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Estudio PHYLLIS
A. Zanchetti

Con relativa frecuencia coexisten hipertensión e hipercolesterolemia, este he-

cho ha suscitado que algunos investigadores se hayan planteado si los agentes
antihipertensivos son eficaces para evitar la progresión de aterosclerosis, así co-
mo analizar las posibles interacciones que presentan con los fármacos hipolipe-
miantes.
La primera cuestión que hay que responder es ¿cómo se puede explorar la pro-
gresión de la ateroesclerosis en pacientes con hipertensión arterial?
En la actualidad se dispone de varias técnicas y procedimientos diagnósticos
eficaces, entre los cuales se encuentra la ultrasonografía. De esta forma se puede
medir el grosor de la arteria carótida mediante un procedimiento no invasivo y que
proporciona excelentes resultados.
La ultrasonografía nos permite cuantificar el grosor de la pared de arteria a
nivel de la porción proximal y distal, obteniendo tres mediciones: bifurcación, dis-
tal y proximal. Para los clínicos existe un índice de gran valor: el CBMax. Se trata
de la medición del grosor de las paredes.
Se han realizados varios estudios sobre la arteria carótida común. ¿Por qué a
nivel de esta arteria? Por dos razones: la primera, porque es el lugar más preciso
del árbol carotídeo que puede medirse y la segunda, y más importante, porque es
una localización excepcional para placas de aterosclerosis, por lo que tiene gran re-
levancia en estudios sobre hipertensión arterial.
Si además se incluye el grosor de la bifurcación, así como el recuento de pla-
cas, se consigue conocer de forma fidedigna cómo influye una terapia concreta so-
bre la aterosclerosis.
La ultrasonografía es un buen marcador para eventos vasculares, tanto tipo in-
farto agudo de miocardio como accidentes cerebrovasculares isquémicos.
¿Qué se sabe acerca de la influencia de los IECAs sobre este parámetro? En la
actualidad tan sólo se dispone de dos estudios, contradictorios entre sí, en pacientes

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no hipertensos con enfermedad cerebrovascular, que recibían además otros trata-

mientos (Tabla I).

Tabla I. Estudios con IECAs.

Estudio Tratamiento Medición IMT Pacientes

PART-2 Ramipril vs placebo CC-IMT 617
SECURE Ramipril vs placebo Mmax 723

El estudio SECURE (Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients

treated with Ramipril and vitamin E) se diseñó para investigar los efectos del ra-
mipril y la vitamina E en la progresión aterosclerótica carótida. Fue un estudio ran-
domizado y doble ciego, en el que los pacientes fueron seguidos durante cuatro
años.
Fueron inclidos un total de 732 pacientes de edades superiores a 55 años y fac-
tores de riesgo para presentar eventos cardiovasculares, con historia documentada
de enfermedad cardiovascular.
Los investigadores del estudio demostraron que el grupo de pacientes que re-
cibió ramipril presentó una reducción significativa del grosor de la íntima y de la
media en comparación con placebo.
El estudio SECURE es un subestudio del estudio HOPE (Heart Outcomes
Prevention Evaluation study).
Por otra parte, todos los fármacos hipolipemiantes, excepto uno, han demos-
trado su beneficio en reducir el grosor de la íntima de la carótida, al compararlo
con placebo.
Estas premisas fueron los detonantes del estudio BCAPS (Beta-blocker Cho-
lesterol-lowering Asymptomatic Plaque Study). Los investigadores fijaron como
objetivo investigar el efecto de fluvastatina y metoprolol en la progresión de las le-
siones ateroscleróticas carótidas.
El estudio BCAPS es un estudio randomizado, doble ciego, placebo-controla-
do y multifactorial. Fueron incluidos un total de 799 pacientes (54% eran muje-
res) con una edad media de 61 años y sin placas discernibles en la arteria caróti-
da derecha. El seguimiento de los pacientes se realizó durante tres años.
Al comparar los resultados, en relación con la CBMmax, no se obtuvieron di-
ferencias significativas (Tabla II).
En esta misma línea de trabajo se diseñó el estudio PHYLLIS (Plaque Hyper-
tension Lipid-Lowering Italian Study).
El objetivo del estudio era determinar si fosinopril, comparado con hidroclo-

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Tabla II. Resultados del estudio BCAPS.

CBMmax Metoprolol vs placebo - 0.012 mm/año

CBMmax Fluvastatina vs placebo - 0.011 mm/año

Tabla III. Grupos del estudio PHYLLIS.

Hidroclorotiazida Fosinopril
25 mg 20 mg
Dieta + placebo Grupo A Grupo B
Dieta + pravastatina 40 mg Grupo C Grupo D

Tabla IV. Criterios de inclusión.

• Varones y mujeres posmenopáusicas.

• Edad: 45-70 años.
• TAd entre 95-115 mmHg y TAs entre 150-210 mmHg.
• LDL sérico entre 160-200 mg/dl,
• Triglicéridos séricos inferiores a 300 mg/dl.
• Estenosis carótida asintomática (Tmax 1,3-4,0 mm).

Tabla V. Criterios de exclusión.

• Obesidad excesiva (>40% del peso ideal).

• Hipercolesterolemia secundaria.
• Presencia de lesiones ateroscleróticas complicadas.
• Diabetes mellitus tipo 1.
• Diabetes mellitus tipo 2 que precisa tratamiento farmacológico.
• Hipertiroidismo secundario o maligno.
• Creatinina sérica superior a 1,5 mg/dl.
• Proteinuria superior a 0,5 g/24 h.

rotiazida; pravastatina, comparada con dieta; o pravastatina más fosinopril podían

enlentecer la progresión de aterosclerosis carótida en pacientes hipertensos sin hi-
percolesterolemia (Tabla III).
En la Tabla IV aparecen recogidos los criterios de inclusión y en la Tabla V los
criterios de exclusión.
Fueron incluidos un total de 508 pacientes, de edad comprendidas entre 45 y
70 años, con hipertensión leve o moderada (TA diastólica entre 95-115 mmHg),

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Tabla VI. Resumen de los pacientes del estudio PHYLLIS.

