ENFERMEDADES

RESTRICTIVAS:
EPID (FIBROSIS PULMONAR

DR. MARIO DANILLA DÁVILA

JEFE DEL SERVICIO DE NEUMOLOGÍA HNAL
DOCENTE DE MEDICINA DE LA UNMSM
 ENFERMEDADES RESTRICTIVAS

 Las enfermedades restrictivas comprenden

un grupo heterogéneo de trastornos que se
caracterizan por una alteración en la
distensibilidad pulmonar, generada por
enfermedades del parénquima o intersticio
pulmonar o por problemas
extrapulmonares (alteraciones de la caja
torácica o enfermedades
neuromusculares).
 ENFERMEDADES RESTRICTIVAS

 Presentan un patrón característico en las pruebas

de función pulmonar, relación VEF1/ FVC normal
o aumentada con CVF disminuida, VEF1
disminuido leve o normal y capacidad pulmonar
total disminuida (CPT).
 Su manejo es complejo debido a la dificultad para
establecer el diagnóstico diferencial, por lo que se
recomienda una derivación precoz a un
especialista en enfermedades respiratorias y el
enfrentamiento por un equipo multidisciplinario.
DISTENSIBILIDAD PULMONAR
 EPID

 Las enfermedades pulmonares

intersticiales difusas (EPID) son un
grupo heterogéneo de trastornos
respiratorios que habitualmente se
clasifican conjuntamente ya que
tienen manifestaciones clínicas,
radiológicas, fisiológicas o
patológicas similares.
 FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA

 La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad

heterogénea, con una fisiopatología compleja y no
completamente conocida.
 Aunque anteriormente se consideraba que el proceso de
fibrosis era consecuencia de una alteración inflamatoria
crónica, la teoría actual sostiene que la enfermedad se
produce por un daño recurrente sobre el epitelio
respiratorio que conlleva a intentos inadecuados de
reparación del tejido pulmonar.
 El resultado final de este proceso es la proliferación
exagerada de fibroblastos, que acaban transformándose
en miofibroblastos, y la sobreproducción de matriz
extracelular (MEC), lo que acabará por producir una
desestructuración del parénquima pulmonar.
 En condiciones normales

 Las lesiones producidas sobre las células del

epitelio alveolar provocan una migración de
células inflamatorias y fibroblastos y
producción de MEC para la reparación
tisular.
 Esto es una situación temporal, ya que
posteriormente los fibroblastos no deseados
son eliminados mediante apoptosis celular.
 En el caso de la FPI
 La concurrencia de factores genéticos, ambientales y
relacionados con la senescencia celular va a generar
un proceso reparativo aberrante.
 Como consecuencia del daño alveolar, las células
epiteliales activadas van a segregar una serie de factores
de crecimiento y citocinas, siendo el más conocido el
factor de crecimiento transformante beta (TGF-
B), que favorecerán la migración y la proliferación de
fibroblastos, así como la diferenciación de estos en
miofibroblastos que finalmente producirán la MEC.
 Estas células tendrán además resistencia a la apoptosis
celular, por lo que esta situación se perpetuará.
 FACTORES ENDÓGENOS: GENÉTICOS

 En el estudio de casos de enfermedades intersticiales

familiares se han identificado una serie de genes que
confieren un mayor riesgo de desarrollar la
enfermedad, como son los genes encargados del
mantenimiento de la longitud telomérica
(transcriptasa inversa dela telomerasa [TERT],
componente de ARN de telomerasa
[TERC],regulador de alargamiento de telómeros
helicasa 1 [RTEL1] y ribo-nucleasa poli(A)-específica
[PARN]), cuyo estudio está en auge.
 FACTORES ENDÓGENOS: GENÉTICOS

 Este acortamiento telomérico prematuro no

siempre tiene un carácter hereditario,
puesto que también puede ser adquirido y
provocado por la exposición al humo del
tabaco o el estrés oxidativo.
 Se han vinculado otros relacionados con la
producción anómala de surfactante
pulmonar, como los genes de la proteína C
(SFTPC) y A2(SFTPA2) del surfactante.
 FACTORES ENDÓGENOS: GENÉTICOS

