 24 comprimidos por
día, dosis máxima) dejando que se disuelvan en la boca, sin
tragar ni masticar. Evitar bebidas ácidas (café, jugos cítricos) y
alimentos desde los 15 minutos previos y durante su uso.
Como con los chicles, se debe tener precaución dentro de las
2 semanas de un infarto agudo de miocardio, arritmias graves
o angina inestable y están contraindicados en embarazo. Los
efectos adversos más frecuentes son hipo, nauseas y pirosis,
además de cefalea y tos en las de 4 mg.
• Spray nasal de nicotina:
Es el producto de acción más rápido de todos los derivados
nicotínicos por la rápida absorción por la mucosa nasal,
alcanzando el plasma en 5-10 minutos. Cada disparo deja
disponible 0,5 mg, correspondiendo, por lo tanto, a 1 mg
cada aplicación (dosis) en las dos fosas nasales. Se aplican
sin inhalar y hacia el tabique nasal. Se sugiere comenzar con
1 a 2 dosis por hora y se aumenta de acuerdo a los síntomas
de abstinencia. La dosis mínima recomendada es de 8 dosis
al día y la máxima de 40 dosis /día o 5 dosis/hora. El
tratamiento se realiza durante 3 meses, reduciendo gradual-
mente la dosis.
Se sugiere evitar en pacientes con hiperreactividad bronquial
severa y usar con precaución en arritmias graves, angina
inestable y dentro de las 2 semanas de un infarto agudo de
miocardio. Los efectos adversos más frecuentes son irritación
nasal moderada o intensa los primeros días (más leve las
semanas posteriores), congestión nasal y cambios transitorios
en los sentidos del gusto y el olfato. Como todos estos
preparados están contraindicados en el embarazo.
• Parche de nicotina:
Los niveles de nicotina sérica logrados con la administración
de parches se elevan muy lentamente alcanzando una mese-
ta 4 a 8 horas después de su aplicación. La concentración
que se logra con el parche es baja y constante en compara-
ción con el pico de nicotina posterior a una pitada. Los nive-
les plasmáticos de nicotina obtenidos con el uso de parches
son similares a los valles de concentración plasmática de
nicotina de un tabaquista severo.
Los parches se diferencian entre si por la concentración de
nicotina que contienen. Las dosis estándares son de 21
mg/día= 30 cm2; 14 mg/d= 20 cm2 y 7 mg/d= 10 cm2. Se
utilizan durante 8 a 12 semanas de tratamiento, lo que
aumenta significativamente la tasa de cesación. En
fumadores de 10 cigarrillos o menos se recomienda comen-
zar con dosis de 20 cm2.
Como reacciones adversas se mencionan eritema, prurito y
quemazón en la zona de aplicación. Suelen ser leves y se
minimizan rotando la zona de aplicación. También se han
descripto despertares tempranos e imposibilidad de conciliar
el sueño, pesadillas, sueños vívidos, insomnio, nerviosismo,
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cefalea, vértigo, náuseas, dispepsia y artralgias.
• Bupropión
Bupropión es un inhibidor de la recaptación de dopamina y
noradrenalina; favorece el aumento de dopamina en el núcleo
acumbens. El bupropión logra un efecto similar a la nicotina
con una concentración más baja y estable de dopamina, lo
que atenuaría la necesidad de pulsos de dopamina desenca-
denados por la adicción a la nicotina. Disminuye la conduc-
ta de búsqueda de la droga y la actitud compulsiva, atenuando
el síndrome de abstinencia. La presentación es en comprimidos
de 150 mg, la dosis es de 150 o 300 mg/día en tratamien-
tos de 7 a 12 semanas, lo que aumenta las tasas de
cesación. Se comienza 1 a 2 semanas antes de la fecha de
abandono del tabaco. Cuando la dosis total es de 150 mg se
administra 1 comprimido matinal como único tratamiento.
