Autacoides y antagonistas de los autacoides

I. GENERALIDADES

Las prostaglandinas, la histamina y la serotonina pertenecen a un grupo de

compuestos denominados autacoides. Estas sustancias heterogéneas
tienen estructuras y actividades farmacológicas muy diversas. Todas ellas
comparten la característica común de formarse en los tejidos sobre los que
actúan; por lo tanto, funcionan como hormonas locales. [Nota: el término
autacoide proviene del griego autos (lo propio) y akos (agente medicinal o
remedio).] Los autacoides difieren también de las hormonas circulantes en
que se producen en muchos tejidos, y no en glándulas endocrinas
específicas. Los fármacos que se describen en el presente capítulo (fig.
42.1) son autacoides o antagonistas de los autacoides (compuestos que
inhiben la síntesis de determinados autacoides o alteran sus interacciones
con los receptores).

II. PROSTAGLANDINAS: Las prostaglandinas derivan de los ácidos

grasos no saturados, actúan sobre los tejidos donde se sintetizan y son
rápidamente metabolizadas a productos inactivos en su lugar de acción.

A. Usos terapéuticos de las prostaglandinas: La administración

sistémica de prostaglandinas provoca un desconcertante abanico de
efectos, y esto limita la utilidad terapéutica de estos agentes.

1. Aborto: Varias prostaglandinas encuentran aplicación como abortivos

(fármacos inductores de aborto). La opción más eficaz disponible es la
Figura 42.1 Resumen de los
administración oral de mifepristona (RU-
fármacos que afectan a los
486, un esteroide sintético con efectos
antiprogestacionales), seguida al menos 48 autacoides.
h después por la aplicación intravaginal de
misoprostol, análogo sintético de la prostaglandina E1 (fig. 42.2). Las
mujeres pueden autoadministrarse esta pauta, con la que se consigue una
tasa de abortos completos superiores al 95% y una tasa de mortalidad
global inferior a 1/100.000. Las complicaciones más frecuentes son
infecciones, hemorragia y retención de tejidos fetales.

2. Úlcera péptica: El misoprostol se utiliza a veces para inhibir la secreción

de ácido gástrico y aumentar la resistencia de la mucosa frente a la lesión
en los pacientes con úlcera gástrica que toman crónicamente
antiinflamatorios no esteroideos. Los inhibidores de la bomba de protones,
como el omeprazol, y los antihistamínicos H2 reducen también el riesgo de
úlcera gástrica y son mejor tolerados que el misoprostol, que provoca
trastornos intestinales.

III. HISTAMINA: La histamina es un mensajero químico que actúa de

Figura 42.2 Aplicaciones
terapéuticas del misoprostol.
mediador de una amplia gama de respuestas celulares, como por ejemplo
las reacciones alérgicas e inflamatorias, la secreción de ácido gástrico y la
neurotransmisión en partes del cerebro. La histamina carece de
aplicaciones clínicas, pero los agentes que interfieren en su acción
(antihistamínicos) tienen amplias indicaciones terapéuticas.
A. Localización, síntesis y liberación

1. Localización: La histamina se encuentra prácticamente en todos los tejidos, pero su distribución es

irregular: hay grandes cantidades en el pulmón, la piel y el aparato digestivo (lugares donde el «interior»
del organismo se encuentra con el «exterior»). También se encuentra en elevadas concentraciones en los
mastocitos y los basófilos. La histamina también es un componente de algunos venenos y se detecta en
las secreciones de las picaduras de insectos.

2. Síntesis: La histamina es una amina que se forma por la

descarboxilación del aminoácido histidina por acción de la
histidina descarboxilasa, enzima que se expresa en las células
de todo el organismo, incluidas las neuronas del sistema
nervioso central (SNC), células parietales de la mucosa
gástrica, mastocitos y basófilos (fig. 42.3). En los mastocitos,
la histamina se almacena en gránulos formando un complejo
inactivo con un anión polisulfatado, la heparina y una proteína
aniónica. Si no se almacena, la histamina es inactivada
rápidamente por las aminooxidasas. Figura 42.3 Biosíntesis de la histamina.