 Se ha identificado que el polimorfismo

rs35705950 en la región promotora del gen que
codifica la mucina de las vías
respiratorias(MUC5B) incrementa de manera
significativa el riesgo de desarrollar FPI, tanto
familiar como idiopática.
 El MUC5B codifica para la mucina 5B, una
glicoproteína presente en la vía aérea que inter-
viene en el aclaramiento mucociliar y la
respuesta inmune innata.
 FACTORES ENDÓGENOS: GENÉTICOS

 Los pacientes con este polimorfismo tienen una

sobreexpresión de dicha proteína en el epitelio de la
pequeña vía aérea, habiéndose propuesto que el
aclaramiento mucociliar aberrante puede provocar la
aparición de alteraciones en el microbioma y la
respuesta celular innata que acaben produciendo la
enfermedad.
 Curiosamente, aunque aumenta el riesgo de
FPI, los pacientes con este polimorfismo
suelen debutar de forma más tardía y tener
una progresión más lenta
 FACTORES ENDÓGENOS: SENESCENCIA
CELULAR

 La incidencia y la prevalencia de la enfermedad

aumentan a medida que lo hace la edad.
 Es conocido que en la senescencia celular se
alteran los procesos de división celular y
apoptosis, por lo que se plantea la posibilidad de
que este envejecimiento ocurra sobre células clave
en la patogénesis de la enfermedad.
 Se piensa que la desregulación de las células
alveolares epiteliales tipo 2 (CAE-2) juega un papel
importante en el desarrollo de la enfermedad.
 FACTORES ENDÓGENOS: SENESCENCIA
CELULAR

 Estas células son células madre que se

encargan de la renovación de las células
alveolares epiteliales tipo 1 (CAE-1)
después de una agresión tisular.
 En las muestras histológicas de pacientes
con FPI se identifica una pérdida de CAE-
1 y CAE-2 anormales, con una
disminución en la capacidad reparativa.
 FACTORES ENDÓGENOS: SENESCENCIA
CELULAR

 Microbioma. Algunos estudios han

sugerido que una alteración en la
microbiota pulmonar podría ser un
factor de riesgo para el desarrollo y
la progresión de la FPI, sobre todo
con distintas especies de
Staphylococcus y Streptococcus.
 FACTORES EXÓGENOS:

 La inhalación de partículas se ha implicado en la

patogénesis y en la progresión de la FPI.
 El factor de riesgo más conocido para el desarrollo de
la enfermedad es el tabaquismo, que aumenta
significativamente el riesgo de desarrollar FPI,
habiéndose observado una relación dosis-respuesta.
 La exposición ocupacional y ambiental podría estar
también relacionada con la etiopatogenia de la
enfermedad, incluyendo polvos orgánicos,
polvos de metales y minerales, polvo de
madera o amianto.
 FACTORES EXÓGENOS:

 En definitiva, aunque aún no se conoce la

patogenia de la enfermedad con exactitud, la
teoría actual sugiere que microlesiones
recurrentes sobre un epitelio alveolar
envejecido y predispuesto genéticamente
producen una respuesta reparadora aberrante
caracterizada por un depósito excesivo de
colágeno y MEC que acabará por generar una
desestructuración del parénquima pulmonar.
FASE TEMPRANA DEL EPID

N ENGL J MED 2020

FASE TARDIA DEL EPID

NEJM 2020
FISIOPATOLOGÍA
BIOMARCADORES EN FPI
 MARCADORES DE DAÑO EPITELIAL

 El biomarcador más estudiado es el antígeno

de Krebs von denLungen-6 (KL-6), una
glicoproteína de alto peso molecular que se
expresa fundamentalmente en la superficie
de la membrana extracelular de las CAE-2.
 El daño sobre estas células puede romper la
unión de la proteína y la membrana, lo que
conlleva que KL-6 se libere y sus niveles
séricos se eleven.
 MARCADORES DE DAÑO EPITELIAL

 Se ha demostrado que esta proteína KL-6

está elevada, tanto en suero como en líquido
broncoalveolar, en pacientes con
enfermedad pulmonar intersticial difusa
(EPID),tanto FPI como no FPI, comparada
con sujetos sanos.
 Esta molécula podría ser de utilidad como
marcador de progresión, e incluso de
respuesta al tratamiento.
 MARCADORES DE DAÑO EPITELIAL

