Medicamentos hipoglicemiantes

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HIPOGLUCEMIANTES

ORALES: PROPIEDADES FARMACOLOGICAS Y USOS
TERAPEUTICOS
Ramiro Chaves Ortíz, Ricardo B.I. de la Vega, Eduardo B. de la Vega Estudiantes de Medicina (Alumnos de la VIa Cátedra de Medicina - Facultad de Medicina – UNNE) Prof. Dr. Ramos Miguel

OBJETIVOS
 

Describir las principales características farmacológicas de los hipoglucemiantes orales Establecer condiciones e indicaciones de su uso en la terapéutica de la diabetes mellitus

DEFINICION Los hipoglucemiantes orales son un conjunto heterogéneo de drogas que se caracterizan por producir una disminución de los niveles de glucemia luego de su administración por vía oral, cumpliendo con este propósito a través de mecanismos pancreáticos y/o extrapancreáticos.1. 2.
3

RESEÑA HISTORICA El descubrimiento de los hipoglucemiantes orales cambió radicalmente el tratamiento de la diabetes mellitus a partir de los estudios de Janbon y Col. en 1942, los cuales observaron hipoglucemia en un paciente con fiebre tifoidea tratado con sulfonamidas1. El primer agente utilizado fue la carbutamida, pero pronto se dejó de emplear por las reacciones adversas sobre la médula ósea 2. El advenimiento de la tolbutamida, agente con buena acción hipoglucemiante, menos reacciones adversas y sin actividad antibacteriana extendió ampliamente su utilización para el tratamiento de la diabetes mellitus3. En 1918, las observaciones de Watanabe sobre la acción hipoglucemiante de la guanida favoreció los estudios de Frank en 1932 sobre estos compuestos. Pero recién en 1956, Unger realizo importantes investigaciones experimentales y clínicas sobre el uso de este grupo de fármacos en el tratamiento de la diabetes4.

Los primeros incluyen un aumento de la estimulación a las células b del páncreas para la liberación de insulina.CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS Los hipoglucemiantes orales abarcan cuatro familias de drogas bien definidas:     Sulfonilureas Biguanidas Inhibidores de las a . Clasificación de las sulfonilureas El mecanismo de acción de estas drogas comprende efectos pancreáticos y extrapancreáticos3. con el consiguiente ingreso del Ca++ extracelular provocando la liberación de la insulina de los gránulos secretorios hacia el torrente sanguíneo3. Los posteriores comentarios se refieren fundamentalmente a las drogas prototipos dentro de cada grupo.glucosidasas Tiazolidinedionas Sulfonilureas: Esta familia de drogas puede ser subdividida de acuerdo a su vida media (V½)3 en tres grupos los cuales se representan en el cuadro 1. De Duración Corta § Glibenclamida (droga prototipo) § Tolbutamida § Glipizida § Gliquidona § Gliciclamida De Duración intermedia § Glicazida (droga prototipo) § Acetohexamida § Glibormurida De duración prolongada § Cloropropamida Cuadro 1. Al . este efecto se produce por un bloqueo de la bomba K-ATPasa lo que se traduce en una despolarización prolongada de la membrana celular.

excepto la cloropropamida que sé metaboliza escasamente (menos del 1%). principalmente la albúmina2. 1976). la administración de la droga 30 minutos antes de las comidas2.15 5 . La absorción de todas.2 6 .12 10 . en tanto que con la administración crónica de sulfonilureas. la excreción es fundamentalmente renal.5 3–4 2–8 2–4 2–3 1–5 2–8 V ½ (hs) % unión a prot. eritrocitos y adipocitos (Olefsky y Reaven.. pero se supone que se debe a un aumento de la sensibilidad de los tejidos diana a la acción de la insulina. De todos ellos el más severo es la hipoglucemia (mortalidad . La vía de administración es la oral. 1977) y aumento del consumo de glucosa a nivel periférico.3 1-5 3. Las sulfonilureas circulan unidas en forma variable (70-99 %) a proteínas plasmáticas. 3 Los efectos extrapancreáticos comprenden fundamentalmente un aumento de los receptores de insulina en monocitos. excepto glimepirida 5 se altera con la presencia de alimentos en el tubo digestivo por lo cual se recomienda.2 Los principales parámetros farmacocinéticos de las sulfonilureas se expresan en la tabla 13. para las de acción corta. producen inhibición de la gluconeogénesis hepática (Blumenthal.20 2-8 30 . El metabolismo es fundamentalmente hepático. y se conservan valores reducidos de glucosa en plasma. plasm.48 Tabla 1. debido a la normalización de la glucemia y al predominio de los efectos extrapancreáticos2. aumentan el efecto de la insulina y el número de transportadores para dicha hormona (Jacobs y col. 1989). los valores de insulina disminuyen hasta cifras pretratamiento.comienzo del tratamiento los niveles de insulina en sangre se elevan y la glucemia desciende.5 . Concentración Max (hs) Glibenclamida Glipizida Tolbutamida Glicazida Glibornurida Gliquidona Acetohexamida Cloropropamida 1–2 1. 99 98 96 90 95 99 75 70 1. excepto la gliquidona que se elimina por vía biliar3. Principales parámetros farmacocinéticos de las sulfonilureas Los efectos adversos de estos fármacos son poco frecuentes (menos del 4%)2. el mecanismo íntimo de este proceso se desconoce en la actualidad.

