Taller de Antimicrobianos y Antineoplásicos - Busulfán

1. Indicaciones

Busulfán : Es un medicamento que se utiliza en el tratamiento del cáncer, específicamente en

el tratamiento de ciertos tipos de leucemia. Pertenece a una clase de medicamentos conocidos
como agentes alquilantes, que funcionan interfiriendo con el ADN de las células cancerosas,
impidiendo que se dividan y crezcan.[1]

❖ Indicación:
Para uso en combinación con ciclofosfamida como régimen de acondicionamiento antes del
trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas para la leucemia mielógena
crónica (mieloide, mielocítica, granulocítica) (la FDA ha designado al busulfán como
medicamento huérfano para este uso). También se utiliza como componente de regímenes de
acondicionamiento previos al trasplante en pacientes sometidos a un trasplante de médula
ósea por leucemia mieloide aguda y enfermedades no malignas.[2]

❖ Mecanismo de acción:
Es conocido que el busulfán es un agente alquilante que contiene dos grupos metanosulfonato
lábiles unidos a extremos opuestos de una cadena alquílica de 4 carbonos. Una vez que se
hidroliza el busulfán, se liberan los grupos metanosulfonato y se producen iones carbonio.
Estos iones de carbonio alquilan el ADN, lo que resulta en la interferencia de la replicación
del ADN y la transcripción del ARN, lo que en última instancia conduce a la alteración de la
función del ácido nucleico. Específicamente, su mecanismo de acción mediante alquilación
produce entrecruzamientos intracadena de guanina-adenina. Estos enlaces cruzados se
producen a través de una reacción SN2. La guanina N7 ataca nucleófilamente al carbono
adyacente al grupo saliente mesilato. Este tipo de daño no puede ser reparado por la
maquinaria celular y, por tanto, la célula sufre apoptosis.

2. Farmacocinética

❖ Absorción:
El busulfán es una molécula pequeña y altamente lipófila que cruza la barrera
hematoencefálica y está completamente absorbida en el tracto gastrointestinal.

❖ La biodisponibilidad absoluta: si se administra una única inyección intravenosa en

bolo de 2 mg a pacientes adultos, es del 80% ± 20%.
➢ En niños (de 1,5 a 6 años), la biodisponibilidad absoluta fue del 68% ± 31%.
❖ La concentración plasmática máxima: cuando el busulfán se administra por vía
oral es de 30 ng/ml (después de la normalización de la dosis a 2 mg).
❖ El busulfán necesita 0,9 horas para alcanzar concentración plasmática máxima
después de la normalización de la dosis a 4 mg.
 ❖ Unión de proteínas: El 32% se une a las proteínas plasmáticas y el 47% a los
glóbulos rojos.
❖ Media vida: 2,6 horas

❖ Metabolismo: El busulfano se metaboliza ampliamente en el hígado.

➢ El busulfán se metaboliza predominantemente por conjugación con glutatión,
tanto de forma espontánea como por catálisis de la glutatión S-transferasa
(GST). GSTA1 es la isoforma principal de GST que facilita el metabolismo
del busulfán. Otras isoformas de GST que también están involucradas son
GSTM1 y GSTP1. Se han identificado al menos 12 metabolitos entre los que
se identificaron tetrahidrotiofeno, 12-óxido de tetrahidrotiofeno, sulfolano y
3-hidroxisulfolano. Estos metabolitos no tienen actividad citotóxica.

❖ Eliminación: aproximadamente el 30% de la radiactividad se excreta en la orina

durante 48 horas. Menos del 2% de la dosis administrada se excreta inalterada por la
orina en un plazo de 24 horas.
❖ La eliminación de busulfán es independiente de la función renal.[3][2]

❖ Administración oral:
● Leucemia granulocítica crónica: inducción 0,06-0,12 mg/kg/día (máximo: 4 mg/día) o
1,8-4,6 mg/m2/día. Mantenimiento: 0,5-2 mg/día o menos (ajustar dosis para
mantener leucocitos entre 10-15 × 109/l). La leucemia granulocítica crónica es rara en
pacientes pediátricos.
● Tratamiento de acondicionamiento previo al trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas: 1 mg/kg o 37,5 mg/m2 cada 6 h durante 4 días consecutivos.
● Policitemia severa: 2-6 mg/día.
● Trombocitosis: 4-6 mg/día.
No se ha estudiado en el caso de pacientes con insuficiencia renal o hepática.[4]