 Las proteínas del surfactante A y D

(SP-A, SP-D) son secretadas por las CAE-2
y su elevación plasmática indica daño en la
barrera alveolo-capilar.
 Se ha demostrado que estas proteínas están
elevadas en pacientes con FPI y podrían ser
un marcador de mal pronóstico y de
respuesta al tratamiento
 MARCADORES DE FIBROGÉNESIS

 Las metaloproteasas de matriz (MMP) son un

grupo de proteasas implicadas en la descomposición
y la remodelación de los componentes de la MEC,
siendo la más estudiada de todas la MMP-7, que se
encuentra elevada en los pacientes con FPI respecto
a controles y cuya elevación es marcador de mal
pronóstico.
 Otras proteínas de la MEC que se han utilizado como
marcador de fibrogénesis son la periostina y la
proteína similar a la lixil oxidasa 2 (LOXL2).
 MARCADORES INMUNOLÓGICOS

 El último grupo de biomarcadores se centra en los

factores de crecimiento, citocinas y células circulantes del
sistema inmunológico.
 El ligando asociado a la citocina 18 (CCL18) es una
proteína expresada por los macrófagos alveolares que
activa a los fibroblastos y la producción de tejido
conectivo.
 Esta proteína se encuentra elevada en el suero de
pacientes con FPI y en algunos estudios se correlaciona
con la mortalidad.
 Otras moléculas estudiadas dentro de este grupo han
sido la calprotectina y algunas quimiocinas, como CCL2 o
CXCL13.
E
T
I
O
L
O
G
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A

ATS/ERS international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic

interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002
ATS 2022
FIBROSIS PULMONAR
 FIBROSIS PULMONAR

 La fibrosis pulmonar es la consecuencia de la acumulación

descontrolada de matriz extracelular en el parénquima pulmonar
que dificulta el intercambio de gases.
 Cuando esta alteración afecta progresivamente a más unidades
alvéolo-intersticiales, el pulmón pierde su estructura y función, lo
que lleva a insuficiencia respiratoria y muerte.
 El componente fibrótico está siempre presente en la fibrosis
pulmonar idiopática (FPI), enfermedad provocada por una
respuesta epitelial aberrante, pero aparece en una proporción
variable en otras enfermedades pulmonares intersticiales difusas
(EPID) como consecuencia de la falta de control de la respuesta
inflamatoria exagerada durante el desarrollo de la enfermedad.
 La existencia del componente fibrótico pulmonar se puede
sospechar al identificar ciertas características clínicas y funcionales,
signos radiológicos y/o histológicos específicos.
 EPID FOBRÓTICA

 Las principales opciones diagnósticas son, además de la

FPI:
1) Neumonitis por hipersensibilidad fibrótica (NHf)
2) EPID fibrótica asociada a enfermedad autoinmune
sistémica (EAS), principalmente artritis reumatoide y
esclerosis sistémica
3) EPID asociadas a la exposición de polvos inorgánicos
(neumoconiosis), como la asbestosis
4) Neumonía intersticial no específica fibrótica (NINEf)
5) EPID no clasificable (EPIDnc)
 FIBROSIS PULMONAR PROGRESIVA

 En los últimos años se han utilizado diferentes

términos para referirse a aquellos pacientes con
EPID que presentan empeoramiento y progresión del
componente fibrótico pulmonar; tales como EPID
fibrótica progresiva, fenotipo fibrosante progresivo o
fibrosis pulmonar progresiva (FPP).
 El término FPP sería el más apropiado ya que, de
forma directa y simple, engloba la definición
completa de esta condición, sin entrar en las posibles
discrepancias científicas que el término «fenotipo»
puede asociar.
 FIBROSIS PULMONAR PROGRESIVA

 La FPP es una característica clínica evolutiva

común para diferentes tipos de EPID
fibrótica, no es pues un diagnóstico o
entidad clínica per se.
 Engloba a pacientes con FPI, el prototipo de
FPP, pero también otras EPID fibróticas no-
FPI que progresan a pesar del tratamiento
instaurado en función del origen.
FPP
 FIBROSIS PULMONAR PROGRESIVA