Cuando la dosis se define en 300 mg, se comienza con 1
comprimido matinal por 3 días y a partir del 4to día, se agre-
ga el segundo comprimido con 8 hs de diferencia del
primero, intentando que la segunda dosis quede antes de las
18 hs para evitar insomnio. La dosis total No debe exceder
los 300 mg.
Las contraindicaciones son epilepsia, el antecedente de algu-
na convulsión alguna vez en la vida, antecedente de trauma-
tismo de cráneo grave (fractura craneana y pérdida de
conocimiento prolongada) y trastornos de la conducta ali-
mentaria. Se debe tener precaución con cualquier situación
clínica o fármacos que predispongan a convulsiones, por
ejemplo hipoglucemiantes, insulina, teofilina, anti-psicóti-
cos, antidepresivos, corticoides sistémicos, iMAO, alcolismo
activo, etc. También está contraindicado en el embarazo. Los
efectos adversos más frecuentes son alteración del sueño,
boca seca, cefalea, reacciones alérgicas. Se describen en
algunos casos ánimo deprimido y agitación y aparición de
hipertensión durante el tratamiento.
• Vareniclina
La vareniclina es un agonista parcial de los receptores
nicotínicos alfa4 beta2. Bloquea la capacidad de la nicotina
de activar los receptores nicotínicos alfa4 beta2, y de este
modo, la capacidad de estimular el sistema dopamínico meso
límbico en el sistema nervioso central. En dosis de 1 a 2
mg/día durante 12 semanas de tratamiento es efectiva para
la cesación.
Debe ajustarse la dosis en insuficiencia renal y diálisis, está
contraindicado en embarazo y los efectos adversos más fre-
cuentes son náuseas, alteraciones del sueño y sueños vívi-
dos. Deben relevarse los antecedentes cardiovasculares y
psiquiátricos.
La primera semana se administran dosis crecientes desde
0,5 mg por la mañana los primeros 3 días, 0,5 cada 12 hs a
partir del cuarto día y 1 mg cada 12 hs a partir de la segun-
da semana, hasta completar 12 semanas. El día D debe ser
planificado entre los 7 a 10 días de haber iniciado el fármaco.
Editorial Sciens | 17
4) Seguimiento
La recaída es un evento frecuente en la cesación y se recomien-
da preverla en el seguimiento. Pueden ser necesarios múlti-
ples intentos para alcanzar una cesación prolongada. La ele-
vada motivación, el deseo de dejar en el periodo menor a un
mes, la presencia de apoyo social y la autoconfianza se aso-
cian a la abstinencia y son factores de buen pronóstico.
Factores que se asocian a recaída incluyen: índices de
dependencia física elevada, la presencia de estrés y comor-
bilidad psiquiátrica, y otros fumadores en el hogar o en el
ambiente social.
Aspectos relacionados con la cesación
Se aconseja la actividad física en el intento de cesación para
aminorar el aumento de peso, sumar efectividad a las demás
estrategias y obtener los efectos saludables propios de la
actividad física. También es importante atender al aumento
de peso con estrategias nutricionales, actividad física y
tratamiento farmacológico. El bupropión de liberación pro-
longada, los chicles y comprimidos de nicotina de 4 mg
aminoran la ganancia de peso durante el tratamiento de
cesación.
Conclusiones
Independientemente de considerar al tabaquismo ya sea
como una enfermedad crónica, una adicción y un factor de
riesgo; es fundamental que el personal de salud reconozca al
tabaquista y pueda orientarlo con las diferentes opciones
terapéuticas que contamos en la actualidad para lograr dis-
minuir el consumo y evitar el inicio en los jóvenes.

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18 | Editorial Sciens
 Metodología de la investigación
Sistema de inferencias o cómo pensamos
Dr. Alberto Carli
Prof. Consulto Adjunto. Facultad de Medicina (UBA). Dr. en Medicina. Magister Scientiae en Metodología de la Investigación. Secretario de
Ciencia y Tecnología de la Universidad Nacional de Luján.
Dra. Beatriz Kennel
Profesora de Enseñanza. Psicóloga. Dra. de la UBA. Docente Adscripta Facultad de Medicina (UBA). Especialista en Psicología c/o en
Docencia e Investigación.
