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4.3 Flujo de aire unidireccional Figura

Remolino
4.3.1 Se debe usar flujo de aire
unidireccional (UDAF) donde sea apropiado
para brindar protección al producto al
proporcionar un suministro de aire limpio
Difusor rotacional
sobre el producto, minimizando el ingreso
Reducido
de contaminantes de las áreas
inducción
circundantes. de aire
4.3.2 Dónde apropiado, el

unidireccional el flujo de aire debe
también proporcionan protección al
operador contra la contaminación por
el producto.
4.3.3 El muestreo de materiales tales

como materiales de partida,
materiales de empaque primario y Regreso Regreso
productos, debe realizarse en las aire aire
mismas condiciones ambientales que
se requieren para el procesamiento
posterior del producto.
4.3.4 En una situación de cabina de pesaje, el objetivo del diseño que utiliza UDAF debe
ser proporcionar contención de polvo.
4.3.5 Se debe proporcionar un dispensario o cabina de pesaje con flujo de aire

unidireccional para proteger el producto y el operador.
4.3.6 La fuente del polvo y la posición en la que normalmente se encuentra el

operador deben determinarse antes de decidir la dirección del flujo
unidireccional.
Ejemplo:En la Fig. 12, el polvo generado en la estación de pesaje es extraído

inmediatamente a través de la encimera perforada, protegiendo así al operador
de la inhalación de polvo, pero al mismo tiempo protegiendo el producto de la
contaminación por parte del operador mediante la corriente de aire unidireccional
vertical.
4.3.7 La velocidad del flujo unidireccional debería ser tal que no interrumpa la
sensibilidad de las balanzas en las áreas de pesaje. Cuando sea necesario, se puede
reducir la velocidad para evitar imprecisiones durante el pesaje, siempre que se
mantenga suficiente flujo de aire para proporcionar contención.
4.3.8 Se debe determinar la posición en la que se encuentra el operador en relación con la

fuente de liberación de polvo y el flujo de aire para garantizar que el operador no se
encuentre en el camino de un flujo de aire que podría conducir a la contaminación del
producto (Fig. 13).
59
Figura 12
Ópera
Suministrar aire Volvemos al aire ó volvió el aire
flujo UDA
distribuidor
UDA, aire unidireccional.
4.3.9 Una vez que el sistema ha sido diseñado y calificado con un diseño
específico para operadores y procesos, este debe mantenerse de acuerdo con
un POE.
4.3.10 No debe haber obstrucciones en el camino de una corriente de aire de flujo

unidireccional que pueda exponer al operador al polvo.
La Fig. 14 ilustra el uso incorrecto de una balanza que tiene un respaldo sólido. La parte
posterior de la báscula no debe bloquear la ruta del aire de retorno, ya que esto hace que el
aire se eleve verticalmente, lo que genera una situación peligrosa para el operador.
La figura 15 ilustra una situación en la que se coloca un contenedor abierto debajo de

un distribuidor de flujo unidireccional vertical. Se debe evitar que el flujo de aire
descendente ingrese al contenedor y luego se le obligue a subir nuevamente, ya que
esto llevaría el polvo hacia la cara del operador.
La Fig. 16 muestra que una encimera sólida a veces puede provocar la desviación del
flujo de aire unidireccional vertical, lo que da como resultado una inversión del flujo.
Una posible solución sería tener un espacio de 100 mm entre el respaldo de la mesa y la
pared, extrayendo el aire aquí.
4.3.11 El fabricante debe seleccionar un flujo unidireccional vertical u

horizontal (Fig. 17) y un patrón de flujo de aire apropiado para brindar la
mejor protección para la aplicación en particular.
60
Figura 13
oper
cabina de pesaje
Operador
Volvemos al aire ó volvió el aire

UDAF horizontales
Suministrar aire
Compartimiento
Escala
Horizontal
UDAF
Suministrar aire
Polvo
compartimiento
Escala
UDAF, flujo de aire unidireccional.
61
Figura
Ópera
UDAF
distribuidor
Regreso
aire
Escala
4.4Infiltración
4.4.1 La infiltración de aire sin filtrar en una planta farmacéutica no debe

ser la fuente de contaminación.
4.4.2 Las instalaciones de fabricación deberían mantenerse a una presión positiva en

relación con el exterior, para limitar la entrada de contaminantes. Cuando las
instalaciones deban mantenerse a presiones negativas en relación con la presión
ambiental para evitar el escape de productos nocivos al exterior (como penicilina y
hormonas), se deben tomar precauciones especiales.
4.4.3 La ubicación de la instalación de presión negativa debería considerarse

cuidadosamente con referencia a las áreas que la rodean, prestando especial
atención a garantizar que la estructura del edificio esté bien sellada.
4.4.4 Las zonas de presión negativa deberían, en la medida de lo posible, estar encapsuladas
por áreas circundantes con suministros de aire limpio, de modo que solo el aire limpio pueda
infiltrarse en la zona controlada.
4.5Contaminación cruzada
4.5.1 Cuando se fabrican diferentes productos al mismo tiempo, en diferentes

áreas o cubículos, en un sitio de fabricación de OSD multiproducto, medir
62
Figura 15
Operador
Polvo Balanza de suelo

envase
Se deben tomar precauciones para garantizar que el polvo no se mueva de un cubículo

a otro.
4.5.2 El movimiento de aire direccional correcto y un sistema de presión en cascada pueden

ayudar a prevenir la contaminación cruzada. La cascada de presión debe ser tal que la
dirección del flujo de aire sea desde el pasillo limpio hacia los cubículos, lo que resulta en la
contención del polvo.
4.5.3 El corredor debe mantenerse a una presión superior a la de los

cubículos, y los cubículos a una presión superior a la presión atmosférica.
4.5.4 Normalmente, la contención se puede lograr mediante la aplicación del concepto

de desplazamiento (diferencial de presión baja, flujo de aire alto), o el concepto de
diferencia de presión (diferencial de presión alta, flujo de aire bajo), o el concepto de
barrera física.
4.5.5 El régimen de cascada de presión y la dirección del flujo de aire deben ser
apropiados para el producto y el método de procesamiento utilizado.
4.5.6 Los productos muy potentes deberían fabricarse en un régimen de cascada

de presión que sea negativo en relación con la presión atmosférica.
4.5.7 La cascada de presión de cada instalación debería evaluarse individualmente

de acuerdo con el producto manipulado y el nivel de protección requerido.
4.5.8 Debería prestarse especial atención a la estructura del edificio para adaptarse al
diseño de cascada de presión.
4.5.9 Deben instalarse techos y paredes herméticos, puertas bien ajustadas y accesorios
de iluminación sellados.
63
Figura 16
Sujeto del operador
UDAF
distribuidor
Regreso
aire
Concepto de desplazamiento (diferencial de baja presión, alto flujo de aire)
Nota:Este método de contención no es el método preferido, ya que es difícil medir

y monitorear las velocidades del flujo de aire en las puertas. Idealmente, este
concepto debería aplicarse en procesos de producción donde se generan grandes
cantidades de polvo.
4.5.10 Bajo este concepto, el aire debe suministrarse al corredor, fluir a través de
la puerta y extraerse por la parte posterior del cubículo. Normalmente la puerta
del cubículo debe estar cerrada y el aire debe entrar al cubículo a través de una
rejilla de la puerta, aunque el concepto se puede aplicar a una abertura sin puerta.
4.5.11 La velocidad debería ser lo suficientemente alta para evitar turbulencias dentro de la
puerta que provoquen escapes de polvo.
4.5.12 Este flujo de aire de desplazamiento debe calcularse como el producto del área de la puerta y
la velocidad, lo que generalmente da como resultado cantidades de aire bastante grandes.
Concepto de diferencial de presión (diferencial

de alta presión, flujo de aire bajo)
Nota:El concepto de diferencial de presión se puede utilizar normalmente en

zonas donde se genera poco o nada de polvo. Puede ser utilizado solo o en com-
64
Figura 17
Diagrama
R S S
Sala de producción con

0,45 m/s
UDAF horizontales R R
Sala de producción con
0,45 m/s
UDAF verticales
combinación con otras técnicas y conceptos de control de contención, como una esclusa de
aire de doble puerta.
4.5.13 El diferencial de alta presión entre las zonas limpias y menos limpias debe
generarse por fugas a través de los espacios de las puertas cerradas hacia el
cubículo.
4.5.14 El diferencial de presión debería ser de suficiente magnitud para asegurar la

contención y la prevención de la inversión del flujo, pero no debería ser tan alto como para
crear problemas de turbulencia.
4.5.15 Al considerar los diferenciales de presión de la sala, deberían tenerse en cuenta las
variaciones transitorias, como los sistemas de extracción de máquinas.
Nota:El diferencial de presión más ampliamente aceptado para lograr la contención

entre dos zonas adyacentes es de 15 Pa, pero pueden ser aceptables diferenciales de
presión de entre 5 Pa y 20 Pa. Cuando el diferencial de presión de diseño es demasiado
bajo y las tolerancias se encuentran en extremos opuestos, puede tener lugar una
inversión del flujo. Por ejemplo, cuando se especifica una tolerancia de control de ± 3
Pa, se deben evaluar las implicaciones de las tolerancias superior e inferior en la
contención.
4.5.16 El diferencial de presión entre habitaciones adyacentes podría considerarse un

parámetro crítico, según el resultado del análisis de riesgos. Los límites para el diferencial de
presión entre áreas adyacentes deben ser tales que no haya riesgo de superposición, por
ejemplo, 5 Pa a 15 Pa en una habitación y 15 Pa a 30 Pa en una habitación adyacente, lo que
da como resultado que no haya una cascada de presión, si la primera habitación está en la
tolerancia máxima y la segunda habitación está en la tolerancia mínima.
sesenta y cinco
4.5.17 Los diferenciales de baja presión pueden ser aceptables cuando se utilizan esclusas de aire
(disipadores de presión o burbujas de presión).
4.5.18 El efecto de las tolerancias de presión de la sala se ilustra en la Fig. 18.
Figura 18
Ejemplos de cascadas de presión
tabletas tabletas Encapsulación

compr. compr.
15 Pa ± 3 Pa 15 Pa ± 3 Pa 15 Pa ± 3 Pa
Aire
cerrar con llave
30 Pa ± 3 Pa 15 Pa
Corredor de producción
Condición de diseño
(diferencial de 15 Pa)
tabletas tabletas Encapsulación tabletas tabletas Encapsulación

compr. compr. compr. compr.
12 Pa 12 Pa 12 Pa 18 Pa 18 Pa 18 Pa
Aire Aire
cerrar con llave cerrar con llave
33 pa 27 pa
12 Pa 18 Pa
Corredor de producción
Diferencial máximo diferencial mínimo

(diferencial de 21 Pa) (diferencial de 9 Pa)
4.5.19 Los dispositivos de control y vigilancia de la presión utilizados deberían estar calibrados y
calificados. El cumplimiento de las especificaciones debe verificarse periódicamente y los resultados
deben registrarse. Los dispositivos de control de presión deben estar conectados a un sistema de
alarma establecido de acuerdo con los niveles determinados por un análisis de riesgo,
4.5.20 Los sistemas de control manual, cuando se utilicen, deberían configurarse durante la puesta
en servicio y no deberían cambiar a menos que cambien otras condiciones del sistema.
4.5.21 Las esclusas de aire pueden ser componentes importantes en la instalación y mantenimiento de
sistemas de presión en cascada.
4.5.22 Las esclusas de aire con diferentes regímenes de presión en cascada incluyen la esclusa de aire en
cascada, la esclusa de aire de fregadero y la esclusa de aire de burbuja (Figs. 19-21).
• Esclusa de aire en cascada: alta presión en un lado de la esclusa de aire y baja

presión en el otro.
• Esclusa de aire del fregadero: baja presión dentro de la esclusa de aire y alta presión en ambos lados
exteriores.
• Esclusa de burbujas: alta presión en el interior de la esclusa y baja presión en ambos lados
exteriores.
66
Figura 19
Ejemplo de esclusa de aire en cascada
L L
MAL
Mal
15 Pa 22,5 Pa 30 Pa
L = Flujo de aire de fuga
MAL, Esclusa de material.
4.5.23 Las puertas deberían abrirse hacia el lado de alta presión y estar provistas de cierres
automáticos. Los resortes del cierrapuertas, si se usan, deben estar diseñados para mantener
la puerta cerrada y evitar que la diferencia de presión empuje la puerta para abrirla. No se
recomiendan las puertas correderas.
4.5.24 Los sistemas centrales de extracción de polvo deberían estar interconectados con los
sistemas de tratamiento de aire apropiados, para garantizar que funcionen simultáneamente.
4.5.25 Debe evitarse el desequilibrio de presión de la sala entre cubículos adyacentes

que están conectados por conductos de extracción de polvo comunes.
4.5.26 El aire no debe fluir desde la habitación con la presión más alta a la habitación
con la presión más baja, a través de los conductos de extracción de polvo (esto ocurriría
normalmente solo si el sistema de extracción de polvo no funciona).
Concepto de barrera física
4.5.27 Cuando corresponda, se debe usar una barrera impermeable para evitar la
contaminación cruzada entre dos zonas, como aisladores de barrera o transferencia de
materiales por bombeo.
4.5.28 Se pueden usar campanas de captura o ventilación puntual, según corresponda.
67
Figura 20
Ejemplo de esclusa de aire de fregadero
30 Pa 30 Pa
L L
Mal
15 Pa
4.6 Temperatura y humedad relativa

4.6.1 La temperatura y la humedad relativa deberían controlarse, monitorearse y
registrarse, cuando corresponda, para garantizar el cumplimiento de los requisitos
pertinentes a los materiales y productos, y para proporcionar un entorno cómodo para
el operador cuando sea necesario.
4.6.2 Las temperaturas ambiente máximas y mínimas y la humedad relativa

deberían ser adecuadas.
4.6.3 Las condiciones de temperatura deberían ajustarse para adaptarse a las necesidades de
los operadores mientras usan su ropa protectora.
4.6.4 La banda de operación, o tolerancia, entre las temperaturas mínimas y

máximas aceptables no debería hacerse demasiado estrecha.
4.6.5 Los cubículos o suites en los que se procesan productos que requieren poca
humedad deben tener paredes y techos bien sellados y también deben estar separados
de las áreas adyacentes con mayor humedad por medio de esclusas de aire adecuadas.
4.6.6 Se deben tomar precauciones para evitar la migración de humedad que

aumenta la carga en el sistema HVAC.
68
Figura 21
Ejemplo de esclusa de aire de burbujas
L L
Mal
15 Pa 30 Pa 15 Pa
4.6.7 El control de la humedad debe lograrse eliminando la humedad del aire o

agregando humedad al aire, según corresponda.
4.6.8 La deshumidificación (eliminación de la humedad) puede lograrse mediante

deshumidificadores refrigerados o deshumidificadores químicos.
4.6.9 Se deben usar medios de enfriamiento apropiados para la deshumidificación,

como agua enfriada a baja temperatura/mezcla de glicol o refrigerante.
4.6.10 Los humidificadores deben evitarse en la medida de lo posible, ya que pueden

convertirse en una fuente de contaminación (p. ej., crecimiento microbiológico). Cuando
se requiera humidificación, esto debe lograrse por medios apropiados, como la
inyección de vapor en la corriente de aire. Se debe realizar una evaluación de la
contaminación del producto para determinar si se requiere vapor puro o limpio para
fines de humidificación.
4.6.11 Cuando se utilicen humidificadores de vapor, no se deben agregar al sistema de

calderas productos químicos como inhibidores de la corrosión o agentes quelantes, que
podrían tener un efecto perjudicial en el producto.
4.6.12 Los sistemas de humidificación deberían estar bien drenados. No se debe acumular
condensado en los sistemas de tratamiento de aire.
69
4.6.13 No se deben utilizar otros aparatos de humidificación, como sistemas de
evaporación, atomizadores y rociadores de agua nebulizada, debido al riesgo potencial
de contaminación microbiana.
4.6.14 El material de los conductos cerca del humidificador no debe agregar

contaminantes al aire que no se filtrará aguas abajo.
4.6.15 Los filtros de aire no deben instalarse inmediatamente después de los

humidificadores.
4.6.16 Las superficies frías deberían estar aisladas para evitar la condensación dentro del área
limpia o en los componentes de manejo de aire.
4.6.17 Al especificar la humedad relativa, también debería especificarse la

temperatura asociada.
4.6.18 Los secadores químicos que utilizan gel de sílice o cloruro de litio son aceptables,
siempre que no se conviertan en fuentes de contaminación.
5. Control de polvo
5.1 Siempre que sea posible, la contaminación por polvo o vapor debería
eliminarse en la fuente. Debe emplearse la extracción en el punto de uso, es decir,
lo más cerca posible del punto donde se genera el polvo.
5.2 La extracción en el punto de uso debe tener la forma de un punto de

extracción fijo de alta velocidad o un brazo articulado con capota móvil o capota
de extracción fija.
5.3 Los conductos de extracción de polvo deben diseñarse con suficiente velocidad de
transferencia para garantizar que el polvo se arrastre y no se asiente en los conductos.
5.4 Debe determinarse la velocidad de transferencia requerida: depende de la densidad

del polvo (cuanto más denso sea el polvo, mayor debe ser la velocidad de transferencia,
por ejemplo, 15–20 m/s).
5.5 La dirección del flujo de aire debe elegirse cuidadosamente para

garantizar que el operador no contamine el producto y que el producto no
ponga en riesgo al operador.
5.6 Deberían evaluarse los peligros relacionados con el polvo a los que pueden estar
sujetos los operadores. Se debe realizar un análisis del tipo de polvo y su toxicidad y, en
consecuencia, determinar la dirección del flujo de aire.
5.7 Por lo general, la extracción puntual por sí sola no es suficiente para capturar todos
los contaminantes, y se debe usar un flujo de aire direccional general para ayudar a
eliminar el polvo y los vapores de la habitación.
5.8 Por lo general, en una sala que opera con un flujo de aire turbulento, el aire debe
introducirse desde los difusores del techo y extraerse de la sala a un nivel bajo para
ayudar a generar un efecto de descarga en la sala.
70
5.9 La extracción de bajo nivel debe ayudar a sacar el aire hacia abajo y lejos
de la cara del operador. Las rejillas de extracción deben colocarse
estratégicamente para alejar el aire del operador, pero al mismo tiempo para
evitar que el operador contamine el producto.
5.10 Al planificar el sistema para la extracción de vapores, se debe tener en cuenta

la densidad del vapor. Si el vapor es más liviano que el aire, las rejillas de
extracción deben estar en un nivel alto, o posiblemente en ambos niveles, alto y
bajo.
5.11 Cuando se trate de productos particularmente dañinos, se deben utilizar pasos

adicionales, como manipular los productos en cajas con guantes o usar tecnología de
barrera aislante.
5.12 Al trabajar con productos expuestos, como hormonas o productos muy potentes,
los operadores deben usar prendas totalmente cerradas, como se indica en la Fig. 22.
Los operadores también deben
estar equipado con un sistema de respiración de Figura
aire que proporcione un suministro de aire Proté
filtrado y acondicionado. El suministro de aire a
este tipo de aparato de respiración normalmente
debe ser a través de un compresor de aire. Es
necesario controlar la filtración, la temperatura y
la humedad para garantizar la seguridad y la
comodidad del operador.
5.13 Las tasas a las que se suministra aire

fresco a la instalación deben cumplir con las
reglamentaciones nacionales, regionales y/o
internacionales, para proporcionar a los
operadores un nivel aceptable de comodidad y
seguridad y también para eliminar olores o
humos.
5.14 La tasa de flujo de aire fresco

también debe determinarse por
fugas del edificio, para fines de
control de presión.
6. Protección del ambiente