 El porcentaje de pacientes que presentan FPP para cada

EPID fibrótica se desconoce, pero recientes estudios
basados en estimaciones reportan gran variabilidad (2,2-
28%), siendo más frecuente en EPIDnc fibrótica y menos
común en sarcoidosis fibrosante.
 En la práctica clínica, nos referiremos a pacientes que
presentan una EPID determinada que cumple criterios
de FPP (p. ej.; paciente con NHf que cumple criterios de
fibrosis pulmonar progresiva).
 La FPI es progresiva e irreversible por naturaleza, con
una supervivencia media estimada de 4-5 años desde el
diagnóstico.
Porcentaje de casos con EPID no-FPI que
presentan fibrosis pulmonar progresiva
 FACTORES DE RIESGO DE LA FPP

 Identificar factores predictivos de FPP sigue siendo

objeto de intensa investigación.
 En el momento del diagnóstico de la EPID no existen
características que permitan identificar con precisión
quién va a presentar FPP.
 Sin embargo, existen algunos rasgos clínicos y biológicos
que se han asociado a un incremento de riesgo de
progresión como son el tabaquismo activo, la presencia
de un patrón de NIU radiológico o histológico, así como
la existencia de agregación familiar en la historia clínica
o la disfunción telomérica.
 FACTORES DE RIESGO DE LA FPP

 Se entiende como agregación familiar o

fibrosis pulmonar familiar la existencia
de 2 o más pacientes con fibrosis
pulmonar en la misma familia, lo que se
asocia con mayor probabilidad de
alteraciones genéticas, disfunción
telomérica y posibilidad de herencia de
la enfermedad.
 FACTORES DE RIESGO DE LA FPP

 En este contexto, un estudio reciente ha

demostrado que pacientes con EPID
fibrótica no-FPI y agregación familiar
presentan una supervivencia similar a
los pacientes con FPI, la cual es
significativamente peor que en casos
con EPID fibrótica no-FPI esporádicos.
BIOMARCADORES SERICOS DE LA FPP
 BIOMARCADORES SERICOS DE LA FPP

 Algunos marcadores séricos que podrían ser de ayuda

para identificar pacientes con EPID fibrótica no-FPI
con mayor riesgo de progresión.
 Un estudio reciente objetivó que los niveles séricos de
Krebs von den Lungen-6 (KL-6), una glicoproteína
localizada en las células del epitelio alveolar, se
encuentran significativamente elevados en pacientes
con diferentes EPID fibrosantes que presentan FPP y
sugirió que un valor basal de KL-6 ≥ 800 U/ml podría
ser un indicador de riesgo independiente.
 BIOMARCADORES SERICOS DE LA FPP

 Otro estudio que evaluó pacientes con EPID asociada a

esclerodermia también mostró mayor progresión
funcional respiratoria en pacientes con valores
elevados de KL-6 .
 Por otro lado, niveles séricos de glicoproteína 4 del
epidídimo (HE4) por encima de 238 pmol/l se han
asociado mayor mortalidad.
 Asimismo, se han identificado niveles séricos bajos del
receptor soluble de los productos finales de glicación
(sRAGE) en NHf y FPI, lo que asocia mayor lesión
epitelial alveolar y mayor progresión.
POSIBLES BIOMARCADORES
EN ENFERMEDADES
SISTEMICAS
 TRATAMIENTO

 El manejo de la FPP representa un desafío clínico al

ser la principal causa de muerte en estos pacientes.
 Es importante señalar que el tratamiento debe
abordar a los pacientes de forma integral, teniendo
en cuenta diferentes factores asociados al pronóstico
(comorbilidades, estado físico y mental, vacunación y
medidas de protección frente a infecciones
respiratorias), así como las necesidades nutricionales
y sociales, además del tratamiento farmacológico
dirigido específicamente al proceso fibrótico.
 TRATAMIENTO