Grupo A Grupo B Grupo C Grupo D

Inicio 127 127 126 128
ITT 125 123 124 127
Año 1 113 111 110 118
Año 2 104 102 104 111
Finalizaron 100 90 96 102

hipercolesterolemia moderada (LDL sérica entre 160-200 mg/dl) y con ateroscle-

rosis carótida precoz.
En la Tabla VI aparecen recogidos los pacientes que fueron asignados a cada
uno de los grupos y los que terminaron el estudio. Como se puede observar, la pro-
porción de pacientes que completaron los tres años de seguimiento fue muy ele-
vada.
En todos los pacientes se analizaron una serie de parámetros:
1. Cambios en Mmax.
2. Cambios en CC-IMT y bif-IMT.
3. Progresión-regresión de placas (IMT>=1,3 mm).
4. Incidencia de fatales y no fatales eventos cardiovasculares.
5. Incidencia de mortalidad total.
6. Cambios en la tensión arterial.
7. Variaciones del colesterol total, LDL, HDL, triglicéridos y otros metabolitos.
En la Tabla VII se han recogido los parámetros estudiados al comienzo del es-
tudio, como se puede observar eran cuatro grupos homogéneos, en los que no exis-
tían grandes diferencias.
Todos los pacientes de los distintos grupos fueron seguidos durante 36 me-
ses, con visitas regulares para evaluar la tensión arterial, estudio de ultrasonogra-
fía y análisis de sangre.
Al analizar los cambios metabólicos observamos algunas variaciones (Tabla
VIII).
Al analizar los cambios a nivel ultrasonográfico se observó una variación en la
curva de CBMax, existiendo una progresión significativa en los pacientes que re-
cibieron hidroclorotiazida más placebo; mientras que en el grupo de pacientes que
recibió fosinopril más pravastatina no hubo cambios en el grosor medio. Cuando
se añadió hidroclorotiazida a la pravastatina la progresión se enlenteció, pero con
la combinación no hubo diferencias de pravastatina más lisinopril .
Al analizar de forma independiente el árbol carotídeo, en la carótida común no
hubo progresión en ninguno de los grupos de tratamiento, mientras que en la bi-

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Tabla VII. Características de los pacientes.

Grupo A Grupo B Grupo C Grupo D
Pacientes 127 127 126 128
Varones % 40-9 37,0 40,2 41,9
Edad 58,4 58,3 58,2 58,7
IMC 25,4 25,5 26,0 26,0
Fumadores % 19,7 15 20,5 9,5
Colesterol total 260,8 263,6 264,4 260,7
LDL 179,7 182,0 182,8 182,8
HDL 52,3 54,0 53,8 50,8
TG 144,9 137,5 141,1 141,3
Glucosa 94,5 93,5 93,7 92,8
Creatinina 0,96 0,96 0,95 0,92
CBMmax 1,22 1,22 1,21 1,20
CC-IMT 1,06 1,06 1,07 1,06
Bif-IMT 1,38 1,40 1,37 1,35

Tabla VIII. Cambios metabólicos.

Grupo A Grupo B Grupo C Grupo D
Colesterol total -0,7 -1,5 -4,1 -43,8
LDL -2,1 -9,7 -39,8 -44,9
HDL -0,8 1,3 0,6 2,4
TG 10,4 -3,1 -7,9 -7,7
Glucosa 2,4 2,4 4,3 2,7
Creatinina -0,003 -0,012 0,017 -0,012
Urato 0,4 0,12 0,50 0,16
Potasio -0,24 0,03 -0,22 0,03

furcación hubo progresión notable con hidroclorotiazida y no en los otros tres gru-
pos. Así pues, los principales cambios ateroscleróticos se registran a nivel de la bi-
furcación carotídea.

CONCLUSIONES
• El seguimiento de 499 pacientes durante tres años demostró que:
1. El tratamiento antihipertensivo con fosinopril es efectivo para evitar la pro-
gresión de CBMmax, observado en el tratamiento con hidroclorotiazida.
2. La progresión de CBMmax observado con hidroclorotiazida es bloqueado
con pravastatina.

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3. No hay efectos aditivos a nivel de CBMmax en los pacientes que recibieron

fosinopril y pravastatina.
• Los efectos de fosinopril y pravastatina son más marcados a nivel de Bif-IMT,
que en CC-IMT.
• Pravastatina redujo de forma marcada el colesterol total y el colesterol LDL.
• Todos los tratamientos fueron bien tolerados, con pocos efectos colaterales.
• Hidroclorotiazida indujo un incremento significativo del urato sérico, así co-
mo una disminución del potasio sérico.
• Fosinopril redujo de forma significativa el colesterol total.
• Fosinopril es un fármaco capaz de bloquear la progresión de aterosclerosis
carótide en pacientes dislipémicos e hipertensos, con una acción aparentemente
independiente de su efecto antihipertensivo.
• Pravastatina bloquea la progresión de aterosclerosis en el grupo de pacientes
que recibió hidroclorotiazida, con un efecto dependiente de sus beneficios hi-
polipemiantes.
• Fosinopril y pravastatina carecen de efectos aditivos sobre la aterosclerosis ca-
rotídea.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
- Am J Cardiol 1996; 78: 914-9
- Circulation 1999: 100 Suppl 1:1-185
- J Hypertens 1993; 11 Suppl 5: S314-5
- Am J Hypertens 1997; 10: 223-9S

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