3. Liberación de la histamina: La liberación de histamina puede ser la

respuesta primaria a ciertos estímulos, pero en general este autacoide es
sólo uno de los varios mediadores químicos liberados. Los estímulos que
causan la liberación de histamina en los tejidos son la destrucción de las
células por el frío, las toxinas bacterianas, el veneno de picadura de
abejas o los traumatismos. La alergia y la anafilaxia también pueden
desencadenar la liberación de histamina.

B. Mecanismo de acción: La histamina liberada en respuesta a diversos

estímulos actúa uniéndose a uno o más de los cuatro tipos de receptores
histamínicos: H1, H2, H3 y H4. Los receptores H1 y H2 se expresan
ampliamente y son el blanco de fármacos clínicamente útiles. Los
receptores H3 y H4 se expresan sólo en unos pocos tipos celulares y se
desconoce su participación en la acción de los fármacos. Todos los tipos
de receptores de la histamina poseen siete dominios helicoidales
transmembrana y transducen las señales extracelulares a través de
sistemas de segundos mensajeros mediados por la proteína G. Entre la
amplia gama de efectos farmacológicos de la histamina, algunos están
mediados por los receptores H1 y H2, mientras que otros sólo por una
clase. Por ejemplo, los receptores H1 son importantes para la contracción
del músculo liso y el aumento de la permeabilidad capilar (fig. 42.4). La
histamina promueve la vasodilatación por inducción de la liberación de
óxido nítrico en el endotelio vascular. Esta señal química difunde al
músculo liso vascular, donde estimula la producción del monofosfato de
guanosina cíclico (GMPc) y tiene un efecto vasodilatador. Los receptores
de histamina H2 sirven de mediadores para la secreción ácida gástrica,
de lo que resulta la formación de 1,4,5-trisfosfato de inositol (IP3) y
diacilglicerol y un aumento del calcio intracelular. Los receptores de
histamina H1 median muchos procesos patológicos, como rinitis alérgica,
dermatitis atópica, conjuntivitis, urticaria, broncoconstricción, asma y
anafilaxis. Por otro lado, la histamina estimula las células parietales del
estómago, causando un aumento en la secreción de ácido por activación
Figura 42.4 Acciones de la de receptores H2. La estimulación de los receptores H2, en cambio,
histamina.
aumenta la producción del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) por la acción de la adenilato ciclasa.

C. Papel en la alergia y la anafilaxia: Los síntomas resultantes de la

inyección i.v. de histamina son similares a los que acompañan el choque
anafiláctico y las reacciones alérgicas, a saber: contracción del músculo
liso, estimulación de las secreciones, dilatación y aumento de
permeabilidad de los capilares, y estimulación de las terminaciones
nerviosas sensitivas.

1. Participación de los mediadores: Los síntomas asociados a la alergia

y el choque anafiláctico son consecuencia de la liberación de ciertos
mediadores a partir de los lugares de almacenamiento. Estos mediadores
son la histamina, la serotonina, los leucotrienos y el factor quimiotáctico
eosinófilo de la anafilaxia. En algunos casos producen una reacción
alérgica localizada, por ejemplo, en la piel o el aparato respiratorio. En
otras circunstancias, dichos mediadores pueden ocasionar una respuesta
anafiláctica completa. Se cree que la divergencia entre ambas situaciones
radica en diferencias en los lugares y ritmos de liberación de los
mediadores. Por ejemplo, si la liberación de histamina es suficientemente
lenta para permitir su inactivación antes de que penetre en el torrente
sanguíneo, se produce una reacción alérgica local. En cambio, si dicha
liberación es demasiado rápida para que la inactivación sea eficaz, el
resultado es una reacción anafiláctica completa.