6.1 Polvo en el aire de escape
6.1.1 Los puntos de descarga de aire de escape en equipos e instalaciones farmacéuticas,

como los de secadores de lecho fluido y equipos de recubrimiento de tabletas, y el aire de
escape de los sistemas de extracción de polvo, transportan cargas pesadas de polvo y deben
contar con una filtración adecuada para evitar la contaminación del ambiente. aire.
71
6.1.2 Cuando los polvos no sean muy potentes, los filtros finales en un sistema de
escape de polvo deben ser filtros de polvo fino con una clasificación de filtro de F9 de
acuerdo con los estándares de filtro EN779.
6.1.3 Cuando se fabriquen sustancias nocivas como penicilina, hormonas,

polvos tóxicos y enzimas, los filtros finales en el sistema de escape de polvo
deben ser filtros HEPA con al menos una clasificación H12 según las normas
de filtro EN1822, según corresponda.
6.1.4 Para los sistemas de escape donde el contaminante de descarga se considera

particularmente peligroso, puede ser necesario instalar dos bancos de filtros HEPA en
serie para brindar protección adicional en caso de que falle el primer filtro.
6.1.5 Cuando se manipulen compuestos peligrosos, se deben usar carcasas de filtro de cambio
seguro, también llamadas filtros de “bolsa dentro, bolsa fuera”.
6.1.6 Todos los bancos de filtros deberían estar provistos de indicadores de presión
diferencial para indicar la carga de polvo del filtro.
6.1.7 Los manómetros de presión del filtro deben estar marcados con la resistencia del filtro
limpio y la resistencia del filtro de cambio.
6.1.8 Los filtros de escape deben monitorearse regularmente para evitar una carga
excesiva del filtro que podría forzar partículas de polvo a través del medio filtrante o
podría hacer que los filtros revientan, lo que podría contaminar el aire ambiente.
6.1.9 Se pueden instalar sistemas sofisticados de monitoreo de datos basados en

computadora, con los cuales se planifica el mantenimiento preventivo mediante el registro de
tendencias (este tipo de sistema se conoce comúnmente como sistema de administración de
edificios (BMS), sistema de automatización de edificios (BAS) o sistema de control). y sistema
de adquisición de datos (SCADA).)
6.1.10 Un sistema de control automático debería ser capaz de indicar cualquier

condición fuera de especificación sin demora por medio de una alarma o un
sistema similar.
6.1.11 Cuando se utilicen colectores de polvo de pulso inverso para eliminar el polvo de los
sistemas de extracción de polvo, por lo general deberían estar equipados con filtros de
cartucho que contengan una lanza de aire comprimido y poder operar de manera continua
sin interrumpir el flujo de aire.
6.1.12 Deben usarse tipos alternativos de colectores de polvo (como los que funcionan
con un agitador mecánico, que requieren que el ventilador se apague cuando se activa
el agitador mecánico) de tal manera que no haya riesgo de contaminación cruzada. No
debe haber interrupción del flujo de aire durante una producción, ya que la pérdida de
flujo de aire podría interrumpir la cascada de presión.
6.1.13 Los colectores de polvo con sacudidor mecánico no deben usarse para
aplicaciones donde se requiere un flujo de aire continuo.
72
6.1.14 Cuando se utilicen depuradores húmedos, la suspensión de polvo debería eliminarse mediante un
sistema de drenaje adecuado.
6.1.15 Debería determinarse la calidad del aire de escape para ver si la eficiencia de
filtración es adecuada con todos los tipos de colectores de polvo y depuradores
húmedos.
6.1.16 Cuando sea necesario, se puede proporcionar filtración adicional aguas abajo del
colector de polvo.
6.2 Eliminación de humos
6.2.1 Los sistemas para el control de humos, polvo y efluentes deben diseñarse,
instalarse y operarse de tal manera que no se conviertan en posibles fuentes de
contaminación o contaminación cruzada, por ejemplo, un punto de descarga de aire de
escape ubicado cerca del sistema HVAC entrada de aire fresco.
6.2.2 Los humos deberían eliminarse mediante lavadores húmedos o lavadores

químicos secos (lavadores de lecho profundo).
6.2.3 Los depuradores húmedos para la eliminación de humos normalmente requieren la adición de
varios productos químicos al agua para aumentar la eficiencia de adsorción.
6.2.4 Los depuradores de lecho profundo deberían diseñarse con filtros de carbón activado o
medios de adsorción de productos químicos granulares. Los medios químicos para los lavadores de
lecho profundo deben ser específicos para el efluente que se está tratando.
6.2.5 Debería conocerse el tipo y la cantidad de vapores que se eliminarán

para poder determinar el medio filtrante adecuado, así como el volumen de
medio necesario.
7. Sistemas y componentes HVAC

Nota:El grado requerido de limpieza del aire en la mayoría de las instalaciones de fabricación
de OSD normalmente se puede lograr sin el uso de filtros de aire de partículas de alta
eficiencia (HEPA), siempre que el aire no se recircule. Muchas zonas abiertas de productos de
las instalaciones de formularios OSD son capaces de cumplir con la norma ISO 14644-1 Clase
8, condición "en reposo", medida contra tamaños de partículas de 0,5 μm y 5 μm, pero es
posible que los fabricantes no clasifiquen la limpieza como tal.
7.1 General
7.1.1 No debe haber fallas en el ventilador de aire de suministro, el ventilador de aire de retorno, el ventilador de aire
de escape o el ventilador del sistema de extracción de polvo. La falla puede causar un desequilibrio del sistema, lo
que resulta en un mal funcionamiento de la cascada de presión con una inversión del flujo de aire resultante.
7.1.2 En la Fig. 23 se representa un diagrama esquemático del flujo de aire para un sistema
típico que sirve a una suite de baja humedad.
73
Figura 23
Sistema de tratamiento de aire con secado químico
Reactivación
Bobina de recalentamiento
Primario
ventilador
filtrar
mi
Aire de reactivación F
Secador químico
L
rueda desecante
I
norte Unidad de tratamiento de aire de suministro

A
un
Secundario
Bobina de refrigeración
Aire de proceso
Suministro
ventilador
HEPA
Primario
Filtrar
filtrar
filtrar
Humedad relativa baja

R
producción
suite
Fuga
HEPA, partículas de aire de alta eficiencia; HR, humedad relativa.
7.1.3 El aire debe secarse con un secador químico (p. ej., una rueda desecante
giratoria que se regenera continuamente mediante el paso de aire caliente a
través de un segmento de la rueda).
7.1.4 La figura ilustra la parte del manejo del secador químico de la mezcla de aire
fresco/aire de retorno en un flujo de derivación. La ubicación del secador químico debe
considerarse en la fase de diseño. Ejemplos de ubicaciones apropiadas incluyen:
— flujo completo de aire fresco/de retorno;
— manejo parcial de aire fresco/de retorno (flujo de aire de derivación);

— solo aire de retorno;
— solo aire fresco; o
— aire preenfriado con cualquiera de las alternativas anteriores.
7.1.5 Se deben considerar los posibles componentes adicionales que puedan ser
necesarios según las condiciones climáticas y las ubicaciones. Estos pueden incluir
elementos como:
— serpentines antihielo en las entradas de aire fresco en climas muy fríos para precalentar el aire;
— eliminadores de nieve para evitar que la nieve entre en las entradas de aire y bloquee el flujo de aire;
— eliminadores de polvo en las entradas de aire en lugares áridos y polvorientos;
— eliminadores de humedad en áreas húmedas con alta precipitación; y

— Serpentines de preenfriamiento de aire fresco para climas muy cálidos o húmedos.
74
7.1.6 Deben existir sistemas de alarma apropiados para alertar al personal si falla un
ventilador crítico.
7.1.7 Por lo general, se prefieren las rejillas de aire de escape o de retorno de bajo nivel. Sin
embargo, cuando esto no sea posible, puede ser necesaria una mayor tasa de cambio de aire para
lograr una clasificación de área limpia específica, por ejemplo, cuando se utilizan rejillas de aire de
retorno en el techo.
7.1.8 Puede haber ubicaciones alternativas para el aire de retorno. Por ejemplo, con referencia a la
Fig. 24, habitación D (aire de retorno de bajo nivel) y habitación E (aire de retorno del techo).
Los esquemas de flujo de aire de los dos sistemas (Figs. 24 y 25) indican unidades de
tratamiento de aire con aire de retorno o aire recirculado, con un porcentaje de aire
fresco agregado. La Fig. 25 es un diagrama esquemático de un sistema de tratamiento
de aire que da servicio a salas con flujo unidireccional horizontal, flujo unidireccional
vertical y flujo turbulento, para las salas A, B y C, respectivamente.
El diagrama de flujo de aire en la Fig. 24 es un ejemplo de un sistema típico con una

clasificación de área limpia más baja.
Nota:Hay dos conceptos básicos de suministro de aire a las instalaciones de producción

farmacéutica: un sistema de recirculación y un sistema completo de aire fresco (suministro de
aire exterior al 100 %).
Figura
Aire-ha
Unidad de tratamiento de aire

Secundario
Suministro
Primario
ventilador
HEPA
filtrar
filtrar
filtrar
S
R
R
Sala de producción Sala de producción
R
con bajo nivel con techo
regreso regreso
Habitación D Habitación E
HEPA, partículas de aire de alta eficiencia
75
Figura 25
Flujo unidireccional horizontal, flujo unidireccional vertical y flujo turbulento
Unidad de tratamiento de aire

F = aire fresco
Secundario
R
Suministro
= aire de retorno
ventilador
Primario
filtrar
filtrar
S = Suministro de aire
recalentador
HEPA
R S S S filtrar
Sala de producción
R R R
0,3 m/s
con Sala de producción
filtros HEPA
horizontal Sala de producción con bajo nivel

UDAF con regreso
UDAF verticales
0,45 m/s
Habitación A Habitación B SALA C
UDAF, flujo de aire unidireccional; HEPA, partículas de aire de alta eficiencia.
7.2 Sistema de recirculación

7.2.1 No debería haber riesgo de contaminación o contaminación cruzada (incluso
por humos y volátiles) debido a la recirculación del aire.
7.2.2 Dependiendo de los contaminantes transportados por el aire en el sistema de aire

de retorno, puede ser aceptable usar aire recirculado, siempre que se instalen filtros
HEPA en la corriente de aire de suministro para eliminar los contaminantes y así evitar
la contaminación cruzada. Los filtros HEPA para esta aplicación deben tener una
clasificación EN1822 de H13.
7.2.3 Es posible que no se requieran filtros HEPA cuando el sistema de manejo de aire esté
dando servicio a una instalación de un solo producto y haya evidencia de que la
contaminación cruzada no sería posible.
7.2.4 Es posible que la recirculación de aire de áreas donde no se genera polvo

farmacéutico, como el empaque secundario, no requiera filtros HEPA en el sistema.
7.2.5 Los filtros HEPA pueden ubicarse en la unidad de tratamiento de aire o colocarse en la terminal.
7.2.6 El aire que contiene polvo de procesos altamente tóxicos nunca

debe recircularse al sistema HVAC.
7.3 Sistemas completos de aire fresco
La Fig. 26 indica un sistema que funciona con 100 % de aire fresco y normalmente se
usaría en una instalación que maneje productos tóxicos, donde se debe evitar la
recirculación de aire con contaminantes.
7.3.1 El grado requerido de filtración del aire de escape depende de los

contaminantes del aire de escape y de las regulaciones ambientales locales.
76
Figura 26.
Sistema de aire fresco completo
Unidad de tratamiento de aire de suministro
Secundario
filtro HEPA
(Opcional)
Primario
Suministro
ventilador
filtrar
filtrar
F
CC
I
Producción
instalaciones
Unidad de tratamiento de aire de escape

Secundario
Cansada
ventilador
Primario
HEPA
filtrar
filtrar
filtrar
mi
Filtración opcional dependiendo de los

contaminantes del aire de escape
7.3.2 Las ruedas de recuperación de energía normalmente no deberían usarse en instalaciones

multiproducto. Cuando se utilicen tales ruedas, no deben convertirse en una fuente de posible
contaminación (ver Fig. 27).Nota: Las alternativas a las ruedas de recuperación de energía, como los
intercambiadores de calor de placas cruzadas y los intercambiadores de calor de serpentín de agua,
pueden usarse en instalaciones multiproducto.
7.3.3 Debería evitarse la posibilidad de fugas de aire entre el aire de suministro y el aire
de escape cuando pasa por la rueda. Las presiones relativas entre los sistemas de aire
de suministro y escape deben ser tales que el sistema de aire de escape funcione a una
presión más baja que el sistema de suministro.
8. Puesta en servicio, cualificación y mantenimiento

8.1 Puesta en servicio
8.1.1 La puesta en marcha debe incluir la configuración, el equilibrio, el ajuste y la
prueba de todo el sistema HVAC, para garantizar que cumpla con todos los requisitos,
según lo especificado en la especificación de requisitos del usuario (URS), y las
capacidades según lo especificado por el diseñador o desarrollador. .
8.1.2 Los registros de instalación del sistema deberían proporcionar evidencia

documentada de todas las capacidades medidas del sistema.
77
Figura
F completo
Unidad de tratamiento de aire de suministro
Secundario
Recalentar
Enfriamiento
Suministro
ventilador
HEPA
bobina
bobina
filtrar
filtrar
CHR
CC
Primario
filtrar
Energía
recuperación
rueda
Producción
instalaciones
Unidad de tratamiento de aire de escape
Secundario
Cansada
ventilador
Primario
HEPA
filtrar
filtrar
filtrar
HEPA, partículas de aire de alta eficiencia.
8.1.3 Los datos deben incluir elementos tales como las cifras de diseño y medición de flujos
de aire, flujos de agua, presiones del sistema y amperajes eléctricos. Estos deben estar
contenidos en los manuales de operación y mantenimiento (manuales de operación y
mantenimiento).
8.1.4 Se deben especificar las tolerancias aceptables para todos los parámetros del
sistema antes de comenzar la instalación física.
8.1.5 Se debe proporcionar capacitación al personal después de la instalación del

sistema, y debe incluir la operación y el mantenimiento.
8.1.6 Los manuales de operación y mantenimiento, los dibujos esquemáticos, los protocolos y los informes
deben mantenerse como documentos de referencia para cualquier cambio y actualización futuros del
sistema.
8.1.7 La puesta en servicio debe ser un paso previo a la calificación del sistema y la
validación del proceso.
8.2 Calificación
8.2.1 La validación es una actividad multifacética y extensa y está más allá del
alcance de estas directrices. Las pautas de calificación y validación están incluidas
en:Comité de Expertos en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas.
cuadragésimo informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2005 (WHO
Technical Report Series, No. 937), Anexo 4 (ver también Fig. 28).
78
Figura 28
La calificación es una parte de la validación.
Equipar 1 Equipar 2 Equipar 3 Equipar 4 Equipar 5 Equipar 6 Equipar 7
CALIFICACIÓN
VALIDACIÓN
Sistema 1 Sistema 2
Proceso
Equipar, equipo.
Los fabricantes deben calificar los sistemas HVAC utilizando un enfoque basado en el riesgo. Los
conceptos básicos de cualificación de los sistemas HVAC se exponen a continuación.
8.2.2 La calificación del sistema HVAC debe describirse en un plan

maestro de validación (VMP).
8.2.3 Debe definir la naturaleza y el alcance de las pruebas y los procedimientos y

protocolos de prueba a seguir.
8.2.4 Las etapas de calificación del sistema HVAC deben incluir DQ, IQ,
OQ y PQ.
8.2.5 Los parámetros críticos y no críticos deben determinarse mediante un análisis de
riesgo para todos los componentes, subsistemas y controles de la instalación HVAC.
8.2.6 Cualquier parámetro que pueda afectar la calidad del producto farmacéutico,
o un componente de impacto directo, debe ser considerado un parámetro crítico.
8.2.7 Todos los parámetros críticos deben incluirse en el proceso de

calificación. Nota:Se requiere un enfoque realista para diferenciar entre
parámetros críticos y no críticos, para evitar que el proceso de validación sea
innecesariamente complejo.
Ejemplo:
• La humedad de la habitación donde se expone el producto debe considerarse un
parámetro crítico cuando se fabrica un producto sensible a la humedad. Por lo tanto,
los sensores de humedad y el sistema de monitoreo de humedad deben estar
calificados. El sistema de transferencia de calor, el secador químico o el
humidificador de vapor, que produce el aire con humedad controlada, está más
alejado del producto y es posible que no requiera calificación operativa.
79
• La clasificación de limpieza de la habitación es un parámetro crítico y, por lo tanto,
las tasas de cambio de aire de la habitación y los filtros HEPA deben ser parámetros
críticos y requieren calificación. Elementos como el ventilador que genera el flujo de
aire y los filtros primario y secundario no son parámetros críticos y es posible que no
requieran calificación operativa.
8.2.8 Los sistemas y componentes no críticos deben estar sujetos a GEP y no

necesariamente requieren calificación.
8.2.9 Se debe seguir un procedimiento de control de cambios cuando se planifiquen

cambios en el sistema HVAC de impacto directo, sus componentes y controles que
puedan afectar parámetros críticos.
8.2.10 Los criterios y límites de aceptación deben definirse durante la etapa de

diseño.
8.2.11 El fabricante debería definir las condiciones de diseño, los rangos de operación
normales, los rangos de operación y los límites de alerta y acción.
8.2.12 Las condiciones de diseño y los rangos normales de operación deben identificarse y
establecerse en parámetros alcanzables de manera realista.
8.2.13 Todos los parámetros deberían estar dentro del rango de condiciones de diseño
durante la calificación operativa del sistema. Las condiciones pueden salirse del rango de
condiciones de diseño durante los procedimientos operativos normales, pero deben
permanecer dentro del rango operativo.
8.2.14 Los resultados fuera del límite (p. ej., desviaciones del límite de acción) deben
registrarse y formar parte de los registros de fabricación del lote.
8.2.15 Las relaciones entre las condiciones de diseño, el rango de operación y los
criterios de aceptación calificados se dan en la Fig. 29.
Figura 29
Sistema
Límite de acción Límite de acción
Límite de alerta Límite de alerta
Rango de operación normal
Rango operativo: criterios de aceptación validados
80
8.2.16 Una gama estrecha de humedades relativas junto con una amplia gama de
temperaturas es inaceptable ya que los cambios de temperatura automáticamente
darán lugar a variaciones en la humedad relativa.
8.2.17 Para una instalación farmacéutica, según una evaluación de riesgos, algunos de
los parámetros típicos del sistema HVAC que deben calificarse pueden incluir:
- temperatura
- humedad relativa
— cantidades de aire de suministro para todos los difusores
— cantidades de aire de retorno o aire de escape
— tasas de cambio de aire de la habitación
— presiones de la sala (diferencias de presión)