 El ensayo clínico PANTHER había confirmado que la

terapia empírica con corticosteroides a dosis
elevadas e inmunosupresores, utilizados
previamente y durante años, no solo no era
beneficioso, sino que además asociaba mayor
morbimortalidad.
 Por otro lado, 2 fármacos anti-fibróticos, pirfenidona
y nintedanib, demostraron frenar significativamente
el deterioro de la CVF a los 12 meses a través de
ensayos clínicos y metanálisis, y obtuvieron la
indicación para esta enfermedad.
 TRATAMIENTO

 Nintedanib es un potente inhibidor

tirosincinasa que reduce la síntesis de
mediadores profibróticos como el factor de
crecimiento fibroblástico (FGF), el derivado de
plaquetas (PDGF) y el vascular
endotelial(VEGF).
 Pirfenidona inhibe la producción de colágena y
factores de crecimiento pro-fibróticos como el
transformador-beta (TGF-beta) y el PDGF
 TRATAMIENTO

 Se investigó la eficacia y seguridad de estos fármacos en

pacientes con EPID fibrótica no-FPI que presentaban
progresión a pesar de las medidas terapéuticas
previamente adoptadas de acuerdo a la etiología del
padecimiento.
 El ensayo clínico fase III INBUILD, randomizado (1:1),
doble ciego, con nintedanib 150 mg/12 h, evaluó 663
pacientes con EPID fibrótica no-FPI, de diferentes
continentes y etnias, que habían progresado en cualquier
momento dentro de los 24 meses anteriores a la
inclusión. Los pacientes fueron estratificados en función
de la existencia de patrón NIU radiológico.
 TRATAMIENTO

 Nintedanib demostró una disminución significativa de la

progresión a los 12 meses, de acuerdo a la tasa anual de
reducción de la CVF, tanto en la población global (−80,8
ml con nintedanib versus − 187,8 ml con placebo) como
en el subgrupo con NIU radiológica (−82,9 ml con
nintedanib versus − 211,1 ml con placebo).
 Posteriores análisis post hoc de los resultados en función
del tipo de EPID diagnosticada, observaron que este
enlentecimiento de la progresión. aunque variable, era
independiente del tipo de EPID fibrótica evaluada.
 TRATAMIENTO

 Por otro lado, la eficacia y la seguridad de pirfenidona ha sido

también investigada en EPID fibrótica no-FPI progresiva.
 Un ensayo clínico fase II randomizado, que incluyó 253 pacientes
con EPID no clasificable progresiva, evaluó el efecto de pirfenidona
a los 6 meses.
 Aunque el objetivo principal, cambio de la CVF (ml) medida a través
de un espirómetro domiciliario, no mostró diferencias significativas,
tanto el deterioro de la CVF% como de la DLCO% medidos en el
hospital (objetivos secundarios) sí fueron significativamente
menores en el grupo que recibió pirfenidona.
 Por otro lado, aunque el ensayo clínico randomizado fase IIb
RELIEF finalizó precozmente, finalmente evaluó 127 pacientes con
NHf, FP-EAS, asbestosis o NINEf que cumplían criterios de FPP, y
mostró menor deterioro de la CVF en el grupo que recibió
pirfenidona (p = 0,043), y este efecto se mantuvo en cada una de las
EPID analizadas.
 TRATAMIENTO

 Por lo tanto, en FPP, tanto FPI como EPID fibrótica no-

FPI, el tratamiento antifibrótico reduce su progresión.
 En cuanto al manejo farmacológico de comorbilidades,
un porcentaje no despreciable de pacientes con FPP
desarrollan hipertensión arterial pulmonar (HAP), lo que
se asocia a disminución en la calidad de vida y
mortalidad temprana.
 En este contexto, un reciente ensayo clínico aleatorizado,
incluyendo 326 pacientes con fibrosis pulmonar y HAP
severa, evaluó el efecto de treprostinil inhalado (análogo
de la prostaciclina). La inhalación de treprostinil durante
16 semanas mejoró la capacidad de ejercicio (metros
caminados en el test de marcha de 6 min), y disminuyó el
riesgo de empeoramiento clínico y exacerbaciones.
 MANEJO DE EPID

NEJM 202

Nombre y apellido del docente. 05/02/2024

 MANEJO DEL EPID

ATS 2022

Nombre y apellido del docente. 05/02/2024