reacciones hematológicas (agranulocitosis. Fármaco Diuréticos tiazídicos. cirugía mayor. Este efecto también puede ser desencadenado por falta de ingesta. de alta eficacia y diazóxido Glucocorticoides Rifampicina Fenobarbital b. lactancia. trastornos hepáticos. por último.6. . pero actualmente el estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study Group) no ha demostrado que el tratamiento con cloropropamida y glibenclamida aumenten la morbi-mortalidad cardiovascular. historia de insuficiencia renal . anemia aplástica. acidosis y/o coma diabético.8 Ciertos fármacos pueden interaccionar con las sulfonilureas de diversas maneras. El estudio multicéntrico UGDP (University Group Diabetes Program) sugirió que el tratamiento con sulfonilureas se relacionaba con un aumento de la morbi-mortalidad cardiovascular por infarto agudo de miocardio2.2. reacciones disulfirámicas (mas frecuentemente con cloropropamida).5. las cuales se resumen en el cuadro 23. embarazo. 7 Las sulfonilureas pueden producir además trastornos gastrointestinales (nauseas. sobredosis. diabetes secundaria a pancreatectomía. insuficiencia renal. aplasia medular. infecciones graves. pacientes con insuficiencia renal o hepática o en aquellos tratados con cloropropamida. diarreas).Adrenérgicos Sulfonamidas Hidantoínas Mecanismos Inhiben la liberación de Insulina Actividad hiperglucemiante intrínseca Inducción enzimática Inducción enzimática Aumento de glucogenolisis y gluconeogénesis Desplazamiento del transportador (albúmina) Inhiben la liberación de insulina Cuadro 2.o ejercicios intensos. Las contraindicaciones son diabetes insulinodependiente.3. vómitos.6. efectos teratogénicos (por atravesar fácilmente la barrera placentaria).2. que se presenta mas frecuentemente en los ancianos. Principales interacciones de las sulfonilureas La principal indicación de la sulfonilureas la constituyen los pacientes diabéticos no insulino-dependiente (DMNID) que no respondan al tratamiento dietético 1. adelgazamiento. anemia hemolítica y púrpura trombocitopénica).10%). insuficiencia hepática1. producen hiponatremia al potenciar los efectos de la hormona antidiurética.