4. Particularidades del TDM

El busulfán cumple con los criterios necesarios para justificar la monitorización de sus
concentraciones plasmáticas. Presenta una elevada variabilidad farmacocinética
inter-individual, especialmente en niños muy pequeños y recién nacidos. Esta variabilidad se
reduce significativamente con la administración IV respecto a la forma oral, pero sigue
siendo del 30% en el aclaramiento, y las toxicidades relacionadas con el tratamiento, incluida
la toxicidad del SNC y la enfermedad veno-oclusiva, persisten cuando se utiliza a dosis altas.
La American Society For Blood And Marrow Transplantation recomienda la monitorización
del busulfán para minimizar la incidencia de enfermedad venooclusiva, reducir las tasas de
rechazo de injerto y disminuir las tasas de recaída en determinadas situaciones. La
monitorización se ha asociado con una reducción en las tasas de hepatotoxicidad del 75% al
18% y una mejora en las tasas de injerto del 74% al 96%.
No se ha encontrado asociación entre la exposición a busulfán con la enfermedad injerto
contra huésped en pacientes acondicionados con busulfán/ciclofosfamida. En el régimen
busulfán/ciclofosfamida, la monitorización aumenta las tasas de injerto en niños, disminuye
las tasas de hepatotoxicidad en adultos y disminuye las tasas de recaída en pacientes con
LMC no tratada previamente.

Tabla 1. Equivalencia entre los valores de AUC y la concentración de busulfan en estado estacionario.
*Actualización en Oncología y Hematología para farmacéuticos especialistas en farmacia hospitalaria. 30 Septiembre 2019- 31 Mayo de
2020. MONITORIZACIÓN TERAPÉUTICA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER. Busulfan.
5. Interacciones

Deferasirox: Se han reportado casos en donde el uso concomitante de estos dos

medicamentos, resultaron en un aumento del área bajo la curva del Busulfán debido a un
disminución del aclaramiento de este último pasando de 0.2 L/h/kg a 0.134 L/h/kg. [5]

Estudios del mecanismo de busulfán han indicado que isoenzimas GST (Glutation S
transferasa), enzimas oxidativas (CYP) y transportadores de fármacos ABC (ATP-binding
cassette, por sus siglas en inglés) tienen alta probabilidad de influir en el clearance del
fármaco. Es por lo anterior que los siguientes fármacos podrían tener interacción con el
busulfán [6]
- Ácido etacrínico: Parte del metabolismo de Busulfán consiste en la formación de
metabolitos lo cual se debe a su conjugación con glutatión, el 50% de su metabolismo es
representado por su metabolización al ion sulfonio de GSH y experimentos in vivo han
mostrado la reducción del ion sulfonio de glutatión en presencia del ácido etacrínico debido a
que este último es un inhibidor no específico de GST (Glutation S transferasa) el cual
promueve la conjugación de GSH con el busulfán.
- Flor-essence: Flor-essence es un producto hecho a base de mezclas de hierbas con alto uso
en pacientes con cáncer en América del norte. El uso de este suplemento junto con el
Busulfan ha resultado en una reducción de la eliminación (40%) y aumento del AUC de este
último. Lo anterior se puede deber a la reducción de enzimas oxidativas de tipo CYP
(CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, CYP19) que los distintos componentes
de Flor-essence puede causar.
- Fosfato de fludarabina: Se ha demostrado el aumento de las concentraciones plasmáticas del
Busulfán son administración concomitante de fosfato de fludarabina, lo anterior debido a una
disminución del aclaramiento del Busulfàn. [7].
- Ketobemidona: Se ha postulado que la Ketobemidona podría tener un efecto en la
farmacocinética del Busulfán, lo anterior bajo un caso en donde un paciente bajo tratamiento
con busulfán se le administro Ketbemidona debido a una fisura anal, duante su tartamiento se
obcervó un efecto dependiente de la concentración en donde la Cp del busulfán aumentaba a
medida que se aumentaba la dosis de ketobemidona. [8]
- Metronidazol: El metronidazol inhibe las enzimas CYP3A4 y CYP2CP (las cuales tienen
efecto en el aclaramiento del busulfan. Adicionalmente, se cree que este fármaco reacciona
con GSH y por lo tanto estaría interfiriendo en la conjugación del Busulfán con GSH y por
ende en el aclaramiento de Busulfán disminuyéndolo. [6]
- Fenitoína: El uso de fenitoína ha demostrado aumentar el metabolismo enzimático del
Busulfán y por lo tanto aumentar el clearance del busulfán en un 19% y disminuir su tiempo
de vida media en un 30%). [6]