— patrones de flujo de aire de la habitación
— velocidades de flujo unidireccionales

— velocidades del sistema de contención
— Pruebas de penetración de filtros HEPA
— conteo de partículas en la habitación
— tasas de limpieza de habitaciones
— recuentos microbiológicos del aire y de la superficie, cuando corresponda

— operación de desempolvado
— sistemas de advertencia/alarma cuando corresponda.
8.2.18 El fabricante debería definir el intervalo de tiempo máximo entre

ensayos. Se debe considerar el tipo de instalación bajo prueba y el nivel de
protección del producto.
Nota:La Tabla 3 proporciona intervalos solo con fines de referencia. Los períodos de
prueba reales pueden ser más o menos frecuentes, según el producto y el proceso.
8.2.19 La recalificación periódica de los parámetros debe realizarse a intervalos regulares, por
ejemplo, anualmente.
8.2.20 La recalificación también debe realizarse cuando se produzca algún cambio que
pueda afectar el rendimiento del sistema.
8.2.21 Los tiempos de limpieza o recuperación normalmente se relacionan con el

tiempo que lleva "limpiar" la sala de una condición a otra, por ejemplo, se puede usar la
relación entre las condiciones "en reposo" y "operativas" en el área limpia como criterio
para las pruebas de limpieza. Por lo tanto, el tiempo de limpieza se puede expresar
como el tiempo necesario para cambiar de una condición "operacional" a una condición
"en reposo".
8.3 Mantenimiento
8.3.1 Debería haber un programa, procedimientos y registros de mantenimiento

preventivo planificados para el sistema HVAC. Se deben mantener registros.
8.3.2 El personal de mantenimiento debería recibir la formación adecuada.
81
Tabla 3
Parte A: programa de pruebas para demostrar el cumplimiento (solo para fines de referencia)
Calendario de pruebas para demostrar el cumplimiento continuo
Parámetro de prueba sala limpia máx. hora Procedimiento de prueba
clase intervalo
Prueba de conteo de partículas Todas las clases 6 meses Se realizarán recuentos de partículas de
(Verificación de polvo y se producirán impresiones de los
limpieza) resultados.
N.º de lecturas y posiciones de las
pruebas para estar de acuerdo con ISO
14644-1 Anexo B
diferencia de presión de aire Todas las clases 12 meses El registro de las lecturas de diferencial de
(Para verificar la ausencia de presión que se producirán o las plantas críticas
contaminación cruzada) se debe registrar diariamente, preferiblemente
de forma continua. Se recomienda un diferencial
de presión de 15 Pa entre diferentes zonas.
De acuerdo con ISO 14644-3

Anexo B5*
Volumen de flujo de aire Todas las clases 12 meses Se medirán las lecturas de flujo de aire para el
(Para verificar las tasas de suministro de aire y las rejillas de aire de retorno
cambio de aire) y se calcularán las tasas de cambio de aire.
Anexo B13*
Velocidad del flujo de aire Todas las clases 12 meses Velocidades de aire para sistemas de
(Para verificar flujo laminar o contención y sistemas de protección
condiciones de contención) de flujo laminar a medir.
Anexo B4*
8.3.3 Los filtros HEPA deben ser cambiados por un especialista o una persona
capacitada.
8.3.4 Cualquier actividad de mantenimiento debe evaluarse críticamente para determinar

cualquier impacto en la calidad del producto, incluida la posible contaminación.
8.3.5 Normalmente, las actividades de mantenimiento deben programarse fuera

del horario de producción, y cualquier parada del sistema debe evaluarse con
miras a la posible necesidad de recalificación de un área como resultado de una
interrupción del servicio.
82
Parte B: pruebas estratégicas opcionales recomendadas (ISO 14644)
Parámetro de prueba sala limpia máx. hora Procedimiento de prueba
clase intervalo
Pruebas de fugas de filtros Todas las clases 24 meses Las pruebas de penetración del filtro deben
(Para verificar la integridad del filtro) ser realizadas por una autoridad reconocida
para demostrar la integridad del medio
filtrante y del sello del filtro. Solo se requiere
en filtros HEPA. De acuerdo con ISO 14644-3
Anexo B6*
Fuga de contención Todas las clases 24 meses Demostrar que el contaminante se

(Para verificar la ausencia de mantiene dentro de una habitación
contaminación cruzada) por medio de:
• pruebas de humo en la dirección del flujo de aire
• presiones de aire de la habitación.

Anexo B4*
Recuperación Todas las clases 24 meses Prueba para establecer el tiempo que
(Para verificar la limpieza- tarda una sala limpia en volver de una
tiempo activo) condición contaminada a la condición de
sala limpia especificada. Esto no debería
llevar más de 15 min. De acuerdo con ISO
14644-3 Anexo B13*
Visualización del flujo de aire Todas las clases 24 meses Pruebas para demostrar flujos de aire:
(Para verificar requerido • de áreas limpias a áreas sucias
patrones de flujo de aire) • no causar contaminación cruzada
• uniformemente a partir de unidades de flujo
laminar. Demostrado por pruebas de humo reales o
grabadas en video.
Anexo B7*
83
Bibliografía
Manual ASHRAE 1999. Aplicaciones HVAC, edición SI.Atlanta, Georgia, ASHRAE,
1999.
Manual ASHRAE 2000. Sistemas y equipos HVAC. Atlanta, Georgia, ASHRAE,

2000.
Daly BB. Woods guía práctica para la ingeniería de ventiladores. Colchester, Woods of Col-
chester Ltd. Tercera impresión, junio de 1985. Cambridge, Cambridge University
Press.
Comisión Europea. Las normas que rigen los medicamentos en la Unión Europea
Comunidad, Tomo IV. Buenas prácticas de fabricación de medicamentos.
Comisión Europea, Bruselas, 2005.
Buenas prácticas de fabricación de productos farmacéuticos: principios fundamentales. QUIÉN

Comité de Expertos en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas
Trigésimo séptimo informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2003 (WHO
Technical Report Series, No. 908), Anexo 4.
Guías de ingeniería farmacéutica ISPE Baseline®, Volumen 2. Dosificación sólida oral

formularios, 1ª ed. Tampa, Fl, Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica,
1998.
Guías de ingeniería farmacéutica ISPE Baseline® para instalaciones nuevas y renovadas,

Volumen 5. Puesta en marcha y cualificación,1ra ed. Tampa, Fl, Sociedad
Internacional de Ingeniería Farmacéutica, 2001.
Estándares internacionales de salas limpias, ISO 14644.Ginebra, Organización Internacional

para la Estandarización.
Luwa. Introducción a la filtración de alta eficiencia.Boletín50.10.10, Folio 020.
Convenio de Inspección Farmacéutica/Cooperación de Inspección Farmacéutica

Esquema.Guía de Buenas Prácticas de Fabricación de Medicamentos.PH 1/97
(Rev. 3), 15 de enero de 2002.
Aseguramiento de la calidad de los productos farmacéuticos. Un compendio de directrices y

materiales, Volumen 1.Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1997.
Aseguramiento de la calidad de los productos farmacéuticos. Un compendio de directrices y

materiales, Volumen 2, Edición actualizada. Buenas prácticas de fabricación e
inspección. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2004.
Organización Mundial de la Salud. Suplementos y actualizaciones disponibles en: www.who.int/

medicamentos.
84
© Organización Mundial de la Salud
Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 937, 2006
Anexo 3
Directrices complementarias sobre
buenas prácticas de fabricación
para la fabricación de medicamentos a base de hierbas
Introducción
General
Glosario
1. Garantía de calidad en la fabricación de medicamentos a base de hierbas.
2. Buenas prácticas de fabricación de medicamentos a base de hierbas.
3. Saneamiento e higiene
4. Calificación y validación
5. Quejas
6. Retiros de productos
7. Producción y análisis de contratos

8. Autoinspección
9. Personal
10. Entrenamiento
11. Higiene personal

12. Locales
13. Equipo
14. Materiales
15. Documentación
16. Buenas prácticas en la producción
17. Buenas prácticas en el control de calidad
17.1 Generalidades
17.2 Muestreo
17.3 Pruebas
17.4 Estudios de estabilidad
17.5 Materiales de embalaje y etiquetado
Referencias
85
Introducción
Tras la publicación de las últimas directrices revisadas de la OMS sobre Buenas
prácticas de fabricación de productos farmacéuticos: principios fundamentales (1), se
desarrollaron directrices complementarias y de apoyo para abordar cuestiones
específicas relacionadas con la fabricación de determinados tipos de productos
farmacéuticos. Como parte de esta serie, la OMSDirectrices complementarias para la
fabricación de medicamentos a base de plantas (2) se publicaron en 1996. Las
directrices también se reprodujeron en el segundo volumen del compendio de la OMS
sobre Aseguramiento de la calidad de los productos farmacéuticos (3). Documentos
relacionados de la OMS comoDirectrices para la evaluación de medicamentos a base de
plantas (4), Lineamientos generales para metodologías de investigación y evaluación de
la medicina tradicional (5), Métodos de control de calidad para materiales de plantas
medicinales. (6), Directrices sobre buenas prácticas agrícolas y de recolección de
plantas medicinales(7) también fueron emitidos.
de la OMSBuenas prácticas de fabricación: principios fundamentales para productos

farmacéuticosse actualizaron en 2003 (1, 8). Alrededor del cambio de milenio, varios
Estados miembros de la OMS y la Unión Europea desarrollaron varias pautas de buenas
prácticas de fabricación (GMP) específicas del producto que cubren los medicamentos a
base de hierbas. Cubrieron varios temas relevantes para la producción y el control de
calidad de las hierbas medicinales con más detalle. Por ello, en el marco de laEstrategia
de medicina tradicional de la OMS: 2000–2005, se consideró deseable la revisión de las
presentes directrices complementarias; esto también fue respaldado por el Comité de
Expertos en Especificaciones Farmacéuticas de la OMS en sus reuniones de 2002, 2003 y
2004.
Estas directrices pretenden complementar las proporcionadas enBuenas practicas de

fabricacion de productos farmaceuticos(1) y debe leerse junto con la guía para padres.
Por lo tanto, las normas adicionales abordadas por las presentes directrices deben
considerarse complementarias de los requisitos generales establecidos en (1). Se
relacionan específicamente con la producción y el control de medicamentos a base de
hierbas, en la medida en que se centran principalmente en identificar los pasos críticos
necesarios para garantizar una buena calidad. Por lo tanto, la estructura de estas
directrices complementarias sigue la de los principios fundamentales de las BPF de la
OMS.
Las directrices complementarias tienen por objeto proporcionar a los Estados miembros de la
OMS los requisitos técnicos generales y mínimos para la garantía y el control de la calidad en
la fabricación de medicamentos a base de hierbas. Cada Estado miembro debe desarrollar su
propio GMP nacional para la fabricación de medicamentos a base de plantas que sean
apropiados para la situación real del país.
Estas directrices complementarias se ocupan exclusivamente de los medicamentos a base de

plantas. La combinación de materiales herbales con materiales animales, materiales
minerales, químicos y otras sustancias no está cubierta por estas pautas.
86
General
A diferencia de los productos farmacéuticos convencionales, que generalmente se
producen a partir de materiales sintéticos mediante técnicas y procedimientos de
fabricación reproducibles, los medicamentos a base de hierbas se preparan a partir de
materiales de origen vegetal, que a menudo se obtienen de diversas fuentes
geográficas y/o comerciales. Como resultado, no siempre es posible determinar las
condiciones a las que pueden haber estado sujetos. Además, pueden variar en
composición y propiedades. Además, los procedimientos y técnicas utilizados en la
fabricación y el control de calidad de los medicamentos a base de hierbas suelen ser
sustancialmente diferentes de los empleados para los productos farmacéuticos
convencionales.
Debido a la complejidad inherente de las plantas medicinales cultivadas naturalmente y la

naturaleza a menudo variable de las cultivadas, los ejemplos de contaminación con plantas
medicinales y/o partes de plantas tóxicas y el número y la pequeña cantidad de ingredientes
activos definidos, la producción y el procesamiento primario tiene un influencia directa en la
calidad de los medicamentos a base de hierbas. Por esta razón, la aplicación de las BPF en la
fabricación de medicamentos a base de plantas es una herramienta fundamental para
asegurar la calidad de los mismos.
Glosario
Los términos establecidos como lote, a granel, producto intermedio, calificación,
material de partida y validación se utilizan según se define en elOMS Buenas
prácticas de fabricación de productos farmacéuticos(1).
Las definiciones que se dan a continuación se aplican a los términos que se utilizan en estas
directrices. Estos términos y sus definiciones han sido seleccionados y adoptados de otros
documentos y directrices de la OMS que son ampliamente utilizados por los Estados
Miembros de la OMS (1, 2, 5, 7, 8). Sin embargo, pueden tener diferentes significados en otros
contextos.
Cabe señalar que, como consecuencia de los diversos tipos de “medicamentos a base de
plantas”, el mismo tipo de material puede clasificarse, según el caso, de diferentes maneras
(por ejemplo, el material vegetal en polvo puede ser tantomaterial a base de hierbasy
preparación a base de hierbaso, en forma empacada,medicamento a base de hierbas).
ingredientes activos (5)