IV. ANTIHISTAMÍNICOS H1

El término antihistamínico, sin un calificativo que lo modifique, se refiere a

los clásicos antagonistas de los receptores H1. Estos compuestos no
Figura 42.5 Resumen de las
influyen en la formación o liberación de histamina, sino que bloquean la
ventajas e inconvenientes
respuesta de un tejido blanco, que está mediada por el receptor. [Nota:
esto contrasta con la acción del cromoglicato sódico y el nedocromilo, que terapéuticos de algunos
inhiben la liberación de histamina a partir de los mastocitos y son útiles en antagonistas de los
el tratamiento del asma.] Los antagonistas de los receptores H1 pueden receptores histamínicos H1.
dividirse en fármacos de primera y
segunda generación (fig. 42.5). Los antiguos fármacos de primera
generación todavía se usan muy habitualmente, ya que son eficaces y
económicos. Sin embargo, la mayoría de ellos penetran en el SNC y
causan sedación. Además, tienden a interactuar con otros receptores, y
esto produce diversos efectos adversos colaterales. En cambio, los
fármacos de segunda generación son específicos para los receptores H1
y, dado que portan grupos polares, como no atraviesan la barrera
hematoencefálica, su toxicidad sobre el SNC es menor que la de los
fármacos de primera generación. Entre estos fármacos, la desloratadina,
la fexofenadina y la loratadina son los que ocasionan menos sedación
(fig. 42.6). [Nota: los receptores de la histamina son distintos de los que
se unen a la serotonina, la acetilcolina y las catecolaminas.]

A. Acciones: La acción de todos los antagonistas de los receptores H1

Figura 42.6 Tendencia relativa a
causar somnolencia en los
pacientes que reciben fármacos
antihistamínicos H1 de segunda
es cualitativamente similar. Son mucho más eficaces para prevenir
síntomas que para revertirlos una vez que se presentan. Sin embargo,
la mayoría de estos antagonistas tienen efectos adicionales no
relacionados con su acción sobre dichos receptores; estos efectos
reflejan probablemente la unión de los antagonistas H1 con los
receptores colinérgicos, adrenérgicos o serotoninérgicos (fig. 42.7).
 Figura 42.7 Efectos de los antihistamínicos H1 sobre los receptores histamínicos, adrenérgicos,
colinérgicos y serotoninérgicos. Muchos antihistamínicos de segunda generación no penetran en el cerebro
y, por lo tanto, su acción sobre el SNC es mínima.

B. Usos terapéuticos

1. Procesos alérgicos e inflamatorios: Los antagonistas del receptor H1 son útiles para tratar las alergias
causadas por antígenos que actúan sobre los mastocitos sensibilizados por anticuerpos de
inmunoglobulina E. Por ejemplo, los antihistamínicos son los fármacos de elección para controlar los
síntomas de la rinitis alérgica y la urticaria, donde la histamina es el principal mediador. Sin embargo, los
antagonistas del receptor H1 son ineficaces para tratar el asma bronquial, debido a que la histamina es
sólo uno de los diversos mediadores que intervienen en dicho proceso. [Nota: la epinefrina actúa sobre el
músculo liso de manera opuesta a la la histamina, y además lo hace en receptores diferentes. Por lo tanto,
la epinefrina es el fármaco de elección para el tratamiento de la anafilaxia sistémica y otros procesos con
liberación masiva de histamina.] Los efectos antiinflamatorios de los glucocorticoides son más potentes
que los de los antihistamínicos H1.

2. Cinetosis y náuseas: Además del agente antimuscarínico escopolamina, los fármacos más eficaces
para prevenir los síntomas de la cinetosis son algunos antagonistas del receptor H1, como la
difenhidramina, el dimenhidrinato, la ciclizina, la meclozina y la hidroxizina (v. fig. 42.5). Los
antihistamínicos evitan o disminuyen los vómitos y náuseas mediados por los quimiorreceptores y las vías
vestibulares. Al parecer, la acción antiemética de estos fármacos se debe al antagonismo sobre los
receptores centrales H1 y muscarínicos.