Acetaminofén: El acetaminofén reduce el clearance del busulfan al reducir los niveles de

glutation en sangre y por lo tanto aumenta las concentraciones plasmáticas de busulfán.
[9]Lactobacillus acidophilus: Debido a la inmunosupresión causada durante el tratamiento
con busulfán hay alto riesgo de desarrollar infecciones al usar productos con organismos
vivos. [9]

6. Efectos Adversos

Graves
Hematológicos:
● Anemia (69%), la anemia aplásica también se suele presentar cuando la administración es oral
pero su frecuencia es rara
● Desorden granulocitopénico y leucemia, en administración oral y frecuencia rara
● Mielosupresión (100% )
● Neutropenia (100%)
● Pancitopenia y Trombocitopenia (98% )
Respiratorios:
(Con frecuencia no reportada)
● Neumonía
● Fibrosis pulmonar “Pulmón busulfán”
● Hemorragia pulmonar
Cardiovasculares: Taponamiento cardiaco (2%)
Hepáticos: Enfermedad venooclusiva hepática (7 - 12%)
Inmunológicos: Enfermedad de injerto contra el huésped (Frecuencia no reportada)
Reproductivos: Falla en los ovarios (Frecuencia no reportada)
Neurológicos: Convulsiones (1 - 10%) Suelen ser de tipo tónico-clónico y se suelen dar a
altas concentraciones de busulfán.
Comunes
Metabólicos:
● Hiperglucemia (66%)
● Hipocalcemia ( 64%)
● Hipomagnesemia (77%)

Gastrointestinales:
● Dolor abdominal (72%)
● Diarrea (84%)
● Pérdida de apetito (85%)
● Náusea (98%)
● Vómito (95%)
● Estomatitis (95%)

Neurológicas:
● Dolor de cabeza (69%)
● Insomnio (84%)

Otros: Ansiedad (72%) y fiebre (80%) [10]

Referencias

[1]Buggia, I., Locatelli, F., Regazzi, M., & Zecca, M. (1994). Busulfan. Annals of
Pharmacotherapy, 28(9), 1055-1062. https://doi.org/10.1177/106002809402800911
[2] Schuler US, Ehrsam M, Schneider A, et al. Pharmacokinetics of intravenous busulfan and
evaluation of the bioavailability of the oral formulation in conditioning for haematopoietic
stem cell transplantation. Bone Marrow Transplantation 1998;22(3):241-4.
[3]Busulfan: Uses, interactions, mechanism of action | DrugBank Online. (s. f.). DrugBank.
https://go.drugbank.com/drugs/DB01008
[4]Busulfán | Asociación Española de Pediatría. (s. f.).
https://www.aeped.es/comite-medicamentos/pediamecum/busulfan
[5] Essmann, S., Dadkhah, A., Janson, D., Wolschke, C., Ayuk, F., Kröger, N. M., &
Langebrake, C. (2022). Iron Chelation With Deferasirox Increases Busulfan AUC During
Conditioning Chemotherapy Prior to Allogeneic Stem Cell Transplantation. Transplantation
and cellular therapy, 28(2), 115.e1–115.e5. https://doi.org/10.1016/j.jtct.2021.11.003
[6] Myers AL, Kawedia JD, Champlin RE, Kramer MA, Nieto Y, Ghose R, Andersson BS. Clarifying
busulfan metabolism and drug interactions to support new therapeutic drug monitoring strategies: a
comprehensive review. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2017 Sep;13(9):901-923. doi:
10.1080/17425255.2017.1360277. Epub 2017 Aug 17. PMID: 28766962; PMCID: PMC5584057.}
[7] de Castro, F. A., Lanchote, V. L., Voltarelli, J. C., Colturato, V. A., & Simões, B. P.
(2013). Influence of fludarabine on the pharmacokinetics of oral busulfan during
pretransplant conditioning for hematopoietic stem cell transplantation. Journal of clinical
pharmacology, 53(11), 1205–1211. https://doi.org/10.1002/jcph.130
[8] Hassan, M., Svensson, J. O., Nilsson, C., Hentschke, P., Al-Shurbaji, A., Aschan, J.,
Ljungman, P., & Ringdén, O. (2000). Ketobemidone may alter busulfan pharmacokinetics
during high-dose therapy. Therapeutic drug monitoring, 22(4), 383–385.
https://doi.org/10.1097/00007691-200008000-00003
[9] Busulfan Interactions, (s.f.). Drugs.com.
https://www.drugs.com/drug-interactions/busulfan.html.
[10] Busulfan Drug Monograph, (s.f.) DynaMed.
https://www.dynamed.com/drug-monograph/busulfan#GUID-EC10474C-E366-4C49-A3BC-
1A2B552FE147