buformina (ambas retiradas del mercado farmacéutico por sus graves efectos adversos) y metformina3. glicerol y ácido láctico 1.3 La metformina se administra por vía oral. vómitos.2 Dentro de los efectos adversos los más frecuentes son de tipo gastrointestinal (20 % de los pacientes). que no responden a la dieta ni al ejercicio físico9.6 Inhibidores de la a . 2.4. con una incidencia menor al 0. deficiencia de Vit.2.2. En el segundo caso se potencia el efecto hiperlactacidémico por lo cual debe evitarse la administración conjunta.B 12.1/1000 pacientes/año. por lo que aumenta la concentración de metformina y debe ajustarse la dosis.5. El efecto adverso de mayor riesgo es la acidosis láctica. La droga no se une a las proteínas plasmáticas y se excreta sin cambios por la orina 1. se absorbe en el intestino delgado.Biguanidas Dentro de esta familia de fármacos. estos incluyen diarreas (30%)5.5 . anorexia y sabor metálico 1.2. ulcera G-D.5 horas.3.5 Su utilización es más eficaz cuando se realiza conjuntamente a una dieta rica en fibras y reducido en glucosa y sacarosa. con la consiguiente elevación de alanina. Su V ½ es de 1.2 Los efectos adversos más frecuentes incluyen malabsorción. El mecanismo de acción fundamental es la inhibición reversible y competitiva de las a . hierro y ácido fólico.glucosidasas: Dentro de este grupo se encuentran el miglitol y la acarbosa5. En el primer caso se produce una competencia con la excreción renal. nauseas. Otro mecanismo implicado es la disminución de la absorción intestinal de glucosa.1.1. con la consiguiente reducción del pico máximo de glucemia postprandial.6 Su principal indicación la constituyen los pacientes con DMNID y obesidad. meteorismo (21-32%). produciendo el retraso en la absorción de los hidratos de carbono complejos. El mecanismo de acción fundamental es la inhibición de la gluconeogénesis hepática y el incremento de la glucólisis anaeróbica. cuando se administra como monodroga no se presenta hipoglucemia. se encuentra los agentes fenformina. 1. que alcanza una mortalidad de hasta el 50 %3.glucosidasas en el borde en cepillo de la mucosa intestinal.5. Las contraindicaciones son similares a las de las sulfonilureas.3 .3. pero se agregan enfermedad cardiovascular grave. Se las puede utilizar sola o combinada con sulfonilureas o insulina.2 Las principales interacciones farmacológicas se presentan con la cimetidina y con el alcohol.5. flatulencia.6.

5. produciendo de esta manera un aumento en la transcripción de genes de las enzimas que normalmente son inducidas por la insulina. 5.5. 13 El advenimiento de los hipoglucemiantes orales para el tratamiento de la DMNID de tipo 2 incrementó el arsenal disponible para combatir esta enfermedad.Constituyen contraindicaciones para su utilización las enfermedades intestinales crónicas. 10Otro mecanismo descripto es la inhibición de la gluconeogénesis hepática.5. otros efectos adversos son las molestias gastrointestinales. 9.10 USOS TERAPEUTICOS DE LOS HIPOGLUCEMIANTES 1. especialmente cuando existe intolerancia o contraindicación para el uso de metformina. desafortunadamente la principal causa del fracaso primario (10 % de los pacientes) en el tratamiento es la inadecuada selección de los pacientes 8.5. 5. 10 El mecanismo de acción de estos fármacos se lleva a cabo mediante la unión al subtipo g del receptor nuclear de proliferación activado por peroxisomas (PPARg ). ácido glucurónico y quinonas.10 Su principal indicación son los pacientes con DMNID con predominio de resistencia a la insulina. lactancia. esta acción se lleva acabo fundamentalmente en el tejido muscular y graso. todo esto se traduce en un aumento de la utilización periférica de glucosa. A continuación proponemos un algoritmo para la correcta identificación de los pacientes a ser tratados con hipoglucemiantes orales .1. cardiomegalia sin hipertrofia del ventrículo izquierdo. 12. 6. la primera fue retirada del mercado por sus efectos hepatotóxicos 5. 11. circulan unidas a proteínas principalmente (99 %) albúmina plasmática y se metabolizan por conjugación en sulfoconjugados. 2. cirrosis hepática. Se excreta fundamentalmente por vía biliar.10 La vía de administración es oral. por lo cual no se altera con la insusficiencia renal. la pioglitazona y la ciglitazona.5 Su principal indicación la constituyen pacientes con DMNID con valores de glucemia basales entre 140-180 mg/dl y glucemias postprandiales elevadas (entre 180-250 mg/dl).6 Tiazolidinedionas Dentro de este grupo se encuentran la troglitazona. el embarazo. o aquellos casos en que exista contraindicación para el uso de sulfonilureas o metformina. reducción ligera de los niveles de hemoglobina.10 Se asocia la troglitazona con daño hepatocelular leve en un 2%. insuficiencia renal con niveles de creatinina superiores a 2 mg/dl.