En la década de los treinta Reichenbach propuso que las
actividades desarrolladas por la Ciencia eran pasibles de ser
resumidas en dos momentos a los que llamó “contextos”. Así
estableció un contexto, al que llamó “de Descubrimiento”,
en el cual se producirían los nuevos aportes y otro, al que
denominó “de Validación”, en el que se desarrollaban todas
las estrategias destinadas a dar cientificidad a lo encontrado.
Lejos de nuestro espíritu, por el carácter de esta publicación,
será someter a discusión estas ideas. Nuestro interés es, sim-
plemente, ubicar al lector en la manera en que la mente
humana, no sólo la científica, se ubica frente a los problemas
del mundo, los identifica y da cuenta de ellos.
El momento del descubrimiento tiene algo de mágico, con
una lógica (si es que la misma existe) no comprendida en su
totalidad. Tal circunstancia se presenta cuando alguien
humano se encuentra con un hecho nunca enfrentado pre-
viamente.
Si cualquiera de nosotros estuviera conduciendo un automó-
vil por una ruta desierta, el mismo dejara de funcionar de
manera súbita y, al levantar el capó nos encontráramos con
un cable suelto, la reacción inmediata sería buscar dónde
conectarlo, dónde enchufarlo. ¿De dónde, de qué lugar de
nuestra mente, ha de surgir tal respuesta a un problema para
el que, no siendo mecánicos ni electricistas, pudimos articu-
lar esa “intuición” resolutoria? De nuestras experiencias cul-
turales previas. De la experiencia de haber enchufado algún
aparato para lograr su funcionamiento. Los seres humanos,
frente a un hecho no conocido, nos preguntamos siempre a
qué se parece. Establecemos analogías e inventamos una res-
puesta extraída de otros territorios de la cultura.
De la misma manera proceden los científicos. “Roban”,
“secuestran” respuestas, ideas que les vienen de otros mar-
cos conceptuales. En palabras de Juan Samaja “las ideas
creativas de los científicos les vienen de la cantera de metá-
20 | Editorial Sciens
foras” de la que son poseedores. Mediante un mecanismo lla-
mado Abducción (robo, secuestro) toman de otros territorios
del conocimiento las ideas con las que pueden abordar lo
desconocido que los interpela. Qué otra cosa, sino manejar
un mecanismo abductivo, hizo Freud para desarrollar su
Teoría del Inconsciente. Recurrió a lo que los mitos, la his-
toria, la antropología le decían y lo aplicó a las incógnitas del
comportamiento humano. Así es que se nos torna entendible
que científicos brillantes sean, además, hombres y mujeres
de un gran nivel cultural al que recurren para entender aque-
llo que excede sus propios marcos teóricos. Que no a otra
cosa hace referencia aquel refrán que afirma que “el que sólo
de Medicina sabe, ni Medicina sabe”. En síntesis, con la
Abducción se crean las Hipótesis.
Una vez que una hipótesis ha sido sometida a repetidas prue-
bas de corroboración, pasa a formar parte de grandes cuer-
pos doctrinarios, las Teorías. Y, a partir de ellas, se piensan
los problemas particulares. Esto es, se va de lo general a lo
particular, se practica la Deducción. Se usan las Hipótesis,
se sigue el camino del Método de la Ciencia, el hipotético-
deductivo.
Pero en la vida profesional cotidiana no estamos siempre
haciendo Ciencia. En nuestro consultorio trabajamos con los
casos individuales. El problema nos lo presenta el paciente y
se trata de entenderlo a la luz de alguna Teoría. Se va de lo
particular a lo general, se sigue el camino de la Inducción.
Se ponen a prueba las Hipótesis.
Si nos encontráramos en la situación de que nuestro conoci-
miento se tornara insuficiente para entender frente a qué
estamos, deberíamos volver a empezar, esto es deberíamos
volver a “inventar” otra hipótesis. Dentro del Círculo Virtuoso
de la Ciencia, que ilustramos más abajo.