Los materiales a base de hierbas o las preparaciones a base de hierbas se considerarán
ingredientes activos de un medicamento a base de hierbas. Sin embargo, si se conocen
componentes con actividades terapéuticas conocidas, los ingredientes activos deben
estandarizarse para que contengan una cantidad definida de este/estos componentes.
mezcla
La mezcla es el proceso de combinar materiales o diferentes lotes para
producir un producto intermedio o terminado homogéneo.
87
constituyentes con actividad terapéutica conocida (5)
Los constituyentes con actividad terapéutica conocida son sustancias o grupos de

sustancias químicamente definidas y conocidas por contribuir a la actividad terapéutica
de un material a base de hierbas o de una preparación.
hierbas medicinales (5)
Hierbas medicinalesincluirhierbas, materiales a base de hierbas, preparaciones a base de hierbasy

productos herbales terminados.
Hierbasincluyen materias primas que pueden derivarse de líquenes, algas, hongos

o plantas superiores, como hojas, flores, frutos, cuerpos fructíferos, semillas, tallos,
madera, corteza, raíces, rizomas u otras partes, que pueden estar enteras,
fragmentadas o en polvo.
Materiales a base de hierbasincluyen, además de las hierbas, los jugos frescos, las
gomas, los aceites fijos, los aceites esenciales, las resinas y los polvos secos de hierbas.
En algunos países, estos materiales pueden ser procesados por varios procedimientos
locales, como cocción al vapor, tostado o horneado con miel, bebidas alcohólicas u otros
materiales (5).
preparaciones a base de hierbasson la base de productos herbales terminados

y pueden incluir materiales herbales triturados o cortados, o extractos, tinturas
y aceites grasos de materiales herbales. Se producen por extracción,
fraccionamiento, purificación, concentración u otros procesos físicos o
biológicos. También incluyen preparaciones hechas remojando o calentando
materiales herbales en bebidas alcohólicas y/o miel, o en otros materiales.
productos herbales terminados Consisten en preparaciones a base de hierbas hechas de

una o más hierbas. Si se usa más de una hierba, también se puede usar el término
“producto herbal de mezcla”. Los productos herbales terminados y las mezclas de
productos herbales pueden contener excipientes además de los ingredientes activos. Sin
embargo, los productos a base de hierbas terminados o las mezclas de productos a base
de hierbas a los que se han añadido sustancias activas químicamente definidas, incluidos
los compuestos sintéticos y/o los constituyentes aislados de materiales a base de plantas,
no se consideran a base de plantas (5).
marcadores
Los marcadores son constituyentes químicamente definidos de un material a base de

hierbas que se utiliza con fines de control. Pueden o no contribuir a la eficacia clínica.
Sin embargo, cuando contribuyen a la eficacia clínica, la evidencia de que son los únicos
responsables de la eficacia clínica puede o no estar disponible. Los marcadores
generalmente se emplean cuando los constituyentes de actividad terapéutica conocida
no se conocen o no están claramente identificados, y pueden usarse para identificar el
material o preparación a base de hierbas o calcular su cantidad en el producto
terminado.
88
planta medicinal (2)
Las plantas medicinales son plantas (silvestres o cultivadas) utilizadas con fines medicinales.
materiales de plantas medicinalesvermateriales herbales (2)
actividad terapéutica (5)
La actividad terapéutica se refiere a la prevención, el diagnóstico y el tratamiento

exitosos de las enfermedades físicas y mentales, la mejora de los síntomas de las
enfermedades, así como la alteración o regulación beneficiosa del estado físico y
mental del cuerpo y el desarrollo de una sensación de bienestar general.
1. Garantía de calidad en la fabricación de

medicamentos a base de hierbas.
Además del uso de técnicas analíticas modernas (especialmente cromatografía de capa fina
de alta resolución (HPTLC), cromatografía de gases (GC), cromatografía líquida de alta
resolución (HPLC), electroforesis capilar (CE), espectrometría de masas (MS) y absorción
atómica ( AA) para caracterizar los medicamentos a base de plantas, el aseguramiento de la
calidad también requiere el control de las materias primas, el almacenamiento y el
procesamiento, por lo que se debe aplicar un sistema adecuado de aseguramiento de la
calidad en la fabricación de los medicamentos a base de plantas.
Nota:Los métodos de elección pueden depender de la infraestructura del país.
2. Buenas prácticas de fabricación de medicamentos a base de hierbas.
2.1 Los principios generales de GMP se establecen en las directrices principales (1). El
cultivo y la recolección de plantas medicinales, como materias primas para las
medicinas a base de hierbas, están cubiertos por otras directrices (7). El primer paso
crítico de su producción donde comienza la aplicación de GMP debe estar claramente
designado (ver subsección 16.1). Esto es de particular importancia para aquellos
productos que consisten únicamente en materiales herbales triturados o en polvo.
3. Saneamiento e higiene
3.1 Debido a su origen, los materiales a base de hierbas pueden contener
contaminantes microbiológicos. Además, durante el curso de la cosecha y el
procesamiento, se producen productos a base de hierbas que pueden ser
especialmente propensos a la contaminación microbiológica. Para evitar alteraciones y
reducir la contaminación en general, es necesario un alto nivel de saneamiento e
higiene durante la fabricación (para las pautas sobre higiene personal, consulte la
sección 11, y para las de saneamiento, consulte la sección 12).
3.2 El suministro de agua a la unidad de fabricación debe monitorearse y, si es

necesario, tratarse adecuadamente para garantizar la consistencia de la calidad.
89
3.3 Los desechos de la unidad de fabricación deben eliminarse regularmente para mantener
un alto nivel de higiene en el área de fabricación. Los contenedores de basura claramente
marcados deben estar disponibles, vaciarse y limpiarse según sea necesario, pero al menos
diariamente.
4. Calificación y validación
4.1 La calificación de equipos críticos, la validación de procesos y el control de cambios
son particularmente importantes en la producción de medicamentos a base de hierbas
con componentes terapéuticamente activos desconocidos. En este caso, la
reproducibilidad del proceso de producción es el principal medio para garantizar la
uniformidad de la calidad, la eficacia y la seguridad entre lotes.
4.2 El procedimiento escrito debe especificar los pasos y factores críticos del proceso
(como el tiempo de extracción, la temperatura y la pureza del solvente) y los criterios de
aceptación, así como el tipo de validación que se llevará a cabo (p. ej., retrospectiva,
prospectiva o concurrente) y el número de ejecuciones del proceso. .
4.3 Debe establecerse un sistema formal de control de cambios para evaluar los efectos
potenciales de cualquier cambio en la calidad de los medicamentos a base de hierbas,
en particular el contenido de los ingredientes activos. Se debe utilizar el juicio científico
para determinar qué pruebas adicionales y estudios de validación son apropiados para
justificar un cambio en un proceso validado.
5. Quejas
5.1 La persona responsable de manejar las quejas y decidir sobre las medidas a tomar
para tratarlas debe tener la capacitación y/o experiencia adecuada en las características
específicas del control de calidad de los medicamentos a base de plantas.
5.2 Existen básicamente dos tipos de quejas, quejas sobre la calidad del
producto y reacciones/eventos adversos.
5.3 El primer tipo de reclamación puede deberse a problemas como una fabricación
defectuosa, defectos o deterioro del producto, así como, en particular en el caso de los
medicamentos a base de plantas, la adulteración del material a base de plantas. Estas
quejas deben registrarse en detalle y las causas deben investigarse a fondo (por
ejemplo, por comparación con las muestras de referencia conservadas del mismo lote).
También debe haber procedimientos escritos para describir la acción a tomar.
5.4 Para abordar el segundo tipo de queja, los informes de cualquier reacción
o evento adverso deben ingresarse en un registro separado de acuerdo con
los requisitos nacionales e internacionales. Se debe realizar una investigación
para averiguar si la reacción/evento adverso se debe a un problema de
calidad y si tales reacciones/eventos ya se informaron en la literatura o si se
trata de una nueva observación. En cualquier caso, los registros de quejas
90
deben revisarse periódicamente para detectar cualquier problema específico o recurrente que requiera una
atención especial y la posible retirada de los productos comercializados. El Directrices de la OMS sobre el
seguimiento de la seguridad de los medicamentos a base de hierbas en los sistemas de farmacovigilancia

tratar cuestiones específicas relacionadas con las reacciones adversas y los eventos adversos posteriores al
tratamiento con medicamentos a base de plantas (9).
5.5 La autoridad que otorga las licencias debe mantenerse informada de cualquier queja que
conduzca a una retirada o restricción del suministro y los registros deben estar disponibles
para su inspección.
6. Retiros de productos
6.1 El procedimiento de retirada de productos depende en gran medida de las reglamentaciones

nacionales. Debe haber un procedimiento operativo estándar (POE) para el almacenamiento de
medicamentos a base de hierbas retirados del mercado en un área segregada segura, que cumpla
con los requisitos especificados en la subsección 12.1 (Áreas de almacenamiento), mientras se
decide su destino.
7. Producción y análisis de contratos

7.1 El socio del contrato debe tener instalaciones y equipos adecuados para la producción de
medicamentos a base de hierbas de acuerdo con las BPF. Deben aplicarse métodos validados
para limpiar cuidadosamente el equipo y las instalaciones antes de usarlos para producir
diferentes productos medicinales a base de hierbas, alimentos o cosméticos. En el caso de las
materias primas utilizadas para producir alimentos, es realista exigir que los departamentos
de fabricación estén separados de aquellos en los que se cortará o pulverizará la materia
prima vegetal para su uso en la preparación de medicamentos.
7.2 Los aspectos técnicos del contrato deben ser redactados por personas competentes con
los conocimientos adecuados sobre las características específicas de los medicamentos a
base de hierbas, incluida su producción y pruebas de control de calidad.
8. Auto-inspección
8.1 Al menos un miembro del equipo de autoinspección debe poseer un conocimiento
profundo de los medicamentos a base de hierbas.
9. Personal
9.1 En la guía principal (1).
9.2 La liberación de medicamentos a base de hierbas debe ser autorizada por una persona que haya sido
capacitada en las características específicas del procesamiento y control de calidad de materiales a base de
hierbas, preparados a base de hierbas y productos a base de hierbas terminados.
91
9.3 El personal que se ocupa de la producción y el control de calidad de los medicamentos a base de hierbas
debe tener la capacitación adecuada en los temas específicos relevantes para los medicamentos a base de
hierbas.
10Capacitación
10.1 El personal debe tener una formación adecuada en campos apropiados, como
tecnología farmacéutica, botánica taxonómica, fitoquímica, farmacognosia,
higiene, microbiología y temas relacionados (como el uso tradicional de
medicamentos a base de hierbas).
10.2 Se deben mantener registros de capacitación y se deben realizar evaluaciones

periódicas de la eficacia de los programas de capacitación.
11Higiene personal
11.1 Se debe exigir al personal encargado de la manipulación de materiales a base de
hierbas, preparados a base de hierbas y productos a base de hierbas acabados que tenga un
alto grado de higiene personal y que haya recibido la formación adecuada para mantener las
normas de higiene adecuadas. El personal no debe trabajar si tiene enfermedades infecciosas
o enfermedades de la piel. Los procedimientos escritos que enumeran los requisitos básicos
de higiene deben estar disponibles.
11.2 El personal debe estar protegido del contacto con irritantes tóxicos y materiales
vegetales potencialmente alergénicos por medio de ropa protectora adecuada. Deben usar
guantes, gorras, máscaras, trajes de trabajo y zapatos adecuados durante todo el proceso,
desde el procesamiento de la planta hasta la fabricación del producto.
12Local
12.1 Como principio general, las instalaciones deben estar diseñadas, ubicadas, construidas,
adaptadas y mantenidas para adaptarse a las operaciones que se llevarán a cabo de acuerdo
con GMP (1).
12.2 Debido a su potencial de degradación e infestación con ciertas plagas, así

como a su sensibilidad a la contaminación microbiológica, la producción y, en
particular, el almacenamiento de materiales y preparados a base de hierbas
reviste especial importancia.
Áreas de almacenamiento
12.3 Las áreas de almacenamiento deben estar bien organizadas y ordenadas. Se debe
prestar especial atención a la limpieza y al buen mantenimiento. Cualquier derrame
accidental debe limpiarse inmediatamente utilizando métodos que minimicen el riesgo
de contaminación cruzada de otros materiales y debe informarse.
12.4 La configuración de las áreas de almacenamiento depende del tipo de materiales almacenados.
Las áreas deben estar bien etiquetadas y los materiales almacenados de tal manera que
92
evitar cualquier riesgo de contaminación cruzada. Se debe identificar un área para la
cuarentena de todos los materiales herbales entrantes.
12.5 Las áreas de almacenamiento deben estar dispuestas para permitir la segregación eficaz y ordenada
de las diversas categorías de materiales almacenados y para permitir la rotación de las existencias. Los
diferentes materiales a base de hierbas deben almacenarse en áreas separadas.
12.6 Para proteger el material almacenado y reducir el riesgo de ataques de plagas, la

duración del almacenamiento de cualquier material herbario sin envasar debe ser
mínima.
12.7 Los materiales de hierbas frescas entrantes deben procesarse, a menos que se
especifique lo contrario, lo antes posible. Si procede, deben almacenarse entre 2oC y 8oC,
mientras que los materiales congelados deben almacenarse por debajo de –18oC.
12.8 Cuando los materiales se almacenen a granel, para reducir el riesgo de formación
de moho o fermentación, se recomienda almacenarlos en cámaras o recipientes
aireados que utilicen aireación y ventilación natural o mecánica. Estas áreas también
deben estar equipadas de tal manera que protejan contra la entrada de insectos o
animales, especialmente roedores. Se deben tomar medidas efectivas para limitar la
propagación de animales y microorganismos traídos con el material vegetal y para
prevenir la contaminación cruzada.
12.9 Los materiales a base de hierbas, incluso cuando se almacenan en bidones de fibra, bolsas o cajas, deben
almacenarse separados del suelo y convenientemente espaciados para permitir la limpieza y la inspección.
12.10 El almacenamiento de plantas, extractos, tinturas y otras preparaciones puede

requerir condiciones especiales de humedad y temperatura o protección de la luz; se
deben tomar las medidas apropiadas para asegurar que estas condiciones se
proporcionen, mantengan, controlen y registren.
12.11 Los materiales a base de hierbas, incluidos los materiales a base de hierbas en bruto, deben
mantenerse en un área seca protegida de la humedad y procesarse siguiendo el principio de "primero en
entrar, primero en salir" (FIFO).
Áreas de producción
12.12 Las áreas de producción deben cumplir con los requisitos generales de GMP (1).
Como regla general, el trabajo de campaña en su procesamiento es necesario. Sin
embargo, si es factible, se recomienda el uso de locales exclusivos. Además, la
naturaleza especial de la producción de medicamentos a base de hierbas requiere que
se preste especial atención al procesamiento de productos que generan polvo. Cuando
sea necesario calentar o hervir los materiales, se debe emplear un mecanismo de
extracción de aire adecuado para evitar la acumulación de humos y vapores.
12.13 Para facilitar la limpieza y evitar la contaminación cruzada, se deben tomar las
precauciones adecuadas durante el muestreo, pesaje, mezcla y procesamiento de plantas
medicinales, por ejemplo, mediante el uso de sistemas de extracción de polvo y manejo de
aire para lograr la presión diferencial y el flujo de aire neto deseados.
93
13Equipo
13.1 El procesamiento de materiales a base de hierbas puede generar polvo o

material susceptible de infestación de plagas o contaminación microbiológica y
contaminación cruzada. Por lo tanto, la limpieza eficaz del equipo es
particularmente importante.
13.2 Se prefieren los métodos de limpieza al vacío o en húmedo. Si se realiza una

limpieza en húmedo, el equipo debe secarse inmediatamente después de la limpieza
para evitar el crecimiento de microorganismos. La limpieza con aire comprimido y
cepillos debe usarse con cuidado y evitarse si es posible, ya que estos métodos
aumentan el riesgo de contaminación del producto.
13.3 Debe utilizarse equipo que no sea de madera a menos que la tradición exija
material de madera. Cuando sea necesario utilizar equipos tradicionales (tales como
implementos de madera, cazuelas de barro, tarimas, tolvas, etc.), estos deberán ser
dedicados, salvo justificación en contrario. Cuando se utilice dicho equipo, es
recomendable que no entre en contacto directo con productos químicos o material
contaminado. Si el uso de equipos de madera es inevitable, se debe prestar especial
atención a su limpieza, ya que los materiales de madera pueden retener olores,
decolorarse fácilmente y contaminarse con facilidad.
14Materiales
14.1 Todos los materiales herbales entrantes deben ponerse en cuarentena y almacenarse en
condiciones apropiadas que tengan en cuenta la degradabilidad de los materiales herbales y
las preparaciones herbales.
14.2 Solo se deben usar sustancias permitidas para la fumigación, y los límites
permitidos para sus residuos junto con las especificaciones para el aparato usado se
deben establecer de acuerdo con las reglamentaciones nacionales.
Muestras y patrones de referencia

14.3 El estándar de referencia para un medicamento a base de hierbas puede ser una
muestra botánica del material a base de hierbas; una muestra de la preparación a base de
hierbas, por ejemplo, extracto; o una sustancia químicamente definida, por ejemplo, un
componente activo conocido, una sustancia marcadora o una impureza conocida. El patrón
de referencia debe ser de una calidad apropiada para su propósito. Si el medicamento a base
de plantas no está descrito en una farmacopea reconocida, debe estar disponible una
muestra de herbario de la parte superior de la planta medicinal en flor o fructífera de toda la
planta medicinal o parte de ella (por ejemplo, si toda la planta medicinal es un árbol). Todos
los estándares de referencia deben almacenarse en condiciones adecuadas para evitar la
degradación. Deberá determinarse e indicarse su fecha de caducidad y/o revalidación.
94
15. Documentación
15.1 Los principios generales para la documentación se establecen en las directrices

principales (1).
Especificaciones
15.2 Las especificaciones para las materias primas a base de hierbas, para las preparaciones
a base de hierbas y los productos a base de hierbas acabados tienen como objetivo principal
definir la calidad en lugar de establecer una caracterización completa, y deben centrarse en
aquellas características que se consideren útiles para garantizar la seguridad y la eficacia. La
calidad uniforme de los medicamentos a base de hierbas (productos a base de hierbas
terminados) solo puede garantizarse si los materiales a base de hierbas iniciales se definen
de manera rigurosa y detallada. En algunos casos, puede ser necesaria información más
detallada sobre aspectos de la recolección o la producción agrícola. Por ejemplo, la selección
de semillas, las condiciones de cultivo y la cosecha son aspectos importantes en la producción
de una calidad reproducible de medicamentos a base de hierbas (7). Su caracterización (que
también incluye una evaluación detallada de los aspectos botánicos y fitoquímicos de la
planta medicinal, la fabricación de la preparación a base de hierbas y el producto a base de
hierbas terminado) es, por lo tanto, esencial para permitir el establecimiento de
especificaciones que sean completas y pertinentes.
15.3 Por esta razón, además de los datos requeridos en (1), las especificaciones para los
materiales a base de plantas deben incluir, en la medida de lo posible, como mínimo, la
siguiente información:
15.4 Materiales a base de hierbas
• La familia y el nombre botánico de la planta utilizada según el sistema

binomial (género, especie, variedad y la autoridad, es decir, la referencia al
autor de la clasificación, por ejemplo, Linneo). También puede ser
apropiado agregar el nombre vernáculo y el uso terapéutico en el país o
región de origen de la planta.
• Detalles de la fuente de la planta, como país y/o región (también estado y
provincia, si corresponde) de origen, si fue cultivada o recolectada de la
naturaleza y, cuando corresponda, método de cultivo, fechas y condiciones de
cosecha (por ejemplo, si hubo condiciones climáticas extremas), procedimientos
de recolección, área de recolección y marca, cantidad y fecha de aplicación del
pesticida, según lo requiera el Directrices de la OMS sobre buenas prácticas
agrícolas y de recolección (7).
• Si se utiliza toda la planta o solo una parte. En este último caso, qué parte de la
planta se utiliza y su estado, por ejemplo, entera o reducida. Para el material
vegetal seco, se debe especificar el sistema de secado, si corresponde.
• Una descripción del material vegetal basada en un examen visual
(macroscópico) y/o microscópico.
95
• Pruebas de identidad adecuadas que incluyen, cuando corresponda, pruebas de
identificación (como TLC u otra huella cromatográfica) para ingredientes activos o
marcadores conocidos. Una muestra de referencia debe estar disponible para fines
de identificación.
• Detalles del ensayo, en su caso, de principios activos o
marcadores.
• Pruebas de límite tales como residuo seco de líquidos, índice de cenizas (cenizas totales y
cenizas insolubles en ácido clorhídrico), extractivos solubles en agua, humedad/contenido
de agua y pérdida por secado (teniendo en cuenta la presencia de aceites esenciales, si los
hay).
• Métodos adecuados para la determinación de la posible contaminación por pesticidas y los
límites aceptables para dicha contaminación en materiales a base de hierbas o preparados a
base de hierbas utilizados en la fabricación de medicamentos a base de hierbas.
• Pruebas de metales tóxicos y posibles contaminantes, materiales extraños y

adulterantes.
• Pruebas de contaminación fúngica y/o microbiológica, residuos de fumigantes
(si corresponde), micotoxinas, infestaciones de plagas, radiactividad y sus
límites aceptables.
• Otras pruebas apropiadas (p. ej., tamaño de partícula, índice de hinchamiento y disolventes
residuales en preparaciones a base de hierbas y huellas dactilares biológicas, como marcadores
fluorescentes inducidos).
15.5 Las especificaciones de los materiales de partida (y también de los materiales de
envasado primarios o impresos) deben incluir, si procede, una referencia a una
monografía de la farmacopea.
15.6 Si el material herbario para procesamiento no cumple con sus

especificaciones de calidad, se deben incluir las reglas que aplican para su
rechazo, y para el almacenamiento y disposición del material herbario rechazado.
15.7 Los materiales de partida derivados de organismos genéticamente modificados o que

los contengan deben cumplir con las reglamentaciones nacionales o internacionales
existentes y la etiqueta debe incluir esta información. La protección química de los materiales
a base de hierbas debe estar de acuerdo con las reglamentaciones nacionales y/o
internacionales (7).
15.8 La información cualitativa y cuantitativa sobre los ingredientes activos o constituyentes con
actividad terapéutica conocida en los materiales a base de hierbas y las preparaciones a base de
hierbas se debe proporcionar como se describe en la subsección 17.5 (etiquetado).
15.9 productos herbales terminados
• Pruebas de contaminación microbiológica y pruebas de otros tóxicos.