9ª ed. de lo contrario se instaurará una asociación con sulfonilureas y eventualmente con insulina. Malgor LA. Molinoff PB. Matrone A. teniendo en cuenta a la gliquidona para el tratamiento en personas con insusficiencia renal (I. Asunción: Editorial Akadia. Criterios y pautas de terapia combinada en la diabetes tipo 2. reimpresión actualizada. Martí ML. Se debe diferenciar si el paciente es obeso y/o posee gran resistencia a la insulina. Dibetes melitus. 1999: 1-6. Reynals E. 5. Madrid: Editoriales Harcourt Brace.1): Los pacientes con DMNID de tipo 2 que no responden al tratamiento dietético y/o físico. Figuerola D. Valsecia ME. Tratamiento de la diabetes. Ruiz M.). se instaurará un plan de tratamiento con una sulfonilurea que se adecué al perfil bioquímico de cada paciente. En: Ruiz M. Goodman Gilman A. 1996: vol 2: 1603-1607. Corrientes: Ediciones Donato/FARM. Hardman JG. Arno AG. México: McGraw-Hill Interamericana. En: Farreras. 2 ed. y si esto fracasa se tratará con insulina. en el caso que portase contraindicaciones.. Las bases farmacológicas de la terapéutica. se controlará al paciente en forma periódica. Prolonged sulfonylurea-induced hypoglycemia in diabetic patients with end-stage renal disease. si no las posee. 2 ed. 35(3): 500-505. Dibetes melitus. BIBLIOGRAFIA 1. de lo contrario se analizará la combinación con otros hipoglucemiantes orales. se lo vigilará en forma periódica. En: Malgor LA. Endocrinología y nutrición 2001. se investigará la presencia de contraindicaciones para el tratamiento con sulfonilureas. Am J Kidney Dis 2000 Mar. Fraschini JJ. Giannaula CH. Medicina interna. Farmacología de la diabetes. a 4. se evaluará el uso de insulina y/o otras familias de hipoglucemiantes orales. 1999: 294-303. o no posee gran resistencia a la insulina. . 2 ed.glucosidasa. instaurándose un tratamiento con metformina si no las posee. Historia de la diabetes. Diabetes mellitus. Rozman. Si el paciente no es obeso. En el caso de que responda a este tratamiento primario. 48 (3): 82-97. Valsecia ME. reimpresión actualizada.R. Clase CM. Si el paciente responda al tratamiento primario con sulfonilureas. 2. deben recibir un plan terapéutico con hipoglucemiantes orales.(fig. 3. de ser así se investigará la presencia de contraindicaciones para el uso de biguanidas. En el caso que el paciente portase contraindicaciones para el tratamiento con sulfonilureas..1995: vol 2: 174-191. Hipoglucemiantes a orales. Documento de consenso de la Sociedad Española de Diabetes y de la Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria. es recomendable una terapéutica con derivados de la glitazona o inhibidores de la a . Nadal JF. 13 ed. ª 6. Limbird LE. a Farmacología médica. Goodman & Gilman. En: Ruiz M. Asunción: Editorial Akadia. Krepinsky J. Ruddon RW. Cases MM y col. 1996: vol 2: 1933-1969 7. Ingram AJ.

Morais JA. Marliss EB. Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono. Jones PJ. En: Rodés Teixidor J. 13. Martin JB. Wilson JD. Florez J. Harrison. Insulina e hipoglucemiantes orales. Fauci AS. Barcelona: Editorial Masson S. 1992. 352: 837-852. Guardia Massó J. 91(7): 389-95 . Effects of oral hypoglycemic agents and diet on protein metabolism in type 2 diabetes. J Natl Med Assoc 1999 Jul. Pallardo Sánchez LF. Barcelona: editorial Masson.. En: Florez J. Medicina Interna. Diabetes Care 2000 Jan. 23(1): 1-8. Farmacología ª humana. Intensive blood-glucose control with sulfonilureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2diabetes (UKPDS 33). New directions in type 2 diabetes mellitus: an update of current oral antidiabetic therapy. Kasper DL. 12. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group.A. 9.Glucagón. Braunwald E. Isselbacher KJ.8. 11. Principios a de medicina interna. 1996: 927-943. 3 ed. Styhler K. Gougeon R. Brown DL. 1997: vol 2: 26672707 10. Brillon D. 13 ed. Madrid: editorial Interamericana. Lancet 1998. Freijanes J.

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