3. Somníferos: Aunque no son el tratamiento de elección, muchos antihistamínicos de primera generación,

como la difenhidramina y la doxilamina provocan sedación intensa y se utilizan en el tratamiento del
insomnio (v. fig. 42.5). Están disponibles en formulaciones de venta libre (sin prescripción médica). El uso
de antihistamínicos H1 de primera generación está contraindicado en los individuos que trabajan en
situaciones en que el estado de alerta es esencial.

C. Farmacocinética

Los antagonistas de los receptores H1 se absorben bien por v.o y las concentraciones séricas máximas
se alcanzan al cabo de 1 a 2 h. La semivida plasmática media es de 4 a 6 h, a excepción de la meclizina,
que llega a las 12-24 h. Los antagonistas de los receptores H1 tienen una elevada biodisponibilidad y se
distribuyen por todos los tejidos, incluido el SNC. Todos los antihistamínicos H1 de primera generación, y
algunos de segunda, como la desloratadina y la loratadina, son metabolizados por el sistema del citocromo
P450 hepático. La cetirizina se elimina prácticamente sin cambios por la orina, y la fexofenadina, también
apenas sin modificar, por las heces. Después de una dosis oral, el comienzo de la acción se produce en
el plazo de 1 a 3 h. La acción de muchos antihistamínicos H1 orales dura al menos 24 h, y esto facilita su
administración una vez al día. El enantiómero activo de la cetirizina está disponible como levotirizina. Se
recomienda para administración una vez al día a la hora de dormir.

D. Efectos adversos: Los antagonistas de los receptores H1 de primera

generación presentan una escasa especificidad, porque no sólo interactúan
con los receptores histamínicos sino también con los colinérgicos
muscarínicos, los α-adrenérgicos y los serotoninérgicos (v. fig. 42.7). El
grado de interacción con estos receptores y, por lo tanto, la naturaleza de los
efectos colaterales, varían según la estructura del fármaco. Algunos de estos
efectos colaterales pueden ser adversos, pero otros tienen valor terapéutico.
Además, la incidencia e intensidad de las reacciones adversas frente a un
determinado fármaco varían de un individuo a otro.

1. Sedación: Los antihistamínicos H1 de primera generación, como la

clorfenamina, la difenhidramina, la hidroxizina y la prometazina, se unen a
los receptores H1 y bloquean el efecto neurotransmisor de la histamina sobre
el SNC. La reacción adversa que se observa con más frecuencia es la
sedación (fig. 42.8). Otras acciones centrales son acúfenos, astenia, mareos,
laxitud (una sensación de cansancio), falta de coordinación, visión borrosa y
temblores. La sedación es menos habitual con los fármacos de segunda
generación, que no penetran fácilmente en el SNC, y también disminuye la
incidencia de otros efectos sobre el SNC. Efectivamente, los antihistamínicos
H1 de segunda generación son específicos para los receptores H1 y apenas
llegan al SNC.

2. Sequedad de boca: Los antihistamínicos orales tienen también un débil

efecto anticolinérgico, consistente en sequedad de las fosas nasales y la
cavidad oral. Algunos fármacos también pueden provocar visión borrosa.

3. Interacciones farmacológicas: La interacción de los antagonistas de los

receptores H1 con otros fármacos puede producir graves consecuencias,
como la potenciación de los efectos de todos los demás depresores del SNC,
incluido el alcohol. Los pacientes tratados con inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO) no deben recibir antihistamínicos, porque los
primeros pueden exacerbar los efectos anticolinérgicos de los segundos.
Además, los antihistamínicos de primera generación (difenhidramina y otros)
tienen una importante actividad anticolinérgica (antimuscarínica) que reduce
Figura 42.8 Algunos efectos
la eficacia de los inhibidores de la colinesterasa (donepezilo, rivastigmina y
adversos observados con los
galantamina) en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
antihistamínicos H1 de primera
generación. PA, presión 4. Sobredosis: Aunque el margen de seguridad de los antagonistas de los
arterial. receptores H1 es bastante elevado y la toxicidad crónica es rara, la
intoxicación aguda es relativamente frecuente, especialmente en los niños de
corta edad. Los efectos más habituales y peligrosos de la intoxicación aguda son los producidos sobre el
SNC, que consisten en alucinaciones, excitación, ataxia y convulsiones. Si no se trata, el paciente puede
caer en un coma profundo y sufrir un síncope cardiorrespiratorio.

V. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES HISTAMÍNICOS H2: Los antagonistas de los receptores

histamínicos H2 presentan una afinidad escasa o nula por los receptores H1. Si bien los antagonistas de
los receptores H2 bloquean la acción de la histamina en todos los receptores H2, su principal aplicación
clínica es como inhibidores de la secreción ácida gástrica en el tratamiento de las úlceras y la pirosis. Estos
fármacos reducen las concentraciones intracelulares de AMPc y, por lo tanto, la secreción ácida gástrica
gracias a que impiden competitivamente la unión de la histamina a los receptores H2. En el capítulo 28 se
describe la acción de los cuatro fármacos de esta clase que se utilizan en Estados Unidos: cimetidina,
ranitidina, famotidina y nizatidina.

VI. FÁRMACOS EMPLEADOS PARA TRATAR LA CEFALEA MIGRAÑOSA: Se estima que en Estados
Unidos 18 millones de mujeres y 6 millones de hombres sufren intensas cefaleas migrañosas. En general,
la migraña puede distinguirse de otros dos tipos comunes de cefalea, la cefalea en brotes y la cefalea
tensional, por sus características clínicas (fig. 42.9). Por ejemplo, la migraña se presenta como dolor
pulsátil, dolor intermitente, la cefalea en brotes, como un dolor agudo, constante y muy intenso, y la cefalea
tensional, como un dolor sordo, con una sensación persistente de opresión en el cráneo. Los pacientes
con cefalea migrañosa intensa presentan de 1 a 5 ataques al mes de dolor moderado o intenso,
habitualmente unilateral. Las cefaleas afectan a los pacientes durante la mayor parte de su vida y
ocasionan gastos sanitarios considerables.

Figura 42-9 Características de las cefaleas migrañosas, en brotes y tensionales.

A. Tipos de migraña: Existen dos tipos principales de cefaleas migrañosas. El primero, la migraña sin
aura (anteriormente denominada migraña común), es una cefalea pulsátil intensa, unilateral, que dura
típicamente de 2 a 72 h. Se agrava a menudo con la actividad física y se acompaña de náuseas, vómitos,
fotofobia (hipersensibilidad a la luz) y sonofobia (hipersensibilidad a los sonidos). Aproximadamente el 85%
de los pacientes con migraña no presenta aura. En el segundo tipo, la migraña con aura (anteriormente
denominada migraña clásica), la cefalea va precedida de unos síntomas neurológicos llamados auras, que
pueden ser visuales, sensoriales y/o trastornos del lenguaje o motores. Lo más frecuente es que los
síntomas prodrómicos sean visuales y aparezcan de unos 20 a 40 min antes de que comience el dolor. En
el 15% de pacientes con cefalea precedida de un aura, ésta puede diagnosticarse. El dolor es similar en
la migraña con o sin aura, y en ambos tipos de migraña las mujeres están afectadas tres veces más que
los hombres.

B. Bases biológicas de las cefaleas migrañosas: La primera manifestación de la migraña con aura es
una depresión amplia de la actividad neuronal, con disminución del flujo sanguíneo en la región más
posterior del hemisferio cerebral. Esta hipoperfusión se propaga gradualmente por la superficie de la
corteza a otras áreas cerebrales contiguas. La alteración vascular va acompañada de cambios funcionales;
por ejemplo, las regiones hipoperfundidas muestran una respuesta anormal a los cambios en la presión
parcial de CO2 arterial. La hipoperfusión persiste durante toda el aura y hasta bien entrada la fase de
cefalea, tras lo cual se produce una hiperperfusión. En la migraña sin aura no hay fase de hipoperfusión.
Sin embargo, en ambos tipos de migraña el dolor puede deberse a dilatación arterial extra e intracraneal;
esta vasodilatación da lugar a la liberación de moléculas neuroactivas, como la sustancia P.