• Uniformidad de peso (por ejemplo, para tabletas, polvos de dosis única, supositorios,
cápsulas y té de hierbas en sobres), tiempo de disgregación (para tabletas, cápsulas,
supositorios y píldoras), dureza y friabilidad (por ejemplo, tabletas sin
recubrimiento), viscosidad (para fluidos internos y externos), consistente en
96
tenencia (preparados semisólidos) y disolución (tabletas o cápsulas), si
corresponde.
• Apariencia física como color, olor, forma, forma, tamaño y textura.
• Pérdida por secado, o contenido de agua.
• Pruebas de identidad, determinación cualitativa de sustancias relevantes de las plantas (por

ejemplo, cromatogramas de huellas dactilares).
• Cuantificación de los principios activos relevantes, si se han

identificado, y los métodos analíticos disponibles.
• Pruebas límite para solventes residuales.
15.10 Las pruebas de control y las especificaciones para el producto herbal

terminado deben permitir la determinación cualitativa y cuantitativa de los
principales componentes activos. Si se conoce la actividad terapéutica de los
componentes, estos componentes deben indicarse en la documentación. Si tales
sustancias no se conocen (p. ej., porque forman parte de una mezcla compleja), los
constituyentes útiles para evaluar la calidad deben identificarse como marcadores.
En ambos casos, deben definirse las especificaciones del ensayo (es decir,
determinación cuantitativa). Cuando la actividad terapéutica de los constituyentes
no pueda determinarse cuantitativamente, las especificaciones deben basarse en
la determinación de marcadores.
15.11 Si el producto final o la preparación a base de hierbas contiene varios materiales

a base de hierbas y no es factible una determinación cuantitativa de cada ingrediente
activo, se puede determinar la mezcla de varios ingredientes activos. La necesidad de
tal procedimiento debe estar justificada.
15.12 El concepto de diferentes criterios de aceptación para las especificaciones de liberación frente
a las de vida útil se aplica solo a los medicamentos a base de hierbas terminados y no a los
materiales a base de hierbas y las preparaciones a base de hierbas. Deben establecerse períodos
adecuados de reevaluación para estos últimos. Los ejemplos en los que esto puede ser aplicable
incluyen niveles de análisis e impurezas (producto de degradación).
15.13 preparaciones a base de hierbas
Las especificaciones de las preparaciones a base de hierbas consisten, según la preparación en

cuestión, en los elementos relevantes de las especificaciones para materiales a base de hierbas o
para productos a base de hierbas terminados, como se describe anteriormente.
Instrucciones de procesamiento
15.14 Las instrucciones de procesamiento deben describir las diferentes operaciones que se
realizarán en el material vegetal, tales como secado, trituración, molienda y tamizado.
También deben incluir el tiempo y, en su caso, las temperaturas requeridas en el proceso de
secado, y los métodos que se utilizarán para controlar el tamaño de los fragmentos o
partículas. También se deben dar instrucciones sobre la eliminación de materias extrañas y
otros materiales no deseados.
97
15.15 Las condiciones de secado elegidas deberán ser apropiadas para el tipo de
material vegetal procesado. Estos dependen tanto del carácter de los ingredientes
activos (p. ej., aceites esenciales) como del tipo de parte de la planta recolectada
(p. ej., raíz, hoja o flor). Es posible el secado por exposición directa a la luz solar, si
no está específicamente contraindicado, pero debe evitarse el secado en el suelo.
Si la planta debe ser procesada fresca, sin secado, se deben indicar las razones y
criterios que determinan el uso de material fresco.
15.16 Para la producción de extractos procesados, las instrucciones deben especificar

los detalles de cualquier vehículo o solvente que pueda usarse, la duración y las
temperaturas necesarias para la extracción, y las etapas y métodos de concentración
que puedan requerirse.
15.17 Deben indicarse las condiciones ambientales permisibles, por ejemplo,

temperatura, humedad y nivel de limpieza.
15.18 Todo tratamiento, como la fumigación, utilizado para reducir la contaminación

fúngica o microbiológica u otra infestación, junto con los métodos para determinar el
alcance de dicha contaminación y los posibles residuos, debe documentarse. Las
instrucciones sobre la realización de dichos procedimientos deben estar disponibles y
deben incluir detalles del proceso, las pruebas y los límites permisibles para residuos
junto con las especificaciones de los aparatos utilizados.
15.19 Deben documentarse claramente los pasos en los procesos de mezcla y ajuste
para alcanzar contenidos definidos de constituyentes farmacológicamente activos.
15.20 También se deben elaborar las normas que se aplican a la eliminación de material
herbario usado después del procesamiento.
dieciséis. Buenas prácticas en la producción.

16.1 Para garantizar no solo la calidad, sino también la seguridad y la eficacia de los
productos complejos de origen biológico, como los medicamentos a base de hierbas, es
esencial que los pasos de su producción estén claramente definidos.
Selección del primer paso de producción cubierto por estas directrices
16.2 Para las plantas medicinales, que se cultivan o se recolectan de la naturaleza,

y que se pueden usar en forma cruda o someterlas a técnicas de procesamiento
simples (como corte o trituración), el primer paso crítico de su producción, es
decir, donde la aplicación de estas pautas comienza, debe ser claramente
designado. La justificación de esta designación debe establecerse y documentarse.
A continuación se proporciona orientación. Sin embargo, para procesos como la
extracción, la fermentación y la purificación, esta justificación debe establecerse
caso por caso.
• La recolección/cultivo y/o cosecha de plantas medicinales debe seguir otras directrices

pertinentes, como laDirectrices de la OMS sobre buenas prácticas agrícolas
98
prácticas de cultivo y recolección (PCGA) de plantas medicinales(7) o una
directriz nacional.
• En general, el procesamiento posterior a la cosecha, incluido el corte primario,
está (o debería estar) cubierto por GACP. Si se lleva a cabo una trituración
adicional en el proceso de fabricación, debe estar cubierto por GMP o por estas
pautas complementarias. Si cortar y triturar reduce considerablemente la
probabilidad de detección de adulteración o confusión de materiales herbales,
la aplicación de estas pautas complementarias puede extenderse para abarcar
estos pasos.
• Cuando el ingrediente activo, tal como se define en el Glosario, consiste
exclusivamente en hierbas trituradas o en polvo, la aplicación de estas
pautas comienza en el procesamiento físico posterior al corte y trituración
primarios, e incluye el envasado.
• Cuando se utilizan extractos de hierbas, los principios de estas pautas deben aplicarse a
cualquier paso de producción posterior al procesamiento poscosecha.
• En el caso de productos herbales terminados fabricados por fermentación, la
aplicación de BPF debe cubrir cualquier paso de producción posterior al corte y
trituración primarios. Debe prestarse especial atención a la introducción de células
de un banco de células en el proceso de fermentación.
Consideraciones Generales
16.3 Los materiales deben manejarse de manera que no sea perjudicial para el
producto. Al llegar a la instalación de procesamiento, el material herbario debe
descargarse y desempacarse rápidamente. Durante esta operación, el material
vegetal no debe entrar en contacto directo con el suelo. Además, no debe
exponerse directamente al sol (excepto en los casos en que sea un requisito
específico, por ejemplo, secado al sol) y debe protegerse de la lluvia y la
contaminación microbiológica.
16.4 Se debe prestar atención a la "clasificación" de los requisitos de áreas limpias

teniendo en cuenta el posible alto grado de contaminación microbiana inicial de los
materiales a base de hierbas. La clasificación de locales aplicada a sitios para la
producción de otras sustancias farmacéuticas puede no ser aplicable al procesamiento
de materiales a base de hierbas. Se deben desarrollar requisitos específicos y
detallados para cubrir la contaminación microbiana del equipo, el aire, las superficies y
el personal, y también para baños, servicios públicos, sistemas auxiliares y de apoyo
(por ejemplo, agua y aire comprimido).
16.5 Se debe tener cuidado para elegir métodos de limpieza apropiados a las
características de los materiales a base de hierbas que se procesan. Lavar los materiales
de hierbas secas con agua generalmente es inapropiado. Cuando sea necesario
limpiarlos, se debe emplear un secador de aire o una ducha de aire. En los casos en que
sea inevitable la inmersión de materiales a base de hierbas en agua u otros agentes
apropiados (como desinfectantes) para la limpieza (p. ej., para eliminar bacterias
coliformes sospechosas), se debe reducir al mínimo.
99
16.6 La presencia de materiales vegetales de diferentes especies y variedades, o
diferentes partes de plantas, debe controlarse durante todo el proceso de producción
para evitar la contaminación, a menos que se asegure que estos materiales son
equivalentes.
16.7 Si se especifican límites de tiempo en las instrucciones maestras de producción,

estos límites no deben excederse para garantizar la calidad de los productos
intermedios y terminados. Cuanto menos se sepa acerca de los constituyentes
responsables de la actividad terapéutica, más estrictamente se debe obedecer esta
regla. Dichos límites de tiempo, sin embargo, pueden ser inapropiados cuando se
procesa para lograr un valor objetivo (por ejemplo, secado a una especificación
predeterminada) porque la finalización de los pasos de procesamiento está
determinada por el muestreo y las pruebas durante el proceso.
Mezcla de lotes y mezcla

16.8 Los medicamentos a base de hierbas con componentes de actividad terapéutica
conocida suelen estar estandarizados (es decir, ajustados a un contenido definido de
dichos componentes). Los métodos utilizados para lograr dicha estandarización deben
documentarse. Si se agrega otra sustancia para estos fines, es necesario especificar,
como un rango, la cantidad que se puede agregar. También puede ser aceptable
mezclar diferentes lotes de un material herbal específico (por ejemplo, antes de la
extracción) o mezclando diferentes lotes de preparaciones herbales similares. Se deben
mantener registros para garantizar la trazabilidad. El proceso de mezcla debe
controlarse y documentarse adecuadamente y el lote mezclado debe someterse a
pruebas de conformidad con las especificaciones establecidas cuando corresponda.
16.9 Los lotes deben mezclarse solo si se puede garantizar que la mezcla será
homogénea. Dichos procesos deben estar bien documentados.
16.10 Los lotes de medicamentos a base de hierbas que no cumplan con las
especificaciones no deben mezclarse con otros lotes con el fin de cumplir con las
especificaciones, excepto para la estandarización del contenido de constituyentes con
efectos terapéuticos farmacéuticos conocidos. Cada lote incorporado a la mezcla debe
haber sido fabricado usando un proceso establecido y debe haber sido probado
individualmente y encontrado que cumple con las especificaciones apropiadas antes de
la mezcla.
16.11 Cuando los atributos físicos particulares del material sean críticos, las
operaciones de mezcla deben validarse para mostrar la uniformidad del lote
combinado. La validación debe incluir pruebas de atributos críticos (p. ej., distribución
del tamaño de las partículas, densidad aparente y densidad aparente) que pueden
verse afectados por el proceso de mezcla.
16.12 La fecha de caducidad del lote mezclado debe elegirse de acuerdo con la
fecha de fabricación del lote más antiguo de la mezcla.
100
17Buenas prácticas en el control de calidad
17.1General
17.1.1 El personal de las unidades de control de calidad debe tener la experiencia necesaria
en medicamentos a base de hierbas para permitirles realizar pruebas de identificación y
reconocer la adulteración, la presencia de crecimiento o infestaciones de hongos y la falta de
uniformidad en un envío de materiales a base de hierbas.
17.1.2 El control de calidad del material a base de hierbas, las preparaciones a base de
hierbas y los productos a base de hierbas terminados debe establecer su calidad, pero no
implica el control de cada uno de los constituyentes.
17.2 Muestreo
17.2.1 Debido a que los materiales herbales son un agregado de plantas individuales y/
o diferentes partes de la misma planta y por lo tanto tienen un elemento de
heterogeneidad, el muestreo debe ser realizado con especial cuidado por personal con
la experiencia necesaria.
17.2.2 En el documento de la OMS se ofrecen más consejos sobre muestreo e inspección

visual. Métodos de control de calidad para materiales de plantas medicinales. (6).
17.3 Pruebas
17.3.1 La identidad y la calidad del material a base de hierbas, las preparaciones a base
de hierbas y los productos a base de hierbas terminados deben probarse como se
describe en el Métodos de control de calidad para materiales de plantas medicinales. (6
). El requisito mínimo para el equipo técnico es que los instrumentos realicen las
pruebas descritas en (6). Además, cada país debe desarrollar más este requisito básico
de equipamiento técnico, de acuerdo con las necesidades del país.
17.3.2 El material a base de plantas, los preparados a base de plantas (incluidos los extractos) y los productos a base
de plantas terminados se pueden clasificar de la siguiente manera:
una. los componentes activos están identificados y pueden cuantificarse como tales;
B. el grupo principal de componentes que contribuyen a la actividad (es decir, los
constituyentes con actividad terapéutica conocida) son conocidos y pueden cuantificarse
como un total (por ejemplo, aceites esenciales) o calcularse utilizando una sustancia
representativa perteneciente al grupo (por ejemplo, flavonoides);
C. los primeros no están identificados y/o no son cuantificables, pero las sustancias
marcadoras sí;
D. otros, donde la cuantificación (es decir, la especificación de una cierta cantidad de un
constituyente) no es aplicable o factible.
17.3.3 Los métodos de identificación pueden basarse en:

• pruebas físicas y, en su caso, macroscópicas (organolépticas) y
microscópicas;
101
• procedimientos cromatográficos (TLC, HPLC, HPTLC o cromatografía
gas-líquido (GLC)), técnicas espectrométricas (ultravioleta-visible (UV-
VIS), IR, resonancia magnética nuclear (NMR), MS); y/o
• reacciones químicas.
17.3.4 Los métodos de prueba de identificación deben ser específicos para el material a base de
hierbas, la preparación a base de hierbas o el producto a base de hierbas terminado e, idealmente,
deben ser capaces de discriminar entre el material a base de hierbas requerido y los posibles
sustitutos o adulterantes que probablemente ocurran. Los métodos de identificación utilizados para
los grupos ayb deben ser capaces de detectar dichos ingredientes activos y al menos los
ingredientes principales deben indicarse en la etiqueta. Para el grupo c, el procedimiento analítico
debe basarse en constituyentes característicos, si los hubiere.
17.3.5 Deben estar disponibles muestras de referencia de materiales herbarios para su uso
en pruebas comparativas, por ejemplo, examen visual y microscópico y cromatografía.
17.3.6 Es necesaria la determinación cuantitativa de los componentes activos conocidos para

los miembros de los grupos ayb y de los marcadores para los miembros del grupo c.
17.3.7 El desarrollo y la ejecución de métodos de control de calidad para materiales

herbales, preparaciones herbales y productos herbales terminados deben estar en línea
con la subsección 15.1 (Especificaciones). Deben seleccionarse las pruebas y los
requisitos de calidad que son característicos del analito dado.
17.3.8 En particular, para los materiales a base de hierbas en el grupo d y para los productos a base
de hierbas terminados que contengan dichos materiales, pueden aplicarse cromatogramas
característicos (y/o cromatogramas de huellas dactilares). El uso de estos métodos puede garantizar
que los componentes principales se puedan seguir fácilmente durante todo el proceso de
producción. Sin embargo, es necesario tener precaución, ya que cada entrega de materiales a base
de hierbas y cada lote de preparaciones a base de hierbas (incluidos los extractos) tendrán
cromatogramas/huellas dactilares ligeramente diferentes como resultado de las diferencias en las
composiciones químicas causadas por factores intrínsecos o extrínsecos.
17.4Estudios de estabilidad
17.4.1 Si se proporciona la fecha de caducidad de un material a base de hierbas o una preparación a

base de hierbas, debe disponerse de algunos datos de estabilidad para respaldar la vida útil
propuesta en las condiciones de almacenamiento especificadas. Siempre se requieren datos de
estabilidad para respaldar la vida útil propuesta para los productos herbales terminados.
17.4.2 Los productos herbales terminados pueden contener varios materiales herbales o
preparaciones herbales y, a menudo, no es factible determinar la estabilidad de cada
ingrediente activo. Además, debido a que el material vegetal, en su totalidad, se considera el
ingrediente activo, normalmente no será suficiente una mera determinación de la estabilidad
de los constituyentes con actividad terapéutica conocida. La cromatografía permite rastrear
los cambios que pueden ocurrir durante el almacenamiento de una mezcla compleja de
sustancias biológicamente activas contenidas en
102
materiales a base de hierbas. Debe demostrarse, en la medida de lo posible, por ejemplo, mediante
comparaciones de cromatogramas apropiados de características/huellas dactilares, que el
ingrediente activo identificado (si lo hay) y otras sustancias presentes en el material a base de
hierbas o el producto a base de hierbas terminado son igualmente estables y que su contenido
como proporción del total permanece dentro de los límites definidos.
17.4.3 Los métodos de huellas dactilares utilizados para los estudios de estabilidad deberían ser lo
más similares posible a los utilizados para fines de control de calidad.
17.4.4 Para los ingredientes activos identificados, se pueden aplicar componentes con
actividad terapéutica conocida y marcadores, métodos generales de ensayo ampliamente
utilizados y pruebas físicas y sensoriales u otras pruebas apropiadas.
17.4.5 Para determinar la vida útil de los productos herbales terminados, también se debe
hacer mucho hincapié en otras pruebas de la subsección 15.1 (Especificaciones), como el
contenido de humedad, la contaminación microbiana y las pruebas generales de control de
formas farmacéuticas.
17.4.6 Se debe controlar la estabilidad de los conservantes y estabilizadores.