A manera de ejemplo referiremos lo ocurrido en los años
ochenta cuando los médicos de San Francisco (EE.UU.) se

Contexto de descubrimiento
Abducción
(Crea II)
Analogía
¿A qué se parece?
encontraron con pacientes pertenecientes a la comunidad
homosexual de esa ciudad que presentaban infecciones,
tumores y un cuadro de inmunodeficiencia. Fue el momento
de la Abducción. Se hicieron diferentes preguntas con las
que se crearon hipótesis en las que se barajaban ideas acer-
ca de la causa de esa enfermedad. Preguntas generadoras de
distintas hipótesis ¿Protozoos?, ¿parásitos?, ¿bacterias?,
¿virus?, ¿hongos?, etc.
Todo esto hasta que en el Instituto Pasteur de Paris se iden-
tificó el Virus HIV y, a partir de ese momento, todo se inves-
tiga a partir de la Teoría Viral. Todo lo que la Ciencia hace,
lo hace a la luz del método hipotético deductivo, usando las
hipótesis.
Pero en nuestro consultorio, cuando nos llega un paciente
con un cuadro de inmunodeficiencia adquirida nos remitimos
a la idea de que se trata de un SIDA, es decir que ponemos
a prueba el marco doctrinario que nos explicaría tal cuadro
gnoseológico. Esto es que inducimos.
Uno de nosotros (AC), por su afición al deporte, se dedicó a
observar cuáles eran los mecanismos utilizados en algunas
prácticas. Así fue que, muchos años atrás, observando a un
boxeador argentino de los años sesenta (Nicolino Locche) a
quien apodaban “El Intocable”, lo vio esquivando sin mirar
al rival, algo que en general se atribuía a sus enormes refle-
jos pero bueno es recordar que un reflejo necesita de una vía
aferente sensitiva y una eferente motora y obvio es aclarar
que si no estaba mirando no había tal vía aferente a menos
que tuviera ojos en la nuca. Es decir que, de alguna manera,
y por supuesto de manera inconsciente e involuntaria,
Locche generaba alguna información (pregunta-respuesta
farmacología cardiovascular 19 | Noviembre de 2012
Contexto de validación
Deducción
(Usa II)
Inducción
(Pone a prueba II)
hipotética) que le permitía anticiparse al golpe que venía. Su
mente “organizaba” la información lo que le permitía antici-
parse. Este pensamiento se acentuó cuando encontramos
que el único boxeador que lo tuvo al borde del knock out, en
1966, fue Omar Gottifredi caracterizado por la potencia de
su golpe y el desorden de su estilo, lo que dificultaba cual-
quier mecanismo abductivo.
Otra curiosidad despertó nuestra preocupación. La capacidad
de los arqueros de un equipo de fútbol (Taffarel de Brasil,
Goycoechea, argentino) para atajar penales. Si la pelota viaja
desde una distancia que es de 11 metros entre el punto del
disparo y el arco a una velocidad promedio de 80 Km/hora
tardará en recorrerla aproximadamente 0,5 segundos con lo
cual las probabilidades físicas de alcanzar el balón serán
muy bajas. Y sin embargo hay arqueros que se destacan por
atajarlos. Con lo cual pensamos en que debía existir alguna
capacidad que lo facilitara. Y nos volvimos a encontrar con la
Abducción. De alguna manera el cerebro del arquero procesa
información (pregunta-respuesta hipotética) que le permite
“intuir” la dirección del disparo. Así creemos que podemos
aconsejar a los arqueros no mirar la pelota, sino al ejecutante.
A la luz del enorme desarrollo científico-tecnológico alcanza-
do pareciera que nuestra especie es portadora de alguna
capacidad particular que así lo condiciona y favorece. De lo
dicho hasta aquí, con una inferencia (la Abducción) creado-
ra de conocimiento, sin una lógica conocida pero sin duda
eficaz y eficiente, nuestra impresión es que el uso cotidiano
de la analogía es un ejercicio que practica la especie desde
sus más precoces etapas ontogenéticas.
Editorial Sciens | 21