C. Tratamiento sintomático de la migraña aguda: Los tratamientos agudos se dividen en inespecíficos

(sintomáticos) y específicos de la migraña. El tratamiento inespecífico incluye el uso de analgésicos, como
antiinflamatorios no esteroideos y antieméticos, por ejemplo, la proclorperazina, para controlar los vómitos.
Los opioides se reservan como medicación de rescate, cuando en un ataque intenso de migraña han
fallado los otros tratamientos. El tratamiento antimigrañoso específico incluye los triptanos y la
dihidroergotamina, ambos agonistas del receptor 5-HT1D. Se ha postulado que estos fármacos activan los
receptores 5-HT1D y esta activación produce una vasoconstricción o inhibe la liberación de los
neuropéptidos proinflamatorios en el nervio trigémino que inerva vasos sanguíneos craneales.

Figura 42.10 Fármacos útiles para el tratamiento y la profilaxis de las cefaleas migrañosas.

1. Triptanos: En esta clase de fármacos se incluyen: sumatriptán, naratriptán, rizatriptán, eletriptán,

almotriptán, frovatriptán y zolmitriptán. Todos ellos abortan o reducen notablemente la intensidad de las
cefaleas migrañosas, de un modo rápido y eficaz, en cerca del 70% de los pacientes. Los triptanos son
agonistas de la serotonina; actúan en un subgrupo de receptores de serotonina localizados en los
pequeños nervios periféricos que inervan los vasos intracraneales. Las náuseas asociadas a la
dihidroergotamina y la vasoconstricción causada por la ergotamina (v. más adelante) son mucho menores
con los triptanos, especialmente con el rizatriptán y el zolmitriptán. El sumatriptán se administra por vía
s.c., intranasal y v.o El zolmitriptán está disponible en presentaciones para administración oral y en aerosol
nasal. [Nota: en todos los demás se utiliza la v.o] Cuando el fármaco se administra por vía parenteral
(indicada para el tratamiento de las cefaleas en brote), su acción comienza al cabo de unos 20 min,
mientras que en la administración oral tarda de 1 h a 2 h. Su acción es de breve duración, y su semivida
de eliminación de 2 h. La cefalea reaparece habitualmente en el plazo de 24 h a 48 h después de recibir
una sola dosis del fármaco, pero en la mayoría de los casos una segunda dosis es eficaz para terminar
con la cefalea. El rizatriptán y el eletriptán son algo más eficaces que el sumatriptán, el fármaco prototipo,
mientras que el naratriptán y el almotriptán se asocian a una mejor tolerancia. El frovatriptán es el triptano
de acción más prolongada, con una semivida superior a 24 h. Las respuestas individuales a los triptanos
son variables y puede ser necesario probar con más de un fármaco antes de alcanzar el éxito. El uso de
triptanos se ha asociado con elevaciones significativas de la presión arterial y fenómenos de tipo cardíaco.
Por lo tanto, no deben administrarse a pacientes con factores de riesgo para las arteriopatías coronarias
sin antes realizar un estudio cardiológico. Otros efectos adversos del uso de triptanos son dolor y sensación
de opresión en tórax, cuello, garganta y mandíbula.

2. Dihidroergotamina: La dihidroergotamina, un derivado de la ergotamina se administra por vía i.v. y

tiene una eficacia similar a la del sumatriptán, pero las náuseas son un efecto adverso común.

D. Profilaxis: La profilaxis antimigrañosa está indicada si los ataques se producen con una frecuencia
superior a dos o más veces al mes, y si las cefaleas son intensas o se complican con signos neurológicos
importantes. El propranolol es el fármaco de elección para este fin, aunque otros antagonistas adrenérgicos
β, particularmente el nadolol, son también eficaces. En la figura 42.10 se citan otros fármacos eficaces
para prevenir la migraña grave, recurrente y rebelde.