Cuando no se utilicen, se deben realizar pruebas alternativas para garantizar que
el producto se autoconserve durante su vida útil.
17.4.7 Las muestras utilizadas para los estudios de estabilidad deben almacenarse en los recipientes
destinados a la comercialización.
17.4.8 Normalmente, los primeros tres lotes de producción comercial deben incluirse en el
programa de control de la estabilidad para confirmar la fecha de vencimiento. Sin embargo,
cuando los datos de estudios anteriores, incluidos los lotes piloto, muestren que se espera
que el producto permanezca estable durante al menos dos años, se pueden usar menos de
tres lotes. La frecuencia de las pruebas depende de las características de los medicamentos a
base de plantas y debe determinarse caso por caso.
17.4.9 Se debe documentar el protocolo para los estudios de estabilidad en curso.

Esto normalmente implicaría la inclusión de un lote por año en un programa de
control de la estabilidad.
17.5Materiales de embalaje y etiquetado
17.5.1 Todos los materiales de empaque, como botellas y otros materiales, deben almacenarse
adecuadamente. Los controles sobre la entrega y el uso de estos materiales de empaque deben ser
adecuados para garantizar que no se utilicen etiquetas y cajas de cartón incorrectas.
17.5.2 Todos los recipientes y cierres deberían limpiarse y secarse a fondo antes
de utilizarlos para envasar los productos.
17.5.3 Debe haber información adecuada en la etiqueta (o el prospecto) para

informar a los usuarios de la composición del producto (además de la marca, si la
hay), indicaciones o acciones, instrucciones de uso, precauciones y efectos
adversos. reacciones si las hubiere, y la fecha de caducidad.
103
17.5.4 Los productos herbales terminados pueden contener varios materiales herbales y/o
preparaciones herbales. A menos que se justifique plenamente lo contrario, la composición
cuantitativa completa de los ingredientes a base de hierbas debe indicarse en la etiqueta del
producto. Si esto no es posible, al menos los ingredientes principales deben indicarse en la etiqueta,
mientras que la composición cualitativa completa podría aparecer en el prospecto.
17.5.5 Los detalles cualitativos y cuantitativos de los ingredientes activos en los materiales a
base de hierbas y las preparaciones a base de plantas se deben expresar de la siguiente
manera:
• Para materiales a base de plantas y preparados a base de plantas que consisten en materiales a base de
plantas triturados o en polvo:
una. se debe indicar la cantidad del material a base de hierbas o, si no se identifican los
constituyentes con actividad terapéutica conocida, se debe indicar la cantidad del
material a base de hierbas/preparación a base de hierbas; o
B. la cantidad del material a base de hierbas/preparación a base de plantas se debe dar
como un rango, correspondiente a una cantidad definida de constituyentes con
actividad terapéutica conocida (ver ejemplos).
Ejemplos:
(a)
Nombre del ingrediente activo o Cantidad de constituyente

materiales vegetales activos
Valerianae radix 900 miligramos
(B)
Nombre del ingrediente activo o Cantidad de constituyente

materiales herbales activos
Sennae folium 415–500 mg, correspondientes a 12,5 mg de

glucósidos de hidroxiantraceno, calculados
como senósido B
• Para preparaciones a base de hierbas producidas por etapas, que excedan la

trituración, se debe indicar la naturaleza y concentración del solvente y el estado
físico del extracto. Además, se deberá indicar lo siguiente: a. se debe indicar la
cantidad equivalente o la proporción de un material a base de hierbas a una
preparación a base de hierbas si se desconoce la actividad terapéutica de los
constituyentes (esto no se aplica a los aceites grasos o esenciales); o
B. si se conoce la actividad terapéutica de los constituyentes, la cantidad de la
preparación a base de hierbas se puede dar como un rango, correspondiente a
una cantidad definida de los constituyentes con actividad terapéutica conocida
(ver ejemplos).
104
Ejemplos:
(a)
Nombre de la sustancia Cantidad de constituyente
activa o activo
materiales a base de hierbas
Valerianae radix 25 mg de extracto etanólico seco (96% v/v) (8:1) o
125 mg de extracto etanólico (96% v/v),

equivalente a 1000 mg deValerianae radix
otro ingrediente
Dextrina 20–50 mg
(B)
Nombre de la sustancia Cantidad de constituyente
activa o activo
materiales a base de hierbas
Sennae folium 100–130 mg de extracto etanólico seco

(96 % v/v) (8:1),
correspondiente a 25 mg de
glucósidos de hidroxiantraceno,
calculados como senósido B
otro ingrediente
Dextrina 20–50 mg
17.5.6 Se debe identificar la composición de cualquier solvente o mezcla de

solventes utilizados y el estado físico del extracto.
17.5.7 Si se agrega cualquier otra sustancia durante la fabricación de la preparación a

base de hierbas para ajustar el nivel de componentes de actividad terapéutica conocida,
o para cualquier otro propósito, la(s) sustancia(s) añadida(s) debe(n) describirse como
tales o como "otros ingredientes". y el extracto genuino como “ingrediente activo”. Sin
embargo, cuando se utilicen diferentes lotes del mismo extracto para ajustar
constituyentes con actividad terapéutica conocida a un contenido definido o para
cualquier otro propósito, la mezcla final debe considerarse como el extracto genuino y
figurar como el "ingrediente activo" en la fórmula unitaria. .
Referencias
1. Buenas Prácticas de Manufactura de productos farmacéuticos: principios fundamentales. En:
Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas.
Trigésimo séptimo informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2003 (WHO
Technical Report Series, No. 908), Anexo 4.
2. Buenas prácticas de fabricación: directrices complementarias para la fabricación de

medicamentos a base de plantas. En:Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones
105
ciones para preparaciones farmacéuticas.Trigésimo cuarto informe. Ginebra,
Organización Mundial de la Salud, 1996 (WHO Technical Report Series, No. 863), Anexo 8.
3.Aseguramiento de la calidad de los productos farmacéuticos. Un compendio de directrices y

materiales relacionados. Volumen 2. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1999 (Volumen 2,
Edición actualizada, 2004).
4. Directrices para la evaluación de medicamentos a base de plantas. En:Comité de Expertos de la

OMS en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas.Trigésimo cuarto informe.
Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1996 (WHO Technical Report Series, No. 863),
Anexo 11. Estas directrices se reprodujeron enAseguramiento de la calidad de los
productos farmacéuticos. Un compendio de directrices y materiales relacionados.
Volúmen 1.Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1997.
5.Lineamientos generales para metodologías de investigación y evaluación de la medicina

tradicional. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2000.
6.Métodos de control de calidad para materiales de plantas medicinales.. Ginebra, Organización

Mundial de la Salud, 1998.
7.Directrices de la OMS sobre buenas prácticas agrícolas y de recolección (BPC) de

plantas medicinales. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2003.
8.Aseguramiento de la calidad de los productos farmacéuticos. Un compendio de directrices y

materiales relacionados.Volumen 2, edición actualizada. Ginebra, Organización Mundial de la
Salud, 2004.
9.Directrices de la OMS sobre el seguimiento de la seguridad de los medicamentos a base de hierbas en los
sistemas de farmacovigilancia. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2004.
106
© Organización Mundial de la Salud
Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 937, 2006
Anexo 4
Directrices complementarias sobre buenas prácticas de
fabricación: validación
1. Introducción
2. Alcance
3. Glosario
4. Relación entre validación y calificación
5. Validación
5.1. Enfoques para la validación
5.2. Alcance de la validación
6. Calificación
7. Calibración y verificación
8. Plan maestro de validación
9. Protocolos de calificación y validación
10. Informes de calificación y validación
11. Etapas de calificación
12. Control de cambios
13. Personal
Referencias
Apéndice 1
Validación de sistemas de calefacción, ventilación y aire acondicionado
Apéndice 2
Validación de sistemas de agua para uso farmacéutico
Apéndice 3
Validación de limpieza
Apéndice 4
Validación de métodos analíticos
Apéndice 5
Validación de sistemas informatizados
Apéndice 6
Cualificación de sistemas y equipos.
Apéndice 7
Validación de procesos no estériles
107
1. Introducción
La validación es una parte esencial de las buenas prácticas de fabricación (GMP). Es, por lo
tanto, un elemento del programa de aseguramiento de la calidad asociado con un producto o
proceso en particular. Los principios básicos del aseguramiento de la calidad tienen como
objetivo la producción de productos que sean aptos para el uso previsto. Estos principios son
los siguientes:
• La calidad, la seguridad y la eficacia deben estar diseñadas e integradas en el producto.

• La calidad no se puede inspeccionar ni probar en el producto.
• Cada paso crítico del proceso de fabricación debe ser validado. Otros pasos del
proceso deben estar bajo control para maximizar la probabilidad de que el producto
terminado cumpla de manera consistente y predecible con todas las especificaciones
de calidad y diseño.
La validación de procesos y sistemas es fundamental para lograr estos objetivos. Es por

diseño y validación que un fabricante puede establecer la confianza de que los productos
fabricados cumplirán consistentemente con las especificaciones de sus productos.
La documentación asociada con la validación incluye:
— procedimientos operativos estándar (POE)

- especificaciones
— plan maestro de validación (VMP)
— protocolos e informes de cualificación
— protocolos e informes de validación.
La implementación del trabajo de validación requiere recursos considerables, tales como:
• Hora:por lo general, el trabajo de validación está sujeto a rigurosos cronogramas.

• Financiero:la validación a menudo requiere el tiempo de personal especializado
y tecnología costosa.
• Humano:la validación requiere la colaboración de expertos de diversas
disciplinas (p. ej., un equipo multidisciplinario, que comprenda garantía de
calidad, ingeniería, fabricación y otras disciplinas, según el producto y el
proceso que se va a validar).
Estas pautas tienen como objetivo brindar orientación a los inspectores de las
instalaciones de fabricación farmacéutica y a los fabricantes de productos
farmacéuticos sobre los requisitos para la validación. La parte principal cubre los
principios generales de validación y calificación. Además de la parte principal, se
incluyen apéndices sobre validación y calificación (por ejemplo, limpieza, sistemas
informáticos y computarizados, equipos, utilidades y sistemas, y métodos analíticos).
2. Alcance
2.1 Estas pautas se enfocan principalmente en el concepto general de validación y
pretenden ser una guía básica para uso de los inspectores y fabricantes de GMP.
108
turers No es la intención ser prescriptivo en los requisitos de validación
específicos. Este documento sirve solo como guía general, y los principios pueden
considerarse útiles en su aplicación en la fabricación y control de ingredientes
farmacéuticos activos (API) y productos farmacéuticos terminados. La validación
de procesos y productos específicos, por ejemplo, en la fabricación de productos
estériles, requiere mucha más consideración y un enfoque detallado que está más
allá del alcance de este documento.
2.2 Hay muchos factores que afectan los diferentes tipos de validación y, por lo
tanto, no se pretende definir y abordar aquí todos los aspectos relacionados con
un tipo particular de validación.
2.3 Los fabricantes deben planificar la validación de una manera que asegure el
cumplimiento normativo y garantice que la calidad, la seguridad y la consistencia del
producto no se vean comprometidas.
2.4 El texto general de la parte principal de estas directrices puede ser aplicable a
la validación y calificación de instalaciones, equipos, servicios y sistemas, y
procesos y procedimientos. En los apéndices se abordan principios más
específicos de calificación y validación. Los sistemas de limpieza in situ (CIP)
semiautomáticos o completamente automáticos y otros casos especiales deben
tratarse por separado.
3. Glosario
Las definiciones que se dan a continuación se aplican a los términos utilizados en estas
directrices. Pueden tener diferentes significados en otros contextos.
calibración
El conjunto de operaciones que establecen, bajo condiciones específicas, la
relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medición
(por ejemplo, peso, temperatura y pH), registro y control, o los valores
representados por una medida material, y la correspondientes valores conocidos
de un patrón de referencia. Deben establecerse límites para la aceptación de los
resultados de las mediciones.
validación por computadora
Evidencia documentada que brinda un alto grado de seguridad de que un sistema

computarizado analiza, controla y registra datos correctamente y que el procesamiento
de datos cumple con especificaciones predeterminadas.
puesta en marcha
La configuración, el ajuste y la prueba de un equipo o un sistema para garantizar que cumple

con todos los requisitos, según lo especificado en la especificación de requisitos del usuario, y
las capacidades según lo especificado por el diseñador o desarrollador. La puesta en marcha
se lleva a cabo antes de la cualificación y validación.
109
validación concurrente
Validación realizada durante la producción rutinaria de productos destinados a la venta.
validación de limpieza
Evidencia documentada para establecer que los procedimientos de limpieza eliminan

los residuos a niveles predeterminados de aceptabilidad, teniendo en cuenta factores
como el tamaño del lote, la dosificación, la toxicología y el tamaño del equipo.
calificación de diseño (DQ)
Evidencia documentada de que las instalaciones, los sistemas de apoyo, los

servicios públicos, el equipo y los procesos han sido diseñados de acuerdo con los
requisitos de GMP.
buenas prácticas de ingeniería (BPE)
Métodos y estándares de ingeniería establecidos que se aplican a lo largo del ciclo

de vida del proyecto para brindar soluciones adecuadas y rentables.
calificación de instalación (IQ)
La realización de pruebas para garantizar que las instalaciones (como máquinas,

dispositivos de medición, servicios públicos y áreas de fabricación) utilizadas en un
proceso de fabricación se seleccionan y se instalan correctamente y funcionan de
acuerdo con las especificaciones establecidas.
calificación operativa (OQ)

Verificación documentada de que el sistema o subsistema funciona según lo previsto en
todos los rangos operativos previstos.
calificación de rendimiento (PQ)

Verificación documentada de que el equipo o sistema opera consistentemente y brinda
reproducibilidad dentro de especificaciones y parámetros definidos por períodos
prolongados. (En el contexto de los sistemas, también se puede utilizar el término
“validación de procesos”).
la validación del proceso
Evidencia documentada que brinda un alto grado de seguridad de que un proceso

específico dará como resultado un producto que cumple con las especificaciones
predeterminadas y las características de calidad.
validación prospectiva
Validación realizada durante la etapa de desarrollo sobre la base de un análisis de
riesgo del proceso de producción, que se desglosa en pasos individuales; estos se
evalúan luego sobre la base de la experiencia pasada para determinar si pueden
conducir a situaciones críticas.
110
calificación
Acción de comprobar y documentar que las instalaciones, sistemas y equipos están
correctamente instalados y/o funcionan correctamente y dan los resultados esperados.
La calificación es a menudo una parte (la etapa inicial) de la validación, pero los pasos
de calificación individuales por sí solos no constituyen la validación del proceso.
validación retrospectiva
Implica la evaluación de la experiencia pasada de producción con la condición de que la

composición, los procedimientos y el equipo permanezcan sin cambios.
revalidación
Validación repetida de un proceso aprobado (o una parte del mismo) para garantizar el
cumplimiento continuo de los requisitos establecidos.
procedimiento operativo estándar (POE)
Un procedimiento escrito autorizado que da instrucciones para realizar operaciones no

necesariamente específicas para un producto o material determinado, sino de
naturaleza más general (por ejemplo, operación, mantenimiento y limpieza de equipos;
validación; limpieza de instalaciones y control ambiental; muestreo e inspección).
Ciertos SOP pueden usarse para complementar la documentación de producción de
lotes maestros específicos del producto.
validación
Acción de probar y documentar que cualquier proceso, procedimiento o método

conduce real y consistentemente a los resultados esperados.
protocolo (o plan) de validación (VP)
Un documento que describe las actividades a realizar en una validación, incluidos

los criterios de aceptación para la aprobación de un proceso de fabricación.
—o una parte del mismo— para uso rutinario.
informe de validación (VR)
Un documento en el que se reúnen y resumen los registros, los resultados y la

evaluación de un programa de validación completo. También puede contener
propuestas de mejora de procesos y/o equipos.
plan maestro de validación (VMP)
El VMP es un documento de alto nivel que establece un plan general de

validación para todo el proyecto y resume la filosofía y el enfoque general del
fabricante, que se utilizará para establecer la adecuación del rendimiento.
Proporciona información sobre el programa de trabajo de validación del
fabricante y define los detalles y los plazos para realizar el trabajo de
validación, incluida una declaración de las responsabilidades de quienes
implementan el plan.
111
verificación
La aplicación de métodos, procedimientos, pruebas y otras evaluaciones, además
del seguimiento, para determinar el cumplimiento de los principios GMP.
peor de los casos
Una condición o conjunto de condiciones que abarcan los límites de procesamiento superior
e inferior para los parámetros y circunstancias operativos, dentro de los SOP, que plantean la
mayor probabilidad de falla del producto o proceso en comparación con las condiciones
ideales. Tales condiciones no incluyen necesariamente la falla del producto o del proceso.
4. Relación entre validación y calificación

Validación y calificación son esencialmente componentes del mismo concepto. El término
cualificación se utiliza normalmente para equipos, servicios públicos y sistemas, y validación
para procesos. En este sentido, la calificación es parte de la validación.
5. Validación
5.1Enfoques para la validación
5.1.1 Hay dos enfoques básicos para la validación: uno basado en la evidencia
obtenida a través de pruebas (validación prospectiva y concurrente) y otro
basado en el análisis de datos acumulados (históricos) (validación
retrospectiva). Siempre que sea posible, se prefiere la validación prospectiva.
Ya no se recomienda la validación retrospectiva y, en cualquier caso, no es
aplicable a la fabricación de productos estériles.
5.1.2 Tanto la validación prospectiva como la concurrente pueden incluir:
• pruebas extensivas de productos, que pueden implicar pruebas extensivas de

muestras (con la estimación de límites de confianza para resultados individuales) y la
demostración de homogeneidad intra e inter lotes;
• ensayos de procesos de simulación;
• pruebas de desafío/peor caso, que determinan la solidez del
proceso; y
• control de los parámetros del proceso que se monitorean durante las corridas normales
de producción para obtener información adicional sobre la confiabilidad del proceso.
5.2 Alcance de la validación
5.2.1 Debe haber un sistema adecuado y suficiente que incluya una estructura
organizativa y una infraestructura de documentación, personal suficiente y recursos
financieros para realizar las tareas de validación de manera oportuna. La dirección y las
personas responsables del aseguramiento de la calidad deben participar.
5.2.2 El personal con las calificaciones y experiencia apropiadas debería ser

responsable de realizar la validación. Deben representar a diferentes
departamentos dependiendo del trabajo de validación a realizar.
112
5.2.3 Debe haber una preparación y planificación adecuadas antes de realizar la
validación. Debe haber un programa específico para las actividades de validación.
5.2.4 La validación debe realizarse de forma estructurada de acuerdo con los

procedimientos y protocolos documentados.
5.2.5 La validación debe realizarse:

— para nuevos locales, equipos, servicios públicos y sistemas, y procesos y
procedimientos;
— a intervalos periódicos; y
— cuando se han realizado cambios importantes.
(La revalidación periódica o recalificación periódica podrá ser sustituida,

en su caso, por evaluación periódica de datos e información para
establecer si se requiere recalificación o revalidación).
5.2.6 La validación debe realizarse de acuerdo con protocolos escritos. Se

debe producir un informe escrito sobre el resultado de la validación.
5.2.7 La validación debe realizarse durante un período de tiempo, por ejemplo, deben
validarse al menos tres lotes consecutivos (escala de producción completa), para demostrar la
coherencia. Se deben considerar las peores situaciones posibles.
5.2.8 Debe haber una distinción clara entre los controles en proceso y la
validación. Las pruebas en proceso se realizan durante la fabricación de cada
lote de acuerdo con las especificaciones y métodos ideados durante la fase de
desarrollo. Su objetivo es monitorear el proceso continuamente.
5.2.9 Cuando se adopta una nueva fórmula o método de fabricación, se deben tomar
medidas para demostrar su idoneidad para el procesamiento de rutina. Se debe
demostrar que el proceso definido, usando los materiales y equipos especificados, da
como resultado el rendimiento constante de un producto de la calidad requerida.
5.2.10 Los fabricantes deberían identificar qué trabajo de validación se necesita para
demostrar que los aspectos críticos de sus operaciones se controlan adecuadamente.
Se deben validar los cambios significativos en las instalaciones o los equipos y procesos
que puedan afectar la calidad del producto. Se debe utilizar un enfoque de evaluación
de riesgos para determinar el alcance y la extensión de la validación requerida.
6. Calificación
6.1 La calificación debe completarse antes de realizar la validación del proceso. El
proceso de calificación debe ser un proceso lógico y sistemático y debe comenzar
desde la fase de diseño de las instalaciones, equipos, servicios públicos y equipos.
113
6.2 Dependiendo de la función y operación del equipo, servicio o sistema, solo
se puede requerir la calificación de instalación (IQ) y la calificación operativa
(OQ), ya que la operación correcta del equipo, servicio o sistema podría
considerarse un indicador suficiente. de su desempeño (consulte la Sección 11
para IQ, OQ y calificación de desempeño (PQ)). (El equipo, la utilidad y el
sistema deben luego ser mantenidos, monitoreados y calibrados de acuerdo
con un programa regular).
6.3 Sin embargo, los equipos principales y los servicios y sistemas críticos
requieren IQ, OQ y PQ.
7. Calibración y verificación
7.1 La calibración y verificación de equipos, instrumentos y otros dispositivos,
según corresponda, utilizados en la producción y el control de calidad, deben
realizarse a intervalos regulares.
7.2 El personal que realiza la calibración y el mantenimiento preventivo debe tener

las calificaciones y la capacitación adecuadas.
7.3 Debería estar disponible un programa de calibración que debería proporcionar

información como estándares y límites de calibración, personas responsables, intervalos de
calibración, registros y acciones a tomar cuando se identifiquen problemas.
7.4 Debe haber trazabilidad a los estándares (por ejemplo, estándares nacionales,
regionales o internacionales) utilizados en la calibración.
7.5 Los equipos, instrumentos y otros dispositivos calibrados deberían estar

etiquetados, codificados o identificados de otro modo para indicar el estado de la
calibración y la fecha en que se debe volver a calibrar.
7.6 Cuando los equipos, instrumentos y otros dispositivos no se hayan utilizado durante
un cierto período de tiempo, su función y estado de calibración deben verificarse y
demostrarse que son satisfactorios antes de su uso.
8. Plan maestro de validación

El plan maestro de validación (VMP) debe reflejar los elementos clave del
programa de validación. Debe ser conciso y claro y contener al menos lo
siguiente:
— una política de validación

— estructura organizativa de las actividades de validación
— resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos validados y
por validar
— formato de la documentación (por ejemplo, protocolo y formato de informe)
— planificación y programación
114
- cambio de control
— referencias a documentos existentes.
9. Protocolos de calificación y validación

9.1 Deben existir protocolos de calificación y validación que describan
el estudio de calificación y validación a realizar.
9.2 Como mínimo, los protocolos deben incluir la siguiente información
importante de antecedentes:
— los objetivos del estudio

— el sitio del estudio
— el personal responsable
— descripción de los SOP a seguir
— equipo a utilizar; estándares y criterios para los productos y procesos
relevantes
— el tipo de validación
— los procesos y/o parámetros
— requisitos de muestreo, ensayo y seguimiento
— criterios de aceptación predeterminados para sacar conclusiones.
9.3 Debe haber una descripción de la forma en que se analizarán los

resultados.
9.4 El protocolo debe aprobarse antes de su uso. Cualquier cambio a un protocolo

debe ser aprobado antes de la implementación del cambio.
10Informes de calificación y validación

10.1 Deben existir informes escritos sobre la calificación y validación
realizada.
10.2 Los informes deben reflejar los protocolos seguidos e incluir al menos el título
y objetivo del estudio; referencia al protocolo; detalles de materiales, equipos,
programas y ciclos utilizados; procedimientos y métodos de prueba.
10.3 Los resultados deben evaluarse, analizarse y compararse con los criterios de
aceptación predeterminados. Los resultados deben cumplir con los criterios de
aceptación; se deben investigar las desviaciones y los resultados fuera de los
límites. Si se aceptan estas desviaciones, debe justificarse. Cuando sea necesario,
se deben realizar más estudios.
10.4 Los departamentos responsables del trabajo de calificación y

validación deben aprobar el informe completo.
10.5 La conclusión del informe debe indicar si el resultado de la

calificación y/o validación se consideró exitoso o no.
115
10.6 El departamento de control de calidad debe aprobar el informe después de la
revisión final. Los criterios de aprobación deben estar de acuerdo con el sistema de
garantía de calidad de la empresa.
10.7 Cualquier desviación que se encuentre durante el proceso de validación debe tomarse en
consideración y documentarse como tal. Es posible que se requieran acciones correctivas.
11Etapas de calificación
11.1 Hay cuatro etapas de calificación:
— calificación de diseño (DQ);
— cualificación de la instalación (IQ);
— cualificación operativa (OQ); y
— calificación de rendimiento (PQ).
11.2 Todos los SOP para operación, mantenimiento y calibración deben

prepararse durante la calificación.
11.3. Se debe proporcionar capacitación a los operadores y se deben mantener registros de

capacitación.
Cualificación de diseño
11.4 La calificación del diseño debe proporcionar evidencia documentada de que se

cumplieron las especificaciones de diseño.
Cualificación de la instalación
11.5 La calificación de la instalación debe proporcionar evidencia documentada de

que la instalación fue completa y satisfactoria.
11.6 Las especificaciones de compra, dibujos, manuales, listas de repuestos y detalles

del proveedor deben verificarse durante la calificación de la instalación.
11.7 Los dispositivos de control y medición deberían estar calibrados.
Cualificación operativa
11.8 La calificación operativa debe proporcionar evidencia documentada de que
los servicios, sistemas o equipos y todos sus componentes funcionan de acuerdo
con las especificaciones operativas.
11.9 Las pruebas deben diseñarse para demostrar un funcionamiento satisfactorio en el rango de
funcionamiento normal, así como en los límites de sus condiciones de funcionamiento (incluidas las
condiciones del peor de los casos).
11.10 Se deben probar los controles de operación, alarmas, interruptores, pantallas y

otros componentes operativos.
116
11.11 Las mediciones realizadas de acuerdo con un enfoque estadístico deben
describirse completamente.
Calificación de desempeño
11.12 La calificación del desempeño debe proporcionar evidencia documentada de que

los servicios, sistemas o equipos y todos sus componentes pueden funcionar
consistentemente de acuerdo con las especificaciones bajo uso de rutina.
11.13 Los resultados de las pruebas deben recolectarse durante un período de tiempo adecuado para
demostrar la consistencia.
recalificación
11.14 La recalificación debe realizarse de acuerdo con un cronograma definido. La frecuencia
de recalificación puede determinarse sobre la base de factores tales como el análisis de los
resultados relacionados con la calibración, la verificación y el mantenimiento.
11.15 Debe haber una recalificación periódica, así como una recalificación después de cambios
(como cambios en los servicios públicos, sistemas, equipos, trabajos de mantenimiento y
movimiento). (Véase también el punto 5.2.5 anterior y la sección 12 a continuación).
11.16 La recalificación debe considerarse como parte del procedimiento de control de

cambios.
Revalidación
11.17 Los procesos y procedimientos deben revalidarse para garantizar que sigan
siendo capaces de lograr los resultados previstos.
11.18 Debe haber revalidación periódica, así como revalidación después de

cambios. (Ver también puntos 5.2.5 arriba, punto 11.21 abajo y sección 12 abajo).
11.19 La revalidación debe realizarse de acuerdo con un cronograma definido.
11.20 La frecuencia y el alcance de la revalidación deben determinarse utilizando un

enfoque basado en el riesgo junto con una revisión de los datos históricos.
Revalidación periódica
11.21 Se debe realizar una revalidación periódica para evaluar los cambios en el proceso que
pueden ocurrir gradualmente durante un período de tiempo o debido al desgaste del equipo.
11.22 Se debe considerar lo siguiente cuando se realiza la revalidación

periódica:
— fórmulas maestras y especificaciones;

— POE;
— registros (por ejemplo, de calibración, mantenimiento y limpieza); y
- métodos analíticos.
117
Revalidación después del cambio
11.23 La revalidación debe realizarse luego de un cambio que pueda tener un

efecto en el proceso, procedimiento, calidad del producto y/o las características
del producto. La revalidación debe considerarse como parte del procedimiento de
control de cambios.
11.24 El alcance de la revalidación dependerá de la naturaleza y la importancia de

los cambios.
11.25 Los cambios no deben afectar negativamente la calidad del producto o las
características del proceso.
11.26 Los cambios que requieren revalidación deben definirse en el plan de

validación y pueden incluir:
• cambios en los materiales de partida (incluidas las propiedades físicas, como la densidad, la viscosidad o
la distribución del tamaño de las partículas que pueden afectar el proceso o el producto);
• cambio de fabricante del material de partida;

• transferencia de procesos a un sitio diferente (incluido el cambio de instalaciones e
instalaciones que influyen en el proceso);
• cambios de material de empaque primario (por ejemplo, sustitución de plástico por vidrio);
• cambios en el proceso de fabricación (por ejemplo, tiempos de mezclado o temperaturas

de secado);
• cambios en el equipo (por ejemplo, adición de sistemas de detección
automática, instalación de nuevos equipos, revisiones importantes de
maquinaria o aparatos y averías);
• cambios en el área de producción y en el sistema de apoyo (por ejemplo, reorganización de áreas o un
nuevo método de tratamiento de agua);
• aparición de tendencias de calidad negativas;

• aparición de nuevos hallazgos basados en el conocimiento actual, por ejemplo, nueva
tecnología;
• cambios en el sistema de apoyo.
Los cambios de equipo que impliquen el reemplazo de equipo sobre una base "igual
por igual" normalmente no requerirán una revalidación. Por ejemplo, la instalación de
una nueva bomba centrífuga para reemplazar un modelo anterior no necesariamente
requerirá una revalidación.
12Cambio de control
12.1 Los cambios deben controlarse de acuerdo con un SOP, ya que los cambios
pueden tener un impacto en un servicio, sistema o pieza de equipo calificado y en un
proceso y/o procedimiento validado.
12.2 El procedimiento debe describir las acciones a tomar, incluyendo la

necesidad y el alcance de la calificación o validación a realizar.
118
12.3 Los cambios deben solicitarse, documentarse y aprobarse formalmente antes
de su implementación. Se deben mantener registros.
13Personal
13.1 El personal debe demostrar que está debidamente calificado, cuando

corresponda.
13.2 El personal que requiere calificación incluye, por ejemplo:
— analistas de laboratorio;
— personal que sigue procedimientos críticos;
— personal que ingresa datos en sistemas computarizados; y
— evaluadores de riesgos.
119
Apéndice 1
Validación de sistemas de calefacción,
ventilación y aire acondicionado
1. General
2. Puesta en marcha
3. Calificación
4. Referencia
1. General
1.1 El sistema de calefacción, ventilación y aire acondicionado (HVAC) juega un
papel importante en la protección del producto, el personal y el medio
ambiente.
1.2 Para todos los componentes, subsistemas o parámetros de la instalación HVAC, se

deben determinar los parámetros críticos y los parámetros no críticos.
1.3 Algunos de los parámetros de un sistema HVAC típico que deben

calificarse incluyen:
— temperatura ambiente y humedad;

— cantidades de aire de impulsión y aire de retorno;
— presión de la sala, tasa de cambio de aire, patrones de flujo, conteo de partículas y tasas de
limpieza; y
— velocidades de flujo unidireccional y pruebas de penetración de filtros HEPA.
2. Puesta en marcha
2.1 La puesta en marcha debe implicar la instalación, el equilibrio, el ajuste y la prueba de
todo el sistema HVAC, para garantizar que el sistema cumpla con todos los requisitos, según
lo especificado en la especificación de requisitos del usuario, y las capacidades según lo
especificado por el diseñador o desarrollador.
2.2 Los registros de instalación del sistema deben proporcionar evidencia documentada
de todas las capacidades medidas del sistema.
2.3 Los datos deben incluir elementos tales como el diseño y las cifras medidas de flujos
de aire, flujos de agua, presiones del sistema y amperajes eléctricos. Estos deben estar
contenidos en los manuales de operación y mantenimiento (manuales de operación y
mantenimiento).
2.4 Se deben especificar las tolerancias aceptables para todos los parámetros del
sistema antes de comenzar la instalación física.
2.5 Se debe brindar capacitación al personal después de la instalación del

sistema, y se debe incluir cómo realizar la operación y el mantenimiento.
120
2.6 Los manuales de operación y mantenimiento, los dibujos esquemáticos, los protocolos y los informes
deben mantenerse como documentos de referencia para cualquier cambio y actualización futuros del
sistema.
2.7 La puesta en servicio debe ser un paso previo a la calificación y validación del
sistema.
3. Calificación
3.1 Los fabricantes deben calificar los sistemas HVAC utilizando un enfoque basado en el
riesgo. Los conceptos básicos de calificación de los sistemas HVAC se establecen en la Fig. 1 a
continuación.
3.2 La calificación del sistema HVAC debe describirse en un plan maestro

de validación (VMP).
3.3 El plan maestro de validación debe definir la naturaleza y el alcance de las
pruebas y los procedimientos y protocolos de prueba a seguir.
3.4 Las etapas de calificación del sistema HVAC deben incluir

calificación de diseño (DQ), calificación de instalación (IQ), calificación
operativa (OQ) y calificación de desempeño (PQ).
3.5 Los parámetros críticos y no críticos para todos los componentes, subsistemas
y controles de la instalación HVAC deben determinarse mediante un análisis de
riesgos.
3.6 Cualquier parámetro que pueda afectar la calidad del producto

farmacéutico debe ser considerado un parámetro crítico.
3.7 Todos los parámetros críticos deben incluirse en el proceso de

calificación.
Figura 1
La calificación es una parte de la validación.
Equipar 1 Equipar 2 Equipar 3 Equipar 4 Equipar 5 Equipar 6 Equipar 7

CALIFICACIÓN
Sistema 1 Sistema 2
Proceso
121
Nota:Se requiere un enfoque realista para diferenciar entre parámetros
críticos y no críticos, para evitar que el proceso de validación sea
innecesariamente complejo.
Ejemplo:
• La humedad de la habitación donde se expone el producto debe considerarse
un parámetro crítico cuando se fabrica un producto sensible a la humedad. Por
lo tanto, los sensores de humedad y el sistema de monitoreo de humedad
deben estar calificados. El sistema de transferencia de calor, el secador químico
o el humidificador de vapor, que produce el aire con humedad controlada, está
más alejado del producto y es posible que no requiera calificación operativa.
• La clasificación de limpieza de la habitación es un parámetro crítico y, por lo tanto,

las tasas de cambio de aire de la habitación y los filtros de aire de partículas de alta
eficiencia (HEPA) deben ser parámetros críticos y requieren calificación. Elementos
como el ventilador que genera el flujo de aire y los filtros primario y secundario no
son parámetros críticos y es posible que no requieran calificación operativa.
3.8 Los sistemas y componentes no críticos deben estar sujetos a buenas prácticas
de ingeniería (GEP) y es posible que no requieran necesariamente una calificación
completa.
3.9 Se debe seguir un procedimiento de control de cambios cuando se planifiquen

cambios en el sistema HVAC, sus componentes y controles, que puedan afectar
parámetros críticos.
3.10 Los criterios y límites de aceptación deben definirse durante la etapa de

diseño.
3.11 El fabricante debe definir las condiciones de diseño, los rangos de operación
normales, los rangos de operación y los límites de alerta y acción.
3.12 Las condiciones de diseño y los rangos normales de operación deben identificarse y
establecerse en parámetros alcanzables de manera realista.
3.13 Todos los parámetros deben estar dentro del rango de condiciones de diseño durante la
calificación operativa del sistema. Las condiciones pueden salirse del rango de condiciones de
diseño durante los procedimientos operativos normales, pero deben permanecer dentro del
rango operativo.
3.14 Los resultados fuera del límite (por ejemplo, desviaciones del límite de acción) deben
registrarse y formar parte de los registros de fabricación del lote.
3.15 Las relaciones entre las condiciones de diseño, el rango de operación y los criterios
de aceptación calificados se dan en la Figura 2.
3.16 Una gama estrecha de humedades relativas junto con una amplia gama de
temperaturas es inaceptable ya que los cambios de temperatura automáticamente
darán lugar a variaciones en la humedad relativa.
122
Figura
sistema
Límite de acción Límite de acción
Límite de alerta Límite de alerta
Rango de operación normal
Rango operativo: criterios de aceptación validados
3.17 Algunos de los parámetros típicos del sistema HVAC que deben calificarse
para una instalación farmacéutica pueden incluir:
- temperatura
- humedad relativa
— cantidades de aire de suministro para todos los difusores
— cantidades de aire de retorno o aire de escape
— tasas de cambio de aire de la habitación
— presiones de la sala (diferencias de presión)

— patrones de flujo de aire de la habitación
— velocidades de flujo unidireccionales

— velocidades del sistema de contención
— Pruebas de penetración de filtros HEPA
— conteo de partículas en la habitación
— tasas de limpieza de habitaciones
— recuentos microbiológicos del aire y de la superficie, cuando corresponda

— operación de desempolvado
— sistemas de advertencia/alarma cuando corresponda.
3.18 El fabricante debería definir el intervalo de tiempo máximo entre

ensayos. Se debe considerar el tipo de instalación bajo prueba y el nivel de
protección del producto.
Nota:La Tabla 1 proporciona intervalos solo con fines de referencia. Los períodos de
prueba reales pueden ser más o menos frecuentes, según el producto y el proceso.
3.19 La recalificación periódica de los parámetros debe realizarse a intervalos regulares, por
ejemplo, anualmente.
3.20 La recalificación también debe realizarse cuando se produzca algún cambio que
pueda afectar el rendimiento del sistema.
3.21 Los tiempos de limpieza normalmente se relacionan con el tiempo que lleva "limpiar" la
habitación de una condición a otra, por ejemplo, la relación entre "en reposo"
123
Tabla 1.
Pruebas estratégicas (solo con fines de referencia)
Parámetro de prueba área limpia máx. hora Procedimiento de prueba
clase intervalo
Prueba de conteo de partículas Todas las clases 6 meses Se realizarán recuentos de partículas de
(verificación de polvo y se producirán impresiones de los
limpieza) resultados.
N.º de lecturas y posiciones de las
pruebas para estar de acuerdo con ISO
14644-1 Anexo B
diferencia de presión de aire Todas las clases 12 meses El registro de las lecturas de diferencial de
(Para verificar la ausencia de presión que se producirán o las plantas
contaminación cruzada) críticas se debe registrar diariamente,
preferiblemente de forma continua. Se
recomienda un diferencial de presión de 15
Pa entre diferentes zonas. De acuerdo con
ISO 14644-3 Anexo B5
Volumen de flujo de aire Todas las clases 12 meses Se medirán las lecturas de flujo de aire para el
(Para verificar las tasas de suministro de aire y las rejillas de aire de retorno
cambio de aire) y se calcularán las tasas de cambio de aire.
Anexo B13
Velocidad del flujo de aire Todas las clases 12 meses Velocidades de aire para sistemas de
(Para verificar flujo contención y sistemas de protección
unidireccional o contención de flujo unidireccional a medir. De
condiciones) acuerdo con ISO 14644-3 Anexo B4
Fuente: Norma ISO 14644, proporcionada solo con fines de referencia.
y las condiciones "operativas" en el área limpia pueden usarse como criterio para las pruebas
de limpieza. Por lo tanto, el tiempo de limpieza se puede expresar como el tiempo necesario
para cambiar de una condición "operacional" a una condición "en reposo".
4. Referencia
1. Directrices complementarias sobre buenas prácticas de fabricación de sistemas de
calefacción, ventilación y aire acondicionado para formas farmacéuticas no estériles.
Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones
Farmacéuticas. cuadragésimo informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud,
2006 (WHO Technical Report Series, No. 937), Anexo 2.
124
Apéndice 2
Validación de sistemas de agua para uso farmacéutico
1. General
2. Puesta en marcha y puesta en marcha de sistemas de agua
3. Calificación
4. Referencia
1. General
1.1 Todos los sistemas de tratamiento de agua deben estar sujetos a mantenimiento,
validación y monitoreo planificados.
1.2 La validación de los sistemas de agua debe constar de al menos tres fases:
Fase 1: fase de investigación; Fase 2: control a corto plazo; y Fase 3: control a
largo plazo.
1.3 Durante el período posterior a la fase 3 (normalmente de un año), el objetivo

debe ser demostrar que el sistema está bajo control durante un largo período de
tiempo. El muestreo puede reducirse, por ejemplo, de diario a semanal.
1.4 La validación realizada y los requisitos de revalidación deben incluirse

en el “Manual de calidad del agua”.
2. Puesta en marcha y puesta en marcha de sistemas de agua

2.1 La puesta en marcha planificada, bien definida, exitosa y bien documentada es un
precursor esencial para la validación exitosa de los sistemas de agua. El trabajo de puesta en
marcha debe incluir la puesta en marcha, la configuración del sistema, los controles, la
sintonización del bucle y el registro de todos los parámetros de rendimiento del sistema. Si se
pretende utilizar o hacer referencia a los datos de puesta en servicio dentro del trabajo de
validación, la calidad del trabajo de puesta en servicio y los datos y la documentación
asociados deben ser proporcionales a los requisitos del plan de validación.
3. Calificación
3.1 Los sistemas de agua para uso farmacéutico (WPU), agua purificada (PW),
agua altamente purificada (HPW) y agua para inyecciones (WFI) se consideran
sistemas críticos de calidad de impacto directo que deben calificarse. La
calificación debe seguir la convención de validación de revisión de diseño o
calificación de diseño (DQ), calificación de instalación (IQ), calificación
operativa (OQ) y calificación de desempeño (PQ).
3.2 Esta guía no define los requisitos estándar para las etapas de validación
convencionales DQ, IQ y OQ, sino que se concentra en el enfoque PQ
particular que debe usarse para que los sistemas WPU demuestren
125
su desempeño consistente y confiable. Debe utilizarse un enfoque de tres
fases para satisfacer el objetivo de demostrar la fiabilidad y robustez del
sistema en servicio durante un período prolongado.
Fase 1. Se debe dedicar un período de prueba de 2 a 4 semanas a monitorear el sistema

de manera intensiva. Durante este período, el sistema debe operar continuamente sin
fallas o desviaciones en el desempeño. Los siguientes procedimientos deben incluirse
en el enfoque de prueba.
• Llevar a cabo pruebas químicas y microbiológicas de acuerdo con un plan

definido.
• Tome muestras del agua de alimentación entrante para verificar su calidad.
• Muestra después de cada paso en el proceso de purificación diariamente.
• Muestree en cada punto de uso y en otros puntos de muestreo definidos diariamente.

• Desarrollar rangos de operación apropiados.
• Desarrollar y finalizar los procedimientos de operación, limpieza, desinfección y
mantenimiento.
• Demostrar la producción y entrega de agua producto de la calidad y
cantidad requerida.
• Utilice y perfeccione los procedimientos operativos estándar (SOP) para la operación, el
mantenimiento, la desinfección y la resolución de problemas.
• Verificar los niveles de alerta y acción provisionales.
• Desarrollar y refinar el procedimiento de falla de prueba.
Fase 2.Se debe dedicar un período de prueba adicional de 2 a 4 semanas para realizar
un monitoreo intensivo adicional mientras se implementan todos los SOP refinados
después de completar satisfactoriamente la fase 1. El esquema de muestreo debe ser
generalmente el mismo que en la fase 1. El agua se puede usar para la fabricación
propósitos durante esta fase. El enfoque también debe:
— demostrar una operación consistente dentro de los rangos establecidos; y

— demostrar una producción y entrega consistentes de agua de la cantidad y
calidad requeridas cuando el sistema se opera de acuerdo con los SOP.
Fase 3.La fase 3 suele durar un año después de la finalización satisfactoria de

la fase 2. El agua se puede utilizar para fines de fabricación durante esta fase,
que tiene los siguientes objetivos y características:
• Demostrar un rendimiento fiable ampliado.

• Asegúrese de que se evalúen las variaciones estacionales.
• Las ubicaciones de muestreo, las frecuencias de muestreo y las pruebas deben reducirse al
patrón de rutina normal basado en los procedimientos establecidos y probados durante
las fases 1 y 2.
Referencia
1. Buenas prácticas de fabricación de la OMS: agua para uso farmacéutico.Ginebra,
Organización Mundial de la Salud 2005 (WHO Technical Report Series, No. 929), Anexo 3.
126
Apéndice 3
Validación de limpieza
1. Principio
2. Alcance
3. generales
4. Protocolos e informes de validación de limpieza
4.1 Protocolos de validación de limpieza
4.2 Informes de validación de limpieza
5. Personal
6. Equipo
7. Detergentes
8. Microbiología
9. Muestreo
9.1 Generalidades
9.2 Muestreo superficial directo (método directo)
9.3 Enjuague de muestras (método indirecto)
9.4 Método de placebo por lotes
10. Métodos analíticos
11. Establecimiento de límites aceptables
1. Principio
1.1 Los objetivos de las buenas prácticas de fabricación (GMP) incluyen la
prevención de la posible contaminación y contaminación cruzada de materias
primas y productos farmacéuticos.
1.2 Los productos farmacéuticos pueden estar contaminados por una variedad de sustancias
tales como contaminantes asociados con microbios, productos anteriores (tanto ingredientes
farmacéuticos activos (API) como residuos de excipientes), residuos de agentes de limpieza,
materiales transportados por el aire, como polvo y partículas, lubricantes y material auxiliar,
como desinfectantes, y residuos de descomposición de:
— descomposición de los residuos del producto ocasionada, por ejemplo, por el uso de
ácidos y álcalis fuertes durante el proceso de limpieza; y
— productos de descomposición de los detergentes, ácidos y álcalis que pueden utilizarse
como parte del proceso de limpieza.
1.3 Los procedimientos de limpieza adecuados juegan un papel importante en la prevención

de la contaminación y la contaminación cruzada. La validación de los métodos de limpieza
proporciona evidencia documentada de que un procedimiento de limpieza aprobado
proporcionará un equipo limpio, adecuado para el uso previsto.
1.4 El objetivo de la validación de la limpieza es demostrar que el equipo se limpia

consistentemente de productos, detergentes y residuos microbianos a un nivel
aceptable, para evitar posibles contaminaciones y contaminaciones cruzadas.
127
1.5 La validación de la limpieza no se requiere necesariamente para la limpieza no
crítica, como la que se realiza entre lotes del mismo producto (o diferentes lotes del
mismo producto intermedio en un proceso a granel), o de pisos, paredes, el exterior de
los recipientes y siguiendo algunos pasos intermedios.
1.6 La validación de la limpieza debe considerarse importante en las instalaciones

multiproducto y debe realizarse, entre otros, para equipos, procedimientos de
desinfección y lavado de prendas.
2. Alcance
2.1 Estas pautas describen los aspectos generales de la validación de la limpieza, excluyendo
la limpieza especializada o la inactivación que puede ser necesaria, por ejemplo, para la
eliminación de contaminantes virales o micoplasmáticos en la industria de fabricación
biológica.
2.2 Normalmente, la validación de la limpieza sería aplicable para la limpieza

crítica, como la limpieza entre la fabricación de un producto y otro, de superficies
que entran en contacto con productos, productos farmacéuticos y API.
3. General
3.1 Debe haber SOP escritos que detallen el proceso de limpieza de equipos y
aparatos. Los procedimientos de limpieza deben ser validados.
3.2 El fabricante debería tener una política de limpieza y un procedimiento adecuado

para la validación de la limpieza, que abarque:
• superficies que entran en contacto con el producto;

• limpieza después del cambio de producto (cuando se cambia una
formulación farmacéutica por otra completamente diferente);
• entre lotes en campañas (cuando se está fabricando la misma fórmula
durante un período de tiempo y en días diferentes);
• productos de bracketing para validación de limpieza. (Esto suele ocurrir cuando
los productos contienen sustancias con propiedades similares (como la
solubilidad) o la misma sustancia en diferentes concentraciones. Una estrategia
aceptable es fabricar primero la forma más diluida (no necesariamente la dosis
más baja) y luego la forma más concentrada. son a veces "familias" de
productos que difieren ligeramente en cuanto a los activos o excipientes.); y
• evaluación periódica y revalidación del número de lotes fabricados

entre validaciones de limpieza.
3.3. Se deben realizar al menos tres aplicaciones consecutivas del procedimiento
de limpieza y demostrar que son exitosas para probar que el método está
validado.
128

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4.3 Flujo de aire unidireccional Figura

4.3.2 Dónde apropiado, el

4.3.3 El muestreo de materiales tales

4.3.5 Se debe proporcionar un dispensario o cabina de pesaje con flujo de aire

4.3.6 La fuente del polvo y la posición en la que normalmente se encuentra el

Ejemplo:En la Fig. 12, el polvo generado en la estación de pesaje es extraído

4.3.8 Se debe determinar la posición en la que se encuentra el operador en relación con la

Suministrar aire Volvemos al aire ó volvió el aire

UDA, aire unidireccional.

4.3.10 No debe haber obstrucciones en el camino de una corriente de aire de flujo

La figura 15 ilustra una situación en la que se coloca un contenedor abierto debajo de

4.3.11 El fabricante debe seleccionar un flujo unidireccional vertical u

Volvemos al aire ó volvió el aire

Volvemos al aire ó volvió el aire

UDAF, flujo de aire unidireccional.

UDAF, flujo de aire unidireccional.

4.4.1 La infiltración de aire sin filtrar en una planta farmacéutica no debe

4.4.2 Las instalaciones de fabricación deberían mantenerse a una presión positiva en

4.4.3 La ubicación de la instalación de presión negativa debería considerarse

4.5.1 Cuando se fabrican diferentes productos al mismo tiempo, en diferentes

Polvo Balanza de suelo

Se deben tomar precauciones para garantizar que el polvo no se mueva de un cubículo

4.5.2 El movimiento de aire direccional correcto y un sistema de presión en cascada pueden

4.5.3 El corredor debe mantenerse a una presión superior a la de los

4.5.4 Normalmente, la contención se puede lograr mediante la aplicación del concepto

4.5.6 Los productos muy potentes deberían fabricarse en un régimen de cascada

4.5.7 La cascada de presión de cada instalación debería evaluarse individualmente

UDAF, flujo de aire unidireccional.

Concepto de desplazamiento (diferencial de baja presión, alto flujo de aire)

Nota:Este método de contención no es el método preferido, ya que es difícil medir

Concepto de diferencial de presión (diferencial

Nota:El concepto de diferencial de presión se puede utilizar normalmente en

Sala de producción con

UDAF, flujo de aire unidireccional.

4.5.14 El diferencial de presión debería ser de suficiente magnitud para asegurar la

Nota:El diferencial de presión más ampliamente aceptado para lograr la contención

4.5.16 El diferencial de presión entre habitaciones adyacentes podría considerarse un

4.5.18 El efecto de las tolerancias de presión de la sala se ilustra en la Fig. 18.

tabletas tabletas Encapsulación

tabletas tabletas Encapsulación tabletas tabletas Encapsulación

Diferencial máximo diferencial mínimo

• Esclusa de aire en cascada: alta presión en un lado de la esclusa de aire y baja

L = Flujo de aire de fuga

MAL, Esclusa de material.

4.5.25 Debe evitarse el desequilibrio de presión de la sala entre cubículos adyacentes

Concepto de barrera física

4.5.28 Se pueden usar campanas de captura o ventilación puntual, según corresponda.

MAL, Esclusa de material.

4.6 Temperatura y humedad relativa

4.6.2 Las temperaturas ambiente máximas y mínimas y la humedad relativa

4.6.4 La banda de operación, o tolerancia, entre las temperaturas mínimas y

4.6.6 Se deben tomar precauciones para evitar la migración de humedad que

MAL, Esclusa de material.

4.6.7 El control de la humedad debe lograrse eliminando la humedad del aire o

4.6.8 La deshumidificación (eliminación de la humedad) puede lograrse mediante

4.6.9 Se deben usar medios de enfriamiento apropiados para la deshumidificación,

4.6.10 Los humidificadores deben evitarse en la medida de lo posible, ya que pueden

4.6.11 Cuando se utilicen humidificadores de vapor, no se deben agregar al sistema de

4.6.14 El material de los conductos cerca del humidificador no debe agregar

4.6.15 Los filtros de aire no deben instalarse inmediatamente después de los

4.6.17 Al especificar la humedad relativa, también debería especificarse la